JP2022517616A

JP2022517616A - ネフォパムおよびアセトアミノフェンを含む薬学的組成物の製造方法、およびそれによって得られる薬学的組成物

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Publication number: JP2022517616A
Application number: JP2021540847A
Authority: JP
Inventors: フランソワブティニョン，; ワエナベルナール，; クラウディマッソン－シンテフ，
Original assignee: アペテイグレックエスファーマシューティカルズエスアエス
Priority date: 2019-01-14
Filing date: 2020-01-13
Publication date: 2022-03-09
Anticipated expiration: 2040-01-13
Also published as: CN113365611A; PT3911305T; CA3125814A1; JP7336528B2; EP3679926A1; ES2953126T3; BR112021013764A2; EP3911305A1; US20220257611A1; CN113365611B; EP3911305B1; DK3911305T3; AU2020209883A1; PL3911305T3; WO2020148217A1

Abstract

本発明は、アセトアミノフェンおよびネフォパムを含む薬学的組成物を調製する方法に関し、前記方法は、－第１のプロセス工程で、アセトアミノフェンと１種または複数の添加物とを混合することにより、湿潤顆粒を用意することと；－第２のプロセス工程で、顆粒にネフォパムおよび潤滑剤を加えることと、－第３のプロセス工程で、薬学的組成物を形成することと、を含む。ネフォパムが第２のプロセス工程で混合物に加えられるので、ネフォパムから発生する不純物が、従来のＨＰＬＣ法を使用して、前記不純物が最終薬学的組成物中で検出できない程度にまで減少する。【選択図】なし

Description

本発明は、２種の有効成分ネフォパムおよびアセトアミノフェンを含む薬学的組成物、前記薬学的組成物を製造する方法、および前記組成物の使用に関する。

文献によれば、疼痛、例えば、術後疼痛の制御は、例えば患者の回復の遅れおよび持続的な術後疼痛を発症するリスクなど、いくつかの理由で依然として課題となっている。

オピオイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、およびアセトアミノフェンは、中等度から重度の疼痛の処置に広く使用されており、今日、慢性、炎症性、および術後疼痛の管理に最も一般的に使用されている鎮痛剤である。

これらの薬剤は一貫して鎮痛をもたらすが、臨床的有用性を制限する複数の望ましくない副作用がある。オピオイドの副作用としては、悪心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、尿閉、鎮静、耐性、および身体的依存が挙げられるが、ＮＳＡＩＤｓでは胃腸障害が頻繁に観察され、肝損傷はアセトアミノフェンに関連している。

この状況によって、「多様式」または「バランス」鎮痛と呼ばれる戦略を通じて、異なる作用機序を有する鎮痛剤の組み合わせの同時投与がもたらされた。

多様式鎮痛の使用の根底にある機序は、異なる様式の鎮痛作用を有する鎮痛剤を使用することであり、これにより、鎮痛剤の用量を減らすことができ、副作用の発生率が低下することになる。この戦略の基本的な目標は、併用薬間の相乗的な、または少なくとも相加的な鎮痛相互作用である。しかし、多様式鎮痛に対する理想的な手法が何であるかについてのコンセンサスは存在しない。

いくつかの異なる多様式手法が文献中で提案されており、そのほとんどにはオピオイドの使用が含まれている。しかし、オピオイドの重篤な副作用のため、状況によっては非オピオイドを使用する方が好ましいことがあり、ここではネフォパムが有益であることが証明されている（Ｇｉｒａｒｄｅｔａｌ．，Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｎｅｆｏｐａｍ－ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｉｎｒｏｄｅｎｔｍｏｄｅｌｓｏｆａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ；２０１１）。

ネフォパム［５－メチル－１－フェニル－１，３，４，６－テトラヒドロ－２，５－ベンゾオキサゾシン］は、さまざまな臨床状況において軽度から中等度の術後疼痛を処置するために使用されてきた鎮痛剤である。ネフォパムは、非オピオイド系および非ステロイド系薬であり、化学的に区別され、現在知られている鎮痛剤のいずれとも薬理的に無関係である。（Ｈｅｅｌｅｔａｌ．，Ｎｅｆｏｐａｍ：Ａｒｅｖｉｅｗｏｆｉｔｓｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｄｒｕｇｓ１９８０；１９：２４９－６７）。

さらに、ネフォパムは、オピオイドに通常関連するいかなる既知の副作用もないため、すなわち、ネフォパムはオピオイド受容体に結合せず、呼吸抑制を引き起こさず、血小板機能に影響を及ぼさず、抗炎症作用を誘導しないので、ネフォパムの使用は有利である。

鎮痛作用の主な機序は、セロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミンの再取り込みの阻害、ならびに痛覚過敏の発症に関与している、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体などのシナプス後グルタミン酸作動性受容体の活性化の低下につながる、カルシウムおよびナトリウムチャネルの調節を介したグルタミン酸作動性経路への影響を伴う。

しかし、ネフォパムの消失半減期は短い（４時間）ため、通常の投与期間（１日３回）にわたって鎮痛有効性を維持することは困難である。ネフォパムの用量漸増によって、鎮痛剤に関連する有害薬物反応の頻度が増加し、治療用量のネフォパムの非経口送達後に脈拍および血圧への有害作用が観察されている。

したがって、ネフォパムは、多様式鎮痛に含めるための良好な候補である。多様式鎮痛を得るためにネフォパムと組み合わせられた化合物の１つは、パラセタモールとしても知られるアセトアミノフェン［Ｎ－アセチル－ｐ－アミノ－フェノール］である。アセトアミノフェンは、広く普及している解熱剤および鎮痛剤であり、したがって、成人および小児の両方における疼痛および発熱を緩和するための効果的な処置として受け入れられている。

薬学的組成物の調製および保存において、純粋な形態で活性薬物を提供することが重要である。さらに、この高い純度および安定性を可能な限り単純な製剤で達成することが望ましい。しかし、薬学的組成物に関する問題の１つは、例えば、合成経路の選択、出発物質の品質、反応条件、最終精製工程、プロセス用装置の設計などにより、不純物が組成物中に現れる場合があることである。そのような望ましくない化学物質の存在は、たとえ微量であっても、薬学的組成物の有効性および安全性に影響を与える場合がある。

アセトアミノフェンに関連する主な不純物の問題の１つは、保存中のアセトアミノフェンの合成と分解の両方の結果として発生し、アセトアミノフェンは４－アミノフェノールに変換される。

アセトアミノフェンは、乾燥条件下で室温（約２０°Ｃ）にて保存すると安定であると考えられるが、化合物は、高温で、例えば熱帯の国々で、微量水分の存在下では、４－アミノフェノールに急速に分解され、その後、さらに酸化的変化を起こし、ｐ－ベンゾキノンとヒドロキノンに変換され、これらは両方とも室温で急速に変質する（ｄｅｃｏｍｐｏｓｅｓ）。（Ｆａｉｒｂｒｏｔｈｅｒ，Ｊ．Ｅ． “Ａｃｅｔｏｍｉｎｏｐｈｅｎ”．ＩｎＡｎａｌｙｔｉｃａｌＰｒｏｆｉｌｅｓｏｆＤｒｕｇＳｕｂｓｔａｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．３．Ｋ．Ｆｌｏｒｅｙ，Ｅｄ．ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，１９７４，ｐｐ．１１１０．）。

さらに、水溶液中においてアセトアミノフェンの分解は、酸と塩基の両方で触媒され、一次反応速度式を介して４－アミノフェノールに分解される。（Ｋｏｓｈｙｅｔａｌ．，ＳｔａｂｉｌｉｔｙｏｆａｑｕｅｏｕｓｓｏｌｕｔｉｏｎｓｏｆＮ－ａｃｅｔｙｌｐ－ａｍｉｎｏｐｈｅｎｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５０：１１３－１８（１９６１））。

４－アミノフェノールは腎毒性と催奇形性の両方の作用があると報告されているため（Ｎｅｍｅｔｈｅｔａｌ．，Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｐａｒａｃｅｔａｍｏｌａｎｄｉｔｓｍａｉｎｉｍｐｕｒｉｔｙ４－ａｍｉｎｏｐｈｅｎｏｌｉｎａｎａｌｇｅｓｉｃｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓｂｙｍｉｃｅｌｌａｒｅｌｅｃｔｒｏｋｉｎｅｔｉｃｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｎｄＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓ，２００８，ｖｏｌ．４７（ｐｇ．７４６－７４９））、薬学的組成物中の４－アミノフェノールの量は厳密に制御されなければならない。

同様に、ネフォパムからの望ましくない分解生成物（不純物）を、ネフォパムを含有する生成物中に見出すことがあり、したがって、低レベルの不純物を有するアセトアミノフェンおよびネフォパムを含有する薬学的組成物を調製するための単純な製剤およびプロセスを提供することが求められている。

したがって、パラセタモールが４－アミノフェノールに分解することなく、湿度の高い環境および／または高温で保存することができるネフォパムおよびアセトアミノフェンを含む安定な薬学的組成物を提供することが、本発明による第１の態様である。

保存条件に関係なく検出できないレベルの不純物を有するネフォパムおよびアセトアミノフェンを含む安定な薬学的組成物を提供することが、本発明による第２の態様である。

安定な薬学的組成物を提供するように構成された新しい製造プロセスを提供することが、本発明による第３の態様である。

操作が単純であり、取扱いが容易であり、工業規模で適用可能である新しい製造プロセスを提供することが、本発明による第４の態様である。

これらおよびさらなる態様は、アセトアミノフェンおよびネフォパムを含む薬学的組成物を調製する方法を提供することによって本発明に従って達成され、前記方法は、
ａ．第１のプロセス工程で、アセトアミノフェン、１種または複数の添加物、および水を混合することにより、湿潤顆粒を用意することと；
ｂ．第２のプロセス工程で、顆粒にネフォパムおよび潤滑剤を加えることと、
ｃ．第３のプロセス工程で、薬学的組成物を形成することと、
を含む。

本発明者らは、驚くべきことに、ネフォパムが第１のプロセス工程ではなく第２のプロセス工程で混合物に加えられる場合、ネフォパムから発生する不純物が、従来のＨＰＬＣ法を使用して、前記不純物が最終薬学的組成物中で検出できない程度にまで減少することを発見した。

さらに、本発明者らは、驚くべきことに、上記の方法を使用することにより、提供された薬学的組成物がより安定し、その結果、前記組成物は、アセトアミノフェンおよびネフォパムを含む多様式鎮痛のための既知の調製方法を使用するよりも少ない不純物を含むことを見出した。

したがって、本発明の発明者らは、上記の方法を使用して、薬学的組成物中のアセトアミノフェンおよびネフォパムの安定性に対する驚くべき作用を見出した。

本出願において、「不純物」という用語は、「医薬品有効成分（ＡＰＩ）自体、すなわちアセトアミノフェンおよびネフォパムでも、組成物を製造するために使用される添加物でもない薬学的組成物中の物質」、として定義され、つまり、不純物は、製剤内に少量残っている不要な化学物質であり、組成物の品質、安全性、および有効性に影響を及ぼし、それによって、場合により深刻な健康被害を引き起こすことがある。

本発明の発明者らは、薬学的組成物中の不純物の濃度が、例えば、欧州、米国、英国、および独国薬局方によって指定されている閾値、例えば、従来のＨＰＬＣ法を使用して、１０００ｐｐｍまたは０．１重量／重量％に設定されている閾値をはるかに下回ることを見出した。

不純物（分解物を含む）の分析は、当技術分野で知られているように、それぞれの試料に対して逆相ＨＰＬＣ技術を使用して行われる。不純物の量の計算は、不純物ピークの積分面積パーセントをすべての薬物関連ピークの積分面積パーセントで割ったものとして表される。

本発明の発明者らは、薬学的組成物中のネフォパムとアセトアミノフェンとの間の好ましい比率が、１／１０～１／３０の間、好ましくは１／１５～１／２０の間であることを見出した。

水は顆粒化液として機能し、それによって湿潤顆粒化プロセスを提供し、有利な実施形態では、湿潤顆粒は、最初にアセトアミノフェンおよび１種または複数の添加物を混合し、次に水を加えることによって得られる。粉末に混合された水は、おそらくそれぞれの粉末粒子間に結合を形成し、それによって粒子を一緒に固定する。

第１のプロセス工程は、湿潤顆粒を２～５重量％の間の含水量まで乾燥させることをさらに含むことがさらに好ましい。溶媒／水が乾燥によって実質的に除去され、粉末が、少量の水を含有する、より高密度な塊を形成したら、顆粒化は、任意選択で粉砕／混合、均一化などを行うことができる。

第１のプロセス工程では、顆粒化工程での使用に好適ないくつかの添加物を、アセトアミノフェンに加える。前記添加物は、好ましくは、顆粒化剤、希釈剤、溶媒、流動促進剤、界面活性剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、可塑剤などからなる群から選択される。製剤に含めることができる添加物の数は制限されていない。

希釈剤／充填剤の例としては、セルロース、酢酸セルロース、微結晶性セルロース、共処理された微結晶性セルロース（種々のグレードのＡｖｉｃｅｌなど）、ケイ化微結晶性セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、グリセリルパルミトステアレート、硬化植物油、カオリン、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マンニトール、マルトデキストリン、マルトース、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、グルコース、トレハロース、エリスリトール、フルクトース、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、タルクおよびキシリトール、または前記希釈剤のうちの１種または複数の混合物、が含まれるが、これらに限定されない。しかし、好ましい実施形態では、希釈剤／充填剤は微結晶性セルロースである。

好適な結合剤としては、微結晶性セルロースなどのセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、セルロースガムなどの改質セルロース、キサンタンガム、糖類（スクロース、グルコース、アミロース、マルトデキストリン、デキストロースなど）、トウモロコシまたはジャガイモデンプンなどのデンプン、アルファ化デンプン、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフト共重合体、コポビドン、ポビドン、カルボマー、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、または好適な結合剤の組み合わせ、が含まれるが、これらに限定されない。しかし、好ましい実施形態では、結合剤は、ポビドンＫ９０および／またはデンプンである。

崩壊剤の例としては、デンプン、部分アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルギン酸、粉末セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ドキュセートナトリウム、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、または１種もしくは複数の崩壊剤の組み合わせ、が含まれるが、これらに限定されない。しかし、好ましい実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。

第２のプロセス工程では、潤滑剤も加えられる。潤滑剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化ヒマシ油、軽鉱物油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムなど、が含まれるが、これらに限定されない。しかし、好ましい実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。

好ましい実施形態では、第１のプロセス工程の工程ａ）は、連続する工程：
ａ’ アセトアミノフェンの一部を、第１の混合容器に加える工程と、
ａ’’ １種または複数の添加物を、第１の混合容器に加える工程と、
ａ’’’ 残りのアセトアミノフェンを、第１の混合容器に加え、混合して均一粉末にする工程と、を含む。

アセトアミノフェンおよび１種または複数の添加物は、好ましくは乾燥成分であり、混合容器内で前記成分を層状にすることにより、異なる成分、特にアセトアミノフェンが一緒に凝集しないことが保証される。つまり、１種または複数の添加物は懸濁化剤としても機能している、すなわち、混合中に均一組成物を提供するのに役立つ。理論に拘束されるものではないが、個々の添加物は、アセトアミノフェン粒子が分離して、したがって、提供された乾燥混合物中に均等に分布することを保証すると考えられる。

乾燥混合物中の、アセトアミノフェンの１種または複数の添加物に対する比率は、好ましくは約２：１～５：１、より好ましくは２．４：１～２．８：１であり、本発明者らは、前記比率が最良の結果を提供することを示した。

本発明による方法におけるさらなるプロセス工程のための均一混合物を得るために、第１の混合容器に加えた後の化合物を、乾燥混合物が均一になるまで混合することが好ましい。混合条件は、第１の混合容器および量によって異なる。

その後、得られた均一粉末に水を加え、それにより、第１のプロセス工程の湿潤顆粒を用意する。

乾燥混合物中のアセトアミノフェンの均等な分布を保証し、均等な乾燥混合物を提供するために必要な混合時間を短縮するために、アセトアミノフェンの半分を工程ａ’で第１の混合容器に加え、残りを工程ａ’’’で加えることが好ましい。

同様の方法で、第２のプロセス工程は、以下の連続する工程：
ｂ’ 第１のプロセス工程で得られた湿潤顆粒の一部を、第２の混合容器に加える工程と、
ｂ’’ 潤滑剤およびネフォパムを、第２の混合容器に加える工程と、
ｂ’’’ 第１のプロセス工程で得られた湿潤顆粒の残りを、第２の混合容器に加え、混合する工程と、
に分割され得る。

均一混合物を得るために、第１のプロセス工程で得られた顆粒の半分を、工程ｂ’において第２の混合容器に加えることが好ましい。

本発明はまた、好ましくは本発明による方法によって得られる薬学的組成物に関する。前記組成物は、アセトアミノフェンおよびネフォパムを含み、４０℃および７５％相対湿度で４週間保存した後の薬学的組成物は、薬物関連ＨＰＬＣピークの面積パーセントに基づいて、約０．０５％以下の総不純物を含有する。

好ましい実施形態では、４－アミノフェノール、すなわちアセトアミノフェンの主な分解生成物の含有量は、４０℃および７５％相対湿度で４週間保存した後、薬物関連ＨＰＬＣピークの面積パーセントに基づいて０．００１％未満である。したがって、この限界は、欧州、米国、英国、および独国薬局方によって指定されている５０ｐｐｍまたは０．００５重量／重量％の閾値をはるかに下回っている。

同様に、４０℃および７５％相対湿度で４週間保存した後の薬学的組成物中のネフォパムから発生する不純物の含有量は、薬物関連ＨＰＬＣピークの面積パーセントに基づいて０．０５％未満である。

好ましい実施形態では、薬学的組成物中のネフォパムとアセトアミノフェンとの間の比率は、１／１０～１／３０の間、好ましくは１／１５～１／２０の間である。

本発明はまた、本発明による薬学的組成物の固体単位用量に関する。前記単位用量は、好ましくは、経口投与用に構成された錠剤またはカプセル剤であるが、他の投与形態もまた、本発明の範囲内で想定される。

好ましい実施形態では、単位用量は、５～１００ｍｇのネフォパム、好ましくは１０～５０ｍｇのネフォパム、さらにより好ましくは２０～４０ｍｇのネフォパムを含む。

単位用量はさらに、１００～１０００ｍｇのアセトアミノフェン、好ましくは２００～７５０ｍｇのアセトアミノフェン、さらにより好ましくは３００～６００ｍｇのアセトアミノフェンを含む。

この点で、ネフォパムおよびアセトアミノフェンの有効鎮痛剤量の中央値（平均値および９５％信頼区間）は、それぞれ３０ｍｇおよび５００ｍｇであった。したがって、疼痛の管理のための好ましい経口単位投与は、以下の成分を含む。

ネフォパムの安定性に対するプロセス工程の影響
ネフォパムの安定性が、ネフォパムを薬学的組成物に加えたプロセス工程によって影響を受けたかどうかを評価するために、以下の実験を実施した。

本発明による方法は、２種の相の調製を含む：ほとんどの成分を含有する顆粒（第１のプロセス工程）および１種または複数の潤滑剤を含有する外相（第２のプロセス工程）。

ネフォパムを、顆粒（第１のプロセス工程）または外相（第２のプロセス工程）のいずれかに加えた。

外相プロセスを使用する２種のバッチおよび内相プロセスを使用する２種のバッチを、以下のように調製した。

本発明との関係において、％という用語は、組成物の重量パーセンテージを指す。

実施例Ｉ
バッチＦ１９２Ｈ０４３－ネフォパムを第１のプロセス工程で加えた
工程ａ）：第１のプロセス工程
顆粒は、第１のプロセス工程において遊星ミキサーに、以下のもの：アセトアミノフェン、微結晶性セルロース（希釈剤）、デンプンおよびポビドンＫ９０（結合剤）、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）、および無水クエン酸（ｐＨ調整剤）、を加えることにより、調製した。

成分を、以下の順番、まずアセトアミノフェンの最初の半分、微結晶性セルロース、デンプン、ＰＶＰＫ９０、ネフォパムＨＣＬ、クロスカルメロースナトリウム、無水クエン酸、最後にアセトアミノフェンの後の半分、で遊星ミキサーに加えた。

粉末８００ｇを、１０５ｒｐｍで１０分間混合した。

最初の混合物の最終組成物は、以下の通りであった。

精製水（２３５ｇ）を、初期混合物を含有する遊星ミキサーに、８０ｒｍｐ～１１５ｒｐｍで２０分間、次に１１５ｒｐｍで２０分間、一定に撹拌させながら加えた。

得られた湿潤顆粒を４枚のプレート上に広げ（２００ｇ／プレート）、含水量が２．７～３．５％に達するまでプレートを５０℃で加熱した。

得られた顆粒を１５分間冷却し、４０ｒｐｍの速度で１．２５ｍｍグリッドの湿潤造粒機を使用して顆粒化した。最終顆粒を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーを使用して５１ｒｐｍで５分間均一化した。

第２のプロセス工程
第２のプロセス工程では、顆粒の半分を１Ｌフラスコに注ぎ、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）および微結晶性セルロース（充填剤）を含む外相を加え、続いて顆粒の後の半分を加えた。

次に、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー（５分、５１ｒｐｍ）を使用して組成物を混合した。

外相の組成物は以下の通りであった。

次に、最終粉末（３６１ｇ）を錠剤化した。

バッチＦ１９４Ｈ０４５－ネフォパムを第２のプロセス工程で加えた
第１のプロセス工程
ネフォパムが最初の混合物の一部ではなかったことを除いて、バッチＦ１９２Ｈ０４３について記載されたように顆粒を調製し、顆粒は、以下の組成物を有していた。

精製水（２５５ｇ）を、最初の混合物を含有する遊星ミキサーに、８０ｒｍｐ～１１５ｒｐｍで２０分間、次に１１５ｒｐｍまでで２０分間、一定に撹拌させながら加えた。

結果として生じた湿潤粉末を４枚のプレート上に広げ（２００ｇ／プレート）、含水量が２．７～３．５％に達するまでプレートを５０℃で加熱した。

結果として生じた顆粒を１５分間冷却し、４０ｒｐｍの速度で１．２５ｍｍグリッドの湿潤造粒機を使用して顆粒化した。最終顆粒を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーを使用して５１ｒｐｍで５分間均一化した。

第２のプロセス工程
バッチＦ１９２Ｈ０４３について記載されたように、第２のプロセス工程を実行したが、外相の組成物は以下の通りであった。

安定性試験－バッチＦ１９２Ｈ０４３（内）とＦ１９４Ｈ０４５（外）との比較
錠剤をガラス瓶に詰め、４０℃／７５％ＲＨの安定性チャンバーに入れた。

２週間後および４週間後に試料を採取し、以下の条件に従ってＨＰＬＣにより分析した。

ＫｉｎｅｔｅｘＣ１８１００Ａ列；移動相、Ａ：ＫＨ_２ＰＯ_４－リン酸緩衝液、Ｂ：アセトニトリル；勾配、７５％Ａ～３０％Ａで１０分間；流量１．５ｍＬ／分；オーブン温度３０℃；検出２１０ｎｍ；注入量１０μＬ。

ネフォパムの不純物を、外部標準を使用してアッセイした（ｅｓｓａｙｅｄ）。０．０６８、１．１２、および１．１７の相対保持時間（ＲＲ）で、３種の未知の不純物が検出された。

方法のＬＯＤ（検出限界）は０．０５％であり、ＬＯＱ（定量限界）は０．０１５５％であった。

安定性の結果を以下に示す：

実施例ＩＩ
バッチＦ１９３Ｈ０４４－ネフォパムを第１のプロセス工程で加えた
第１のプロセス工程
実施例ＩのバッチＦ１９２Ｈ０４３について記載されたように、顆粒を調製した。

粉末の最終組成物は、以下の通りであった。

残りの工程、例えば乾燥工程、および量は、バッチＦ１９２Ｈ０４３について開示されたものと同じであった。

第２のプロセス工程
第２のプロセス工程を、実施例Ｉで説明したように実行し、外相の組成物は以下の通りであった：
微結晶セルロース２．０２％

次に、得られた薬学的組成物（３５７ｇ）を錠剤化した。

バッチＦ１９５Ｈ０４６－ネフォパムを第２のプロセス工程で加えた
第１のプロセス工程
実施例Ｉで説明したように、顆粒を調製した。

粉末の最終組成物は、以下の通りであった。

残りの工程、例えば乾燥工程、および量は、バッチＦ１９４Ｈ０４５について開示されたものと同じであった。

第２のプロセス工程
第２のプロセス工程を、実施例Ｉで説明したように実行し、外相の組成物は以下の通りであった：

次に、最終粉末（３７３ｇ）を錠剤化した。

安定性試験－バッチＦ１９３Ｈ０４４（内）とＦ１９５Ｈ０４６（外）との比較
安定性試験を、実施例Ｉに記載されているように実施した。

錠剤をガラス瓶に詰め、４０℃／７５％ＲＨの安定性チャンバーに入れた。

２週間後および４週間後に試料を採取し、実施例Ｉに開示された条件に従ってＨＰＬＣにより分析した。

方法のＬＯＤは０．０５％であり、ＬＯＱは０．０１５５％であった。

安定性の結果を以下に示す：

結論
結果を以下にまとめる。ネフォパムの添加を、最初に内相で行い、例えば、顆粒化前にすべての成分を一緒に混合した。このプロセスにより、加速安定性試験中にネフォパム不純物の分解および出現が生じた（下の表中の列内（ＩＮＴ））。対照的に、ネフォパムを外相に加えた場合（第２のプロセス工程）、不純物のレベルは非常に低かった（列外（ＥＸＴ））。

Claims

アセトアミノフェンおよびネフォパムを含む薬学的組成物を調製する方法であって、
ａ．第１のプロセス工程で、アセトアミノフェン、１種または複数の添加物、および水を混合することにより、湿潤顆粒を用意することと；
ｂ．第２のプロセス工程で、湿潤顆粒をネフォパムおよび潤滑剤と混合することと、
ｃ．第３のプロセス工程で、薬学的組成物を形成することと、
を含む、方法。
湿潤顆粒が、最初にアセトアミノフェンおよび１種または複数の添加物を混合し、次に水を加えることによって得られる、請求項１に記載の方法。
第１のプロセス工程が、湿潤顆粒を２～５重量％の間の含水量まで乾燥させることをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
薬学的組成物中のネフォパムとアセトアミノフェンとの間の比率が、１／１０～１／３０の間、好ましくは１／１５～１／２０の間である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
第１のプロセス工程の工程ａ）が、以下の連続する工程：
ａ’ アセトアミノフェンの一部を、第１の混合容器に加える工程と、
ａ’’ 添加物の１種または複数を、第１の混合容器に加える工程と、
ａ’’’ 残りのアセトアミノフェンを、第１の混合容器に加え、混合する工程と、
を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
アセトアミノフェンの約半分を、工程ａ’において第１の混合容器に加える、請求項５に記載の方法。
第２のプロセス工程の工程ｂ）が、以下の連続する工程：
ｂ’ 第１のプロセス工程で得られた湿潤顆粒の一部を、第２の混合容器に加える工程と、
ｂ’’ 潤滑剤およびネフォパムを、第２の混合容器に加える工程と、
ｂ’’’ 第１のプロセス工程で得られた湿潤顆粒の残りを、第２の混合容器に加え、混合する工程と、
に分割される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
第１のプロセス工程で得られた湿潤顆粒の約半分を、工程ｂ’において第２の混合容器に加える、請求項７に記載の方法。
請求項１から８のいずれか一項に記載の方法によって得られる薬学的組成物であって、有効成分アセトアミノフェンおよびネフォパムを含み、４０℃および７５％相対湿度で４週間保存した後の薬学的組成物が、薬物関連ＨＰＬＣピークの面積パーセントに基づいて、約０．０５％以下の総不純物を含有する、薬学的組成物。
４０℃および７５％相対湿度で４週間保存した後の薬学的組成物中のネフォパムから発生する不純物の含有量が、薬物関連ＨＰＬＣピークの面積パーセントに基づいて０．０５％未満である、請求項９に記載の薬学的組成物。
薬学的組成物中のネフォパムとアセトアミノフェンとの間の比率が、１／１０～１／３０の間、好ましくは１／１５～１／２０の間である、請求項９または１０に記載の薬学的組成物。
請求項９から１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含む、固体単位投与。
単位投与形態が、錠剤およびカプセル剤からなる群から選択される、請求項１２に記載の固体単位投与。
単位投与形態が、５～１００ｍｇのネフォパム、好ましくは１０～５０ｍｇのネフォパム、さらにより好ましくは２０～４０ｍｇのネフォパムを含む、請求項１２または１３に記載の固体単位投与。
単位投与形態が、１００～１０００ｍｇのアセトアミノフェン、好ましくは２００～７５０ｍｇのアセトアミノフェン、さらにより好ましくは３００～６００ｍｇのアセトアミノフェンを含む、請求項１２、１３または１４に記載の固体単位投与。