PL206595B1 - Preparat farmaceutyczny w postaci mikrosfer, sposób wytwarzania tego preparatu oraz farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca ten preparat - Google Patents

Description

(21) Numer zgłoszenia: 362323 (51) Int.Cl.

(22) Data zgłoszenia: 06.12.2001 A61K 9/20 (2006.01)

A61K 47/44 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

06.12.2001, PCT/EP01/014307 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

13.06.2002, WO02/45693

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej

(54) Preparat farmaceutyczny w postaci mikrosfer, sposób wytwarzania tego preparatu (54) oraz farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca ten preparat
	(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:	NYCOMED GMBH, Konstancja, DE
07.12.2000, EP, 00126847.3	(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 18.10.2004 BUP 21/04	RANGO DIETRICH, Konstancja, DE RUDOLF LINDER, Konstancja, DE HARTMUT NEY, Konstancja, DE
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.08.2010 WUP 08/10	(74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Dobrzański Jan ŁAZEWSKA i ŁAZEWSKI

PL 206 595 B1

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego w postaci mikrosfer, w którym składnik czynny jest równomiernie rozproszony w matrycy zaróbkowej złożonej z co najmniej jednej zaróbki wybranej z grupy obejmującej alkohol tłuszczowy, trigliceryd, częściowy gliceryd i ester kwasu tłuszczowego. W preparacie według wynalazku składnik czynnym jest wybrany spośród N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu (roflumilastu), N-tlenku roflumilastu i farmakologicznie akceptowalnej soli roflumilastu lub jej N-tlenku. Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania preparatu, który to sposób obejmuje etap rozpraszania kropelek roztworu lub dyspersji składnika czynnego w stopie zaróbek przy użyciu dyszy drgającej. Ponadto, wynalazek dotyczy farmaceutycznej postaci dawkowania zawierającej preparat według wynalazku razem z co najmniej jedną zaróbką farmaceutyczną.

W celu uzyskania szczególnych właściwości postaci dawkowania, takich jak na przykład, maskowanie smaku w przypadku substancji czynnych o niemiłym smaku, odporność na sok żołądkowy w przypadku rozkładających się pod wpływem kwasu substancji czynnych, lub kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego, normalnie aktywne granulki składnikowe są dostarczone z powlekaniem o żądanej funkcji. Gdy takie powlekane tabletki są poddane dalszej obróbce do postaci dawkowania, na przykład w kształcie tabletki przez sprasowanie z zaróbkami, występuje ryzyko, że powłoka pokrywająca jest uszkodzona, a zatem i funkcja jest przynajmniej częściowo ponownie stracona.

Z treś ci opisu WO 00/74654 znany jest preparat, w którym składnik czynny jest zasadniczo jednorodnie rozproszony w matrycy zaróbkowej zawierającej co najmniej jeden alkohol tłuszczowy i co najmniej jedną parafinę stałą, w matrycy zaróbkowej zawierającej mieszaninę triglicerydu i co najmniej jednej parafiny stałej lub w matrycy zaróbkowej złożonej z mieszaniny zawierającej co najmniej jeden ester kwasu tłuszczowego i co najmniej jedną parafinę stałą. W szczególności wskazano, że preparat zawiera mikrosfery ze składnikiem czynnym.

Z kolei w opisie US 3,065,142 ujawniono sposób otrzymywania preparatu leczniczego zawierającego co najmniej jeden składnik zasadniczo odporny na rozkład pod wpływem soków żołądkowych. Ujawniony sposób obejmuje etap dokładnego wymieszania zasadniczo stałego składnika leczniczego i zasadniczo stał ego materia ł u odpornego na działanie soków ż o łądkowych, nastę pnie etap ogrzania uzyskanej mieszaniny do upłynnienia ww. materiału, oraz kolejny etap schłodzenia otrzymanej masy do uzyskania preparatu leczniczego w postaci zasadniczo suchego proszku, który jest zasadniczo odporny na działanie soków żołądkowych. Preparaty otrzymane tym sposobem zawierały składnik czynny (w szczególności pankreatyna) zasadniczo jednorodnie rozproszony w matrycy zaróbkowej zawierającej zasadniczo odporny na działanie soków żołądkowych, taki, jak tristearynian glicerolu.

Celem wynalazku było opracowanie zawierającego roflumilast preparatu farmaceutycznego, który w stopniu zasadniczo niezmienionym zachowywałby pożądaną funkcjonalność mimo dalszego przetwarzania do uzyskania różnorodnych form leku.

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny w postaci mikrosfer, w którym składnik czynny jest równomiernie rozproszony w matrycy zaróbkowej złożonej z co najmniej jednej zaróbki wybranej z grupy obejmującej alkohol tłuszczowy, trigliceryd, częściowy gliceryd i ester kwasu tłuszczowego. Preparat farmaceutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że składnik czynny jest wybrany spośród N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu (roflumilastu), N-tlenku roflumilastu i farmakologicznie akceptowalnej soli roflumilastu lub jej N-tlenku. Korzystnie matryca zaróbkowa zawiera co najmniej jedną dodatkową farmaceutycznie akceptowalną zaróbkę, zaś szczególnie korzystnie co najmniej jedna dodatkowa zaróbka jest wybrana spośród polimerów i steroli.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji preparatu według wynalazku matryca zaróbkowa składa się z co najmniej jednej zaróbki wybranej z grupy obejmującej alkohol tłuszczowy, trigliceryd i częściowy gliceryd. W dalszym korzystnym wariancie realizacji preparatu według wynalazku składnikiem czynnym jest N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamid (roflumilast). W następnym korzystnym wariancie realizacji preparatu według wynalazku matryca zaróbkowa składa się z co najmniej jednej parafiny stałej razem z co najmniej jedną zaróbką wybraną z grupy obejmują cej alkohol tł uszczowy, trigliceryd, częściowy gliceryd i ester kwasu tł uszczowego. W szczególnie korzystnym przypadku składnik czynny jest (i) obecny w matrycy złożonej z mieszaniny zawierającej co najmniej jeden alkohol tłuszczowy i co najmniej jedną parafinę stałą, (ii) obecny w matrycy zł o ż onej z mieszaniny zawierają cej co najmniej jeden trigliceryd i co najmniej jedn ą parafinę

PL 206 595 B1 stałą, (iii) obecny w matrycy złożonej z mieszaniny zawierającej co najmniej jeden częściowy gliceryd i co najmniej jedną parafinę stałą lub (iv) obecny w matrycy z ł o ż onej z mieszaniny zawierają cej co najmniej jeden ester kwasu tłuszczowego i co najmniej jedną parafinę stałą.

W następnym korzystnym wariancie realizacji preparatu według wynalazku mikrosfery mają wielkość w zakresie od 50 do 500 μτη, a szczególnie korzystnie - w zakresie od 50 do 400 μm. W dalszym korzystnym wariancie realizacji preparatu według wynalazku częściowym glicerydem jest monostearynian glicerolu. W innym korzystnym wariancie realizacji preparatu według wynalazku alkoholem tłuszczowym jest alkohol cetylowy.

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji preparat według wynalazku jest wytworzony poprzez rozproszenie kropelek roztworu lub dyspersji składnika czynnego w stopie zaróbek przy użyciu dyszy drgającej.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania preparatu według wynalazku obejmujący etap rozpraszania kropelek roztworu lub dyspersji składnika czynnego w stopie zaróbek przy użyciu dyszy drgającej.

Ponadto, przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca preparat według wynalazku razem z co najmniej jedną zaróbką farmaceutyczną. Korzystnie farmaceutyczna postać dawkowania według wynalazku jest wybrana z grupy obejmującej zawiesiny, żele, tabletki, tabletki powlekane, tabletki wieloskładnikowe, tabletki musujące, szybko rozpadające się tabletki, proszki w saszetkach, kapsułki, roztwory i czopki. W szczególnie korzystnym przypadku farmaceutyczna postać dawkowania według wynalazku ma postać szybko rozpadającej się tabletki, w której zaróbkami są zaróbki wywołujące szybki rozpad tabletki, zaś najkorzystniej - zawiera dodatkowo co najmniej jedną zaróbkę z grupy środków smarnych, środków zapachowych, środków smakowych oraz środków powierzchniowo czynnych.

Preparaty według wynalazku korzystnie obejmują liczne poszczególne jednostki, w których przynajmniej jedna cząsteczka składnika czynnego, korzystnie duża ilość cząsteczek składnika czynnego, jest obecna w matrycy zaróbki złożonej z zaróbek objętych zakresem rozwiązania (również określane poniżej jako jednostki składnika czynnego). Składnik czynny tworzy korzystnie zasadniczo jednorodną zawiesinę w matrycy zaróbkowej, a w szczególności tworzy w niej zawiesinę homogeniczną lub jest w niej rozpuszczony. Preparat korzystnie obejmuje mikrosfery.

Preparaty według wynalazku wyróżniają się w szczególności dzięki ich znacznej stabilności, uwalnianiu składnika czynnego, które może być kontrolowane wielkością cząsteczki i składem matrycy, dobrej charakterystyce przepływu, dobrej prasowalności i jednorodnemu dostarczaniu składnika czynnego. W przypadku substancji czynnych rozkładających się pod wpływem kwasów, poprzez odpowiedni dobór składu matrycy zaróbkowej jest ponadto możliwe uzyskanie odporności na kwasy, tak że w przypadku postaci do podawania doustnego jest możliwe podawanie z powłoką odporną na działanie kwasu (powlekane warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego). W przypadku substancji czynnych, które mają niemiły smak wykorzystanie preparatów według wynalazku pozwala na zamaskowanie tego smaku. Szczególnie warte wymienienia jest, że preparaty według wynalazku mogą być poddane dalszej obróbce w celu otrzymania dużej ilości farmaceutycznych postaci dawkowania, nie tracąc w ten sposób żądanej funkcji (poddanie takim procesom jak maskowanie smaku, odporność na sok żołądkowy, spowolnienie uwalniania). Zatem, na przykład, przy sprasowaniu jednostek składnika czynnego zgodnie z wynalazkiem nie wykazano utraty lub wykazano jedynie zaniedbywalną utratę funkcji, nawet wówczas, gdy nastąpiła deformacja jednostek składnika czynnego. Przeciwnie, przy granulkach znanych w stanie techniki, które mają typową powłokę o żądanej funkcji (takiej, jak maskowanie smaku, odporność na sok żołądkowy, spowolnienie uwalniania), pewien stopień uszkodzenia powłoki pokrywającej, a zatem również funkcji jest obserwowany przy dalszym przetwarzaniu do postaci dawkowania, na przykład przy sprasowaniu do tabletki. Może to również prowadzić w pewnych przypadkach do uwolnienia składnika czynnego w niepożądany sposób.

Wielkość cząsteczki poszczególnych jednostek wynosi korzystnie nie więcej niż 2 mm, korzystnie 50-800 μm, korzystniej 50-700 μm, jeszcze korzystniej 50-600 μm. Najkorzystniejsze są mikrosfery o średnicy 50-500 μm, a zwłaszcza 50-400 μm, szczególnie 50-200 μm.

Składnik czynny N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamid (roflumilast) stanowiący selektywny, długodziałający inhibitor fosfodiesterazy PDE-4 może być obecny w preparacie według wynalazku w postaci wolnej, w postaci N-tlenku, w postaci farmakologicznie akceptowalnej soli roflumilastu lub N-tlenku tej soli.

PL 206 595 B1

Do farmakologicznie akceptowanych soli należą zarówno rozpuszczalne w wodzie, jak i nierozpuszczalne w wodzie kwasowe addycyjne sole z kwasami takimi jak, na przykład, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurylowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwas 3-hydroksy-2-naftoesowy. Przy wytwarzaniu soli kwasy stosuje się w stosunku równomolowym lub różnomolowym, w zależności od tego czy kwas jest jednozasadowy czy wielozasadowy i w zależności od tego, jaka sól jest wytwarzana.

Z drugiej strony, odpowiednie są również sole z zasadami. Przykłady soli z zasadami które mogą być wymienione obejmują sole litu, sodu, potasu, wapnia, glinu, magnezu, tytanu, sole amoniowe, megluminiany lub guanidyniany, przy czym przy wytwarzaniu soli zasady stosuje się w stosunku równomolowym lub różnomolowym.

Wykwalifikowany pracownik jest świadomy, że substancje czynne i ich sole mogą, jeśli są one wyodrębniane, na przykład, w postaci krystalicznej, zawierać różne ilości rozpuszczalników. Składniki aktywne będą dlatego również obecne w preparatach według wynalazku w postaci solwatów i, w szczególności, hydratów, i w postaci solwatów a w szczególności również hydratów soli składników aktywnych.

Alkohol tłuszczowy jest korzystnie liniowym, nasyconym lub nienasyconym alkoholem pierwszorzędowym o 10-30 atomach węgla. Jest to korzystnie pierwszorzędowy alkohol o 10 do 18 atomach węgla w linowych łańcuchach. Przykłady alkoholi tłuszczowych które mogą być wymienione obejmują alkohol cetylowy, alkohol mirystylowy, alkohol lauryIowy lub alkohol stearylowy, przy czym preferowany jest alkohol cetylowy. Jest również możliwe, jeśli jest to pożądane, aby mieszaniny alkoholi tłuszczowych były obecne.

Trigliceryd jest to pochodna glicerolu, w którym wszystke trzy grupy hydroksylowe zestryfikowane kwasem karboksylowym. Kwasy karboksylowe są to korzystnie jednozasadowe kwasy karboksylowe o 8 do 22 atomach węgla, a korzystnie występujące naturalnie kwasy karboksylowe. Jest możliwe w tym przypadku, aby kwasy karboksylowe były różne lub korzystnie, identyczne. Przykłady triglicerydów, które mogą być wymienione obejmują tristearynian, tripalmitynian a szczególnie korzystnie, trymirystynian (te triglicerydy są dostępne w handlu pod nazwą odpowiednio Dynasan 118, 116 i 114). Jeśli jest to pożądane, możliwe jest również zastosowanie mieszanin triglicerydów.

Ester kwasów tłuszczowych jest estrem alkoholu z kwasem tłuszczowym. Alkohol w tym przypadku jest korzystnie liniowym, nasyconym lub nienasyconym alkoholem pierwszorzędowym o 10-30, korzystnie o 12 do 18, atomach węgla. Kwas tłuszczowy stanowi korzystnie jednozasadowy kwas karboksylowy o 8 do 22, w szczególności o 12 do 18, atomach węgla, przy czym korzystnie jest to kwas karboksylowy występujący naturalnie. Estry kwasów tłuszczowych stosowane w korzystnych wariantach realizacji wynalazku mają temperaturę topnienia powyżej 30°C. Przykłady estrów kwasów tłuszczowych, które mogą być wymienione obejmują palmitynian cetylu, który jest dostępny w handlu na przykład pod nazwą Cutina® CP. Jeśli jest to pożądane preparat według wynalazku może również zawierać mieszaniny estrów kwasów tłuszczowych.

Stałą parafiną jest korzystnie stała parafina (ceresin). W innym rozwiązaniu na przykład jest również możliwe zastosowanie ozokerytu. Jest również możliwe jeśli jest to pożądane, zastosowanie mieszanin.

Częściowy trigliceryd stanowi według wynalazku pochodną glicerolu, w którym jedna lub dwie grupy hydroksylowe są zestryfikowane przez kwasy karboksylowe. Kwasy karboksylowe to korzystnie jednozasadowe kwasy karboksylowe o 8 do 22 atomach węgla, a zwłaszcza kwasy karboksylowe występujące naturalnie, w szczególności kwas stearynowy, kwas palmitynowy i kwas mirystylowy. Zastosowane kwasy karboksylowe mogą być różne, lub - korzystnie - takie same. Przykładowe triglicerydy częściowe to stearynian glicerolu, distearynian glicerolu, monopalmitynian glicerolu i dipalmitynian glicerolu. Jeśli jest to pożądane, preparat według wynalazku może zawierać mieszaniny częściowych triglicerydów.

Jeśli jest to pożądane, mieszaniny w poszczególnych jednostkach składnika aktywnego mogą obejmować jedną lub większą liczbę innych farmaceutycznie odpowiednich zaróbek. Inne odpowiednie zaróbki obejmują przykładowo polimery, sterole i - w przypadku rozkładających się pod wpływem kwasu substancji czynnych - związki zasadowe.

PL 206 595 B1

Przykłady polimerów, które mogą być wymienione obejmują powidon (np. Kollidon® 17, 30 i 90 z BASF), kopolimer winylopirolidon/octan winylu i poli(octan winylu). Inne, które mogą być wymienione obejmują etery celulozowe [takie jak, na przykład, metyloceluloza, etyloceluloza (Etocel®) i hydroksypropylometyloceluloza], celulozowe estry [takie jak ftalan octanu celulozy (CAP), 1,2,4-benzeno-dikarboksylan octanu celulozy (CAT), ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HP50 i HP55) lub octano-bursztynian hydroksypropylometylocelulozy (HPMCAS)], kopolimer kwasu metakrylowego/meta-krylanu metylu lub kopolimer kwasu metakrylowego/metakrylanu etylu (Eudragit® L). Polimerem jest korzystnie powidon lub etyloceluloza. Jeśli jest to pożądane, preparat według wynalazku może zawierać mieszaniny polimerów. Przez dodanie odpowiednich polimerów można na przykład wpływać na farmaceutyczne właściwości poszczególnych jednostek składnika czynnego (np. dostarczanie składnika czynnego). Szczególnie korzystnymi polimerami do zastosowania zgodnie z wynalazkiem są powidon i etyloceluloza.

Sterolem jest korzystnie fitosterol lub zoosterol. Przykładowe fitosterole obejmują ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brasikasterol i kampesterol. Przykładowe zoosterole obejmują cholesterol i lanosterol. Jeśli jest to pożądane, można stosować również mieszaniny steroli.

Przykłady odpowiednich związków zasadowych obejmują nieorganiczne sole zasadowe takie, jak węglan amonu i węglan sodu, sole kwasów tłuszczowych, takie jak stearynian sodu, aminy takie jak meglumina, di-, trietyloamina i TRIS(2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiol) lub aminy tłuszczowe takich jak stearyloamina. Jako korzystne należy wymienić stearyloaminę i stearynian sodu. Dodatek zasadowych związków do mieszaniny w poszczególnych jednostkach w przypadku rozkładających się pod wpływem kwasu substancji czynnych prowadzi do uzyskania szczególnie stabilnych preparatów i zapobiegania możliwym przebarwieniom.

Zawartość (w procentach wagowych) składnika czynnego w poszczególnej jednostce składnika czynnego zależy od typu składnika czynnego i wynosi korzystnie 0,01-90%. Zawartość składnika czynnego wynosi korzystnie 0,1-70%, szczególnie korzystnie 5-40%, w szczególności 10-20%. Zawartość alkoholu tłuszczowego w poszczególnej jednostce składnika czynnego wynosi korzystnie 10-70%, korzystnie 20-70%, szczególnie korzystnie 20-60% w szczególności 30-60%. Zawartość triglicerydu w każdej jednostce składnika czynnego wynosi korzystnie 10-70%, korzystnie 20-70%, szczególnie korzystnie 20-60% i w szczególności 30-60%. Zawartość częściowego triglicerydu w każdej jednostce składnika czynnego wynosi korzystnie 10-70%, korzystnie 20-70%, szczególnie korzystnie 20-60% i w szczególności 30-60%. Zawartość estru kwasów tłuszczowych w każdej jednostce aktywnego składnika wynosi korzystnie 10-70%, korzystnie 20-70%, szczególnie korzystnie 20-60% i w szczególności 30-60%. Zawartość stałej parafiny korzystnie wynosi 10-70%, korzystnie 20-60% i w szczególności 30-60%. Jeśli jest obecny, zawartość polimeru w każdej jednostce składnika czynnego wynosi stosownie 1-25%, korzystnie 1-10%, szczególnie korzystnie 5-10%). Jeśli jest obecny, zawartość sterolu wynosi stosownie 1-10%, korzystnie 1-5%. Jeśli jest obecny, zawartość związku zasadowego wynosi 0,05-5%, korzystnie 0,1-1%.

Korzystniej poszczególne jednostki składnika czynnego wytworzone zgodnie z wynalazkiem zawierają 2-70% składnika czynnika, 10-60% alkoholu tłuszczowego, 10-60% stałej parafiny i 1-15% polimeru. Dalsze korzystniejsze poszczególne jednostki składnika czynnego według wynalazku zawierają 2-70% składnika czynnego, 10-60% triglicerydu, 10-60% stałej parafiny, 1-15% polimeru. Inne korzystniejsze poszczególne jednostki składnika czynnego według wynalazku zawierają 2-70% składnika czynnego, 10-60% estru kwasów tłuszczowych, 10-60% stałej parafiny i 1-15% polimeru.

Jak wskazano powyżej, w jednym wariancie rozwiązania wynalazek dotyczy preparatu, w którym składnik czynny jest zasadniczo jednorodnie rozmieszczony w matrycy zaróbkowej złożonej z mieszaniny przynajmniej jednej stałej parafiny, alkoholu tłuszczowego, estru kwasów tłuszczowych i częściowego triglicerydu lub triglicerydu. Takie preparaty korzystnie zawierają od 0,05 do 25% składnika czynnego, od 10 do 70% stałej parafiny, od 5 do 80% alkoholu tłuszczowego, od 2 do 20% estru kwasów tłuszczowych i od 5 do 80% triglicerydu lub częściowego triglicerydu. Takie preparaty zawierają, w szczególności, od 0,1 do 20% składnika czynnego, od 15 do 65% stałej parafiny, od 5 do 70% alkoholu tłuszczowego, od 2 do 15% estru kwasów tłuszczowych i od 5 do 70% triglicerydu lub częściowego triglicerydu. Takie preparaty szczególnie korzystnie zawierają od 0,5 do 15% składnika czynnego, od 15 do 60% stałej parafiny, od 5 do 50% alkoholu tłuszczowego, od 5 do 10% estru kwasów tłuszczowych i od 10 do 50% triglicerydu lub częściowego triglicerydu.

W innym wariancie rozwiązania, wynalazek dotyczy preparatu, w którym skł adnik aktywny jest zasadniczo jednorodnie zawieszony w matrycy zaróbki złożonej z przynajmniej jednego alkoholu tłuszczowego razem z przynajmniej jedną zaróbką wybraną z grupy obejmującej stałą parafinę lub polimer. Polimer stanowi korzystnie etyloceluloza lub powidon. Takie preparaty korzystnie zawierają

PL 206 595 B1 od 0,05 do 25% składnika czynnego, od 20 do 90% alkoholu tłuszczowego, od 10 do 80% stałej parafiny i/lub od 0,05 do 2% etylocelulozy. Takie preparaty zawierają w szczególności od 0,1 do 20% składnika czynnego, od 25 do 80% alkoholu tłuszczowego, od 10 do 70% stałej parafiny i/lub od 0,1 do 1,5% etylocelulozy. Takie preparaty szczególnie korzystnie zawierają od 0,5 do 15% składnika czynnego, od 25 do 70% alkoholu tłuszczowego, od 10 do 60% stałej parafiny i/lub od 0,2 do 1% etylocelulozy.

Poszczególne jednostki składnika czynnego mogą być wytwarzane na przykład przez suszenie rozpryskowe lub, korzystnie, przez zestalenie rozpryskowe, w szczególności również przez rozpryskowe wytapianie bryłek. Wytwarzanie jest szczególnie korzystnie poprzez przekształcenie w kuliste granulki, w szczególności wibracyjne wytapianie bryłek.

Do zestalenia rozpryskowego lub wytapiania bryłek stosownie matryce zaróbkowe są upłynniane, aby otrzymać stopioną substancję. Składnik czynny rozpuszcza się lub sporządza jego zawiesinę w roztworze, po czym otrzymany roztwór lub zawiesinę natryskuje się lub, korzystnie, wytapia w bryłki w odpowiednim urządzeniu. Korzystnie w stopionym materiale zaróbkowym stosowana jest zawiesina składnika czynnego.

Zestalenie rozpryskowe przeprowadza się w sposób znany per se. Szczegółowy opis tej techniki może być znaleziony w P.B. Deasy, Microencapsulation i Related Drug Processes (1984).

Poszczególne jednostki składnika czynnego są szczególnie korzystnie wytwarzane przez zestalenie z fazy ciekłej przez wytwarzanie kropli za pomocą dysz wibracyjnych i przez zestalenie kropli, które są utworzone, po tym jak zostały one utrwalone, przez suszenie lub schłodzenie w odpowiednim środowisku (korzystnie gazowym lub ciekłym). Odpowiednim środowiskiem może być, na przykład, schłodzony gaz taki jak powietrze lub azot. Proces tego typu i odpowiednie urządzenia ujawniono w opisach DE 27 25 924, EP 0 467 221, WO 99/33555 i WO 00/24382.

Szczególnie korzystnie według wynalazku w procesie wytapiania bryłek jest, aby płynna faza przepływająca do dyszy była utrzymywana w stałej temperaturze.

Zestalenie korzystnie przeprowadza się przez natychmiastowe schłodzenie w odpowiednim środowisku chłodzącym. Przy wytapianiu bryłek, korzystnie jest ponadto, aby płynna faza przepływająca do dyszy, dysza wibracyjna i krople utworzone przez przekształcenie w kuliste granulki były utrzymywane w stałej temperaturze, do momentu aż ich kulisty kształt zostanie utrwalony i aby zestalanie kropli po ich utrwaleniu było prowadzone natychmiastowo przez chłodzenie gazowym lub ciekłym środkiem chłodzącym. Układy odpowiednie do wytapiania bryłek za pomocą dysz wibracyjnych są sprzedawane, na przykład, przez Brace GmbH, Alzenau, Niemcy. Jest możliwe za pomocą wytapiania bryłek z zastosowaniem dysz wibracyjnych otrzymanie poszczególnych jednostek składnika czynnego w postaci mikrosfer o wąskim przedziale monomodalnej wielkości cząstek, przy wielkości cząstek w zakresie od 50 μm do 2 mm. Wąski przedział monomodalnej wielkości cząstki i jednorodny kulisty kształt mikrosfer otrzymany w ten sposób jak można się spodziewać prowadzi do jednorodnej gładkiej powierzchni, jednorodnego, zdefiniowanego dostarczania składnika czynnego i takiego zachowania jak w przypadku roztworu - w odniesieniu do drogi przez żołądek w przypadku doustnej postaci dawkowania (ze względu na małe cząsteczki). Mikrosfery otrzymane zgodnie z wynalazkiem wyróżniają się w szczególności znaczną stabilnością, uwalnianiem składnika czynnego, które może być kontrolowane przez wielkość cząsteczki i skład matrycy, dobrą charakterystyką przepływu, dobrą prasowalnością i jednorodnym dostarczaniem składnika czynnego. Szczególnie wart wymienienia jest fakt, że mikrosfery mogą być poddane dalszemu przetwarzaniu w wiele różnych farmaceutycznych postaci dawkowania nie tracąc w ten sposób żądanej funkcji (takich jak maskowanie smaku, odporności na sok żołądkowy, spowolnienie uwalniania).

Mikrosfery stanowią korzystnie monomodalne mikrosfery o wielkości cząstek w zakresie 50-800 μm, korzystnie 50-500 μm, szczególnie korzystnie 50-400 μm, w szczególności 50-200 μm.

Wielkość cząstek składnika czynnego stosowanego w suszeniu rozpryskowym lub zestaleniu rozpryskowym, wytapianiu bryłek lub wibracyjnym wytapianiu bryłek wynosi korzystnie mniej niż lub jest równa 100 μm, w szczególności mniej niż 40 μηι.

Wielkość cząstek jest korzystnie w zakresie 1-20 μηι, szczególnie korzystnie w zakresie 3-15 μηι. Taka wielkość cząstek może być uzyskana, na przykład, przez mielenie składnika czynnego w odpowiednim młynie.

Poszczególne jednostki składnika czynnego (preparaty) mogą następnie być stosowane jako podstawa do produkcji postaci dawkowania. Przykłady które mogą być wymienione obejmują postacie dawkowania, do jakich preparaty według wynalazku mogą być przetworzone, takie jak zawiesiny, żele,

PL 206 595 B1 tabletki, tabletki powlekane, tabletki wieloskładnikowe, tabletki musujące, szybko rozpadające się tabletki, proszki w saszetkach, tabletki powlekane, kapsułki, roztwory lub w innym przypadku czopki. Korzystnie postacie dawkowania w tym znaczeniu stanowią doustne postacie dawkowania, w szczególności tabletki. Szczególnie preferowane są szybko rozpadające się tabletki i tabletki musujące. Zaróbki odpowiednie do pożądanych postaci dawkowania są znane wykwalifikowanym pracownikom na podstawie ich wiedzy specjalistycznej.

W przypadku szybko rozpadających się tabletek, odpowiednie zaróbki obejmują, w szczególności takie zaróbki, które w czasie przyjmowania doustnego tabletki prowadzą do szybkiego rozpadu tabletki. Zaróbki te korzystnie obejmują jedną lub większą ilość substancji wybranych z grupy obejmującej wypełniacze i środki rozsadzające. Korzystnie w szybko rozpadającej się postaci dawkowania według wynalazku obecna jest jedna lub większa liczba innych zaróbek z grupy obejmującej środki smarujące, substancje aromatyzujące, środki smakowe i środki powierzchniowo czynne. Jeśli jest to pożądane postaci dawkowania mogą również zawierać substancje wiążące. Szybko rozpadająca się postać dawkowania szczególnie korzystnie obejmuje mieszaninę przynajmniej jednego wypełniacza, jednego środka rozsadzającego i jednego środka smarującego. Wypełniacze odpowiednie do zastosowania zgodnie z wynalazkiem obejmują w szczególności wypełniacze zasadowe takie jak węglan wapnia (np. MagGran® CC lub Destab® 95) i węglan sodu, alkohole cukrowe takie jak manitol (np. Pearlitol® lub Parteck® M), sorbitol (np. Karion®), ksylitol lub maltitol, skrobie takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana i skrobia pszeniczna, celulozę mikrokrystaliczną, sacharydy takie jak glukoza, laktoza, lewuloza, sacharoza i dekstroza. W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku, szybko rozpadająca się postać dawkowania jako wypełniacz zawiera mieszaninę wypełniacza zasadowego (w szczególności węglanu wapnia) i alkoholu cukrowego (w szczególności sorbitolu lub manitolu). Środki rozsadzające odpowiednie do zastosowania zgodnie z wynalazkiem obejmują w szczególności nierozpuszczalny poliwinylopirolidon (nierozpuszczalny PVP, krospowidon), karboksymetyloskrobię sodową, karboksymetylocelulozę sodową, kwas alginowy i skrobie zdolne do wykazywania funkcji środka rozsadzającego (np. Starch 1500). Odpowiednie środki smarujące obejmują stearylofumaran sodu, stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, talk i bardzo rozdrobnioną krzemionkę (Aerosil). Odpowiednie środki powierzchniowo czynne obejmują laurylosiarczan sodu lub Tween® 20, 60 lub 80. Substancje wiążące odpowiednie do zastosowania zgodnie z wynalazkiem obejmują poliwinylopirolidon (PVP, Poliwidon® K25, 90) lub mieszaniny PVP z polioctanem winylu) (np. Kollidon® 64), żelatynę, kleik ze skrobi kukurydzianej, wstępnie spęcznione skrobie (Starch 1500), hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) lub hydroksypropylcelulozę (L-HPC).

Zawartość wypełniacza (w procentach wagowych w odniesieniu do masy gotowej tabletki) w szybko rozpadają cej się tabletce wynosi korzystnie od 1 do 99% wagowych, korzystnie - od 30 do 95% wagowych, zaś najkorzystniej - od 60 do 85% wagowych.

Zawartość środka rozsadzającego (w procentach wagowych w odniesieniu do masy gotowej tabletki) w szybko rozpadającej się tabletce wynosi zazwyczaj od 1 do 30% wagowych, korzystnie - od 2 do 15% wagowych, a najkorzystniej - od 5 do 10%) wagowych.

Zawartość środka smarującego (w procentach wagowych w odniesieniu do masy gotowej tabletki) w szybko rozpadającej się tabletce wynosi zazwyczaj od 0,1 do 5% 25 wagowych, korzystnie od 0,3 do 3% wagowych, a najkorzystniej - od 0,5 do 2% wagowych.

Zawartość poszczególnych jednostek składnika czynnego (w procentach wagowych w odniesieniu do masy gotowej tabletki) w szybko rozpadającej się tabletce wynosi zazwyczaj od 1 do 90% wagowych, korzystnie - do 70% wagowych, w szczególności - od 10 do 50% wagowych, a najkorzystniej - od 15 do 25% wagowych.

Zawartość środka wiążącego (w procentach wagowych w odniesieniu do masy gotowej tabletki) może wynosić do 10% wagowych, korzystnie - do 5% wagowych.

Jeśli jest to pożądane, w skład szybko rozpadającej się tabletki mogą również wchodzić substancje aromatyzujące lub słodziki, co pozwala w szczególności na poprawienie smaku. Substancje te dodaje się w ilościach typowych.

Szybko rozpadająca się tabletka jest wytwarzana w procesie znanym wykwalifikowanemu pracownikowi. Szybko rozpadająca się tabletka jest korzystnie wytwarzana poprzez

i) zmieszanie na sucho wypełniacza i/lub środka rozsadzającego;

ii) wytwarzanie granul z wypełniacza i środka wiążącego, i zmieszanie granul ze środkiem rozsadzającym lub iii) granulację na sucho (brykietowanie lub zbrylanie) jednego lub większej liczby składników zaróbki.

PL 206 595 B1

Poszczególne jednostki składnika czynnego miesza się następnie z mieszaniną otrzymaną według i), ii) lub iii, po czym, jeśli jest to pożądane, dodaje się substancje aromatyzujące, a na koniec co najmniej jeden środek smarujący. Otrzymana w ten sposób mieszanina może być sprasowana w prasie tabletkowej w tradycyjnych warunkach.

Szybki rozpad tabletki oznacza według wynalazku rozpad tabletki w około 60 sekund lub mniej, gdy tabletka jest poddana testowi rozpadu jak opisano w Farmakopei Europejskiej (wyd. 3, 1997) 2.9.1 czas rozpadu tabletek i kapsułek.

W przypadku roztworów i zawiesin, odpowiednie zaróbki obejmują , w szczególnoś ci te zaróbki, które są normalnie stosowane do produkcji roztworów lub zawiesin. Szczególnie odpowiednie według wynalazku są zaróbki, w przypadku których jest możliwe wytwarzanie zagęszczonego podłoża, takie jak środki zagęszczające. Przykłady środków zagęszczających wynalazku obejmują ksantan, podstawione celulozy, poliwinylopirolidon (odmiany poliwidonu), krzemiany warstwowe, alginiany lub kwasy alginowe. Jeśli jest to pożądane, możliwe jest również zastosowanie mieszaniny dwóch lub większej liczby różnych środków zagęszczających. Zawartość środka zagęszczającego zależy od pożądanej lepkości lub konsystencji przewidywanej dla roztworu lub zawiesiny gotowej do użycia. Szczególnie korzystne są roztwory lub zawiesiny o lepkości mniejszej niż 500 mPa*s (wyznaczonej za pomocą lepkościomierza obrotowego). Zawartość ksantanu wynosi zwykle od 0,1 do 1% wagowych w odniesieniu do masy roztworu lub zawiesiny gotowej do użycia.

Zawartość podstawionej celulozy zależy od poziomów lepkości celulozy i wynosi zwykle od 0,1 do 10% wagowych w odniesieniu do masy roztworu lub zawiesiny gotowej do użycia. Przykłady podstawionej celulozy stosowanej zgodnie z wynalazkiem, obejmują karboksymetylocelulozę, etylocelulozę, metylocelulozę i hydroksypropylcelulozę. Zawartość poliwinylopirolidonu (odmiany poliwidonu) wynosi normalnie od 0,1 do 10% wagowych w odniesieniu do masy roztworu lub zawiesiny gotowej do użycia. Krzemiany warstwowe takie jak smektyt (Veegum) lub bentonity mogą być stosowane same lub w połączeniu z rozpuszczalnymi w wodzie środkami zagęszczającymi. Całkowita zawartość środka zagęszczającego wynosi korzystnie od 0,1 do 7% wagowych w odniesieniu do masy roztworu lub zawiesiny gotowej do użycia. Alginiany i kwas alginowy zwykle dodaje się w ilości od 0,1 do 10% wagowych w odniesieniu do masy roztworu lub zawiesiny gotowej do użycia. Dalsze farmaceutyczne zaróbki korzystnie stosowane w rozwiązaniu według wynalazku obejmują nierozpuszczalny, usieciowany poliwinylopirolidon (krospowidon) i celulozę mikrokrystaliczną. W tym przypadku obserwuje się tworzenie sypkiego osadu, co zapobiega aglomeracji poszczególnych jednostek składnika czynnego. Stosunek różnych typów krospowidonu w poszczególnych jednostkach składnika czynnego wynosi korzystnie od 1:1 do 0,5:1 (w oparciu o masę). Do tego celu jest również odpowiednia celuloza mikrokrystaliczna, która jest normalnie stosowana w ilości od 0,5 do 5% wagowych w odniesieniu do masy roztworu lub zawiesiny gotowej do użycia.

Zawartość poszczególnych jednostek składnika czynnego w roztworze lub zawiesinie gotowej do zastosowania wynosi zwykle według wynalazku od 1 do 20% wagowych w odniesieniu do masy roztworu lub zawiesiny gotowej do użycia, korzystnie od 1 do 15% wagowych, a korzystniej - od 5 do 10%. Jako rozpuszczalnik lub środek dyspergujący w roztworach lub zawiesinach korzystnie stosuje się wodę.

Inne odpowiednie zaróbki, które mogą być obecne w roztworze lub zawiesinie według wynalazku obejmują, na przykład, środki smakowe (takie jak substancje aromatyzyjące i słodziki), substancje buforujące, konserwanty lub w innym przypadku emulgatory. Substancje aromatyzujące są zwykle dodawane w ilości od 0,05 do 1% wagowych. Inne środki smakowe obejmują kwasy takie, jak kwas cytrynowy, słodziki takie, jak sacharyna, aspartam, cyklaminian lub maltol, które dodaje się w ilościach zależnych od pożądanych rezultatów. Przykłady emulgatorów obejmują lecytynę, laurylosiarczan sodu, Tweens® lub Spans, które normalnie dodaje się w ilości od 0,01 do 1% wagowych. Korzystnie dodaje się również konserwanty takie, jak kwas benzoesowy, sole kwasu benzoesowego, 4-hydroksybenzoesan metylu, 4-hydroksybenzoesan propylu, kwas sorbinowy lub jego sole. Ilość zależy od konkretnych zastosowanych konserwantów i wynosi normalnie od 0,1 do 4% wagowych w odniesieniu do masy roztworu lub zawiesiny gotowej do użycia.

Roztwór lub zawiesina według wynalazku są wytwarzane technikami znanymi wykwalifikowanemu pracownikowi. Jeśli ma być wytwarzany proszek przeznaczony do rozpuszczania/sporządzania zawiesiny przed użyciem, korzystnie wytwarza się mieszaninę poszczególnych jednostek składnika czynnego ze środkiem zagęszczającym i jeśli jest to odpowiednie - również z dalszymi zaróbkami. Taka sproszkowana mieszanina do rozpuszczania/sporządzania zawiesiny tuż przed użyciem jest mieszana z odpowiednią ilością wody. Roztwór lub zawiesina gotowa do zastosowania jest normalnie wytwarzana przez wprowaPL 206 595 B1 dzenie poszczególnych jednostek składnika czynnego do wodnej zawiesiny środka zagęszczającego oraz ewentualnych innych dodatków, albo - w innym rozwiązaniu - przez wprowadzenie środka zagęszczającego do zawiesiny poszczególnych jednostek składnika czynnego w wodzie.

Wytwarzanie postaci dawkowania i preparatów według wynalazku opisano na podstawie poniższych przykładów. Następujące przykłady ilustrują wynalazek szczegółowo, nie ograniczając jego zakresu.

P r z y k ł a d y

Wytwarzanie preparatów (jednostki składnika czynnego)

P r z y k ł a d y 1-16 - usunięte.

P r z y k ł a d 17 g alkoholu cetylowego i 1 g stałej parafiny przekształcono w klarowny roztopiony materiał przy około 90°C. Dodano 1 g roflumilastu i mieszaninę mieszano do uzyskania przejrzystego roztworu. Klarowny roztopiony materiał wytopiono w bryłki przy około 70°C, przy odpowiedniej wibracji jednostki do wytapiania bryłek (warunki: dysza 200 lub 350 μπι, ciśnienie 100 do 170 mbar, częstotliwość około 1 kHz).

P r z y k ł a d 18 g monostearynianu glicerylu przekształcono w klarowny roztopiony materiał przy około 90°C. Dodano 10 g roflumilastu i mieszaninę mieszano do uzyskania przejrzystego roztworu. Klarowny roztopiony materiał wytopiono w bryłki przy około 70°C, przy odpowiedniej wibracji jednostki do wytapiania bryłek (warunki: dysza 200 lub 350 μπ, ciśnienie 100 do 170 mbar, częstotliwość około 1 kHz).

P r z y k ł a d 19 g mirystynianu glicerylu i 11,2 g parafiny przekształcono w klarowny roztopiony materiał przy około 90°C. Dodano 0,8 g roflumilastu i mieszaninę mieszano do uzyskania przejrzystego roztworu. Klarowny roztopiony materiał wytopiono w bryłki przy około 70°C, przy odpowiedniej wibracji jednostki do wytapiania bryłek (warunki: dysza 200 lub 350 μπ, ciśnienie 100 do 170 mbar, częstotliwość około 1 kHz).

P r z y k ł a d 20 g alkoholu cetylowego i 2 g etylocelulozy przekształcono w klarowny roztopiony materiał przy około 90°C. 2 g roflumilastu dodano, i mieszaninę mieszano do uzyskania przejrzystego roztworu. Klarowny roztopiony materiał wytopiono w bryłki przy około 70°C, przy odpowiedniej wibracji jednostki do wytapiania bryłek (warunki: dysza 200 lub 350 μπ, ciśnienie 100 do 170 mbar, częstotliwość około 1 kHz).

P r z y k ł a d 21 g monostearynianu glicerylu i 8 g parafiny przekształcono w klarowny roztopiony materiał przy około 90°C. Dodano 8 g roflumilastu i mieszaninę mieszano do uzyskania przejrzystego roztworu. Klarowny roztopiony materiał wytopiono w bryłki przy około 70°C, przy odpowiedniej wibracji jednostki do wytapiania bryłek (warunki: dysza 200 lub 350 μπ, ciśnienie 100 do 170 mbar, częstotliwość około 1 kHz).

P r z y k ł a d 22 g monostearynianu glicerylu, 20 g palmitynianu cetylu i 20 g parafiny przekształcono w klarowny roztopiony materiał przy około 90°C. Dodano 1 g roflumilastu i mieszaninę mieszano do uzyskania przejrzystego roztworu. Klarowny roztopiony materiał wytopiono w bryłki przy około 70°C, przy odpowiedniej wibracji jednostki do wytapiania bryłek (warunki: dysza 200 lub 350 μπ, ciśnienie 100 do 170 mbar, częstotliwość około 1 kHz).

P r z y k ł a d 23 g alkoholu cetylowego, 5 g monostearynianu glicerylu, 10 g palmitynianu cetylu, 10 g tristearynianu glicerylu i 24,5 g parafiny przekształcono w klarowny roztopiony materiał przy około 90°C. Dodano 0,5 g roflumilastu i mieszaninę mieszano do uzyskania przejrzystego roztworu. Klarowny roztopiony materiał wytopiono w bryłki przy około 70°C, przy odpowiedniej wibracji jednostki do wytapiania bryłek (warunki: dysza 200 lub 350 μπ, ciśnienie 100 do 170 mbar, częstotliwość około 1 kHz).

P r z y k ł a d 24 g alkoholu cetylowego i 29,5 g parafiny przekształcono w klarowny roztopiony materiał przy około 90°C. Dodano 0,5 g roflumilastu i mieszaninę mieszano do uzyskania przejrzystego roztworu. Klarowny roztopiony materiał wytopiono w bryłki przy około 75 to 80°C, przy odpowiedniej wibracji jednostki do wytapiania bryłek (warunki: dysza 200 lub 350 μπ, ciśnienie 100 do 170 mbar, częstotliwość około 1 kHz).

P r z y k ł a d y 25 - 32 - usunięte.

PL 206 595 B1

P r z y k ł a d 33 g trimirystynianu glicerylu, 45 g monostearynianu glicerylu i 20 g alkoholu cetylowego przekształcono w klarowny roztopiony materiał. Dodano 5 g roflumilastu i homogenicznie zawieszono. Roztopiony materiał wytopiono w bryłki przy około 65°C i otrzymane krople zestalono w strefie chłodzenia.

P r z y k ł a d y 34 - 39 - usunięte.

Preparaty otrzymane jak opisano w przykładach 1-39 mają wielkość cząsteczki w zakresie 50700 μm. Jest możliwe otrzymanie większych cząsteczek, na przykład przez zmianę warunków procesów.

Wytwarzanie postaci dawkowania

P r z y k ł a d y A - G - usunięte.

P r z y k ł a d H

140 g manitolu, 30 g Kollidonu 30 i 20 g ksantanu zmieszano na sucho, a następnie granulowano z wodą w granulatorze ze złożem fluidalnym. Otrzymane granule przesiewano. Przesianą fakcję od 0,8 do 1,5 mm zmieszano z 6,98 g preparatu z przykładu 18 i zapakowano do torebek (saszetki).

P r z y k ł a d I g preparatu według przykładu 17 zmieszano z 50 g laktozy i 8 g ksantanu. Do mieszaniny dodano słodziki i zapachy, i zapakowano ją do torebek (saszetki). Zawiesinę gotową do picia otrzymano przez zmieszanie zawartości torebki w szklance wody.

P r z y k ł a d J

12,5 mg preparatu z przykładu 19 zmieszano z odpowiednią ilością laktozy. Mieszaninę tę zmieszano z mieszaniną węglanu sodu i kwasu cytrynowego. Po dodaniu odpowiedniego środka smarującego (na przykład stearylo fumaran sodu) i dodaniu środków smakowych i słodzików, otrzymaną w ten sposób mieszaninę bezpośrednio sprasowano w musującą tabletkę. Umieszczenie tabletki w szklance wody przeprowadzają, po rozpuszczeniu w zawiesinę gotową do picia.

P r z y k ł a d K

100 mg preparatu z przykładu 20 zmieszano z 1,9 g laktozy i zapakowano w 10 kapsułek z twardej żelatyny.

P r z y k ł a d L

500 mg preparatu z przykładu 21 granulowano z wodą z 15 g manitolu i 4 g Kollidonu. Granule wystarczające do 100 pojedynczych dawek zapakowano w kapsułki.

P r z y k ł a d y M - O - usunięte.

P r z y k ł a d P

1	Preparat z przykładu 22	12,500 mg
2	Hydrat laktozy-1	172,125 mg
3	Skrobia kukurydziana	45,000 mg
4	Poliwidon® 25	12,500 mg
5	Poliwidon nierozpuszczalny	12,500 mg
6	Substancje aromatyzujące	2,500 mg
7	Aspartam	0,375 mg
8	Kwas cytrynowy	2,500 mg
9	Stearynian magnezu	2,500 mg
	Razem	262,500 mg

Wytwarzanie: (2) i (3) granulowano z roztworem (4). Granule wysuszono i przesiano. (5) zmieszano stosując mieszalnik ze swobodnym opadaniem, a następnie dodano (6), (7) i (8). Domieszano (1), a na koniec szybko domieszano (9) stosując mieszalnik ze swobodnym opadaniem. Otrzymaną w ten sposób mieszaninę sprasowano w prasie tabletkowej.

PL 206 595 B1

1	Preparat z przykładu 23	25,000 mg
2	Cellactose®	229,625 mg
3	Karboksymetyloskrobia sodu	12,500 mg
4	Substancje aromatyzujące	2,500 mg
5	Aspartam	0,375 mg
6	Kwas cytrynowy	2,500 mg
7	Stearynian magnezu	2,500 mg
	Razem	275,000 mg

Wytwarzanie: (2) i (3) zmieszano. Dodano (4), (5) i (6). Domieszano (1), a na koniec szybko domieszano (7) stosując mieszalnik ze swobodnym opadaniem. Otrzymaną w ten sposób mieszaninę sprasowano w prasie tabletkowej.

P r z y k ł a d R

1	Preparat z przykładu 22	12,500 mg
2	Hydrat laktozy-1	49,660 mg
3	Skrobia kukurydziana	13,390 mg
4	Poliwidon® K 90	1,300 mg
5	Mannit	32,240 mg
6	Nierozpuszczalny PVP	12,890 mg
7	Substancje aromatyzujące	0,330 mg
8	Stearynian magnezu	1,650 mg
	Razem	123,960 mg

Wytwarzanie: (2) i (3) granulowano z roztworem (4). Granule wysuszono i przesiano. (1), (5), (6) i (7) zmieszano stosując mieszalnik ze swobodnym opadaniem, a następnie szybko domieszano (8) stosując mieszalnik ze swobodnym opadaniem. Otrzymaną w ten sposób mieszaninę sprasowano w prasie tabletkowej.

P r z y k ł a d S

1	Preparat z przykładu 22	12,500 mg
2	Hydrat laktozy-1	70,300 mg
3	Skrobia ziemniaczana	19,480 mg
4	Skrobia kukurydziana	2,370 mg
5	Karboksymetyloskrobia sodowa	1,900 mg
6	Substancje aromatyzujące	0,330 mg
7	Stearynian magnezu	0,950 mg
	Razem	105,930 mg

Wytwarzanie: (2) i (3) granulowano z roztworem (4). Granule wysuszono i przesiano. (1), (5) i (6) zmieszano stosując mieszalnik ze swobodnym opadaniem, a następnie szybko domieszano (7) stosując mieszalnik ze swobodnym opadaniem. Otrzymaną w ten sposób mieszaninę sprasowano w prasie tabletkowej.

PL 206 595 B1

Claims (17)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Preparat farmaceutyczny w postaci mikrosfer, w którym składnik czynny jest równomiernie rozproszony w matrycy zaróbkowej złożonej z co najmniej jednej zaróbki wybranej z grupy obejmującej alkohol tłuszczowy, trigliceryd, częściowy gliceryd i ester kwasu tłuszczowego, znamienny tym, że składnik czynny jest wybrany spośród N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu (roflumilastu), N-tlenku roflumilastu i farmakologicznie akceptowalnej soli roflumilastu lub jej N-tlenku.
2. 2. Preparat wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e matryca zaróbkowa zawiera co najmniej jedną dodatkową farmaceutycznie akceptowalną zaróbkę.
3. 3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że co najmniej jedna dodatkowa zaróbka jest wybrana spośród polimerów i steroli.
4. 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że matryca zaróbkowa składa się z co najmniej jednej zaróbki wybranej z grupy obejmującej alkohol tłuszczowy, trigliceryd i częściowy gliceryd.
5. 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że składnikiem czynnym jest N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamid (roflumilast).
6. 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że matryca zaróbkowa składa się z co najmniej jednej parafiny stałej razem z co najmniej jedną zaróbką wybraną z grupy obejmującej alkohol tłuszczowy, trigliceryd, częściowy gliceryd i ester kwasu tłuszczowego.
7. 7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, ż e składnik czynny jest (i) obecny w matrycy złożonej z mieszaniny zawierającej co najmniej jeden alkohol tłuszczowy i co najmniej jedną parafinę stałą, (ii) obecny w matrycy złożonej z mieszaniny zawierającej co najmniej jeden trigliceryd i co najmniej jedną parafinę stałą, (iii) obecny w matrycy złożonej z mieszaniny zawierającej co najmniej jeden częściowy gliceryd i co najmniej jedną parafinę stałą lub (iv) obecny w matrycy złożonej z mieszaniny zawierającej co najmniej jeden ester kwasu tłuszczowego i co najmniej jedną parafinę stałą.
8. 8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e mikrosfery mają wielkość w zakresie od 50 do 500 μm.
9. 9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że mikrosfery mają wielkość w zakresie od 50 do 400 μm.
10. 10. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że częściowym glicerydem jest monostearynian glicerolu.
11. 11. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że alkoholem tłuszczowym jest alkohol cetylowy.
12. 12. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wytworzony poprzez rozproszenie kropelek roztworu lub dyspersji składnika czynnego w stopie zaróbek przy użyciu dyszy drgającej.
13. 13. Sposób wytwarzania preparatu określonego w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że obejmuje etap rozpraszania kropelek roztworu lub dyspersji składnika czynnego w stopie zaróbek przy użyciu dyszy drgającej.
14. 14. Farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca preparat określony w zastrzeżeniu 1 razem z co najmniej jedną zaróbką farmaceutyczną.
15. 15. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 14, znamienna tym, że jest wybrana z grupy obejmującej zawiesiny, żele, tabletki, tabletki powlekane, tabletki wieloskładnikowe, tabletki musujące, szybko rozpadające się tabletki, proszki w saszetkach, kapsułki, roztwory i czopki.
16. 16. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 15, znamienna tym, że ma postać szybko rozpadającej się tabletki, w której zaróbkami są zaróbki wywołujące szybki rozpad tabletki.
17. 17. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera dodatkowo co najmniej jedną zaróbkę z grupy środków smarnych, środków zapachowych, środków smakowych oraz środków powierzchniowo czynnych.