BR112021013764A2 - Método de fabricação de uma composição farmacêutica que compreende nefopam e acetaminofeno, e a composição farmacêutica assim obtida - Google Patents
Método de fabricação de uma composição farmacêutica que compreende nefopam e acetaminofeno, e a composição farmacêutica assim obtida Download PDFInfo
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Abstract
método de fabricação de uma composição farmacêutica que compreende nefopam e acetaminofeno, e a composição farmacêutica assim obtida. a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo acetaminofeno e nefopam, dito método compreende - em uma primeira etapa do processo, fornecer um pó granulado úmido através da mistura de acetaminofeno com um ou mais excipientes; - em uma segunda etapa do processo, adicionar nefopam e um lubrificante ao pó granulado, e - em uma terceira etapa do processo, formar a composição farmacêutica. uma vez que o nefopam é adicionado à mistura na segunda etapa do processo, as impurezas originadas do nefopam são reduzidas a tal ponto que as referidas impurezas não podem ser detectadas na composição farmacêutica final utilizando um método de hplc convencional.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO
[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo os dois ingredientes ativos nefopam e acetaminofeno, um método de fabricação da referida composição farmacêutica e o uso de dita composição.
[002] A literatura indica que o controle da dor, por exemplo, a dor pós-operatória, continua a ser um desafio por várias razões, incluindo a recuperação retardada do paciente e o risco de desenvolver dor pós- operatória persistente.
[003] Opioides, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) e acetaminofeno são amplamente utilizados para o tratamento da dor moderada a intensa e hoje são os analgésicos mais utilizados para o controle de crônica, inflamatória e pós-operatória.
[004] Esses agentes produzem analgesia de forma consistente, mas apresentam vários efeitos colaterais indesejáveis que limitam sua utilidade clínica. Os efeitos colaterais dos opioides incluem náusea, vômito, constipação, depressão respiratória, retenção urinária, sedação, tolerância e dependência física, enquanto que transtornos gastrointestinais são frequentemente observados com NSAIDs, e a lesão hepática está associada com o paracetamol.
[005] Esta situação levou à coadministração de combinações de analgésicos que possuem diferentes mecanismos de ação por meio de uma estratégia chamada analgesia 'multimodal' ou 'equilibrada'.
[006] O mecanismo subjacente ao uso da analgesia multimodal é o uso de analgésicos tendo um modo diferente de ação do analgésico, o que permite que a dose dos analgésicos seja reduzida e resulte em menor incidência de efeitos colaterais. O objetivo básico dessa estratégia é uma interação analgésica sinérgica, ou pelo menos, aditiva, entre os fármacos combinados. No entanto, não há consenso sobre qual é a abordagem ideal para analgesia multimodal.
[007] Diversas abordagens multimodais diferentes têm sido sugeridas na literatura, a maioria das quais inclui o uso de opioides. No entanto, devido ao efeito colateral grave dos opioides, pode em algumas situações ser preferível o uso de não opioides, e aqui o nefopam provou ser benéfico (Girard et al., Systematic evaluation of the nefopam- paracetamol combination in rodent models of antinociception; 2011).
[008] Nefopam (5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetraidro-2,5-benzoxazo- cina) é um analgésico que tem sido utilizado para tratar dor pós- operatória leve a moderada em diferentes cenários clínicos. É um fármaco não opioide e não esteroidal, que é quimicamente distinto e farmacologicamente não relacionado a nenhum dos analgésicos atualmente conhecidos. (Heel et al., Nefopam: A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 1980; 19: 249-67).
[009] Além disso, o uso de nefopam é vantajoso visto que não possui nenhum dos efeitos colaterais conhecidos normalmente associados aos opioides, isto é, não se liga a receptores opioides, não provoca depressão respiratória, não possui nenhum efeito sobre a função plaquetária e não induzi um efeito anti-inflamatório.
[0010] Seus principais mecanismos de ação analgésica envolvem a inibição da recaptação de serotonina, norepinefrina e dopamina, e efeitos sobre a via glutamatérgica por meio de modulações dos canais de cálcio e sódio que levam à diminuição da ativação dos receptores glutamatérgicos pós-sinápticos, tais como os receptores de N-metil-D- aspartato (NMDA), os quais estão envolvidos no desenvolvimento da hiperalgesia.
[0011] No entanto, a curta meia-vida de eliminação do nefopam
(quatro horas) torna difícil manter a eficácia analgésica durante o período de dosagem normal (três vezes ao dia). O aumento da dose de nefopam acarreta um aumento na frequência de reações adversas ao fármaco associadas ao analgésico, e efeitos adversos na pulsação e na pressão arterial foram observados após a liberação parenteral de doses terapêuticas de nefopam.
[0012] Consequentemente, o nefopam é um bom candidato para inclusão na analgesia multimodal. Um dos compostos que o nefopam foi combinado para obter uma analgesia multimodal é o acetaminofeno (N-acetil-p-amino-fenol), também conhecido como paracetamol. O acetaminofeno é um antipirético e analgésico amplamente difundido, e é em conformidade aceito como um tratamento eficaz para o alívio da dor e da febre tanto em adultos quanto em crianças.
[0013] Na preparação e armazenamento de composições farmacêuticas é importante fornecer os fármacos ativos em uma forma pura. Além do mais, é desejável alcançar esta alta pureza e estabilidade com uma formulação tão simples quanto possível. No entanto, um dos problemas com as composições farmacêuticas é que impurezas podem aparecer nas composições, por exemplo, devido à escolha da via sintética, a qualidade dos materiais de partida, as condições de reação, a etapa de purificação final, o modelo do equipamento de processo, etc. A presença de tais produtos químicos indesejados, mesmo em quantidades vestigiais, pode influenciar a eficácia e a segurança da composição farmacêutica.
[0014] Um dos principais problemas de impureza em relação ao acetaminofeno origina-se como uma consequência tanto da síntese quanto da degradação do acetaminofeno durante o armazenamento, onde o paracetamol é convertido em 4-aminofenol.
[0015] Mesmo que o acetaminofeno quando armazenado na temperatura ambiente (ao redor de 20oC) sob condições secas seja considerado estável, o composto em temperaturas elevadas, por exemplo, em países tropicais, e na presença de vestígios de umidade, irá se degradar rapidamente em 4-aminofenol, que subsequentemente sofre alterações oxidativas adicionais e será convertido em p- benzoquinona e hidroquinona, ambos dos quais se decompõem rapidamente em temperatura ambiente. (Fairbrother, J.E. “Acetominophen”. In Analytical Profiles of Drug Substances, Vol. 3. K. Florey, Ed. Academic Press, New York, NY, 1974, pp. 1–110.).
[0016] Além disso, em soluções aquosas, a degradação do acetaminofeno é catalisada tanto por ácido quanto por base e se degrada por meio da cinética de primeira ordem em 4-aminofenol (Koshy et al., Stability of aqueous solutions of N-acetylp-aminophenol. J. Pharm. Sci. 50: 113–18 (1961)).
[0017] Visto que o 4-aminofenol é relatado de ter efeitos tanto nefrotóxicos quanto teratogênicos (Németh et al., Determination of paracetamol and its main impurity 4-aminophenol in analgesic preparations by micellar electrokinetic chromatography, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2008, vol. 47 (pg. 746-749)), a quantidade de 4-aminofenol na composição farmacêutica deve ser rigorosamente controlada.
[0018] De maneira semelhante, produtos de degradação indesejáveis (impurezas) de nefopam podem ser encontrados em produtos contendo nefopam, e existe como consequência uma demanda para fornecer formulações e processos simples para a preparação de composições farmacêuticas contendo acetaminofeno e nefopam que possuem baixos níveis de impurezas.
[0019] Assim, é um primeiro aspecto de acordo com a presente invenção fornecer uma composição farmacêutica estável compreendendo nefopam e acetaminofeno que pode ser armazenada em um ambiente úmido e/ou em temperaturas elevadas sem que o paracetamol se degrade em 4-aminofenol.
[0020] É um segundo aspecto de acordo com a presente invenção fornecer uma composição farmacêutica estável compreendendo nefopam e acetaminofeno que possui níveis indetectáveis de impurezas independentemente das condições de armazenamento.
[0021] É um terceiro aspecto de acordo com a presente invenção fornecer um novo processo de fabricação preparado para fornecer uma composição farmacêutica estável.
[0022] É um quarto aspecto de acordo com a presente invenção fornecer um novo processo de fabricação que seja de modo operacional simples, fácil de manusear e aplicável em uma escala industrial.
[0023] Estes e outros aspectos são alcançados de acordo com a presente invenção através do fornecimento de um método de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo acetaminofeno e nefopam, dito método compreende a. em uma primeira etapa do processo fornecer um pó granulado úmido pela mistura de acetaminofeno, um ou mais excipientes e água; b. em uma segunda etapa do processo adicionar nefopam e um lubrificante ao pó granulado, e c. em uma terceira etapa do processo, formar a composição farmacêutica.
[0024] Os inventores surpreendentemente constataram que se o nefopam for adicionado à mistura na segunda etapa do processo, em lugar da primeira etapa do processo, as impurezas originadas do nefopam são reduzidas a tal ponto que ditas impurezas não podem ser detectadas na composição farmacêutica final utilizando um método de HPLC convencional.
[0025] Além disso, os inventores verificaram surpreendentemente que mediante o uso do método acima, a composição farmacêutica fornecida será mais estável, de tal modo que dita composição compreenderá menos impurezas do que o uso dos métodos de preparação conhecidos para analgesia multimodal compreendendo acetaminofeno e nefopam.
[0026] Assim, os inventores da presente invenção encontraram efeitos surpreendentes na estabilidade do acetaminofeno e nefopam na composição farmacêutica utilizando o método acima.
[0027] No presente pedido o termo "impurezas" é definido como "substâncias na composição farmacêutica que não são os próprios ingredientes farmacêuticos ativos (API), isto é, acetaminofeno e nefopam, ou os excipientes utilizados para fabricar a composição", isto é, as impurezas são produtos químicos indesejados que permanecem dentro da formulação em pequenas quantidades e que podem influenciar a qualidade, segurança e eficácia da composição, provocando assim potencialmente sérios riscos à saúde.
[0028] Os inventores da presente invenção constataram que a concentração de impurezas na composição farmacêutica está bem abaixo dos limites especificados pelas, por exemplo, European, United States, British and German Pharmacopoeias, por exemplo, empregando um método de HPLC convencional, que é definido como 1000 ppm ou 0,1% p/p.
[0029] A análise de impurezas (incluindo degradantes) é feita utilizando técnicas de HPLC de fase reversa nas respectivas amostras, como é conhecido na técnica. Os cálculos da quantidade de impurezas são expressos como a porcentagem da área integrada dos picos de impureza dividida pela porcentagem da área integrada de todos os picos relacionados ao fármaco.
[0030] Os inventores da presente invenção observaram que uma relação preferida entre nefopam e acetaminofeno na composição farmacêutica está entre 1/10 e 1/30, de preferência entre 1/15 e 1/20.
[0031] A água irá funcionar como o fluido de granulação fornecendo assim um processo de granulação úmida e, em uma modalidade vantajosa, o pó granulado úmido é obtido através da primeira mistura do acetaminofeno e um ou mais excipientes, e depois adição de água. A água misturada aos pós provavelmente formará ligações entre as respectivas partículas de pó, juntando assim as partículas entre si.
[0032] É ainda preferível que a primeira etapa do processo compreenda ainda a secagem do pó granulado úmido até um teor de água entre 2 e 5% em peso. Assim que o solvente/água foi substancialmente removido através da secagem e os pós formaram uma massa mais densa contendo pequenas quantidades de água, então a granulação pode ser opcionalmente moída/misturada, homogeneizada, etc.
[0033] Na primeira etapa do processo, vários excipientes adequados para uso em uma etapa de granulação são adicionados ao acetaminofeno. Os referidos excipientes são de preferência selecionados do grupo que consiste em agentes de granulação, diluentes, solventes, reguladores de fluxo, tensoativos, conservantes, solubilizantes, emulsificantes, plastificantes e semelhantes. O número de excipientes que podem ser incluídos em uma formulação não é limitado.
[0034] Exemplos de diluentes/cargas incluem, mas não são limitados a estes, celuloses, acetato de celulose, celulose microcristalina, celuloses microcristalinas coprocessadas (tais como vários graus de Avicel), celulose microcristalina silicificada, dextratos, dextrina, dextrose, frutose, palmitoestearato de glicerila hidrogenado, óleo vegetal, caulim, lactitol, lactose, maltitol, manitol, maltodextrina, maltose, amido pré-gelatinizado, cloreto de sódio, sorbitol, amidos, sacarose, glicose, trealose, eritritol, frutose, sulfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, talco e xilitol, ou uma mistura de um ou mais dos referidos diluentes. No entanto, em uma modalidade preferida, o diluente/carga é celulose microcristalina.
[0035] Os aglutinantes adequados incluem, mas não são limitados a estes, celuloses tais como celulose microcristalina, celuloses modificadas tais como hidroxipropil celulose pouco substituída, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxietil metilcelulose, goma de celulose, goma xantana, açúcares (tais como sacarose, glicose, amilose, maltodextrina, dextrose e semelhantes), amidos tais como amido de milho ou batata, amidos pré- gelatinizados, copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol, copovidona, povidona, carbômeros, policarbófilo, óxido de polietileno, polietileno glicol ou uma combinação de aglutinantes adequados. No entanto, em uma modalidade preferida, o aglutinante é povidona K90 e/ou amido.
[0036] Exemplos de desintegrantes incluem, mas não são limitados a estes, amidos, amidos parcialmente pré-gelatinizados, amido glicolato de sódio, amido pré-gelatinizado, ácido algínico, celulose em pó, croscarmelose sódica, crospovidona, docusato de sódio, goma guar, hidroxipropil celulose, hidroxipropil celulose de alumínio pouco substituído, silicato de magnésio alumínio, metilcelulose, alginato de sódio ou uma combinação de um ou mais desintegrantes. Entretanto, em uma modalidade preferida, o desintegrante é croscarmelose sódica.
[0037] Na segunda etapa do processo, um lubrificante também é adicionado. Exemplos de lubrificantes incluem, mas não são limitados a estes, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearato de magnésio, estearato de alumínio, ácidos esteáricos, estearil fumarato de sódio, óleo de rícino hidrogenado, óleo mineral leve, polietileno glicol, lauril sulfato de magnésio e semelhantes. No entanto, em uma modalidade preferida, o lubrificante é estearato de magnésio.
[0038] Em uma modalidade preferida a etapa a) da primeira etapa do processo compreende as etapas consecutivas de: a' adicionar uma parte do acetaminofeno a um primeiro recipiente de mistura, a'' adicionar o um ou mais excipientes ao primeiro recipiente de mistura, a''' adicionar o acetaminofeno remanescente ao primeiro recipiente de mistura e misturar a um pó homogêneo.
[0039] O acetaminofeno e o um ou mais excipientes são de preferência componentes secos, e através da sobreposição dos referidos componentes no recipiente de mistura, assegura-se que os diferentes componentes, especialmente o acetaminofeno, não se aglutinem entre si. Isto é, um ou mais excipientes também funcionam como agentes de suspensão, isto é, eles auxiliam no fornecimento de uma composição homogênea durante a mistura. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que os excipientes individuais garantem que as partículas de acetaminofeno sejam separadas e, em conformidade, uniformemente distribuídas na mistura seca fornecida.
[0040] A relação do acetaminofeno para o um ou mais excipientes na mistura seca é de preferência ao redor de 2:1 a 5:1, mais preferivelmente de 2,4:1 a 2,8:1, visto que os inventores têm demonstrado que ditas relações fornecem os melhores resultados.
[0041] De modo a obter uma mistura homogênea para as etapas adicionais do processo no método de acordo com a invenção, é preferível que os compostos após adição ao primeiro recipiente de mistura sejam misturados até que a mistura seca fique homogênea. As condições de mistura irão variar dependendo do primeiro recipiente de mistura e da quantidade.
[0042] A água é depois adicionada ao pó homogêneo obtido, fornecendo assim o pó granulado úmido da primeira etapa do processo.
[0043] A fim de garantir uma distribuição uniforme de acetaminofeno na mistura seca, assim como a redução do tempo de mistura necessário para fornecer uma mistura seca homogênea, é preferível que metade do acetaminofeno seja adicionado ao primeiro recipiente de mistura na etapa a' e o restante na etapa a'''.
[0044] De maneira semelhante, a segunda etapa do processo pode ser dividida nas seguintes etapas consecutivas: b' adicionar uma parte do pó granulado úmido obtido na primeira etapa do processo a um segundo recipiente de mistura, b'' adicionar o lubrificante e o nefopam ao segundo recipiente de mistura, b''' adicionar o restante do pó granulado úmido obtido na primeira etapa do processo ao segundo recipiente de mistura e misturar.
[0045] De modo a obter uma mistura homogénea, é preferível que a metade do pó granulado obtido na primeira etapa do processo seja adicionada ao segundo recipiente de mistura na etapa b'.
[0046] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica, preferivelmente obtida pelo método de acordo com a presente invenção. Dita composição compreende acetaminofeno e nefopam, e em que a composição farmacêutica após armazenamento a 40oC e 75% de umidade relativa durante 4 semanas, não contenha mais do que cerca de 0,05% de impurezas totais com base na porcentagem de área dos picos de HPLC relacionados com o fármaco.
[0047] Em uma modalidade preferida, o teor de 4-aminofenol, isto é, o principal produto de degradação do acetaminofeno, após armazenamento a 40oC e 75% de umidade relativa durante 4 semanas, é menor do que 0,001% com base na porcentagem de área dos picos de HPLC relacionados ao fármaco. Consequentemente, este limite está bem abaixo do limite de 50 ppm ou 0,005% p/p especificado pelas European, United States, British and German Pharmacopoeias.
[0048] De forma semelhante, o teor de impurezas originadas de nefopam na composição farmacêutica após armazenamento a 40 oC e 75% de umidade relativa durante 4 semanas, é menor do que 0,05% com base na porcentagem de área dos picos de HPLC relacionados ao fármaco.
[0049] Em uma modalidade preferida, a relação entre nefopam e acetaminofeno na composição farmacêutica está entre 1/10 e 1/30, de preferência entre 1/15 e 1/20.
[0050] A invenção também se refere a uma dosagem unitária sólida da composição farmacêutica de acordo com a invenção. A referida dosagem unitária é preferivelmente um comprimido ou uma cápsula preparada para administração oral, mas outras formas de administração também são contempladas dentro do escopo da presente invenção.
[0051] Em uma modalidade preferida, a dosagem unitária compreende entre 5 e 100 mg de nefopam, de preferência entre 10 e 50 mg de nefopam e ainda mais preferível entre 20 e 40 mg de nefopam.
[0052] A dosagem unitária compreende além disso entre 100 e 1000 mg de acetaminofeno, de preferência entre 200 e 750 mg de acetaminofeno e ainda mais preferível entre 300 e 600 mg de acetaminofeno.
[0053] A este respeito, a dose analgésica eficaz mediana (valor mediano e intervalo de confiança de 95%) de nefopam e acetaminofeno foi de 30 mg e 500 mg, respectivamente. Assim, uma dosagem unitária oral preferida para o controle da dor compreende os seguintes componentes Componentes (mg) Acetaminofeno 500 Celulose microcristalina ≈146,7 Povidona K90 ≈33,0 Amido ≈18,3 Ácido cítrico anidro ≈1,5 Nefopam HCL 30,0 Estearato de magnésio ≈4,0
[0054] A fim de avaliar se a estabilidade do nefopam foi afetada pela etapa do processo ao qual foi adicionado à composição farmacêutica, os seguintes experimentos foram executados.
[0055] O método de acordo com a invenção compreende a preparação de duas fases: o pó granulado (primeira etapa do processo) que contém a maior parte dos componentes e uma fase externa (segunda etapa do processo) que contém um ou mais lubrificantes.
[0056] Nefopam foi adicionado no pó granulado (primeira etapa do processo) ou na fase externa (segunda etapa do processo).
[0057] Duas bateladas utilizando o processo de fase externa e duas bateladas utilizando o processo interno foram preparadas como se segue.
[0058] No contexto da presente invenção, o termo % refere-se à porcentagem em peso da composição. Exemplo I Batelada F192H043 - nefopam adicionado na primeira etapa do processo Etapa a): Primeira etapa do processo
[0059] Um pó granulado foi preparado em uma primeira etapa do processo mediante a adição dos seguintes a um misturador planetário: acetaminofeno, celulose microcristalina (um diluente), Amido e Povidona K90 (aglutinantes), Croscarmelose sódica (um desintegrante) e ácido cítrico anidro (um agente de ajuste do pH).
[0060] Os componentes foram adicionados a um misturador planetário na seguinte ordem: primeira metade de paracetamol, celulose microcristalina, amido, PVP K90, nefopam HCL, croscarmelose sódica, ácido cítrico anidro e, finalmente, a segunda metade de acetaminofeno.
[0061] O pó, 800 g, foi misturado durante 10 min em 105 rpm.
[0062] A composição final da mistura inicial foi a seguinte: Acetaminofeno 68,16% Celulose microcristalina 14,30% Povidona K90 4,95% Amido 4,95% Croscarmelose sódica 0,35% Ácido cítrico anidro 0,20% Nefopam HCL 4,09%
[0063] Água purificada (235 g) foi adicionada ao misturador planetário contendo a mistura inicial sob agitação constante de 80 rmp a 115 rpm durante 20 min, depois em 115 rpm durante 20 min.
[0064] O pó granulado úmido resultante foi espalhado em 4 placas (200 g/placa), as placas foram aquecidas a 50oC até que o teor de água atingisse 2,7 a 3,5%.
[0065] O pó granulado resultante foi resfriado durante 15 min e granulado utilizando um granulador úmido com uma grade de 1,25 mm com uma velocidade de 40 rpm. O pó granulado final foi homogeneizado utilizando um misturador Turbula durante 5 min em 51 rpm. Segunda etapa do processo
[0066] Na segunda etapa do processo, metade do pó granulado foi despejada em um frasco de 1 L e uma fase externa compreendendo estearato de magnésio (lubrificante) e celulose microcristalina (carga) foi adicionada seguida pela segunda metade do pó granulado.
[0067] A composição foi então misturada utilizando um misturador Turbula (5 min, 51 rpm).
[0068] A composição da fase externa foi como se segue Estearato de magnésio 1,00% Celulose microcristalina 2,00%
[0069] O pó final (361 g) foi então moldado em comprimido.
Batelada F194H045 - nefopam adicionado na segunda etapa do processo Primeira etapa do processo
[0070] Um pó granulado foi preparado conforme descrito para a batelada F192H043, com a exceção de que o nefopam não fazia parte da mistura inicial, que tinha a seguinte composição. Acetaminofeno 68,16% Celulose microcristalina 14,30% Povidona K90 4,95% Amido 4,95% Croscarmelose sódica 0,35% Ácido cítrico anidro 0,20%
[0071] Água purificada (255 g) foi adicionada ao misturador planetário contendo a mistura inicial sob constante agitação de 80 rmp a 115 rpm durante 20 min, depois a 115 rpm durante 20 min.
[0072] O pó úmido resultante foi espalhado em 4 placas (200 g/placa), as placas foram aquecidas a 50oC até que o teor de água atingisse 2,7 a 3,5%.
[0073] O pó granulado resultante foi resfriado durante 15 min e granulado utilizando um granulador úmido com uma grade de 1,25 mm com uma velocidade de 40 rpm. O pó granulado final foi homogeneizado utilizando um misturador Turbula durante 5 min em 51 rpm. Segunda etapa do processo.
[0074] A segunda etapa do processo foi conduzida conforme descrito para a batelada F192H043, no entanto, a composição da fase externa foi: Nefopam HCL 4,09% Estearato de magnésio 1,00% Celulose microcristalina 2,00% Teste de estabilidade – comparação das bateladas F192H043 (interna)
e F194H045 (externa)
[0075] Os comprimidos foram acondicionados em frascos de vidro e colocados em câmaras de estabilidade a 40oC/75% RH.
[0076] As amostras foram retiradas após duas e quatro semanas e analisadas por HPLC de acordo com as seguintes condições: Coluna Kinetex C18 100A; fase móvel, A: tampão de KH2PO4-ácido fosfórico, B: acetonitrila; gradiente, 75% A a 30% A durante 10 min; taxa de vazão 1,5 ml/min; temperatura do forno 30 oC; detecção 210 nm; volume de injeção 10 µl.
[0077] As impurezas do nefopam foram testadas utilizando padrões externos. Três impurezas desconhecidas foram detectadas no tempo de retenção relativo (RR) de 0,068, 1,12 e 1,17.
[0078] O LOD (Limite de Detecção) do método é de 0,05% e o LOQ (Limite de Quantificação) foi de 0,0155%.
[0079] Os resultados de estabilidade são apresentados abaixo: F192H043 F194H045 F192H043 F194H045 Uma semana Duas semanas RR 0,68 0,05 ND 0,08 ND RR 1,12 0,13 ND 0,16 0,07 RR 1,17 0,08 < LOQ 0,09 <LOQ Exemplo II Batelada F193H044 - nefopam adicionado na primeira etapa do processo Primeira etapa do processo
[0080] Um pó granulado foi preparado conforme descrito para a batelada F192H043 no exemplo I.
[0081] A composição final do pó foi a seguinte: Acetaminofeno 68,85% Celulose microcristalina 14,44% Povidona K90 5,00%
Amido 5,00% Croscarmelose sódica 0,35% Ácido cítrico anidro 0,20% Nefopam HCL 4,13%
[0082] As etapas remanescentes, por exemplo, secagem, e as quantidades foram iguais àquelas divulgadas para a batelada F192H043. Segunda etapa do processo
[0083] A segunda etapa do processo foi conduzida conforme descrito no exemplo I, a composição da fase externa foi: Celulose microcristalina 2,02%
[0084] A composição farmacêutica resultante (357 g) foi então moldada em comprimido. Batelada F195H046 - nefopam adicionado na segunda etapa do processo Primeira etapa do processo
[0085] Um pó granulado foi preparado conforme descrito no exemplo I.
[0086] A composição final do pó foi a seguinte: Acetaminofeno 68,85% Celulose microcristalina 14,44% Povidona K90 5,00% Amido 5,00% Croscarmelose sódica 0,35% Ácido cítrico anidro 0,20%
[0087] As etapas remanescentes, por exemplo, secagem, e as quantidades foram iguais àquelas divulgadas para a batelada F194H045. Segunda etapa do processo
[0088] A segunda etapa do processo foi conduzida conforme descrito no exemplo I, a composição da fase externa foi: Nefopam HCL 4,13% Celulose microcristalina 2,02%
[0089] O pó final (373 g) foi então moldado em comprimido. Teste de estabilidade – comparação das bateladas F193H044 (interna) e F195H046 (externa)
[0090] O teste de estabilidade foi conduzido conforme descrito para o exemplo I.
[0091] Os comprimidos foram acondicionados em frascos de vidro e depois colocados em câmaras de estabilidade a 40 oC/75% RH.
[0092] As amostras foram retiradas após duas e quatro semanas e analisadas por HPLC de acordo com as condições divulgadas no exemplo I.
[0093] As impurezas do nefopam foram testadas utilizando padrões externos. Três impurezas desconhecidas foram detectadas no tempo de retenção relativo (RR) de 0,068, 1,12 e 1,17.
[0094] O LOD do método é 0,05% e o LOQ foi 0,0155%.
[0095] Os resultados de estabilidade são apresentados abaixo: F193H044 F195H046 F193H044 F195H046 Uma semana Duas semanas RR 0,68 <LOQ ND 0,05 ND RR 1,12 0,11 ND 0,13 LOQ RR 1,17 0,07 < LOQ 0,08 <LOQ Conclusão
[0096] Os resultados são combinados abaixo. A adição de nefopam foi em primeiro lugar realizada em uma fase interna, por exemplo, todos os componentes foram misturados entre si antes da granulação. Este processo resultou na degradação e aparecimento de impurezas de nefopam durante os estudos de estabilidade acelerados (coluna INT na tabela abaixo). Em contraste, quando o nefopam foi adicionado em uma fase externa (segunda etapa do processo), o nível de impurezas foi muito baixo (coluna EXT). Batelada No.
F192H043 F194H045 Fase INT EXT Impurezas de Nefopam (1 semana) 40oC 40oC RR 0,68 0,05 ND RR 1,12 0,13 ND RR 1,17 0,08 <LOQ
Impurezas de Nefopam (2 semanas) RR 0,68 0,08 ND RR 1,12 0,16 0,07 RR 1,17 0,09 <LOQ
Batelada No.
F193H044 F195H046 Fase INT EXT
Impurezas de Nefopam (1 semana) 40oC 40oC RR 0,68 <LOQ ND RR 1,12 0,11 ND RR 1,17 0,07 <LOQ
Impurezas de Nefopam (2 semanas) RR 0,68 0,05 ND RR 1,12 0,13 LOQ RR 1,17 0,08 <LOQ
Claims (14)
1. Método de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo acetaminofeno e nefopam, caracterizado pelo fato de que compreende a. em uma primeira etapa do processo fornecer um pó granulado úmido pela mistura de acetaminofeno, um ou mais excipientes e água; b. em uma segunda etapa do processo misturar o pó granulado úmido com nefopam e um lubrificante, e c. em uma terceira etapa do processo, formar a composição farmacêutica, e em que a primeira etapa do processo ainda compreende a secagem do pó granulado úmido para um teor de água entre 2 e 5%.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pó granulado úmido é obtido em primeiro lugar através da mistura do acetaminofeno e um ou mais excipientes e, em seguida, adição de água.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a relação entre nefopam e acetaminofeno na composição farmacêutica está entre 1/10 e 1/30, de preferência entre 1/15 e 1/20.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a etapa a) da primeira etapa do processo compreende as seguintes etapas consecutivas: a' adicionar uma parte do acetaminofeno a um primeiro recipiente de mistura, a'' adicionar o um ou mais dos excipientes ao primeiro recipiente de mistura, a''' adicionar o acetaminofeno remanescente ao primeiro recipiente de mistura, e misturar.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que cerca da metade do acetaminofeno é adicionada ao primeiro recipiente de mistura na etapa a'.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a etapa b) da segunda etapa do processo é dividida nas seguintes etapas consecutivas: b' adicionar uma parte do pó granulado úmido obtido na primeira etapa do processo a um segundo recipiente de mistura, b'' adicionar o lubrificante e o nefopam ao segundo recipiente de mistura, b''' adicionar o restante do pó granulado úmido obtido na primeira etapa do processo ao segundo recipiente de mistura, e misturar.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que cerca da metade do pó granulado úmido obtido na primeira etapa do processo é adicionada ao segundo recipiente de mistura na etapa b'.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que é obtida pelo método, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, e que compreende os ingredientes ativos acetaminofeno e nefopam, e em que a composição farmacêutica após o armazenamento a 40 oC e 75% de umidade relativa durante 4 semanas, contém não mais do que cerca de 0,05% de impurezas totais com base na porcentagem de área dos picos de HPLC relacionados ao fármaco.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o teor de impurezas originadas de nefopam na composição farmacêutica após o armazenamento a 40 oC e 75% de umidade relativa durante 4 semanas, é menor do que 0,05% com base na porcentagem de área dos picos de HPLC relacionados ao fármaco.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que a relação entre nefopam e acetaminofeno na composição farmacêutica está entre 1/10 e 1/30, de preferência entre 1/15 e 1/20.
11. Dosagem unitária sólida, caracterizada pelo fato de que compreende a composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações de 8 a 10.
12. Dosagem unitária sólida, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem unitária é selecionada do grupo que consiste em um comprimido e uma cápsula.
13. Dosagem unitária sólida, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem unitária compreende entre 5 e 100 mg de nefopam, de preferência entre 10 e 50 mg de nefopam e ainda mais preferível entre 20 e 40 mg de nefopam.
14. Dosagem unitária sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem unitária compreende entre 100 e 1000 mg de acetaminofeno, de preferência entre 200 e 750 mg de acetaminofeno e ainda mais preferível entre 300 e 600 mg de acetaminofeno.
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