KR100534504B1 - 속붕괴성 의약 조성물 - Google Patents

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KR100534504B1 KR10-1999-7005775A KR19997005775A KR100534504B1 KR 100534504 B1 KR100534504 B1 KR 100534504B1 KR 19997005775 A KR19997005775 A KR 19997005775A KR 100534504 B1 KR100534504 B1 KR 100534504B1
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아쯔시 가지야마
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

난용성 약물이 겔 형성 수용성 고분자에 고체 분산체로서 담지되어 이루어지는 조성물에 있어서, 알칼리와 약산 또는 강산과의 염 물질이며 표준 용해 엔탈피(kJ/mol) 또는 용해열(kcal/mol)이 흡열을 나타내는 물질을 함유하여 이루어지는 속붕괴성 의약 조성물.

Description

속붕괴성 의약 조성물{Immediately Disintegrable Medicinal Compositions}
본 발명은 고체 분산체로서 수용성 고분자에 담지된 난용성 약물을 함유하는 조성물로서, 속붕괴성을 나타내는 의약 조성물에 관한 것이다.
의약 제제는 이에 포함되는 약효 성분이 효과적으로 약리 효과를 발현하여 목적으로 하는 증상을 경감시키고 치유하기 위하여, 그의 약효 성분의 약리학적인 성질은 물론 물리 화학적 성질 및 목적으로 하는 증상의 종류 및 병의 상태 등에 따라서 적절한 제형 및 처방을 선택할 필요가 있는 것은 말할 것도 없다.
그러나, 우수한 약리 효과로 인하여 선택된 의약 개발 화합물이 그 증상에 있어서 빠른 작용성이 기대되고 있음에도 불구하고, 물에 대하여 난용성이라는 문제가 종종 보여지고 있다.
난용성 약물은 소화관내에서의 용해도도 낮기 때문에, 소화관에서의 흡수가 떨어질 뿐만 아니라, 빠른 작용성도 기대할 수 없는 것이 일반적이다. 또한, pH에 따라서 난용성이 되는 약물은 그의 용해성이 환자 소화관내의 pH 및 식사에 의해서도 영향을 받기 때문에, 투여에 의한 생물학적 이용률에 불균형이 생길 뿐만 아니라, 그의 빠른 작용성도 기대할 수 없는 경우가 발생한다.
따라서, 난용성 약물을 일정 형태로 가용화시키고, 속붕괴성을 나타내도록 하는 제제 설계는 난용성 약물의 빠른 작용성을 기대하는데 있어서 현재 중요한 기술적 과제가 되고 있다.
종래, 난용성 약물의 용해성 및 흡수성을 개선하는 방법으로서는 약물을 미세화하는 방법 및 고체 분산체를 형성하는 방법 등이 알려져 있지만, 그 중에서도 고체 분산체를 형성하는 방법이 난용성 약물의 용해성 및 흡수성을 개선하는데 있어서 실용상 널리 사용되기 쉬운 방법이라고 생각되고 있다(일본 특허 공개 84-48810호 공보(대응 특허 US4673564)참조).
그러나, 고분자 기제에 난용성 약물을 담지시켜 고체 분산체를 형성하는 방법은 서방성(sustained release) 제제용 조성물에는 바람직하지만, 고체 분산화되는 고분자 기제가 조금도 붕괴성에 기여하지 않기 때문에, 체액에 의한 제제의 붕괴 속도가 느려지고, 약물의 용출이 지연되어 빠른 작용성을 기대하지 못한다는 난점이 있다.
또한, 고체 분산체로서 담지시킨 난용성 약물의 흡수성과 제제의 붕괴성을 개선하는 방법에 대해서도 검토되고 있다. 예를 들어, 난용성 약물과 폴리비닐피롤리돈 등의 특정한 고분자를 배합한 것을 유동층 과립화법으로 과립화하여 이루어지는 압축 성형물, 또는 난용성 약물과 PVP, 요소, 시트르산, 만니톨, 숙신산, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 아미노산으로 이루어지는 군에서 선택된 1 또는 2 이상의 성분과 계면 활성제, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 글리세린 지방산에스테르 및 식물유로 이루어지는 군에서 선택된 1 또는 2 이상의 성분을 배합한 것을 유동층 과립화법으로 과립화하여 이루어지는 압축 성형물은 공지되어 있는 것들이다(일본 특허 공개 81-110612호 공보 참조). 그러나, 이 방법은 붕괴성 효과를 더욱 개선시킬 여지가 있고, 유동층 과립화법을 사용하지 않고 간단하게 혼합하여 압축 성형하는 등 실용상 널리 사용되는 제제 기술의 확립이 요구된다.
<발명의 개시>
이러한 기술 수준하에서 본 발명자들은 고체 분산체로서 고분자 기제에 새로이 개발된 난용성 약물을 담지시킨 조성물에 통상 강력한 붕괴제로서 널리 사용되고 있는 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 전분, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 등의 붕괴제를 첨가한 제제에 대하여 붕괴성을 확인한 결과, 이들 붕괴제로는 상기 제제에 충분한 붕괴성을 부여할 수 없었다.
따라서, 본 발명자들은 탄산수소나트륨과 예를 들어, 시트르산, 타르타르산 등의 유기산으로 이루어지는 발포제에 주목하여 검토를 계속하였다. 통상 알칼리와 산의 배합은 습도에 의한 영향을 받기 쉬워 조성물의 안정성에 문제가 있다고 생각되고 있지만, 의외로 유기산을 첨가하지 않고 탄산수소나트륨만을 배합시킴으로써 상기 제제에 신속한 붕괴성을 부여할 수 있다는 것, 또한 발포제로 사용되고 있는 알칼리에 있어서도 특정한 염을 배합시킴으로써 상기 제제에 신속한 붕괴성을 부여할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 검토 결과, 고분자 기제에 난용성 약물을 고체 분산체로서 담지하는 제제에 사용하는 붕괴제는, 탄산수소나트륨에 한정되지 않고, 알칼리와 약산 또는 강산과의 염으로서 표준 용해 엔탈피 또는 용해열이 흡열을 나타내는 물질이라면 목적하는 붕괴성을 부여할 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다. 상기 제제를 첨가할 때의 붕괴 기작에 대해서는 명확하지 않지만, 발명자들은 상기 물질을 물에 용해시킬 때 용해열은 곧 흡열이기 때문에 열역학적인 효과에 의해 수용성 고분자의 겔화를 억제하고, 나아가 이들의 표준 용해 엔탈피가 흡열을 나타내는 물질의 염석 효과에 의한 겔화의 억제가 붕괴를 촉진시키는 것이라고 고찰되고 있다.
즉, 본 발명은 난용성 약물이 겔 형성 수용성 고분자에 고체 분산체로서 담지되어 이루어지는 조성물에서, 알칼리와 약산 또는 강산과의 염물질이며 표준 용해 엔탈피 또는 용해열이 흡열을 나타내는 물질을 함유하여 이루어지는 속붕괴성 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 난용성 약물이 겔 형성 수용성 고분자에 고체 분산체로서 담지되어 이루어지는 계면 활성제를 함유하는 조성물에 있어서, 알칼리와 약산 또는 강산과의 염 물질이며 표준 용해 엔탈피 또는 용해열이 흡열을 나타내는 물질을 함유하여 이루어지는 속붕괴성 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 4'-(2-메틸-1,4,5,6-테트라히드로이미다조 [4,5-d][1]벤조아제핀-6-카르보닐)-2-페닐벤즈아닐리드 또는 그의 염을 함유하는 제제에 대하여, 제13 개정 일본 약국방 용출 시험법 제2법(패들(paddle)법)에 의해 제1액(pH 1.2) 500 ml를 사용하여 매분 100 회전으로 시험을 수행할 때, 상기 약물의 75 % 용출량이 15분 이내를 나타내는 제제 담체로 이루어지는 의약 제제에 관한 것이다.
또한, 난용성 약물에 탄산수소나트륨을 첨가하여 약물의 용출성을 개선하는 것 및 옥시캄(oxicam)계 소염 약물에 탄산수소나트륨 등의 제산제를 첨가하여 약물의 용출성 및 흡수성을 개선하는 것은 공지된 것이지만(일본 특허 공개 90-704호 공보(대응 특허 US5091191 공보), 일본 특허 공개 91-240729호 공보 참조), 이들은 모두 약물을 다량의 고분자 기제를 사용하여 고체 분산체로서 담지시킨 조성물이 아니라, 약물을 탄산수소나트륨 등과 혼합하거나 생성되는 혼합물을 과립화할 때 고분자 기제가 사용되는 것이다.
이하, 본 발명의 의약 조성물에 대하여 상세히 설명하겠다.
본 발명에서 사용되는 용어로서 알칼리와 약산 또는 강산의 염 물질이며 표준 용해 엔탈피 또는 용해열이 흡열을 나타내는 물질에서 "표준 용해 엔탈피"란 표준 상태에 있는 물질 1 몰이 표준 상태의 용액을 생산할 때의 용해 엔탈피(kJ/mol)를 의미한다.
본 발명에서, 본 발명에 기재한 붕괴성 개선 효과를 갖는 알칼리와 약산 또는 강산과의 염 물질이며 표준 용해 엔탈피 또는 용해열이 흡열을 나타내는 물질에 추가하여, 통상 사용되는 붕괴제를 첨가하는 실시태양도 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명의 목적을 해치지 않는 범위 내의 실시태양, 즉, 소화관 pH에 영향을 끼치지 않을 정도로 시트르산 등의 유기산을 첨가하는 실시태양도 본 발명에 포함된다.
본 발명에서 사용되는 난용성 약물로서는 특히 제한되지 않는다. 예를 들어, 약물을 분말로 제조한 후, 물, 제1액 및 제2액 등의 용매 중에 넣고, 20±5 ℃로 5분 마다 강하게 30초간 흔들어 섞을 때, 30분 이내의 용해도를 측정하여 약물 1 g를 녹이는데 필요한 용매의 양이 100 ml 이상, 바람직하게는 1000 ml 이상, 더욱 바람직하게는 10000 ml 이상의 용해도를 나타내는 것을 들 수 있다. 여기에서 말하는 용매의 제1액 및 제2액은 제13 개정 일본 약국방 붕괴 시험법에 규정되어 있는 것이다. 예를 들어, 제1액은 염화나트륨 2 g 및 염산 7.0 ml에 물을 첨가하여 1000 ml로 한, pH 약 1.2의 수용액이고, 제2액은 0.2 M 인산이수소칼륨 수용액 250 ml 및 0.2 N 수산화나트륨 수용액 118 ml에 물을 첨가하여 1000 ml로 한, pH 약 6.8의 수용액이다. 이 난용성 약물로서는 예를 들어, 중추 신경계 약물, 순환기계 약물, 호흡기계 약물, 소화기계 약물, 항생물질 및 화학 요법제, 대사계 약물, 비타민계 약물로서 난용성의 것을 들 수 있다. 또한, 본 발명에서 사용되는 난용성 약물로서는 바람직하게는 빠른 작용성이 요구되는 약물을 들 수 있다. 예를 들어, 국제 공개 95/03305호 공보에 기재된 공지 화합물인 4'-(2-메틸-1,4,5,6-테트라히드로이미다조[4,5-d][1]벤조아제핀-6-카르보닐)-2-페닐벤즈아닐리드 또는 그의 염(이하, 간단히 "화합물 A"라고 약칭하기도 하고 그의 염산염을 "화합물 A1"이라고 약칭하기도 함), 또 국제 공개 95/06035호 공보에 기재된 공지 화합물인 (Z)-4'-[[4,4-디플루오로-5-[(4-디메틸아미노피페리디노)카르보닐]메틸렌]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일]카르보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 또는 그의 염, 또 국제 공개 92/11246호 공보에 기재된 공지 화합물인 1-[2,3-디히드로-1-(O-메틸페나실)-2-옥소-5-페닐-1H-1,4-디벤조아제핀-3-일]-3-(m-톨릴)우레아(이하, "화합물 B"라고 약칭하기도 함) 등을 들 수 있다. 바람직하게는 화합물 A이고, 더욱 바람직하게는 화합물 A1이다.
화합물 A는 본원 출원인 회사의 발명자에 의해 제작된 아르기닌바소프레신 V1 및(또는) V2 수용체에 우수한 길항 작용을 갖는 화합물이다. 상기 작용에 근거한 프로필의 물 이뇨 작용, 요소 배설 촉진 작용, 제VIII인자 분비 억제 작용, 혈관 확장 작용, 심기능 촉진 작용, 맥관막 세포 수축 작용, 맥관막 세포 증식 억제 작용, 간의 당생성 억제 작용, 혈소판 응집 억제 작용, 알도스테론 분비 억제 작용, 엔도텔린 생산 억제 작용, 중추성 혈압 조절 작용, 레닌 분비 조절 작용, 기억 조절 작용, 체온 조절 작용, 프로스타글란딘 생산 조절 작용 등을 갖고, 특징적인 물 이뇨제, 요소 배설 촉진제, 혈관 확장제, 강압제, 항심부전제, 항신부전제, 혈액 응고 억제제로서 유용하며, 심부전, 저나트륨혈증, 바소프레신 분비 이상 증후군(SIADH), 고혈압, 간질환(신장증, 간염, 당뇨병성 신증, 만성 또는 급성 신부전), 부종, 뇌부종, 복수, 간경변, 저칼륨혈증, 물 대사 장해, 당뇨병, 각종 허혈성 질환, 뇌혈관 장해, 순환 부전, 위궤양, 오심, 구토, 실신, 신장 기능 장해 등의 예방 및(또는) 치료 및 뇌경색, 뇌출혈의 후유증 경감에 유효한 것이다.
본 화합물은 물에 대하여 난용성이기 때문에, 제제 설계시 화합물 A를 가용화하여 우수한 생물이용성을 달성하는 것이 중요한 기술적 과제가 된다. 또한, 본 화합물은 상기 약리 작용으로부터 오줌양의 증가가 예상되기 때문에, 취침 중의 약효 발현을 방지하기 위하여, 석식 복용 후의 빠른 약효 발현이 요구되고 있다. 따라서, 제제 설계시 화합물 A를 함유하여 이루어지는 의약 제제에 신속한 붕괴성 및 신속한 용출성을 부여시키는 것이 중요한 기술적 과제가 된다.
본 발명에서 사용되는 화합물 A의 빠른 작용성이 발휘되기 위해서는, 의약 제제가 신속하게 붕괴하고, 제제에 함유되는 약물이 신속히 용출되는 것이 필요하다. 그 하나의 평가 기준으로서 예를 들어, 화합물 A를 함유하는 의약 제제(예를 들어, 정제)에 대하여 제13 개정 일본 약국방 용출 시험법 제2법(패들법)에 의해 제1액(pH 1.2) 500 ml를 사용하여 매분 100 회전으로 시험을 수행할 때, 화합물 A의 75 % 용출 시간이 15분 이내를 나타내는 것을 들 수 있다. 바람직하게는, 화합물 A의 75 % 용출 시간이 10분 이내를 나타내는 것이다. 이러한 용출 거동을 나타낼 수 있는 제제 담체라면 특히 제한되지 않는다. 또한, 화합물 A의 첨가량으로서는 통상, 이론적으로 치료에 제공되는 양이면 특별히 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 겔 형성 수용성 고분자로서는 통상, 난용성 약물이 고체 분산체로서 담지되는 것이라면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 셀룰로오스 유도체를 들 수 있다. 셀룰로오스 유도체로서는 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(예를 들어, 상품명 TC-5E, 메톨로즈 90, 메톨로즈 65SH 등, 신에쓰 가가꾸사제), 히드록시프로필셀룰로오스(예를 들어, 상품명 닛소HPC 등, 닛본 소다사제), 메틸셀룰로오스(상품명 메톨로즈 SM 등, 신에쓰 가가꾸사제), 히드록시에틸셀룰로오스(상품명 NATROSOL 등, 허큘리즈·일본사제) 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 들 수 있다. 이들의 겔 형성 수용성 고분자는 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용해도 좋다.
본 발명의 고체 분산체에는 그의 용해성을 더욱 높이기 위해서 계면 활성제가 더 첨가되어도 좋다. 계면 활성제는 통상 제약학적으로 허용되는 것이라면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알킬황산나트륨 등의 음이온성 계면 활성제, 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리솔베이트 80 등, 상품명 레오돌 TW-0120, 가오사제), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌피마자유 유도체(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(60), 상품명 HCO-60, 닛꼬우 사제) 등의 비이온성 계면 활성제 등을 들 수 있다. 이들 계면 활성제는 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용해도 좋다.
본 발명에서 사용되는 난용성 약물, 겔 형성 수용성 고분자로 이루어지는 고체 분산체 또는 난용성 약물, 겔 형성 수용성 고분자 및 계면 활성제로 이루어지는 고체 분산체를 제조할 때, 겔 형성 수용성 고분자의 첨가량으로서는 난용성 약물 1 중량부에 대하여 0.5 내지 20 중량부이고, 바람직하게는 1 내지 10 중량부, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 중량부이다. 또, 계면 활성제의 첨가량으로서는, 난용성 약물 1 중량부에 대하여 0.1 내지 3 중량부이고, 바람직하게는 0.2 내지 1.5 중량부, 더욱 바람직하게는 0.25 내지 1.25 중량부이다.
본 발명에서 사용되는 알칼리와 약산 또는 강산과의 염 물질이며 표준 용해 엔탈피 또는 용해열이 흡열을 나타내는 물질(이하, 간단히 "붕괴성 개선제"라고 약칭하기도 함)로서는 예를 들어, 탄산수소나트륨(19.1 kJ/mol, 4.3 kcal/mol), 탄산수소칼륨(5.3 kcal/mol), 황산칼륨(23.7 kJ/mol, 6.38 kcal/mol), 염화칼륨(17.2 kJ/mol, 4.19 kcal/mol), 염화나트륨(3.9 kJ/mol, 1.18 kcal/mol), 인산이수소칼륨(19.6 kJ/mol, 4.85 kcal/mol) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 황산칼륨, 인산이수소칼륨, 더욱 바람직하게는 탄산수소나트륨 및(또는) 탄산수소칼륨을 들 수 있다. 또한, 더욱 바람직하게는 탄산수소나트륨을 들 수 있다. 이들 붕괴성 개선제는 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용해도 좋다.
본 발명에서 사용되는 붕괴성 개선제의 첨가량으로서는 통상, 이 첨가제의 제약학적으로 허용되는 양이라면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 겔 형성 수용성 고분자 1 중량부에 대하여 0.1 중량부 이상이고, 더욱 바람직하게는 0.1 중량부 내지 6 중량부이고, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 1 중량부이다. 0.1 중량부 미만이면 그 효과가 작고, 또 제제화에 있어서 부형제의 첨가량을 억제하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 난용성 약물, 겔 형성 수용성 고분자, 계면 활성제, 붕괴성 개선제의 배합량(중량/중량 %)으로서는 제제 전체량에 대하여 각각 1 내지 30 %, 3 내지 60 %, 0 내지 20 %, 3 내지 50 %이고, 바람직하게는 3 내지 15 %, 10 내지 50 %, 0 내지 10 %, 5 내지 30 %이다.
본 발명에서 사용되는 의약 조성물 또는 의약 제제에서 겔 형성 수용성 고분자가 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고, 알칼리와 약산 또는 강산과의 염 물질이며 표준 용해 엔탈피 또는 용해열이 흡열을 나타내는 물질이 탄산수소 나트륨이고, 또한 목적에 따라서 계면 활성제로서 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산 에스테르를 함유하여 이루어지는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물 및 의약 조성물로 이루어지는 제제의 제조법에 대해서 이하에 상세히 설명하겠다.
난용성 약물이 고체 분산체로서 겔 형성 수용성 고분자에 담지되는 조성물, 또 난용성 약물이 담지되는 계면 활성제를 함유하는 겔 형성 수용성 고분자로 이루어지는 고체 분산체의 제조는 자체 공지된 수단에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어, 난용성 약물, 겔 형성 수용성 고분자 등을 물 또는 유기 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 저급 알코올, 디클로로메탄 등의 할로겐계 유기 용매)에 현탁 또는 용해시키고, 그 용액을 분무 건조 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 또, 그 용액을 부형제에 분무하고 과립화하는 공정에서 제조되어도 좋다. 과립화는 자체 공지된 수단에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어, 유동층 과립화기(예를 들어, 오까와라 세이사꾸쇼제), 버티컬 믹서(예를 들어, 산에이 세이사꾸쇼사제), 교반 과립화기(예를 들어, 후까에 고교사제) 등에 의해 제조할 수 있다. 유동층 과립화기로 과립화하는 경우, 일반적으로 조작될 수 있는 수단, 예를 들어, 스프레이 압력 0.3 내지 3 kg/㎠, 온도 20 내지 45 ℃에서 목적으로 하는 입도까지 과립화한다.
본 발명의 의약 제제는 정제, 과립제, 또는 캡슐제 등에 적용할 수 있다. 그 중에서도 압축 성형되는 정제, 또한 고체 분산체가 충전되는 캡슐제에 대해서 본 발명의 효과를 한층 높일 수 있다. 이들 제제는 자체 공지된 제조법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 정제를 제조하는 경우, 단발식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼사제), 로타리식 타정기(하따 세이사꾸쇼사제) 등에 의해 제조할 수 있다. 타정시의 성형 압력은 성형품의 경도, 붕괴성으로부터 임의로 설정하면 되고, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 0.3 톤/펀치 내지 1 톤/펀치를 들 수 있다.
이들 제제를 제조할 때에는 첨가제로서 예를 들어, 젖당, 옥수수 전분, 경질 무수규산, 미결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스(상품명 아비셀 PH102, 아사히 가세이사제) 등의 부형제, 예를 들어, α화 전분, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 풀룰란 등의 결합제, 예를 들어, 크로스카멜로스나트륨(상품명 Ac-Di-Sol, 아사히 가세이사제), 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 붕괴제, 예를 들어, 폴리솔베이트 80(가오 아스트라사제), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(상품명 HCO-60, 닛꼬우 케미칼스사제), 풀루로닉F68(아사히 덴까 고교사제, 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 공중합물) 등의 계면 활성제, 예를 들어, 아황산나트륨, 아스콜빈산나트륨 등의 항산화제, 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 활석, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 스테아린산 등의 윤활제, 예를 들어, 시트르산, 타르타르산, 말산 등의 산미제, 예를 들어, 사카린나트륨, 이칼륨 글리시르리지네이트, 아스파르탐, 스테비아 또는 소마틴 등의 인공 감미료, 예를 들어, 레몬, 레몬 라임, 오렌지 또는 멘톨 등의 향료, 예를 들어, 식용 황색 5호, 착색 적색 2호 또는 식용 청색 2호 등의 착색료, 안정화제 등을 사용하여 자체 공지된 수단에 따라서 제조할 수 있다.
또한, 정제 또는 과립제에 대해서는 맛의 은폐 목적을 위하여 고체 분산체, 정제 또는 과립제의 제제를 자체 공지된 방법으로 코팅해도 좋다. 코팅제로서는 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다. 이들은 1종 또는 2종 이상을 조합하여 1층 또는 2층 이상으로 코팅해도 좋다. 또, 코팅은 자체 공지된 방법이 사용된다. 예를 들어, 팬 코팅법, 유동층 코팅법, 전동 코팅법 등에 의해 코팅 기제를 물 또는 유기 용매에 분산 또는 용해시킨 것을 분사하여 실시해도 좋다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하에 실시예를 들어, 본 발명을 구체적으로 설명하겠지만, 이들에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다. 또한, 각각의 실시예 및 비교예에서 얻어진 제제에 대하여 붕괴 시험 또는 용출 시험으로 평가하였다.
[용출 시험]
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3에서 얻어진 제제에 대하여, 제13 개정 일본 약국방 용출 시험법 제2법(패들법)에 의해 일본 약국방 붕괴 시험법의 제1액 500 ml(pH 1.2)를 사용하여 매분 100 회전으로 시험을 수행하고, 약물의 75 % 용출에 요구되는 시간을 측정하였다.
[붕괴 시험]
실시예 6 내지 8에서 얻어진 정제에 대하여 제13 개정 일본 약국방 붕괴 시험에 의해 물을 시험액으로서 시험하였다.
(화합물 A1 고체 분산체의 제조)
화합물 A1 1 중량부, HPMC 2910 3 중량부, 폴리솔베이트 80 0.5 중량부를 메탄올·물 혼액(9:1) 45.5 중량부에 용해한 후, 분무 건조법에 의해 고체 분산체를 조제하였다.
<실시예 1>
상기(화합물 A1 고체 분산체의 제조)에서 얻어진 고체 분산체 45 mg, 젖당 75 mg, 탄산수소나트륨 30 mg를 균일하게 혼합하고, 이 혼합물을 오일 프레스기를 사용하여 타정압(tabletting pressure) 500 kg/펀치로 1정 당 150 mg(화합물 A1 10 mg), 직경 7.5 mm의 정제를 제조하였다. 용출 시험의 결과는 4분이었다.
<실시예 2>
상기(화합물 A1 고체 분산체의 제조)에서 얻어진 고체 분산체 45 mg, 젖당 90 mg, 탄산수소나트륨 15 mg를 균일하게 혼합하고, 이 혼합물을 오일 프레스기를 사용하여 타정압 500 kg/펀치로 1정 당 150 mg(화합물 A1 10 mg), 직경 7.5 mm의 정제를 제조하였다. 용출 시험의 결과는 5분이었다.
<실시예 3>
상기(화합물 A1 고체 분산체의 제조)에서 얻어진 고체 분산체 45 mg, 젖당 75 mg, 탄산수소나트륨 30 mg를 균일하게 혼합하고, 이 혼합물을 오일 프레스기를 사용하여 타정압 500 kg/펀치로 1정 당 150 mg(화합물 A1 10 mg), 직경 7.5 mm의 정제를 제조하였다. 용출 시험의 결과는 5분이었다.
<실시예 4>
화합물 A1 100 g, HPMC 2910 300 g, 폴리솔베이트 80 50 g를 메탄올·물 혼액(9:1) 4550 g에 용해하였다. 이어서, 유동층 과립화기(유니그래트, 오까와라 세이사꾸사제)를 사용하여 젖당 442 g 및 탄산수소나트륨 150 g를 유동화하고 상기 용해액을 분무하여 과립화 분말을 얻었다. 얻어진 과립화물 834 g, 결정 셀룰로오스(상품명 아비셀PH102, 아사히 가세이사제) 240 g, 크로스카멜로스나트륨(상품명 Ac-Di-Sol, 아사히 가세이사제) 120 g, 스테아린산 마그네슘 6 g를 균일하게 혼합하고,이 혼합물을 회전식 타정기(하따 세이사꾸쇼사제)를 사용하여 타정압 700 kg/펀치로 1정 당 150 mg(화합물 A1 10 mg), 직경 7.5 mm의 정제를 제조하였다. 용출 시험의 결과는 9분이었다.
<실시예 5>
화합물 A1 100 g, HPMC 2910 300 g, 폴리에틸렌 경화 피마자유(60)(상품명 니콜60, 닛꼬우 케미칼스사) 50 g를 메탄올·물 혼액(9:1) 4550 g에 용해하였다. 이어서, 유동층 과립화기(유니그래트, 오까와라 세이사꾸사제)를 사용하여 젖당 435 g 및 탄산수소나트륨 150 g를 유동화하고 상기 용해액을 분무하여 과립화 분말을 얻었다. 얻어진 과립화물 828 g에 젖당 1572 g를 균일하게 혼합하고, 1 캡슐(캡슐 크기 1호) 당 0.3 g(화합물 A1 10 mg)을 충전하여 캡슐제를 제조하였다. 용출 시험의 결과는 약 4분이었다.
<비교예 1>
상기(화합물 A1 고체 분산체의 제조)에서 얻어진 고체 분산체 45 mg, 젖당 75 mg, 크로스카멜로스나트륨(상품명 Ac-Di-sol, 아사히 가세이사제) 30 mg를 균일하게 혼합하고, 이 혼합물을 오일 프레스기를 사용하여 타정압 500 kg/펀치로 1정 당 150 mg(화합물 A1 10 mg), 직경 7.5 mm의 정제를 제조하였다. 용출 시험의 결과는 48분이었다.
<비교예 2>
상기(화합물 A1 고체 분산체의 제조)에서 얻어진 고체 분산체 45 mg, 젖당 75 mg, 카르복시메틸 스타치나트륨(상품명 프리모젤, 마쯔따니 가가꾸사제) 30 mg를 균일하게 혼합하고, 이 혼합물을 오일 프레스기를 사용하여 타정압 500 kg/펀치로 1정 당 150 mg(화합물 A1 10 mg), 직경 7.5 mm의 정제를 제조하였다. 용출 시험의 결과는 27분이었다.
<비교예 3>
상기(화합물 A1 고체 분산체의 제조)에서 얻어진 고체 분산체 45 mg, 젖당 75 mg, 탄산나트륨 30 mg를 균일하게 혼합하고, 이 혼합물을 오일 프레스기를 사용하여 타정압 500 kg/펀치로 1정 당 150 mg(화합물 A1 10 mg), 직경 7.5 mm의 정제를 제조하였다. 용출 시험의 결과는 55분이었다.
(용출 시험 결과)
실시예 1 내지 5에서 얻어진 본 발명의 제제에 대하여 용출 시험을 행한 결과, 모두 9분 이내였다. 이에 대해서 비교예 1 내지 3에서 얻어진 정제의 용출 시험을 행한 결과, 모두 27분 이상이었다(표 1 참조).
통상 사용되는 붕괴제, 또는 발포정으로서 사용되는 탄산나트륨(-26.7 kJ/mol)과 같은 알칼리와 약산 또는 강산과의 염 물질로, 표준 용해 엔탈피가 흡열은 나타내지 않는, 즉, 발열을 나타내는 물질에서는 신속한 용출성을 달성할 수 없었다. 한편, 본 발명 제제는 신속한 용출성을 나타내는 것이 확인되었다.
실시예 비교예
1 2 3 4 5 1 2 3
용출 시험(분) 4 5 5 9 4 48 27 55
(화합물 B 고체 분산체의 제조)
화합물 B 1 g, HPMC 2910 3.5 g, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(상품명 HCO-60, 닛꼬우 케미칼스사제) 0.5 g를 메탄올에 용해한 후, 분무 건조법에 의해 고체 분산체를 제조하였다.
<실시예 6>
상기(화합물 B 고체 분산체의 제조)에서 얻어진 고체 분산체 100 mg, 탄산수소나트륨 50 mg를 균일하게 혼합하고, 이 혼합물을 오일 프레스기를 사용하여 타정압 500 kg/펀치로 1정 당 150 mg, 직경 7.5 mm의 정제를 제조하였다. 붕괴 시험의 결과는 10분이었다.
<실시예 7>
상기(화합물 B 고체 분산체의 제조)에서 얻어진 고체 분산체 200 mg, 탄산수소나트륨 75 mg를 균일하게 혼합하고, 이 혼합물을 오일 프레스기를 사용하여 타정압 500 kg/펀치로 1정 당 275 mg, 직경 7.5 mm의 정제를 제조하였다. 붕괴 시험의 결과는 15분이었다.
<실시예 8>
상기(화합물 B 고체 분산체의 제조)에서 얻어진 고체 분산체 200 mg, 탄산수소나트륨 100 mg를 균일하게 혼합하고, 이 혼합물을 오일 프레스기를 사용하여 타정압 500 kg/펀치로 1정 당 300 mg, 직경 7.5 mm의 정제를 제조하였다. 붕괴 시험의 결과는 10분이었다.
(붕괴 시험 결과)
실시예 6 내지 8에서 얻어진 정제에 대하여 붕괴 시험을 행한 결과, 모두 15분 이내였다.
따라서, 본 발명의 의약 조성물은 구조상 매우 상이한 난용성 약물에 대하여 염의 유무에 상관없이 신속한 붕괴성을 나타내는 것으로, 광범위하게 사용가능한 높은 제제 기술이다.
<산업상 이용가능성>
본 발명의 의약 조성물은 신속한 붕괴성을 나타내어 난용성 약물이 신속하게 용출됨으로써 우수한 생물이용성을 달성할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물에 의해서 이로 이루어지는 제제는 소화관 내의 pH에 상관없이 신속한 붕괴성을 나타내고, 제제에 함유되는 약물은 신속한 용출성을 나타낼 수 있다.

Claims (11)

  1. (i) 수난용성 약물;
    (ii) 겔 형성 수용성 고분자;
    (iii) 알칼리와 약산 또는 강산으로 이루어지고, 표준 용해 엔탈피(KJ/mol) 또는 용해열(Kcal/mol)이 흡열을 나타내며, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 황산칼륨, 염화칼륨, 염화나트륨 및 인산이수소칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 염 물질; 및
    (iv) 수난용성 약물 1 중량부에 대하여 0.1 내지 3 중량부 범위로 존재하는 폴리솔베이트 80 및(또는) 폴리에틸렌 경화 피마자유를 포함하고,
    상기 수난용성 약물은 상기 겔 형성 수용성 고분자에 고체 분산체로서 담지되고,
    상기 약물, 상기 겔 형성 수용성 고분자 및 상기 염 물질이 제제의 총량에 대하여 각각 1 내지 30%, 3 내지 60% 및 3 내지 50%의 양(중량/중량%)으로 첨가되며,
    유기산은 첨가되지 않은 의약 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 염 물질이 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨인 의약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 염 물질이 겔 형성 수용성 고분자 1 중량부에 대하여 0.1 중량부 이상의 양으로 존재하는 의약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 염 물질이 겔 형성 수용성 고분자 1 중량부에 대하여 0.1 내지 6 중량부의 양으로 존재하는 의약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 정제, 과립제 또는 캡슐제인 의약 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 수난용성 약물이 4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라히드로이미다조[4,5-d][1]벤조아제핀-6-일)카르보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 또는 그의 염인 의약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 수난용성 약물이 4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라히드로이미다조[4,5-d][1]벤조아제핀-6-일)카르보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 또는 그의 염이고, 조성물이 pH 1.2 내지 7.5에서 향상된 붕괴성을 나타내는 의약 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
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