RU2799763C2 - Способ производства фармацевтической композиции, содержащей нефопам и ацетаминофен, и полученная на их основе фармацевтическая композиция - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к получению фармацевтической композиции, содержащей ацетаминофен и нефопам. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей ацетаминофен и нефопам, включает на первой стадии получение влажного гранулированного порошка путем смешивания ацетаминофена, одного или нескольких вспомогательных веществ и воды; на второй стадии смешивание влажного гранулированного порошка с нефопамом и смазывающим веществом, на третьей стадии формирование фармацевтической композиции, причем первая стадия процесса дополнительно включает сушку влажного гранулированного порошка до содержания воды от 2 до 5% по массе. Также раскрыты фармацевтическая композиция для устранения боли и твердая дозированная форма для устранения боли. Группа изобретений обеспечивает снижение количества примесей, происходящих из нефопама, до такой степени, что указанные примеси не могут быть обнаружены в конечной фармацевтической композиции обычным методом ВЭЖХ. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей два активных ингредиента нефопам и ацетаминофен, к способу производства указанной фармацевтической композиции и применению указанной композиции.

В литературе указывается, что контроль боли, например, послеоперационной боли, остается проблемой по нескольким причинам, включая задержку выздоровления пациента и риск развития стойкой послеоперационной боли.

Опиоиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетаминофен широко используются для лечения умеренной и сильной боли, и сегодня они являются наиболее часто используемыми анальгетиками для лечения хронической, воспалительной и послеоперационной боли.

Эти средства постоянно вызывают анальгезию, однако имеют ряд нежелательных побочных эффектов, ограничивающих их клиническую применимость. Побочные эффекты опиоидов включают тошноту, рвоту, запор, угнетение дыхания, задержку мочеиспускания, седативный эффект, толерантность и физическую зависимость, в то время как желудочно-кишечные расстройства часто наблюдаются при приеме НПВП, и повреждение печени ассоциировано с ацетаминофеном.

Эта ситуация привела к совместному применению сочетания анальгетиков, которые имеют разные механизмы действия, при использовании стратегии, называемой “мультимодальная” или “сбалансированная” анальгезия.

Механизм, лежащий в основе применения мультимодальной анальгезии, заключается в использовании анальгетиков, имеющих другой режим обезболивающего действия, что позволяет снизить дозу анальгетиков и снижает частоту побочных эффектов. Основная цель этой стратегии заключается в синергетическом или, по крайней мере, аддитивном обезболивающем взаимодействии между комбинированными препаратами. Однако отсутствует единое мнение относительно того, каким является идеальный подход к мультимодальной анальгезии.

В литературе было предложено несколько различных мультимодальных подходов, большинство из которых включает применение опиоидов. Однако вследствие серьезного побочного эффекта опиоидов, в некоторых ситуациях, может быть предпочтительнее применение неопиоидов и, в данном случае, нефопам был признан эффективным (Girard et al., Systematic evaluation of the nefopam-paracetamol combination in rodent models of antinociception; 2011).

Нефопам (5-метил-1-фенил-1,3,4,6-тетрагидро-2,5-бензоксазоцин) представляет собой анальгетик, который применялся для лечения послеоперационной боли, от легкой до умеренной степени, в различных клинических условиях. Он является неопиоидным и нестероидным препаратом, который химически отличается и фармакологически не связан ни с одним из известных в настоящее время анальгетиков. (Heel et al., Nefopam: A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 1980; 19: 249-67).

Кроме того, применение нефопама является эффективным, так как он не имеет каких-либо известных побочных эффектов, обычно ассоциированных с опиоидами, то есть он не связывается с опиоидными рецепторами, не вызывает угнетения дыхания, не влияет на функцию тромбоцитов и не вызывает противовоспалительного действия.

Его основные механизмы обезболивающего действия включают ингибирование обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина, и влияние на глутаматергический путь посредством модуляции кальциевых и натриевых каналов, что приводит к снижению активации постсинаптических глутаматергических рецепторов, таких как N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторов, которые участвуют в развитии гипералгезии.

Однако короткий период полувыведения нефопама (четыре часа) затрудняет поддержание анальгетической эффективности в течение обычного периода дозирования (три раза в сутки). Повышение дозы нефопама приводит к увеличению частоты неблагоприятных лекарственных реакций, связанных с анальгетиком, и наблюдаются побочные эффекты в отношении пульса и артериального давления после парентеральной доставки терапевтических доз нефопама.

Соответственно, нефопам является хорошим кандидатом для включения в мультимодальную анальгезию. Одним из соединений, с которым нефопам комбинируется с обеспечением мультимодального обезболивания, является ацетаминофен (N-ацетил-п-аминофенол), также известный как парацетамол. Ацетаминофен является широко распространенным жаропонижающим и болеутоляющим средством и, соответственно, считается эффективным средством для снятия боли и лихорадочного состояния как у взрослых, так и у детей.

При получении и хранении фармацевтических композиций, важно обеспечить активные лекарственные средства в чистой форме. Кроме того, желательно достичь этой указанной высокой чистоты и стабильности с помощью как можно более простой композиции. Однако одна из проблем фармацевтических композиций заключается в том, что в композициях могут появляться примеси, например вследствие выбора способа синтеза, качества исходных материалов, условий реакции, стадии окончательной очистки, конструкции технологического оборудования и т.д. Присутствие таких нежелательных химических веществ, даже в следовых количествах, может оказать влияние на эффективность и безопасность фармацевтической композиции.

Одна из основных проблем с примесью в отношении ацетаминофена возникает в результате как синтеза, так и разложения ацетаминофена в процессе хранения, когда ацетаминофен превращается в 4-аминофенол.

Несмотря на то, что ацетаминофен при хранении при комнатной температуре (около 20°C) в сухих условиях считается стабильным, соединение будет находиться при повышенных температурах, например в тропических странах, и в присутствии влаги в следовых количествах быстро разлагается до 4-аминофенола, который далее подвергается дополнительным окислительным изменениям и превращается в п-бензохинон и гидрохинон, оба из которых быстро разлагаются при комнатной температуре. (Fairbrother, J.E. “Acetominophen”. In Analytical Profiles of Drug Substances, Vol. 3. K. Florey, Ed. Academic Press, New York, NY, 1974, pp. 1-110.).

Кроме того, в водных растворах разложение ацетаминофена катализируется как кислотой, так и основанием и разлагается по кинетике первого порядка до 4-аминофенола (Koshy et al., Stability of aqueous solutions of N-acetylp-aminophenol. J. Pharm. Sci. 50: 113-18 (1961)).

Поскольку сообщается, что 4-аминофенол обладает как нефротоксическим, так и тератогенным действием (Németh et al., Determination of paracetamol and its main impurity 4-aminophenol in analgesic preparations by micellar electrokinetic chromatography, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2008, vol. 47 (pg. 746-749)), количество 4-аминофенола в фармацевтической композиции должно строго контролироваться.

Аналогичным образом, нежелательные продукты разложения (примеси) нефопама могут быть обнаружены в продуктах, содержащих нефопам, и, соответственно, существует потребность в обеспечении простых композиций и способов получения фармацевтических композиций, содержащих ацетаминофен и нефопам, которые имеют низкие уровни примесей.

Таким образом, первым аспектом настоящего изобретения является обеспечение стабильной фармацевтической композиции, содержащей нефопам и ацетаминофен, которую можно хранить во влажной среде и/или при повышенных температурах без разложения парацетамола до 4-аминофенола.

Вторым аспектом настоящего изобретения является обеспечение стабильной фармацевтической композиции, содержащей нефопам и ацетаминофен, которая имеет неопределяемые уровни примесей независимо от условий хранения.

Третий аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении нового способа производства для получения стабильной фармацевтической композиции.

Четвертым аспектом настоящего изобретения является обеспечение нового способа производства, который технически прост, удобен и применим в производственных масштабах.

Эти и другие аспекты достигаются в соответствии с настоящим изобретением путем обеспечения способа получения фармацевтической композиции, содержащей ацетаминофен и нефопам, где указанный способ включает:

а. На первой стадии способа, получение влажного гранулированного порошка путем смешивания ацетаминофена, одного или нескольких вспомогательных веществ и воды;

b. На второй стадии способа, добавление нефопама и смазывающего вещества к гранулированному порошку, и

c. На третьей стадии способа, формирование фармацевтической композиции.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что если нефопам добавляется к смеси на второй стадии процесса, а не на первой стадии процесса, количество примесей, происходящих из нефопама, снижается до такой степени, что указанные примеси не могут быть обнаружены в конечной фармацевтической композиции обычным методом ВЭЖХ.

Кроме того, изобретатели неожиданно обнаружили, что, при использовании вышеуказанного метода, предоставленная фармацевтическая композиция будет более стабильной, в результате чего указанная композиция будет содержать меньше примесей, чем при использовании известных способов получения для мультимодальной анальгезии, содержащих ацетаминофен и нефопам.

Таким образом, изобретатели настоящего изобретения обнаружили неожиданные эффекты в отношении стабильности ацетаминофена и нефопама в фармацевтической композиции с использованием вышеуказанного метода.

В настоящей заявке термин “примеси” определяется как “вещества в фармацевтической композиции, которые сами по себе не являются активными фармацевтическими ингредиентами (API), т.е. ацетаминофен и нефопам, или вспомогательные вещества, используемые для производства композиции”, т.е. примеси являются нежелательными химическими веществами, которые остаются в композиции в небольших количествах и могут оказывать влияние на качество, безопасность и эффективность композиции, тем самым потенциально представляя серьезную опасность для здоровья.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что концентрация примесей в фармацевтической композиции значительно ниже пороговых значений, установленных, например, Европейской фармакопеей, фармакопеей США, Британская и Немецкая фармакопеей, например, с использованием обычного метода ВЭЖХ, что составляет 1000 ч/млн или 0,1% масса/масса.

Анализ примесей (включая продукты разложения) проводят с использованием методов обращенно-фазовой ВЭЖХ на соответствующих образцах, известных в данной области. Вычисления количества примесей выражаются в виде процентов интегрированной площади пика (пиков) примеси, деленных на процент интегрированной площади всех пиков, связанных с лекарственным средством.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что предпочтительное соотношение нефопама и ацетаминофена в фармацевтической композиции составляет от 1/10 до 1/30, предпочтительно от 1/15 до 1/20.

Вода будет действовать как гранулирующая жидкость, обеспечивая тем самым процесс влажного гранулирования, и, в предпочтительном варианте осуществления, влажный гранулированный порошок получают сначала путем смешивания ацетаминофена и одного или нескольких вспомогательных веществ, а затем добавления воды. Вода, смешанная с порошками, вероятно, будет образовывать связи между соответствующими частицами порошка, тем самым скрепляя частицы вместе.

Кроме того, предпочтительно, чтобы первая стадия способа дополнительно включала сушку влажного гранулированного порошка до содержания воды от 2 до 5% по массе. После того как растворитель/вода были в значительной степени удалены сушкой и порошки образовали более плотную массу, содержащую небольшие количества воды, гранулят может быть необязательно измельчен/смешан, гомогенизирован и т.д.

На первой стадии способа к ацетаминофену добавляют ряд вспомогательных веществ, подходящих для использования на стадии гранулирования. Указанные вспомогательные вещества предпочтительно выбраны из группы, состоящей из гранулирующих веществ, разбавителей, растворителей, скользящих веществ, поверхностно-активных веществ, консервантов, солюбилизаторов, эмульгаторов, пластификаторов и тому подобного. Количество вспомогательных веществ, которые могут быть включены в композицию, не ограничено.

Примеры разбавителей/наполнителей включают, но ими не ограничиваются, целлюлозу, ацетат целлюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, подвергнутую совместной обработке (например, различные сорта Avicel), силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу, декстраты, декстрин, декстрозу, фруктозу, глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированное растительное масло, каолин, лактит, лактоза, мальтит, маннит, мальтодекстрин, мальтозу, прежелатинизированный крахмал, хлорид натрия, сорбитол, крахмалы, сахарозу, глюкозу, трегалозу, эритритол, фруктозу, сульфат кальция, двухосновный фосфат кальция, тальк и ксилитол или смесь одного или нескольких из указанных разбавителей. Однако, в предпочтительном варианте осуществления, разбавитель/наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

Подходящие связующие включают, но ими не ограничиваются, целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, модифицированные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, целлюлозная камедь, ксантановую камедь, сахара (такие как мальтодекстрин, декстроза и т.п.), крахмалы, такие как кукурузный или картофельный крахмал, прежелатинизированные крахмалы, привитой сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, коповидон, повидон, карбомеры, поликарбофил, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль или сочетание подходящих связующих. Однако в предпочтительном варианте осуществления, связующим является повидон К90 и/или крахмал.

Примеры разрыхлителей включают, но ими не ограничиваются, крахмалы, частично прежелатинизированные крахмалы, натрия крахмалгликолят, прежелатинизированный крахмал, альгиновую кислоту, порошкообразную целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, докузат натрия, гуаровую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, альгинат натрия или сочетание одного или нескольких разрыхлителей. Однако в предпочтительном варианте осуществления, разрыхлителем является кроскармеллоза натрия.

На второй стадии способа также добавляется смазывающее вещество. Примеры смазывающих веществ включают, но ими не ограничиваются, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарат магния, стеарат алюминия, стеариновые кислоты, стеарилфумарат натрия, гидрогенизированное касторовое масло, легкое минеральное масло, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат магния и тому подобное. Однако в предпочтительном варианте осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

В предпочтительном варианте осуществления, стадия а) первой стадии способа включает следующие последовательные стадии:

a'. добавление части ацетаминофена в первую емкость для смешивания,

а''. добавление одного или нескольких вспомогательных веществ в первую емкость для смешивания,

добавление оставшегося ацетаминофена в первую емкость для смешивания, и смешивание до получения однородного порошка.

Ацетаминофен и одно или несколько вспомогательных веществ предпочтительно представляют собой сухие компоненты, и за счет наслоения указанных компонентов в сосуде для смешивания обеспечивается, что различные компоненты, в частности ацетаминофен, не слипаются. То есть одно или несколько вспомогательных веществ также действуют в качестве суспендирующего(их) агента(ов), то есть они способствуют получению гомогенной композиции во время смешивания. Не ограничиваясь теорией, предполагается, что отдельные вспомогательные вещества обеспечивают разделение частиц ацетаминофена и, соответственно, их равномерное распределение в полученной сухой смеси.

Соотношение ацетаминофена и одного или нескольких вспомогательных веществ в сухой смеси предпочтительно составляет около от 2:1 до 5:1, более предпочтительно от 2,4:1 до 2,8:1, поскольку изобретатели показали, что указанные соотношения обеспечивают наилучшие результаты.

Для получения гомогенной смеси для дальнейших стадий способа в соответствии с изобретением, предпочтительно, чтобы соединения после добавления в первую емкость для смешивания перемешивали до тех пор, пока сухая смесь не станет гомогенной. Условия смешивания будут изменяться в зависимости от первой емкости для смешивания и количества.

После этого, к полученному гомогенному порошку добавляют воду, тем самым получая влажный гранулированный порошок из первой стадии способа.

Для обеспечения равномерного распределения ацетаминофена в сухой смеси, а также сокращения времени перемешивания, необходимого для получения гомогенной сухой смеси, предпочтительно, чтобы половина ацетаминофена добавлялась в первую емкость для смешивания на стадии а' и оставшееся количество на стадии а'''.

Аналогичным образом, вторую стадию способа можно разделить на следующие последовательные стадии:

b'. добавление части влажного гранулированного порошка, полученного на первой стадии способа, во вторую емкость для смешивания,

b''. добавление смазывающего вещества и нефопама во вторую емкость для смешивания,

b'''. добавление остатка влажного гранулированного порошка, полученного на первой стадии способа, во вторую емкость для смешивания и смешивание.

Для получения гомогенной смеси предпочтительно, чтобы половина гранулированного порошка, полученного на первой стадии способа, добавлялась во вторую емкость для смешивания на стадии b'.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предпочтительно полученной способом по настоящему изобретению. Указанная композиция содержит ацетаминофен и нефопам, и при этом фармацевтическая композиция после хранения при 400°C и относительной влажности 75% в течение 4 недель содержит не более около 0,05% всех примесей, исходя из процента площади пиков ВЭЖХ, относящихся к лекарственному средству.

В предпочтительном варианте осуществления, содержание 4-аминофенола, то есть основного продукта разложения ацетаминофена, после хранения при 40°C и относительной влажности 75% в течение 4 недель составляет менее 0,001% на основании процента площади пиков ВЭЖХ, относящихся к лекарственному средству. Соответственно, этот предел намного ниже порогового значения - 50 частей на миллион или 0,005% по массе, установленного Фармакопеями Европы, США, Великобритании и Германии.

Аналогичным образом, содержание примесей нефопама в фармацевтической композиции после хранения при 40°C и относительной влажности 75% в течение 4 недель составляет меньше 0,05% относительно процента площади пиков ВЭЖХ, относящихся к лекарственному средству.

В предпочтительном варианте осуществления, соотношение нефопама и ацетаминофена в фармацевтической композиции составляет от 1/10 до 1/30, предпочтительно от 1/15 до 1/20.

Изобретение также относится к твердой дозированной форме фармацевтической композиции в соответствии с изобретением. Указанная дозированная форма предпочтительно представляет собой таблетку или капсулу, предназначенную для перорального введения, при этом другие формы введения также рассматриваются в рамках настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления, дозированная форма содержит от 5 до 100 мг нефопама, предпочтительно от 10 до 50 мг нефопама и даже более предпочтительно от 20 до 40 мг нефопама.

Кроме того, дозированная форма содержит от 100 до 1000 мг ацетаминофена, предпочтительно от 200 до 750 мг ацетаминофена и даже более предпочтительно от 300 до 600 мг ацетаминофена.

В этом отношении, средняя эффективная анальгетическая доза (медианное значение и 95% доверительный интервал) нефопама и ацетаминофена составляла 30 мг и 500 мг соответственно. Таким образом, предпочтительная пероральная дозированная форма для устранения боли включает следующие компоненты:

Компоненты	(мг)
Ацетаминофен	500
Целлюлоза микрокристаллическая	≈146,7
Повидон К90	≈33,0
Крахмал	≈18,3
Кислота лимонная безводная	≈1,5
Нефопам HCl	30,0
Стеарат магния	≈4,0

ПРИМЕРЫ

ЭФФЕКТ стадии способа в отношении СТАБИЛЬНОСТи НЕФОПАМА

Для оценки того, влияет ли на стабильность нефопама стадия способа, на которой он добавляляся в фармацевтическую композицию, проводили следующие эксперименты.

Способ по изобретению включает получение смазывающего вещества двух фаз: гранулированного порошка (первая стадия способа), который содержит большинство компонентов, и внешней фазы (вторая стадия способа), которая содержит одно или несколько веществ.

Нефопам добавляли либо в гранулированный порошок (первая стадия способа), либо ко внешней фазе (вторая стадия способа).

Две партии, использующие способ внешней фазы, и две партии, использующие внутренний способ, получали следующим образом.

В контексте настоящего изобретения, термин % относится к процентному содержанию по массе композиции.

Пример I

Партия F192H043 - нефопам, добавленный на первой стадии способа

Стадия a): Первая стадия способа

Гранулированный порошок получали на первой стадии способа путем добавления следующих веществ в планетарную мешалку: ацетаминофен, микрокристаллическая целлюлоза (разбавитель), крахмал и повидон K90 (связующие), кроскармеллоза натрия (разрыхлитель) и безводная лимонная кислота (вещество, регулирующее pH).

Компоненты добавляли в планетарную мешалку в следующем порядке: первая половина ацетаминофена, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, PVP K90, нефопам HCl, кросс-кармеллоза натрия, безводная лимонная кислота и, наконец, вторая половина ацетаминофена.

Порошок 800 г перемешивали в течение 10 мин при скорости 105 об/мин.

Конечная композиция исходной смеси была следующей:

Ацетаминофен	68,16%
Целлюлоза микрокристаллическая	14,30%
Повидон К90	4,95%
Крахмал	4,95%
Кроскармеллоза натрия	0,35%
Безводная лимонная кислота	0,20%
Нефопам HCl	4,09%

Очищенную воду (235 г) добавляли в планетарную мешалку, содержащую исходную смесь, при постоянном перемешивании при скорости от 80 до 115 об/мин в течение 20 минут, затем при 115 об/мин в течение 20 минут.

Полученный влажный гранулированный порошок распределяли на 4 пластинах (200 г/пластина), пластину нагревали при 50°C до тех пор, пока содержание воды не достигло 2,7-3,5%.

Полученный гранулированный порошок охлаждали в течение 15 мин и гранулировали с использованием влажного гранулятора с размером отверстий 1,25 мм при скорости 40 об/мин. Конечный гранулированный порошок гомогенизировали с использованием смесителя Turbula в течение 5 мин при скорости 51 об/мин.

Вторая стадия способа

Во второй стадии способа, половину гранулированного порошка выливали в 1 л сосуд и добавляли внешнюю фазу, содержащую стеарат магния (смазывающее вещество) и микрокристаллическую целлюлозу (наполнитель), и затем вторую половину гранулированного порошка.

Далее композицию перемешивали, используя смеситель Turbula (5 мин, 51 об/мин).

Композиция внешней фазы была следующей

Стеарат магния	1,00%
Целлюлоза микрокристаллическая	2,00%

Затем конечный порошок (361 г) таблетировали.

Партия F194H045 - неофарм, добавленный на второй стадии способа

Первая стадия способа

Гранулированный порошок получали так, как описано для партии F192H043, за исключением того, что нефопам не была частью исходной смеси, которая имела следующий состав

Ацетаминофен	68,16%
Целлюлоза микрокристаллическая	14,30%
Повидон К90		4,95%
Крахмал		4,95%
Кроскармеллоза натрия		0,35%
Безводная лимонная кислота		0,20%

Очищенную воду (255 г) добавляли в планетарную мешалку, содержащую исходную смесь, при постоянном перемешивании со скоростью от 80 до 115 об/мин в течение 20 мин, затем до 115 об/мин в течение 20 мин.

Полученный влажный порошок распределяли на 4 пластинах (200 г/пластина), пластины нагревали при 50°C до тех пор, пока содержание воды не достигло 2,7-3,5%.

Полученный гранулированный порошок охлаждали в течение 15 мин и гранулировали с использованием влажного гранулятора с размером отверстий 1,25 мм со скоростью 40 об/мин. Конечный гранулированный порошок гомогенизировали с использованием смесителя Turbula в течение 5 мин при скорости 51 об/мин.

Вторая стадия способа

Вторая стадия способа была проведена так, как описано для партии F192H043, однако композиция внешней фазы соответствовал следующему:

Нефопам HCl	4,09%
Стеарат магния	1,00%
Целлюлоза микрокристаллическая	2,00%

Тест на стабильность - сравнение партии F192H043 (внутренняя) и F194H045 (внешняя)

Таблетки упаковывали в стеклянные сосуды, а затем помещали в камеры для исследования стабильности при 40°C/75% относительной влажности.

Образцы забирали через две и четыре недели и анализировали посредством ВЭЖХ в соответствии со следующими условиями:

Колонка Kinetex C18 100A; подвижная фаза, A: буфер KH₂PO₄-фосфорная кислота, B: ацетонитрил; градиент 75% A - 30% A в течение 10 мин; скорость потока 1,5 мл/мин; температурный режим термостата 30°C; длина волны детектирования 210 нм; объем вводимой пробы 10 мкл.

Примеси нефопама исследовали с использованием внешних стандартов. Три неизвестных примеси были обнаружены при относительном времени удерживания (RR) 0,068, 1,12 и 1,17.

LOD (предел обнаружения) метода составляет 0,05%, и LOQ (предел количественного определения) составляет 0,0155%.

Результаты стабильности представлены ниже:

	F192H043	F194H045		F192H043	F194H045
	Одна неделя			Две недели
RR 0,68	0,05		Не обнаружено	0,08	Не обнаружено
RR 1,12	0,13		Не обнаружено	0,16	0,07
RR 1,17	0,08		<LOQ	0,09	<LOQ

Пример II

Партия F193H044 - нефопам, добавленный на первой стадии способа

Первая стадия способа

Гранулированный порошок получали так, как описано для партии F192H043 в примере I.

Конечная композиция порошка была следующей:

Ацетаминофен	68,85%
Целлюлоза микрокристаллическая	14,44%
Повидон К90	5,00%
Крахмал	5,00%
Кроскармеллоза натрия	0,35%
Безводная лимонная кислота	0,20%
Нефопам HCl	4,13%

Остальные стадии, например сушка, и количества были такими же, как описано для партии F192H043.

Вторая стадия способа

Вторую стадию способа проводили так, как описано в примере I. Композиция внешней фазы соответствовала была следующей:

Целлюлоза микрокристаллическая

2,02%

Полученную фармацевтическую композицию (357 г) затем таблетировали.

Партия F195H046 - нефопам, добавленный на второй стадии способа

Первая стадия способа

Гранулированный порошок получали так, как описано в примере I.

Конечная композиция порошка была следующей:

Ацетаминофен	68,85%
Целлюлоза микрокристаллическая	14,44%
Повидон К90	5,00%
Крахмал	5,00%
Кроскармеллоза натрия	0,35%
Безводная лимонная кислота	0,20%

Остальные стадии, например сушка, и количества были такими же, как описано для партии F194H045.

Вторая стадия способа

Вторую стадию способа проводили так, как описано в примере I. Композиция внешней фазы была следующей:

Нефопам HCl	4,13%
Целлюлоза микрокристаллическая	2,02%

Затем конечный порошок (373 г) таблетировали.

Тест на стабильность - сравнение партии F193H044 (внутренняя) и F195H046 (внешняя)

Тест на стабильность проводили так, как описано в примере I.

Таблетки упаковывали в стеклянные сосуды, и затем помещали в камеры для исследования стабильности при 40°C и относительной влажности 75%.

Образцы брали через две и четыре недели и анализировали посредством ВЭЖХ в соответствии с условиями, описанными в примере I.

Примеси нефопама исследовали с использованием внешних стандартов. Три неизвестных примеси были обнаружены при относительном времени удерживания (RR) 0,068, 1,12 и 1,17.

LOD метода составлял 0,05%, а LOQ составлял 0,0155%.

Результаты стабильности представлены ниже:

	F193H044		F195H046	F193H044	F195H046
	Одна неделя			Две недели
РУ 0,68	<LOQ	Не обнаружено		0,05		Не обнаружено
RR 1,12	0,11	Не обнаружено		0,13		LOQ
ОР 1,17	0,07	<LOQ		0,08		<LOQ

Заключение

Результаты обобщенно представлены ниже. Осуществляли добавление нефопама сначала ко внутренней фазе, например, все компоненты смешивали вместе перед гранулированием. Этот процесс привел к разложению и появлению примесей нефопама во время ускоренных исследований стабильности (столбец INT в таблице ниже). В отличие от этого, когда нефопам добавляли ко внешней фазе (вторая стадия способа), уровень примесей был очень низким (столбец EXT).

Партия №	F192H043	F194H045
фаза	INT	EXT
Примеси нефопама (1 неделя)	40°C	40°C
RR 0,68	0,05	Не обнаружено
RR 1,12	0,13	Не обнаружено
RR 1,17	0,08	<LOQ
Примеси нефопама (2 недели)
RR 0,68	0,08	Не обнаружено
RR 1,12	0,16	0,07
RR 1,17	0,09	<LOQ
Партия №	F193H044	F195H046
фаза	INT	EXT
Примеси нефопама (1 неделя)	40°C	40°C
RR 0,68	<LOQ	Не обнаружено
RR 1,12	0,11	Не обнаружено
RR 1,17	0,07	<LOQ
Примеси нефопама (2 недели)
RR 0,68	0,05	Не обнаружено
RR 1,12	0,13	LOQ
RR 1,17	0,08	<LOQ

Claims (23)

1. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей ацетаминофен и нефопам, включающий:

а. на первой стадии способа, получение влажного гранулированного порошка путем смешивания ацетаминофена, одного или нескольких вспомогательных веществ и воды;

b. на второй стадии способа, смешивание влажного гранулированного порошка с нефопамом и смазывающим веществом, и

c. на третьей стадии способа, формирование фармацевтической композиции, и

причем первая стадия процесса дополнительно включает сушку влажного гранулированного порошка до содержания воды от 2 до 5% по массе.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что влажный гранулированный порошок получают сначала смешиванием ацетаминофена и одного или нескольких вспомогательных веществ, и затем добавлением воды.

3. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что массовое соотношение нефопама и ацетаминофена в фармацевтической композиции составляет от 1/10 до 1/30, предпочтительно от 1/15 до 1/20.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что стадия а) первой стадии способа включает следующие последовательные стадии:

a' добавление части ацетаминофена в первую емкость для смешивания,

а'' добавление одного или нескольких вспомогательных веществ в первую емкость для смешивания,

а''' добавление оставшейся части ацетаминофена в первую емкость для смешивания и смешивание.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что примерно половину ацетаминофена добавляют в первую емкость для смешивания на стадии а'.

6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что стадия b) второй стадии способа, делится на следующие последовательные стадии:

b' добавление части влажного гранулированного порошка, полученного на первой стадии способа, во вторую емкость для смешивания,

b'' добавление смазывающего вещества и нефопама во вторую емкость для смешивания,

b''' добавление оставшейся части влажного гранулированного порошка, полученного на первой стадии способа, во вторую емкость для смешивания и смешивание.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что примерно половину влажного гранулированного порошка, полученного на первой стадии способа, добавляют во вторую емкость для смешивания на стадии b'.

8. Фармацевтическая композиция для устранения боли, полученная способом по любому из пп.1-7, содержащая активные ингредиенты ацетаминофен и нефопам в эффективном количестве и вспомогательные вещества.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что массовое соотношение между нефопамом и ацетаминофеном в фармацевтической композиции составляет от 1/10 до 1/30, предпочтительно от 1/15 до 1/20.

10. Твердая дозированная форма для устранения боли, содержащая фармацевтическую композицию по любому из пп.8, 9.

11. Твердая дозированная форма по п.10, отличающаяся тем, что стандартная лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из таблетки и капсулы.

12. Твердая дозированная форма по п.10 или 11, отличающаяся тем, что стандартная лекарственная форма содержит от 5 до 100 мг нефопама, предпочтительно от 10 до 50 мг нефопама и еще более предпочтительно от 20 до 40 мг нефопама.

13. Твердая дозированная форма по пп.10, 11 или 12, отличающаяся тем, что стандартная лекарственная форма содержит от 100 до 1000 мг ацетаминофена, предпочтительно от 200 до 750 мг ацетаминофена и еще более предпочтительно от 300 до 600 мг ацетаминофена.