CN105030765A - 一种镇痛药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种镇痛药物组合物及其应用，解决目前临床应用中镇痛药疗效不佳或不良反应较大的难题，改善疼痛患者的生活质量。该组合物中含有奈福泮和对乙酰氨基酚。本发明可使奈福泮在较小剂量产生明显的镇痛效果，并延长镇痛作用时间，长期用药耐受性略优于奈福泮单方。

Description

一种镇痛药物组合物及其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种镇痛药物组合物及其应用。

背景技术

疼痛是机体自身的一种保护机制，它既可以使机体避免一些可能损害机体的危险刺激，也可以是机体异常状态的一种警报。但与此同时，疼痛也可能对机体造成伤害，它的存在会引起心理和情绪行为的变化，成为一种恶性刺激，造成植物神经系统与内分泌系统功能的改变，从而出现心率加快、血压上升、出汗、肌张力增高、血液系统变化、内分泌和免疫系统紊乱等现象，严重影响了人们的生活。目前，临床常用的镇痛药主要分为三类：非甾体抗炎镇痛药、中枢性镇痛药和麻醉性镇痛药。非甾体抗炎药是临床广泛应用的一类药物，但胃肠道和心血管不良反应限制了其应用；中枢性镇痛药和麻醉性镇痛药作用高效，用于中重度疼痛，长期服用可导致很多较为严重的不良反应，并产生耐受性；除上述三类镇痛药外，还有其他一些镇痛药，但镇痛作用并不理想。因此，急需开发出一种新的强效、安全、耐受性良好、无依赖性的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种更为安全有效的镇痛药物组合物及其应用，解决目前临床应用中镇痛药疗效不佳或不良反应较大的难题，改善疼痛患者的生活质量。该组合物中含有奈福泮和对乙酰氨基酚。本发明可使奈福泮在较小剂量产生明显的镇痛效果，并延长镇痛作用时间，提高了患者的依从性，长期用药耐受性略优于奈福泮单方。

本发明的镇痛药物组合物含有奈福泮和对乙酰氨基酚；

所述的镇痛药物组合物中，奈福泮与对乙酰氨基酚的重量比优选为1.5～3.5：60～130，最优选为3.5：60；

所述的镇痛药物组合物的剂型为输液剂；

本发明的镇痛药物组合物在制备治疗疼痛的药物中的用途；

所述疼痛为癌性疼痛或急性疼痛，其中，急性疼痛是指软组织及关节急性损伤疼痛、手术后疼痛、急性带状疱疹疼痛和内脏平滑肌绞痛；

本发明将具有良好镇痛作用的奈福泮与不良反应少、安全范围大的对乙酰氨基酚组成复方，并用大量的动物实验进行筛选，从有效性和安全性等角度验证了组方后的奈福泮在药效学和安全性等方面的优势。

附图说明

图1是本发明实施例1小鼠醋酸扭体实验中各组与生理盐水组的差异比较结果。

图2是本发明实施例2小鼠醋酸扭体实验中各组与生理盐水组的差异比较结果。

图3是本发明实施例2小鼠醋酸扭体实验中各组间差异比较结果。

图4是本发明实施例3小鼠醋酸扭体实验中各组与生理盐水组的差异比较结果。

图5是本发明实施例3小鼠醋酸扭体实验中各组间差异比较结果。

具体实施方式

以下实施例是对本发明内容的进一步说明,并不限制本发明。

镇痛作用研究

实验动物：昆明种小鼠，体重18-22g；Wistar种大鼠，体重180-220g。

实验条件：室温：20－22℃，相对湿度：50－55％。

实验剂量的选取：根据人民卫生出版社出版的《药理实验方法学(第三版)》一书第6章第6节中的等效剂量折算公式将人类临床用量折算成小鼠等效量，结果见表1。

表1人用量折算成小鼠等效量结果

实验设计(采用正交设计法)：

根据剂量折算结果以及预实验对各受试药剂量的摸索结果，分别选取奈福泮1.5、2.5、3.5mg/kg为奈福泮1、2、3水平；对乙酰氨基酚60、95、130mg/kg为对乙酰氨基酚1、2、3水平。将以上剂量分别组成复方，共9个复方剂量组，进行镇痛作用研究，具体分组如下：

奈福泮1.5mg/kg与对乙酰氨基酚60,95,130mg/kg分别组成三个复方剂量组；

奈福泮2.5mg/kg与对乙酰氨基酚60,95,130mg/kg分别组成三个复方剂量组；

奈福泮3.5mg/kg与对乙酰氨基酚60,95,130mg/kg分别组成三个复方剂量组。

实施例1小鼠醋酸扭体法考察组合物镇痛作用

取小鼠数十只，雌雄各半，随机分组，每组8只，分别静脉注射给予生理盐水、用生理盐水配制的奈福泮、对乙酰氨基酚和不同配比的组合物溶液。30min后，腹腔注射0.8％冰醋酸水溶液(新鲜配制)0.1ml/10g体重，即刻计时，观察20min内小鼠的扭体次数。实验结果见表2。

表2对醋酸扭体反应的抑制作用

以上结果表明，奈福泮4mg/kg与不同配比的奈福泮+对乙酰氨基酚组合物对醋酸扭体反应均有明显的抑制作用，镇痛效果相当，而各配比的组合物中奈福泮的使用剂量均小于奈福泮单独用量，安全性更高。

上述实验中，奈福泮和对乙酰氨基酚三个剂量水平分别用1、2、3代表，按照正交设计方法对结果进行列表分析，以各不同配方组小鼠的扭体次数为指标列表(见表3)。

表3正交设计法分析结果

将奈福泮与对乙酰氨基酚各列中同一水平的扭体次数求和。结果：

(1)M1、M2、M3分别为该列1、2、3水平的扭体次数之和

(2)对乙酰氨基酚列M1＝18.9、M2＝26.0、M3＝19.8

(3)奈福泮列M1＝27.5、M2＝22.3、M3＝14.9

(4)从安全性考虑，以上数值小者为优，可见，奈福泮是影响药效的主要因素，优化配方为奈福泮第3水平即3.5mg/kg，对乙酰氨基酚第1水平即60mg/kg。即：3.5+60。

实施例2重复正交实验

动物数、分组、给药、实验方法均同“1”。实验结果见表4，正交设计法分析结果见表5。结果分析与说明：

1)M1、M2、M3分别为该列1、2、3水平的扭体次数之和

2)对乙酰氨基酚列M1＝23.0、M2＝26.9、M3＝22.5

3)奈福泮列M1＝35.8、M2＝25.6、M3＝11.0

4)以上数值小者为优，可见，奈福泮是影响药效的主要因素，与上述实验结果(表2和表3)一致，奈福泮的最优水平为M3即3.5mg/kg，对乙酰氨基酚的最优水平为M3即130mg/kg，但对乙酰氨基酚的第一水平即60mg/kg与第三水平130mg/kg接近，此结果与第一次正交实验结果基本一致，因此确认为优化的配方是3.5mg/kg奈福泮+60mg/kg对乙酰氨基酚。

表4重复正交实验观察结果

表5重复正交设计法分析结果

两次正交实验设计得出的最终结论：

利用正交实验设计进行筛方，结果表明，奈福泮是影响药效的主要因素。复方3.5mg/kg奈福泮+60mg/kg对乙酰氨基酚在两次重复的正交实验中都表现出明显的镇痛作用，是所有复方剂量组里的最优组方。由此得出结论：在小鼠醋酸扭体模型，复方奈福泮与对乙酰氨基酚的最佳配比为奈福泮：对乙酰氨基酚＝3.5：60(mg/kg：mg/kg)。

实施例3最优配比组合物的镇痛作用(小鼠醋酸扭体法)

取小鼠数十只，雌雄各半，随机分组，10只/每组，分别静脉注射给予生理盐水、用生理盐水配制的奈福泮和不同配比的组合物溶液。30min后，腹腔注射0.8％冰醋酸水溶液(新鲜配制)0.1ml/10g体重，即刻计时，观察20min内小鼠的扭体次数。结果见表6。

表6最优复方的镇痛作用(小鼠醋酸扭体法)

由表6及图4可见，最优复方(3.5mg/kg奈福泮+60mg/kg对乙酰氨基酚)有显著的镇痛作用，平均扭体次数为6.0±1.0(与生理盐水比较，**P<0.01)；单方对乙酰氨基酚60mg/kg在此模型上也有镇痛药效，平均扭体次数为25.1±1.5(与生理盐水比较，P<0.05)；单方奈福泮3.5mg/kg也有明显的镇痛药效，平均扭体次数为16.1±1.6(与生理盐水比较，P<0.01)；但最优复方(3.5mg/kg奈福泮+60mg/kg对乙酰氨基酚)镇痛药效显著强于奈福泮单方3.5mg/kg及对乙酰氨基酚单方60mg/kg(复方与两单方比较，P值均小于0.01，图5)。奈福泮单方高剂量7mg/kg的镇痛药效确切，平均扭体次数为3±0.577(与生理盐水比较，**P<0.01)，最优复方(3.5mg/kg奈福泮+60mg/kg对乙酰氨基酚)镇痛作用与奈福泮单方高剂量7mg/kg比较，P>0.05，无显著性差异，提示与其药效相当。

综上，最优复方(3.5mg/kg奈福泮+60mg/kg对乙酰氨基酚)的镇痛药效显著强于奈福泮单方低剂量3.5mg/kg，而与奈福泮单方高剂量7mg/kg药效相当，提示，复方因加入对乙酰氨基酚显著增强了奈福泮单方3.5mg/kg的镇痛药效。同时，由图5可见，复方小、中、大剂量的药效呈明显剂量-效应依赖关系。

实施例4小鼠热板法观察组合物的镇痛作用持续时间

取小鼠数十只，雌性，分组给药前进行痛阈值合格小鼠的筛选：热板仪温度调节为55±0.5℃，逐只将小鼠置于热板上，记录痛阈值(小鼠放到热板上至出现第一次舔后足的时间)，10～30sec者为合格动物。将合格小鼠随机分组，每组10只，分别静脉注射给予生理盐水、用生理盐水配制的奈福泮和不同配比的组合物溶液。计时，给药后15、30、45、60min测定不同时间点的痛阈值，痛阈值超过60sec者按60sec计。结果见表7。

表7最优复方的镇痛作用(小鼠热板法)

与生理盐水比较，*P<0.05,**P<0.01.

从实验结果可以看出：对乙酰氨基酚的加入明显增加了奈福泮的镇痛作用和持续时间。奈福泮3.5mg/kg未见有显著镇痛药效。最优复方(3.5mg/kg奈福泮+60mg/kg对乙酰氨基酚)于给药15min后表现出明显的镇痛药效，痛阈值为25.67±2.68，与同时间的生理盐水组比较，P<0.05。奈福泮7mg/kg与复方(7mg/kg奈福泮+120mg/kg对乙酰氨基酚)在给药15min后都有明显的镇痛药效。给药30min后，奈福泮7mg/kg镇痛作用明显减弱，而复方(7mg/kg奈福泮+120mg/kg对乙酰氨基酚)的作用明显强于奈福泮7mg/kg，提示复方因加入对乙酰氨基酚有延长镇痛药效持续时间的趋势。该作用趋势在复方高剂量(14mg/kg奈福+240mg/kg对乙酰氨基酚)的时效关系曲线得到验证，给药30min后，奈福泮14mg/kg的作用开始明显下降，而复方(14mg/kg奈福+240mg/kg对乙酰氨基酚)则仍然有显著的镇痛药效，与同时间的生理盐水组比较，P<0.01。

复方小、中、大、超大各剂量呈现明显的剂量-效应依赖关系，提示药效结果可靠。

综上所述，奈福泮单方大剂量(7mg/kg、14mg/kg)有明显的镇痛药效，但仅在给药后15min时出现，30min后基本消失，提示奈福泮单方的镇痛作用起效快、但持续时间短。而复方因加入了对乙酰氨基酚不仅增强了镇痛药效而且还明显延长了药效的持续时间。

实施例5大鼠热辐射甩尾法观察组合物的镇痛作用持续时间

取Wistar大鼠数十只，雄性，分组给药前进行痛阈值合格大鼠的筛选。实验前先用75％乙醇擦净鼠尾，待乙醇挥发后将墨汁涂于尾尖至距尾尖1/3处使鼠尾对光辐射热更加敏感，将光热尾痛测试仪的光照强度调节为“65档”并调节为“自动测定”，然后将大鼠置于固定筒内，尾部暴露于筒外，将鼠尾放入导槽内，使墨汁涂黑处正对光热尾痛测试仪的发光点，待大鼠适应固定筒并安静下来且鼠尾自然下垂后，开始实验，打开开关，给予光辐射热刺激，仪器自动记录痛阈值(从光照至大鼠出现第一次甩尾的时间)，3-20sec者为痛阈值合格的大鼠。将合格大鼠按体重随机分组，每组9只，i.p.各被试药及生理盐水.，计时，于给药后15、30、45、60、75min分别测定各不同时间点的痛阈值，痛阈值超过30sec者按30sec计。结果见表8。

表8最优复方的镇痛作用(大鼠热辐射甩尾法)

与生理盐水组相比，*P<0.05,**P<0.01

单方奈福泮2.5mg/kg是临床人用量16.8mg/次/人的大鼠等效量；单方对乙酰氨基酚42mg/kg是临床人用量0.2g/次/人的大鼠等效量；复方中剂量2.5mg/kg奈福泮+42mg/kg对乙酰氨基酚是小鼠实验中的复方3.5mg/kg奈福泮+60mg/kg对乙酰氨基酚的等效量。

表8展示了各被试药在大鼠热辐射甩尾实验模型上的镇痛作用，奈福泮单方小剂量2.5mg/kg及对乙酰氨基酚单方小剂量42mg/kg在整个测定的75min内都未呈现镇痛作用，与生理盐水比较，未见有显著性差异(P>0.05)，但二者的复方(2.5mg/kg奈福泮+42mg/kg对乙酰氨基酚)于给药15min后即表现出明显的镇痛作用，痛阈值为14.25±1.32，与同时间生理盐水(痛阈值为7.69±0.84)比较，明显升高(P<0.01)，明显强于单方奈福泮2.5mg/kg的作用(P<0.01)。单次给药后30min后，复方(2.5mg/kg奈福泮+42mg/kg对乙酰氨基酚)的药效达到高峰，痛阈值为18.77±1.22，随后药效虽然减弱，但持续到75min才逐渐失去药效。单次给药45min后，复方(2.5mg/kg奈福泮+42mg/kg对乙酰氨基酚)仍有较强的药效，与奈福泮2.5mg/kg比较，P<0.01，表明该复方的药效不仅明显增强，其作用的持续时间也明显延长。复方(2.5mg/kg奈福泮+42mg/kg对乙酰氨基酚)的药效及时效均与奈福泮5mg/kg相当，在给药15min后，复方(2.5mg/kg奈福泮+42mg/kg对乙酰氨基酚)的药效显著强于单方奈福泮5mg/kg，两者比较，P<0.05，提示复方起效更快。

奈福泮单方大剂量5mg/kg药效确切，单次给药30min后，药效达到高峰，痛阈值为19.3±1.11，但在给药75min后逐渐失去药效。复方大剂量(5mg/kg奈福泮+84mg/kg对乙酰氨基酚)在所测定的75min内持续呈现显著的药效，药效高峰出现在给药30min后，痛阈值达到24.74±1.63。单次给药15min后，奈福泮单方大剂量5mg/kg未见有明显药效，而复方大剂量(5mg/kg奈福泮+84mg/kg对乙酰氨基酚)的药效明显，与奈福泮单方5mg/kg比较，P<0.01，表明复方的药效得到明显的加强，起效也更快。在给药60min及给药75min后，复方大剂量(5mg/kg奈福泮+84mg/kg对乙酰氨基酚)的药效都显著强于奈福泮单方5mg/kg，提示复方的药效持续时间也得到了显著的延长。

复方的小、中、大剂量的药效呈明显剂量-效应依赖关系。复方中剂量及大剂量的药效确切，镇痛药效从给药后15min即可见，此后药效逐渐增强，在给药30min后达到药效高峰，持续到45min后药效虽开始逐渐减弱，但一直到给药75min后药效才逐渐消失。呈现明显的量效关系也进一步证明了该复方镇痛作用的可靠性及确切性。

实施例6组合物耐受性考察(小鼠热板法)

取小鼠数十只，雌性，实验分组给药前进行痛阈值合格小鼠的筛选。将合格小鼠随机分5组，每组10只，每天分别静脉注射给予生理盐水、用生理盐水配制的奈福泮和组合物溶液，连续7天，分别于第1、3、5、7天给药后测定15min的痛阈值，痛阈值超过60sec者按60sec计。结果见表9。

表9组合物耐受性考察(小鼠热板法)

注：与生理盐水组相比，*P<0.05,**P<0.01.

表9表明，奈福泮单方3.5mg/kg于第1天给药15min后表现出明显的镇痛作用(与同时间点的生理盐水比较，**P<0.01)，连续给药到第3天以后则不再有镇痛作用。可见，奈福泮单方3.5mg/kg在此模型的镇痛作用有耐受性现象出现。复方3.5+60第1天给药后15min时镇痛作用明显(与同时间点的生理盐水比较，**P<0.01)，连续给药到第5天，给药后15min时镇痛作用也开始明显减弱，出现耐受性现象。复方大剂量7+120在第1天给药后15min时镇痛作用明显(与同时间点的生理盐水比较，**P<0.01)，第3天给药后15min时仍有显著镇痛作用(与同时间点的生理盐水比较，**P<0.01)，至第5天给药时出现明显的药效下降，但直至第七天给药后仍呈现显著的镇痛药效(与同时间点的生理盐水.比较，**P<0.01)。奈福泮单方7mg/kg的药效耐受性趋势与复方7+120相当，提示，复方除在镇痛药效上明显强于奈福泮单方外，在药物的耐受性方面与奈福泮单方相比有一定程度的改善。

实施例7组合物输液剂的制备

制备工艺：

1.将处方量的对乙酰氨基酚、奈福泮加入80％处方量的注射用水中。

2.搅拌至原料完全溶解。

3.加入0.5％(w/w)的针用活性炭，60℃保温搅拌30min吸附热原。

4.粗滤除炭。

5.加入0.1MHCl适量调节pH值。

6.0.22μm微孔过滤设备精滤至无菌设备中。

7.加入注射用水至全量。

8.中间体检验。

9.灌封。

10.121℃湿热灭菌15min～30min。

11.全检。

Claims (8)

1.一种镇痛药物组合物，其特征在于：所述的镇痛药物组合物含有奈福泮和对乙酰氨基酚。

2.根据权利要求1所述的镇痛药物组合物，其特征在于：奈福泮与对乙酰氨基酚的重量比为1.5~3.5:60~130。

3.根据权利要求2所述的镇痛药物组合物，其特征在于：奈福泮与对乙酰氨基酚的重量比为3.5:60。

4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的镇痛药物组合物，其特征在于：该药物组合物的剂型包括片剂、颗粒剂、散剂、输液剂所述的镇痛药物组合物的剂型为输液剂。

5.权利要求1至3中任一权利要求所述的镇痛药物组合物在制备镇痛药物中的应用。

6.权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的镇痛药物是指用于癌性疼痛的镇痛药物。

7.权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的镇痛药物是指用于急性疼痛的镇痛药物。

8.权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的急性疼痛是指软组织及关节急性损伤疼痛、手术后疼痛、急性带状疱疹疼痛和内脏平滑肌绞痛。