BR112021015825A2 - Formulação de afabicina e método para obtenção da mesma - Google Patents

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Abstract

FORMULAÇÃO DE AFABICINA E MÉTODO PARA OBTENÇÃO DA MESMA. A presente invenção provê composições farmacêuticas sólidas contendo Afabicina exibindo características de dissolução superiores. Este efeito benéfico é realizado pela presença de um composto de histidina para fabricação das composições. A presente invenção provê, adicionalmente, métodos para fabricação de tais composições e usos dos mesmos.

Description

"FORMULAÇÃO DE AFABICINA E MÉTODO PARA OBTENÇÃO DA MESMA" Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas contendo Afabicina e especialmente aos compostos de histidina contendo formulações de Afabicina. A presente invenção também se refere aos métodos para obtenção de tais formulações, bem como seus usos, em particular para o tratamento de infecções bacterianas. Antecedentes da invenção
[002] A afabicina é descrita, como sua forma de ácido livre ou em várias formas de sal, no documento WO 2013/190384 A como um pró-fármaco do agente ativo conhecido a partir do exemplo 99 do documento WO 03/088897 A. A afabicina tem a seguinte estrutura (descrita como a forma de ácido livre):
[003] De modo a ser adequada para administração oral, a Afabicina deve ser fornecida em uma formulação que seja capaz de se desintegrar no pH do fluido gástrico e que seja capaz de liberar o fármaco. O documento 2013/190384A descreve métodos para a fabricação de Afabicina, bem como formulações contendo a mesma. Este documento descreve vários materiais como excipientes adequados para a formulação de Afabicina.
[004] No entanto, ao tentar desenvolver uma formulação de Afabicina com base em materiais excipientes, comumente empregados, foi observada desintegração incompleta da forma farmacêutica e dissolução fraca da Afabicina. Objetivo da Invenção
[005] É um objetivo da presente invenção fornecer composições farmacêuticas compreendendo Afabicina, de preferência Afabicina Olamina (ou seja, o sal de bis-2- etanolamônio de Afabicina, que às vezes também é referido como o sal de bis-etanolamina de Afabicina), permitindo a desintegração que exibe características de dissolução superiores. É outro objetivo da presente invenção fornecer tais composições que, adicionalmente, exibem estabilidade de dissolução satisfatória. É também outro objetivo da presente invenção fornecer tais composições, que adicionalmente exibem estabilidade química satisfatória. Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer tais composições, que exibam biodisponibilidade oral e eficácia terapêutica satisfatórias. Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer tais composições, que são fáceis de fabricar a baixo custo. Sumário da invenção
[006] Os objetivos acima são alcançados por meio das composições farmacêuticas que compreendem Afabicina, como revelado no presente documento e como especificado nas reivindicações anexas. Em particular, as seguintes composições farmacêuticas são fornecidas:
1. Composição farmacêutica sólida na forma de dose unitária compreendendo Afabicina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada pelo fato de que a composição contém um composto de histidina.
2. Composição farmacêutica sólida de acordo com o item 1, que compreende Afabicina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 20 mg a 480 mg.
3. Composição farmacêutica sólida de acordo com o item 1 ou 2, que contém histidina.
4. Composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3, que está na forma de um comprimido, o comprimido compreendendo, preferencialmente, uma fase interna e uma fase externa, em que Afabicina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está preferencialmente contida apenas na fase interna.
5. Composição farmacêutica sólida de acordo com o item 4, que contém o composto histidina apenas na fase interna.
6. Composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, que contém um aglutinante selecionado do grupo que consiste em povidona, copovidona, poloxâmero, polietilenoglicol, aluminossilicato de magnésio, gelatina, acácia, dextrina, dextratos, dextrose, polidextrose, goma guar, óleo vegetal hidrogenado, glicose líquida, cera, maltose, sacarose, lactose, cera e misturas dos mesmos.
7. Composição farmacêutica sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, que contém um diluente selecionado do grupo que consiste em manitol, isomalte, lactose, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, sacarose, frutose, maltose, xilitol, maltitol, lactitol, trealose, silicato de alumínio, ciclodextrina, dextrose, polidextrose, glicose, dextrina, dextratos,
carbonato de magnésio e misturas dos mesmos.
8. Composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, que contém um agente tensoativo selecionado do grupo que consiste em lauril sulfato de sódio, poloxâmeros, docusato de sódio, desoxicolato de sódio, ésteres de sorbitano, ésteres de sacarose de ácido graxo, tiloxapol, lecitina e polissorbato e misturas disso.
9. Composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8, que contém um desintegrante selecionado do grupo que consiste em crospovidona, aluminossilicato de magnésio, dióxido de silício coloidal, guar e misturas dos mesmos.
10. Composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3 e 6 a 9, que está na forma de uma cápsula contendo Afabicina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis na forma de um pó ou granulado.
[007] Além do acima, a presente invenção também fornece métodos para a fabricação das composições farmacêuticas da presente invenção. Tais métodos da presente invenção são revelados a seguir. Esses métodos incluem, em particular, os seguintes métodos:
11. Método de fabricação da composição sólida de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9, que compreende as seguintes etapas na ordem especificada: (i) misturar a seco de alguns ou de todos os componentes da composição; (ii) granular a mistura resultante para obter um granulado;
(iii) misturar quaisquer componentes restantes da composição ao granulado; (iv) prensar a mistura resultante para obter um comprimido prensado; e (v) revestir, opcionalmente, o comprimido prensado resultante.
12. Método de acordo com o item 11, em que a etapa de granulação é realizada por granulação úmida ou granulação seca.
13. Método de acordo com o item 11 ou 12, em que uma parte do diluente, se presente e/ou uma parte do desintegrante, se presente, e parte de ou todo o deslizante e lubrificante, se presente, é misturado ao granulado da etapa (ii).
[008] Finalmente, a presente invenção fornece usos das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção. Esses usos também são descritos a seguir. Eles incluem, em particular, os seguintes usos:
14. Composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10 para uso em um método de tratamento de infecções bacterianas em um mamífero.
15. Composição farmacêutica sólida para uso de acordo com o item 14, em que o mamífero é um ser humano.
16. Composição farmacêutica sólida para uso de acordo com o item 14 ou 15, em que a infecção bacteriana é causada em particular pela espécie bacteriana S. aureus, tais infecções sendo, por exemplo, infecção bacteriana aguda da pele e da estrutura da pele (ABSSSI) ou infecções bacterianas associadas à síndrome do pé diabético.
[009] A presente invenção também se refere aos métodos para o tratamento de infecções bacterianas em um mamífero em necessidade, utilizando as composições farmacêuticas sólidas da presente invenção, por exemplo, conforme especificado em qualquer um dos itens 1 a 10 acima. Refere-se especificamente a tais métodos, em que o mamífero é um ser humano. Em formas de realização preferidas desses métodos de tratamento da presente invenção, a infecção BACTERIANA é causada por uma espécie bacteriana selecionada de S. aureus, incluindo S. aureus resistente à meticilina. Descrição das figuras
[0010] Figura 1: Perfil de dissolução in vitro dos Exemplos 1 a 8 após a fabricação (TO)
[0011] Figura 2: Perfil de dissolução in vitro dos Exemplos Comparativos 1 a 11 após a fabricação (TO).
[0012] Figura 3: Perfil de dissolução in vitro dos Exemplos 1 a 8, após condições de armazenamento acelerado (15 dias a 40°C/75% umidade relativa em frasco aberto)
[0013] Figura 4: Perfil de dissolução in vitro dos Exemplos Comparativos 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9 e 10 após condições de armazenamento acelerado (15 dias a 40°C/75% de umidade relativa em frasco aberto) Descrição detalhada da invenção Definições
[0014] Os verbos "compreender" e "conter" introduzem uma lista aberta que permite a presença adicional de outros componentes não incluídos na referida lista. Em contraste, o verbo "consiste em" introduz uma lista fechada que não permite a presença adicional de outros componentes não mencionados. Sempre que o presente pedido usa os verbos "compreender" ou "conter", isso inclui a opção "consistir em" como uma forma de realização preferida.
[0015] A menos que o contexto indique o contrário, o termo "um" ou "uma" caracteriza uma substância ou componente, mas sem restringir seu número/quantidade. Por exemplo, uma referência a "um ligante" deve ser entendida como uma referência a um único ligante ou, alternativamente, uma combinação de dois ou mais ligantes.
[0016] O termo "composto de histidina" é usado para caracterizar a própria histidina, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma. A histidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser usada como o composto de histidina na forma racêmica, como o enantiômero L, o enantiômero D ou qualquer mistura dos mesmos. É preferível usar o enantiômero L. Qualquer referência a um composto de histidina também deve ser entendida como uma referência à própria histidina (apenas), que é a forma de realização mais preferida do composto de histidina.
[0017] O termo "material celulósico" caracteriza um material que é um material contendo pelo menos 10 unidades de repetição consecutivas da seguinte estrutura geral: em que n é 10 ou mais e cada R é independentemente hidrogênio ou um substituinte. Em particular, cada R na unidade de repetição é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-6, hidróxi- alquila C1-6, carbóxi-alquila C1-6, - (C=O) -alquila C1-6.
[0018] O termo "material de amido" é usado para caracterizar qualquer material tendo pelo menos 10 unidades repetidas consecutivas de amilose ou estrutura de amilopectina. Os materiais de amido abrangem também materiais com pelo menos 10 unidades de repetição consecutivas de estrutura de amilose ou amilopectina, em que um ou mais substituintes estão ligados aos elementos estruturais de amilose e/ou amilopectina por meio de átomos de oxigênio derivados de grupos hidroxila da mesma maneira que mostrado acima para materiais de celulose. Esses materiais de amido podem ser opcionalmente pré- gelatinizados.
[0019] O termo "polissacarídeo", conforme empregado no presente documento, refere-se a qualquer material com pelo menos 10 unidades de monossacarídeo ligadas por ligações glicosídicas. O escopo dos monossacarídeos não é particularmente restrito. Além disso, dois ou mais tipos diferentes de monossacarídeos podem estar presentes simultaneamente em um polissacarídeo. Os polissacarídeos podem ser lineares ou ramificados.
[0020] O termo "agente de liberação modificado" é usado para caracterizar um grupo de materiais, que são usados na indústria farmacêutica para controlar, atrasar ou prolongar a liberação de um ingrediente farmacêutico ativo. Os agentes de liberação modificados incluem polimetacrilato (incluindo copolímeros de acrilato de metila-ácido metacrílico e/ou copolímeros de metacrilato de metila-ácido metacrílico), ftalato acetato de polivinila, ftalato acetato de celulose, succinato acetato de hipromelose, ftalato de hipromelose, hipromelose (alto peso molecular) peso), metilcelulose (alto peso molecular), cera microcristalina, carbômeros, goma guar, goma laca, carragenina, quitosana, monoestearato de glicerina, behenato de glicerila, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, palmitostearato de glicerila, polacrilina de potássio, policarbofila, óxido de polietileno (ácido algínico de alto peso molecular), alginato de polietileno e zeína.
[0021] O termo "estabilidade de dissolução" caracteriza uma formulação que exibe um perfil de dissolução médio, após armazenamento de curto prazo, em condições aceleradas, de preferência após armazenamento por 15 dias a 40°C/75% de umidade relativa em um frasco aberto, que se desvia, de preferência diminui, por não mais do que 30%, preferencialmente não mais do que 25% e mais preferencialmente não mais do que 20%, e ainda mais preferencialmente não mais do que 15% do perfil de dissolução médio da mesma formulação, antes do armazenamento. Os desvios devem ser determinados em pontos de tempo de 45 minutos e 60 minutos. Uma formulação é "estável à dissolução" no sentido da presente invenção apenas se houver menos de 30%, de preferência menos de 25% e mais preferencialmente menos de 20%, e ainda mais preferencialmente menos de 15% de desvio, de preferência desacelerar, em todos esses dois pontos de tempo. O desvio relativo deve ser calculado tomando os valores de dissolução antes do armazenamento como padrão. Ou seja, o desvio relativo pode ser calculado usando a seguinte equação: Desvio, T = X (%) =100%x [DissT=X (após armazenamento)]-DissT=X(antes do armazenamento)]|/Diss-T=X (antes do armazenamento) em que DissT=X caracteriza a porcentagem de Afabicina dissolvida no tempo x.
[0022] O termo "alquila" refere-se aos radicais de hidrocarbonetos saturados monovalentes de fórmula geral CnH2n+1. Os resíduos de alquila podem ser lineares ou ramificados. Os grupos alquila preferidos têm de 1 a 6 átomos de carbono.
[0023] O termo "alcóxi" refere-se a um radical monovalente de fórmula geral -O-alquila, em que o grupo alquila é como definido acima.
[0024] O presente pedido refere-se aos "componentes" das composições farmacêuticas da presente invenção como qualquer material que está presente no produto final, incluindo excipientes e incluindo também o ingrediente farmaceuticamente ativo. O termo "componentes" também inclui um revestimento de comprimido (se presente) ou um invólucro de cápsula (se presente). "Excipientes" são todos os componentes da composição farmacêutica que não exercem um efeito farmacêutico por conta própria, isto é, todos os componentes exceto o ingrediente farmaceuticamente ativo.
[0025] A menos que especificado de outra forma, todas as indicações de quantidade absoluta no presente pedido são fornecidas em mg. A menos que especificado de outra forma, todas as indicações de quantidade relativa são fornecidas em% em peso, com base no peso total da composição farmacêutica. Se a composição farmacêutica estiver na forma de um comprimido revestido, o peso do revestimento não está incluído no referido peso total. Se a composição farmacêutica estiver na forma de uma cápsula, o peso do invólucro da cápsula também é excluído do referido peso total. O peso de qualquer líquido que pode estar temporariamente presente durante a granulação úmida, mas que é removido por procedimentos de secagem subsequentes, não está incluído no referido peso total.
[0026] A menos que especificado de outra forma, todas as indicações de quantidade absoluta, por exemplo, dosagens diárias, da substância ativa Afabicina se baseiam no peso molecular da forma de ácido livre. Portanto, se uma forma de sal de Afabicina for usada, as quantidades absolutas especificadas precisam ser convertidas levando-se em consideração os pesos moleculares relativos. Isso pode ser feito usando a seguinte equação (1): m(sal)=m(ácido livre)*M(sal)/M(ácido livre) (1) em que m especifica a quantidade absoluta e M especifica o peso molecular da respectiva forma.
[0027] A menos que especificado de outra forma, todas as indicações de quantidade relativa, por exemplo, os intervalos de composição da substância ativa Afabicina baseiam-se no peso molecular do sal bis-etanolamina da Afabicina (Afabicina Olamina). Portanto, se uma forma de sal diferente ou a forma de ácido livre de Afabicina for usada, as quantidades absolutas especificadas precisam ser convertidas levando em consideração os pesos moleculares relativos. Isso pode ser feito usando a seguinte equação (2): w(s2)=100*w(s1)*M(s2)/(M(s1)*(100+w(s1)*(M(s2)–s1))/M(s1))) (2) em que w(s2) é a quantidade relativa de uma segunda forma de sal ou a forma de ácido livre (% em peso) com base no peso total da composição contendo esta forma de sal); w(s1) é a quantidade relativa da forma de sal de bis-etanolamina (% em peso com base no peso total da composição contendo a forma de sal de bis-etanolamina; M(s2) é o peso molecular da referida segunda forma de sal ou a forma de ácido livre; e M(s1) é o peso molecular da forma de sal de bis- etanolamina.
[0028] As indicações no presente pedido de que as composições farmacêuticas da presente invenção são "isentas" de uma substância particular, as indicações de que nenhuma substância deste tipo está presente, bem como as declarações de que a referida substância está ausente, omitida ou semelhantes, devem ser entendidas de modo que a quantidade relativa da referida substância na composição farmacêutica seja inferior a 0,1% em peso e, de preferência, inferior a 0,01% em peso. De acordo com uma forma de realização particularmente preferida, a referida substância está completamente ausente ou presente apenas em uma quantidade tão pequena que não pode ser detectada com base em técnicas analíticas disponíveis na data do depósito. De acordo com outra forma de realização, a composição farmacêutica contém a respectiva substância em uma quantidade tão pequena que não tem impacto mensurável nas características de dissolução do ingrediente ativo Afabicina.
[0029] As indicações de quantidades relativas de componentes por meio de faixas devem ser entendidas de modo que, no caso do termo "compreender", qualquer quantidade dentro da faixa especificada pode estar presente com a condição de que a quantidade total dos componentes mencionados deve ser de 100% em peso ou menos, para permitir a presença opcional de componentes adicionais não mencionados. No caso do termo "consistido em", qualquer quantidade dentro da faixa especificada pode estar presente com a condição de que a quantidade total dos componentes mencionados deve ser de 100% em peso. A este respeito, o termo "componente mencionado" refere-se a quaisquer componentes, para os quais uma quantidade relativa é especificada no mesmo contexto técnico.
[0030] Alguns dos excipientes mencionados abaixo podem ter duas ou mais funções. Por exemplo, o poloxâmero pode ser usado como um agente tensoativo, mas também pode funcionar como um componente aglutinante. Está perfeitamente de acordo com a presente invenção fazer uso de tais componentes a fim de se beneficiar de duas ou mais funções do respectivo componente. Se tal componente com duas ou mais funções for empregado, é claro que é possível reduzir a quantidade, ou omitir completamente qualquer outro componente com uma dessas funções. No que diz respeito às indicações de quantidade, deve-se considerar o seguinte: • O composto de histidina deve ser considerado apenas em sua função como agente para melhorar as características de dissolução, independentemente de poder também exercer qualquer outra função. Por exemplo, se a formulação contiver o diluente manitol e/ou isomalte além do composto de histidina, a quantidade de diluente será a mesma que a quantidade de manitol e/ou isomalte, o que significa que a quantidade de composto de histidina não deve ser contada para o diluente, independentemente se o composto de histidina exerce uma função diluente ou não.
• As indicações de quantidade fornecidas abaixo devem ser entendidas de forma que tal o componente multifuncional deve ser levado em consideração para cada uma de suas funções, que pode exercer na composição farmacêutica. Se, por exemplo, o poloxâmero estiver presente em uma quantidade de 5% em peso, este componente deve ser contado como 5% em peso de agente tensoativo e, adicionalmente, 5% em peso de aglutinante.
• É possível e de acordo com a presente invenção que um componente multifuncional seja usado em uma quantidade que está de acordo com a indicação de quantidade dada para um tipo de componente, mas que é superior à(s) indicação (s) de quantidade dada (s)
para um ou mais outros tipos de componentes. Neste caso, apenas a fração do componente de acordo com o (s) limite (s) superior (es) desta (s) indicação (ões) de quantidade inferior é considerada como estando presente para avaliar a conformidade com as indicações de quantidade inferior na presente invenção, enquanto a quantidade total é considerada para avaliar a conformidade com a indicação de maior quantidade. Por exemplo, se for usado 50% em peso de amido, que pode funcionar como diluente e também como aglutinante, surge a questão de saber se essa quantidade está de acordo com as indicações de quantidade especificadas abaixo. De acordo com uma forma de realização descrita abaixo, o diluente pode estar presente em uma quantidade de 50-75% em peso e o aglutinante pode estar presente em uma quantidade de 4-7% em peso. O emprego de 50% em peso de amido está de acordo com esta forma de realização: para a função aglutinante, considera-se que 7% em peso do amido funcionem como um aglutinante, enquanto a quantidade total de 50% em peso deve ser considerada para a função diluente.
• Também é possível e de acordo com a presente invenção que um componente multifuncional seja usado em uma quantidade que está de acordo com a indicação de quantidade dada para um tipo de componente, mas menor do que a (s) indicação (ões) de quantidade dada para um ou mais outros tipos de componentes. Nesse caso, componentes adicionais com a mesma função devem ser usados em quantidades suficientes para atender às indicações de quantidade especificadas para esses outros tipos de componentes. Por exemplo, se, por analogia ao exemplo acima, uma quantidade de 7% em peso de amido estiver presente, isso estará de acordo com a quantidade de aglutinante especificada para a forma de realização acima mencionada. A fim de cumprir também a especificação de quantidade para o componente diluente, pelo menos 43% em peso de outro diluente devem ser usados além do componente de amido.
• Em caso de dúvida sobre as funções desempenhadas por determinado componente, as informações a seguir fornecidas serão consideradas decisivas. Na ausência de informações abaixo, essas informações podem ser complementadas pelas informações contidas no "Handbook of Pharmaceutical Excipients" por P. J. Sheskey, Pharmaceutical Press, 8ª Edição 2017. Visão Geral
[0031] A presente invenção se baseia na descoberta surpreendente de que as características de liberação de formulações contendo Afabicina podem ser significativamente melhoradas incorporando compostos de histidina nas formulações.
[0032] A histidina é um ingrediente farmacêutico bem conhecido comumente usado em formulações de proteínas liofilizadas para administração parenteral e atua como um tampão (vide Excipient Development for Pharmaceutical, Biotechnology na Drug Delivery Systems, Ed Ashok Katdare,
Mahesh, Chaubal, CRC Press, 2006, p 299 a 300). A histidina mostrou proteger um anticorpo monoclonal no estado líquido e liofilizado contra o estresse por calor (vide Arakawa e outros, Biotechnology Applications of Amino Acids in Protein Purification and Formulations. Amino Acids. 33, 587-605).
[0033] Sem querer se limitar a essa teoria, especula-se que o composto histidina é vantajoso porque estabiliza a Afabicina por meio de interações moleculares. Em particular, é possível, desta maneira, fornecer formulações que liberam facilmente Afabicina sem problemas de desintegração. Este conceito inventivo geral pode ser implementado com qualquer tipo de forma de dosagem sólida, incluindo, em particular, comprimidos e cápsulas. Os benefícios da presente invenção são mais proeminentes em comprimidos e especialmente em comprimidos tendo uma fase interna e uma fase externa. É particularmente vantajoso empregar os materiais excipientes especificados para a fabricação de tal comprimido com uma fase interna, que compreende Afabicina, bem como uma fase externa que não compreende Afabicina. Neste caso, é preferível fornecer o composto de histidina pelo menos na fase interna.
[0034] Resultados ainda melhores podem ser obtidos se a própria histidina for incorporada à formulação. É portanto uma forma de realização preferida da presente invenção incorporar histidina. A presente invenção fornece ainda composições farmacêuticas sólidas contendo um ou mais de uma variedade de materiais excipientes que são bem adequados para a fabricação de formas de dosagem sólidas contendo Afabicina, que exibem excelentes características de dissolução e estabilidade. Em formas de realização preferidas, a presente invenção também fornece composições farmacêuticas sólidas caracterizadas pela ausência de outros materiais excipientes, conforme especificado na próxima seção, como uma abordagem alternativa para melhorar as características de dissolução e estabilidade. Substâncias a serem preferivelmente evitadas
[0035] As composições farmacêuticas da presente invenção são preferencialmente isentas de materiais celulósicos. Isso significa especialmente que nenhum dos seguintes materiais está presente: Celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose e seus sais, mas também qualquer outra substância polimérica com base em unidades de repetição de celulose conforme definido acima.
[0036] Como uma forma de realização mais preferida, as composições farmacêuticas da presente invenção são adicionalmente isentas de materiais de amido. Em particular, as composições farmacêuticas da invenção são amido pré-gelatinizado livre. Ainda de acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, as composições farmacêuticas da invenção não contêm qualquer material totalmente polissacartídeo.
[0037] As regras gerais acima para formas de realização preferidas, sem materiais de celulose e/ou materiais de amido ou mesmo sem polissacarídeos em geral aplicam-se independentemente da função pretendida do componente e da localização do componente na forma de dosagem sólida. Por exemplo, em um comprimido contendo uma fase interna e uma fase externa, bem como um revestimento, não há material celulósico na fase interna, nenhum material celulósico na fase externa e nenhum material celulósico no revestimento.
[0038] Também é preferido não incluir agentes de liberação modificados na composição farmacêutica. Isso se aplica igualmente a um revestimento do mesmo, se houver. Substância Ativa
[0039] A menos que o contexto indique o contrário, o termo "Afabicina" é usado no presente documento para caracterizar o composto químico mostrado acima, bem como qualquer forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0040] Afabicina pode ser usada na forma de ácido livre e/ou pode ser usada em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. A forma de ácido livre da Afabicina foi atribuída ao CAS RN 1518800-35-5 que se segue. A forma de sal mais vantajosa atualmente conhecida é o sal de bis-etanolamina, que é mostrado abaixo.
[0041] Afabicina, sob esta forma de sal de bisetanolamina, também é denominada Afabicina Olamina e seu CAS RN é 1518800-36-6.
[0042] Uma mistura da forma de ácido livre e o sal de bis-etanolamina de Afabicina também é vantajosamente usada. De acordo com uma forma de realização particularmente preferida do presente pedido, todas as referências a Afabicina devem ser entendidas como referências ao sal de bis-etanolamina de Afabicina opcionalmente em combinação com Afabicina na forma de ácido livre. Na forma de realização mais preferida, uma combinação de sal bis-etanolamina de Afabicina com Afabicina na forma de ácido livre é usada, em que a razão molar de ácido livre para sal de bis-etanolamina está na faixa de 0,7 a 0,9 e ainda mais preferencialmente de 0,75 a 0,85.
[0043] Além da forma de realização particularmente preferida acima mencionada, também é possível, mas menos preferível, usar formas alternativas de sal de Afabicina, tais como, o sal de bis-potássio ou um sal de dialquilamônio monobásico em que o grupo alquil é selecionado a partir de grupos metila e etila. Em princípio, o tipo de forma de sal não é particularmente limitado e, portanto, é possível usar qualquer forma de sal farmaceuticamente aceitável de Afabicina, incluindo, mas não se limitando aos sais revelados no documento WO 2013/190384.
[0044] As formas acima mencionadas, incluindo a forma de ácido livre e as formas de sal menos preferidas, podem obviamente ser utilizadas em combinação. As indicações de quantidade fornecidas para Afabicina referem- se à quantidade da forma de ácido livre. Se for usado um sal de Afabicina, a quantidade deve ser ajustada de forma correspondente levando em consideração o peso molecular mais alto do sal de Afabicina. Isso é feito mais facilmente para uma indicação de quantidade absoluta em mg. O valor ajustado pode então ser convertido em um valor relativo, se necessário.
[0045] A afabicina pode estar presente na composição farmacêutica da presente invenção em uma quantidade de 20 mg a 480 mg, preferencialmente de 40 mg a 240 mg e mais preferencialmente em um peso de 120 mg ou 240 mg.
[0046] A quantidade relevante de sal de afabicina nas composições da invenção pode variar de 10% em peso a 90% em peso, preferencialmente de 30% em peso a 85% em peso e mais preferencialmente de 40% em peso a 60% em peso. Como indicado acima, tais indicações de quantidade relativa são aplicáveis à Afabicina Olamina. Se outro sal de Afabicina ou a forma de ácido livre de Afabicina for usada, a quantidade relativa terá de ser convertida levando em consideração o peso molecular da Afabicina Olamina e da forma de Afabicina de interesse. Uma fórmula adequada para este cálculo é fornecida na seção de definições acima.
[0047] É também possível, de acordo com a presente invenção, combinar a substância ativa Afabicina com outra substância ativa do fármaco. As substâncias medicamentosas adequadas para tais combinações são descritas nos parágrafos [0132] a [0140] do documento WO 2013/190384A, que é incorporado ao presente documento como referência. Composto de Histidina
[0048] O composto de histidina é usado como um agente que permite a desintegração da composição e a liberação de Afabicina. Em uma forma de realização preferida, o composto de histidina é a própria histidina. Em vez do composto de histidina na forma livre, também é possível usar um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como o sal citrato. A histidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser usado na forma racêmica, como o enantiômero L, o enantiômero D ou qualquer mistura dos mesmos. É preferido usar o enantiômero L. Outra possibilidade de acordo com a presente invenção é usar uma combinação de dois ou mais compostos de histidina, por exemplo, uma combinação de histidina e um sal de histidina. Também é possível usar o composto de histidina juntamente com um ou mais outros compostos que exibem interação molecular com Afabicina ou sal de Afabicina.
[0049] Se o composto de histidina for usado como o único agente deste tipo, pode estar presente em uma razão molar em relação a Afabicina ou sal de Afabicina de (composto de histidina)/(Afabicina (sal)) = 0,5 a 5, de preferência 0,6 a 4,5, 0,7 a 4, 0,75 a 4, ou 0,8 a 3,5, ou 1 a 3, ou mais preferencialmente 1 a 2. Se o composto de histidina for usado em conjunto com outro agente estabilizador exibindo interação molecular com Afabicina ou sal de Afabicina, ele pode estar presente junto com o outro agente estabilizador em uma razão molar em relação à Afabicina ou sal de Afabicina de (composto de histidina + outro agente estabilizante)/(Afabicina (sal)) = 0,5 a 10, de preferência 0,6 a 9, 0,7 a 8, 0,75 a 8 ou 0,8 a 7, ou 1 a 6, mais preferencialmente 1 a 3.
[0050] Se a quantidade relativa de Afabicina ou sal de Afabicina e do composto de histidina for conhecida, a razão molar pode ser calculada com base na seguinte fórmula, que é mostrada de uma forma exemplar para um sal de Afabicina. Uma fórmula análoga se aplica se a forma livre de Afabicina for usada: Razão molar (composto de histidina/sal de afabicina)=(% em peso (composto de histidina)/M (composto de histidina))/(% em peso (sal de afabicina)/M (sal de afacibina)) em que M (composto de histidina) é o peso molecular do composto de histidina; M (sal de Afabicina) é o peso molecular do sal de Afabicina (ou a própria Afabicina, se a forma livre for usada em vez de um sal) Encadernador
[0051] Um aglutinante é vantajosamente usado para aumentar o tamanho de partícula do ingrediente ativo sozinho ou com excipientes e melhorar suas propriedades de manuseio. Não há limitação particular no material aglutinante que pode ser empregado na presente invenção. De acordo com uma forma de realização preferida, nenhum material celulósico é usado. De acordo com outra forma de realização preferida, nenhum material de amido é usado.
[0052] Os materiais ligantes adequados incluem povidona (polivinilpirrolidona), copovidona (Poli (1- vinilpirrolidona-coacetato de vinila)), hidroxipropilcelulose, hidroxilpropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, celulose microcristalina, poloxâmero (um copolímero em bloco com um primeiro óxido de polietileno) bloco, um segundo e central óxido de polipropileno) bloco e um terceiro bloco de poli (óxido de etileno)), polietilenoglicol, aluminossilicato de magnésio, gelatina, acácia, ácido algínico, carbômero (por exemplo, carbopol), carragenina, dextrina, dextratos (a mistura purificada de sacarídeos desenvolvida a partir da hidrólise enzimática controlada de amido), dextrose, polidextrose, goma de guar, óleo vegetal hidrogenado, glicose líquida, maltose, sacarose, lactose, cera, maltodextrina, amido (pré-gelatinizado e simples), hidroxipropilamido, behenato de glicerila, palmitostearato de glicerila, óxido de polietileno, alginato de sódio, eticelulose, acetato ftalato de celulose, polimetacrilato de sódio, carboximetacrilato de sódio, policarbófilo, quitosano e misturas dos mesmos.
[0053] O uso de povidona e copovidona é preferido.
[0054] O aglutinante pode estar presente em uma quantidade relativa de 0,5% em peso a 15% em peso, de preferência de 2% em peso a 10% em peso, por exemplo, 2% em peso a 8% em peso e mais preferencialmente 3% em peso a 8% em peso, por exemplo, 3% em peso a 6% em peso. Diluente
[0055] Os diluentes são opcional, porém vantajosamente usados para aumentar o volume da composição farmacêutica e para facilitar o manuseio da composição. Não há limitação particular no material diluente que pode ser empregado na presente invenção. Semelhante à situação descrita para o ligante acima é preferível não usar um material celulósico e/ou não usar um material de amido e/ou não usar um agente de liberação modificado.
[0056] Os materiais diluentes adequados incluem manitol, isomalte, lactose (incluindo formas anidras ou monoidratadas), fosfato de cálcio (incluindo fosfato de cálcio dibásico e tribásico), carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, sulfato de cálcio, sacarose, frutose, maltose, xilitol, sorbitol, maltitol, lactitol, trealose, silicato de alumínio, dextrose, ciclodextrina (nativa ou modificada), amido (pré- gelatinizado ou simples), maltodextrina, celulose (microcristalina, microcristalina silicificada), glicose, dextrina, dextratos (uma mistura purificada de sacarídeos desenvolvida a partir da hidrólise enzimática controlada de amido), dextrose, polidextrose, alginato de amônio, behenato de glicerila, palmitostearato de glicerila , alginato de sódio, etilcelulose, acetato de celulose, ftalato acetato de celulose, polimetacrilato, quitosana e suas misturas.
[0057] O uso de manitol, xilitol, sorbitol e/ou isomalte é preferido, e mais preferencialmente manitol e/ou isomalte.
[0058] O diluente, se presente, pode estar presente em uma quantidade relativa que não é particularmente restrita. As quantidades adequadas podem variar de 2% em peso a 85% em peso, de preferência de 8% em peso a 80% em peso e mais preferencialmente 10% em peso a 30% em peso. Agente Tensoativo
[0059] Em uma forma de realização, a composição compreende um agente tensoativo. Um agente tensoativo pode ser usado vantajosamente, para auxiliar a umectabilidade do comprimido e do ingrediente ativo. O agente tensoativo é um componente opcional, mas preferido. Não há limitação particular no material do agente tensoativo que pode ser empregado na presente invenção. Semelhante à situação descrita para o ligante acima é preferível não usar um material celulósico e/ou não usar um material de amido e/ou não usar um agente de liberação modificado.
[0060] Os materiais de agentes tensoativos adequados incluem lauril sulfato de sódio, poloxâmero, docusato de sódio, desoxicolato de sódio, ésteres de sorbitano, óxido de polietileno, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80 (sorbitano etoxilado esterificado com ácidos graxos, em que o número indica o número de unidades de repetição de polietilenoglicol), ésteres de sacarose de ácido graxo, tiloxapol, lecitina e misturas dos mesmos.
[0061] O uso de laurilsulfato de sódio é preferido.
[0062] O agente tensoativo pode estar presente em uma quantidade relativa que não é particularmente restrita. As quantidades adequadas podem variar de 0% em peso ou mais a 7% em peso, de preferência de 0,1% em peso a 6,5% em peso e mais preferencialmente 1% em peso a 6% em peso. Em uma forma de realização específica, um agente tensoativo está presente, de preferência em uma faixa de quantidade conforme especificado acima, e a razão molar de Afabicina ou sal de Afabicina em relação ao composto de histidina (e outro agente estabilizador, se presente) é ajustada para estar dentro de uma das faixas descritas acima. Por exemplo, um agente tensoativo pode estar presente em uma quantidade de 0,1% em peso a 6,5% em peso, enquanto a razão molar acima mencionada pode ser maior do que 0,5 e pode, por exemplo, ser 0,6 a 4,5 se nenhum outro agente estabilizador estiver presente ou 0,6 a 9 se outro agente estabilizador estiver presente. Desintegrante
[0063] Um desintegrante é vantajosamente usado para acelerar a desintegração da composição farmacêutica para assim auxiliar na dissolução do ingrediente ativo. Não há limitação particular no material desintegrante que pode ser empregado na presente invenção. Semelhante à situação descrita para o ligante acima é preferível não usar um material celulósico e/ou não usar um material de amido e/ou não usar um agente de liberação modificado.
[0064] Os materiais desintegrantes adequados incluem crospovidona, glicolato de amido sódico, croscarmelose sódica, aluminossilicato de magnésio, dióxido de silício coloidal, alginato de sódio, alginato de cálcio, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, ácido algínico, goma guar, homo e copolímeros de ácido (met)acrílico e sais dos mesmos, tais como, polacrilina polacrilina de potássio, e misturas dos mesmos.
[0065] O uso de crospovidona é preferido.
[0066] O desintegrante pode estar presente em uma quantidade relativa que não é particularmente restrita. As quantidades adequadas podem variar de 0% em peso ou mais a 20% em peso, de preferência de 1% em peso a 15% em peso e mais preferencialmente 2% em peso a 10% em peso.
Deslizante
[0067] Um deslizante é vantajosamente usado para melhorar a fluidez da composição farmacêutica para assim melhorar suas propriedades de manuseio. O deslizante é um componente opcional, porém preferido. Não há limitação particular no material deslizante que pode ser empregado na presente invenção. Semelhante à situação descrita para o ligante acima é preferível não usar um material celulósico e/ou não usar um material de amido e/ou não usar um agente de liberação modificado.
[0068] Os materiais deslizantes adequados incluem dióxido de sílica coloidal, óxido de magnésio, silicato de magnésio, silicato de cálcio, fosfato de cálcio tribásico, talco e misturas dos mesmos.
[0069] O uso de dióxido de sílica coloidal é preferido.
[0070] O deslizante pode estar presente em uma quantidade relativa que não é particularmente restrita. As quantidades adequadas podem variar de 0% em peso ou mais a 5% em peso, de preferência de 0,1% em peso a 4% em peso e mais preferencialmente 0,2% em peso a 1% em peso. Lubrificante
[0071] Os lubrificantes são vantajosamente usados para facilitar a formação de comprimidos, em particular evitando a aderência dos comprimidos à punção do comprimido. O lubrificante é um componente opcional, mas preferencial. Não há limitação particular no material lubrificante que pode ser empregado na presente invenção. Semelhante à situação descrita para o ligante acima, é preferível não usar um material celulósico e/ou não usar um material de amido e/ou não usar um agente de liberação modificado.
[0072] Os materiais lubrificantes adequados incluem estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, talco, ácido esteárico, leucina, poloxâmero, polietilenoglicol, behenato de glicerila, monoestearato de glicerina, lauril sulfato de magnésio, ésteres de sacarose de ácidos graxos, estearato de cálcio, estearato de alumínio, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, benzoato de sódio, estearato de zinco, ácido palmítico, cera de carnaúba, lauril sulfato de magnésio, lauril sulfato de sódio, monoestearatos de polioxietileno, silicato de cálcio e misturas dos mesmos.
[0073] É preferido o uso de um lubrificante selecionado a partir de estearato de magnésio e estearil fumarato de sódio e combinações dos mesmos.
[0074] O lubrificante pode estar presente em uma quantidade relativa que não é particularmente restrita. As quantidades adequadas podem variar de 0% em peso ou mais a 7% em peso, de preferência de 0,1% em peso a 5% em peso, por exemplo, 0,1% em peso a 4% em peso e mais preferencialmente 0,25% em peso a 4% em peso, por exemplo, 0,5% em peso a 3,5% em peso. Outros tipos de excipientes
[0075] A composição da presente invenção pode conter outros excipientes que são comumente usados na técnica. Tais excipientes adicionais podem incluir plastificante, agente formador de película, corante, agente antiaderência e/ou pigmento para revestir as composições da presente invenção. Outros tipos de excipientes, que podem estar presentes, incluem agentes tampão, agentes aromatizantes, adoçantes, antioxidantes e/ou aceleradores de absorção. Semelhante à situação descrita para o ligante acima,é preferível não usar um material celulósico e/ou não usar um material de amido e/ou não usar um agente de liberação modificado.
[0076] As quantidades relativas de tais excipientes não são particularmente limitadas. Eles podem ser determinadas por um versado na técnica com base em conhecimentos gerais comuns e procedimentos de rotina.
[0077] Os agentes formadores de película são utilizados com vantagem para proporcionar aos comprimidos da invenção um revestimento coerente. Os agentes formadores de película adequados incluem isomalte, álcool polivinílico, polietilenoglicol, maltodextrina, sacarose, xilitol, maltitol. Os agentes de revestimento entérico, tais como materiais selecionados do grupo que consiste em copolímeros de acrilato de metila-ácido metacrílico, ftalato de acetato de polivinila (PVAP), copolímeros de metacrilato de metila-ácido metacrílico, goma-laca, alginato de sódio e zeína podem ser usados, mas isto não é preferido.Semelhante à situação descrita para o ligante acima, é preferível não usar um material celulósico e/ou não usar um material de amido. É preferido usar uma combinação de agentes formadores de película compreendendo álcool polivinílico e um ou mais segundos agentes selecionados de isomalte, sacarose, xilitol e maltitol.
[0078] Os plastificantes adequados incluem sorbitol, triacetina, poloxâmero, polietilenoglicol, glicerina, propilenoglicol, éter monometílico de polietilenoglicol, citrato acetil tributila, citrato de acetil trietila, óleo de rícino, monoestearato de glicerila, monoglicerídeos diacetilados, sebacato de dibutila, ftalato de dietila, citrato de trietila e citrato de tributila. Comprimido
[0079] As composições farmacêuticas da invenção estão preferencialmente na forma de comprimidos. Os comprimidos podem ser comprimidos monolíticos de camada única, podem ter uma estrutura em camadas com duas ou mais camadas ou podem ter uma estrutura com uma fase interna (obtida por uma etapa de granulação) e uma fase externa. A variante com uma fase interna e externa é particularmente preferida. Nesta variante, também é particularmente preferido que o fármaco ativo Afabicina esteja presente apenas na fase interna. Nesta variante, além disso, é particularmente preferido que pelo menos alguns, por exemplo, mais de 50% e de preferência mais de 80% do composto de histidina também está presente na fase interna. É também preferido que pelo menos alguns, por exemplo, mais de 50% e de preferência mais de 55% do desintegrante também estejam presentes na fase interna. Se o comprimido tiver uma fase interna e uma fase externa, é preferível que a proporção em peso da fase interna para a fase externa seja 50:50 ou superior e mais preferencialmente na faixa de 80:20 a 95:5.
[0080] Se o comprimido for de camada única, as indicações de quantidade acima se aplicam sem restrições. No caso de um comprimido de duas camadas, alguns dos componentes podem ser separados uns dos outros incorporando-os em camadas separadas. No caso de comprimidos com duas ou mais camadas, prefere-se que, pelo menos algumas, por exemplo, mais de 50% e de preferência mais de 80% do composto de histidina estejam presentes na mesma camada que a Afabicina. No caso de comprimidos com duas ou mais camadas, também é preferido que pelo menos algumas, por exemplo, mais de 50% e de preferência mais de 55% do desintegrante também estejam presentes na mesma camada que a Afabicina. Fora isso, não há restrições particulares quanto à alocação de excipientes às diferentes camadas. No caso de um comprimido multicamada com três ou mais camadas, é preferível incorporar a substância ativa Afabicina e idealmente também o composto de histidina apenas e uma camada externa. Para esta forma de realização preferida, as restrições acima se aplicam juntamente com aquelas fornecidas abaixo para o comprimido com fase interna e externa (de modo que as indicações para a fase interna se apliquem a pelo menos uma das camadas internas, enquanto as indicações para a fase externa se aplicam às camadas externas e qualquer camada interna, que pode estar presente além da camada contendo Afabicina). Fase Interna
[0081] A fase interna, se presente, contém preferencialmente os seguintes componentes: • Afabicina ou sal de Afabicina (50-100% em peso, de preferência 100% em peso, da quantidade total de Afabicina ou sal de Afabicina); • Composto de histidina (50-100% em peso, de preferência 100% em peso, da quantidade total de composto de histidina);
• Ligante (50-100% em peso, de preferência 100% em peso, da quantidade total de ligante); • Diluente, opcionalmente (0-100% em peso, de preferência 0-20% em peso, da quantidade total de diluente); estas quantidades não incluem a quantidade de composto de histidina descrita acima; • Opcionalmente, agente tensoativo (50-100% em peso, de preferência 100% em peso, da quantidade total de agente tensoativo); • Opcionalmente desintegrante (40-100% em peso, de preferência 60-100% em peso, da quantidade total de desintegrante); • Opcionalmente, deslizante (0-100% em peso, de preferência 0-50% em peso da quantidade total de deslizante); e • Lubrificante, opcionalmente (0-100% em peso, de preferência 0-50% em peso da quantidade total de lubrificante).
[0082] Componentes adicionais, tais como modificadores da taxa de liberação, corantes, agentes tampão, agentes aromatizantes e/ou adoçantes também podem estar presentes na fase interna. Fase Externa
[0083] A fase externa, se presente, contém preferencialmente os seguintes componentes: • Afabicina ou sal de Afabicina (0-50% em peso, de preferência 0% em peso, da quantidade total de Afabicina ou sal de Afabicina); • Composto de histidina (0-50% em peso, de preferência 0% em peso, da quantidade total de composto de histidina); • Ligante (0-50% em peso, de preferência 0% em peso, da quantidade total de ligante); • Opcionalmente Diluente, (0-100% em peso, de preferência 80-100% em peso, da quantidade total de diluente); estas quantidades não incluem a quantidade de composto de histidina descrita acima; • Opcionalmente, agente tensoativo (0-50% em peso, de preferência 0% em peso, da quantidade total de agente tensoativo); • Opcionalmente desintegrante (0-60% em peso, de preferência 0-40% em peso, da quantidade total de desintegrante) • Opcionalmente, deslizante (0-100% em peso, de preferência 50-100% em peso da quantidade total de deslizante); e • Opcionalmente, lubrificante (0-100% em peso, de preferência 50-100% em peso da quantidade total de lubrificante).
[0084] As indicações de porcentagem em peso acima são calculadas em relação ao peso total do respectivo composto no comprimido sendo 100% em peso Por exemplo, está de acordo com as indicações anteriores para preparar um comprimido com 240 mg de Afabicina tendo 200 mg de Afabicina na fase interna e 40 mg de Afabicina na fase externa. Esta distribuição corresponde a 83% em peso de Afabicina na fase interna e 17% em peso na fase externa. Portanto está de acordo com os intervalos especificados acima.
[0085] Componentes adicionais, tais como, modificadores da taxa de liberação, agentes tampão, corantes, pigmentos, agentes aromatizantes e/ou adoçantes também podem estar presentes na fase externa. Revestimento
[0086] O comprimido da invenção pode ser fornecido, opcionalmente,com um revestimento, independentemente de ser um comprimido de camada única, um comprimido de multicamadas ou um comprimido com uma fase interna e uma fase externa. Esse revestimento pode servir para fins estéticos e também pode facilitar a etiquetagem, o manuseio e a deglutição do comprimido e/ou ter um efeito protetor.
[0087] Os materiais adequados para o revestimento não são particularmente restritos.Tipicamente, os revestimentos incluem um agente formador de película como descrito acima, em que é preferido usar as combinações de agente formador de película descritas acima como sendo preferidas ou mais preferidas. Componentes adicionais, tais como plastificantes, corantes e/ou pigmentos, agente antiaglomerante, também podem estar presentes no revestimento. Cápsula
[0088] Em outra forma de realização, a composição farmacêutica pode estar na forma de uma cápsula. Nesta forma de realização, os componentes do presente pedido incluem, preferencialmente, os materiais mencionados acima: • Afabicina; • Composto histidina;
• Opcionalmente ligante; • Opcionalmente Diluente; • Opcional e preferivelmente agente tensoativo; • Opcional e preferivelmente desintegrante; • Opcionalmente, lubrificante e • Opcionalmente deslizante em que as quantidades relativas destes componentes são preferencialmente as mesmas que as especificadas acima. Os componentes da composição da cápsula podem ser fornecidos e introduzidos no invólucro da cápsula na forma de pó ou na forma granulada.
[0089] O invólucro da cápsula pode ser feito de gelatina ou qualquer outro material, como álcool polivinílico e polímeros à base de álcool polivinílico, alginato ou pululano. Semelhante à situação descrita para o ligante acima é preferível não usar uma cápsula contendo um material de amido e/ou um agente de liberação modificado. No entanto, diferente da situação acima, um material celulósico deve ser completamente evitado como um material de cápsula. O uso de gelatina é preferido. Não há limitação particular em relação ao tamanho da cápsula e/ou quantidade da composição a ser introduzida no invólucro da cápsula. Método de Fabricação
[0090] O comprimido da presente invenção pode ser fabricado usando equipamento e técnicas convencionais. Tais métodos de fabricação podem compreender, em particular, uma primeira etapa de mistura a seco e granulação de alguns ou todos os componentes da composição, em sequência uma etapa de mistura de quaisquer componentes restantes da composição, em sequência compressão da mistura resultante e, finalmente, seguindo-se uma etapa de revestimento opcional.
[0091] Neste método, o tipo de granulação pode ser selecionado de granulação úmida, granulação seca e granulação fundida. Em outro método da presente invenção, a etapa de granulação pode ser completamente omitida (isto é, compressão direta). Após a granulação, mas antes da compressão em um comprimido, o granulado resultante é preferencialmente peneirado e/ou moído para se obter o tamanho de partícula desejado. No caso de granulação úmida, o granulado é, além disso, seco antes ou depois de ser peneirado e/ou moído. Um líquido de granulação preferido a ser usado para granulação úmida é a água que pode conter opcionalmente aglutinante.
[0092] Entre os componentes da composição da presente invenção, é preferível misturar parte ou todo o deslizante, lubrificante, desintegrante e diluente após a etapa de granulação, enquanto se granulam os componentes restantes (excluindo, é claro, os componentes usados para o revestimento opcional).
[0093] O comprimido com uma fase interna e uma fase externa pode, em princípio, ser fabricado da mesma maneira como descrito acima, mas com as seguintes modificações: as composições para a fase interna e a fase externa são preparadas separadamente e a composição para a fase interna é granulada. Em seguida, a composição granulada para a fase interna é misturada com a composição para a fase externa e a mistura resultante é prensada em uma máquina de fazer comprimidos para obter o comprimido final com as fases interna e externa.
[0094] As cápsulas da presente invenção podem ser fabricadas misturando a seco alguns ou todos os componentes da composição, opcionalmente granulando a mistura, misturando quaisquer componentes restantes e finalmente introduzindo a composição resultante no invólucro da cápsula. Usos
[0095] As composições farmacêuticas da presente invenção são adequadas para uso no tratamento de infecções bacterianas em um paciente que delas necessite. Especificamente, as mesmas são adequadas para o tratamento de infecções causadas em particular por S. aureus, incluindo S. aureus resistente à meticilina, como infecção bacteriana aguda da pele e da estrutura da pele (ABSSSI), ou infecções bacterianas associadas ao pé diabético.
[0096] O tratamento do paciente pelas composições farmacêuticas da presente invenção é realizado por meio de administração oral. Normalmente, uma única dose unitária da composição farmacêutica da presente invenção é administrada pelo menos uma vez por dia e a administração duas vezes ao dia é preferida. A dosagem diária é determinada pelo médico levando-se em consideração a gravidade da infecção, sexo, peso, idade e condição geral do paciente. As dosagens diárias típicas variam de 120 a 480 mg para humanos. A dose diária típica é de 120 ou 240 mg duas vezes ao dia, para um total de 240 a 480 mg por dia. Assim, a composição farmacêutica da presente invenção preferencialmente tem uma dosagem unitária de 120 mg ou 240 mg de ingrediente farmacêutico ativo (calculado como Afabicina; por exemplo, se Afabicina Olamina for usada, a dosagem unitária preferida em termos do peso total de Afabicina olamina é de 150 mg ou 300 mg, respectivamente).
[0097] O paciente a ser tratado é um mamífero, normalmente selecionado de humano, animal de companhia e animal de alimentação e, de preferência, um ser humano. Formas de Realização Preferidas
[0098] É particularmente preferido trabalhar a presente invenção combinando duas ou mais das formas de realização que são caracterizadas na descrição anterior ou nas reivindicações anexas como sendo preferidas. É igualmente preferido combinar formas de realização de diferentes graus de preferência, por exemplo, para combinar um material ligante preferido com um tipo de comprimido particularmente preferido.
[0099] As seguintes formas de realização preferidas são importantes e, portanto, especificamente mencionadas: (A) De acordo com um grupo de formas de realização preferidas, dois ou mais componentes da composição farmacêutica contendo Afabicina e o composto de histidina são selecionados a partir das listas de materiais de componentes preferidos. Ou seja, é preferível se, para dois ou mais dos seguintes tipos de componentes (Al) a (A6), o respectivo componente é selecionado a partir das seguintes listas de componentes preferidos: (Al) um ligante selecionado de povidona e copovidona e suas combinações; (A2) um diluente selecionado de manitol, xilitol,
sorbitol, isomalte e combinações dos mesmos e mais preferencialmente manitol, isomalte e combinações dos mesmos; (A3) laurilsulfato de sódio como agente tensoativo; (A4) crospovidona como desintegrante; (A5) dióxido de sílica coloidal como deslizante; e (A6) um lubrificante selecionado de estearato de magnésio e estearil fumarato de sódio e combinações dos mesmos.
[00100] Será ainda mais preferido se todos os tipos de componentes acima mencionados que estão presentes forem selecionados das listas acima de componentes preferidos. (B) As formas de realização particularmente preferidas da presente invenção referem-se às composições farmacêuticas sólidas que estão na forma de um comprimido opcionalmente revestido com uma fase interna e uma fase externa, (B1) em que a fase interna compreende: 40 a 60% em peso de Afabicina ou sal de Afabicina (calculado como Afabicina Olamina), Razão molar de 1 para 2 de composto de histidina em relação à Afabicina ou sal de Afabicina, 0 a 10% em peso de diluente, (essas quantidades não incluem o composto de histidina descrito acima), 3 a 6% em peso de aglutinante, 1 a 6% em peso de agente tensoativo, e 1,2 a 10% em peso de agente desintegrante,
0 a 0,5% em peso de deslizante, 0 a 1,75% em peso de lubrificante, e/ou (B2) em que a fase externa compreende: 8 a 50% em peso de diluente, (essas quantidades não incluem o composto de histidina descrito acima) 0 a 4% em peso de desintegrante, 0,1 a 1% em peso de deslizante, e 0,25 a 3,5% em peso de lubrificante, e/ou (B3) em que o comprimido é revestido com um revestimento que compreende: 0,5 a 6% em peso de agentes formadores de película e 0,1 a 1,5% em peso de plastificante.
[00101] Todas as indicações de quantidade relativa acima se baseiam no peso total do comprimido.
[00102] Uma formulação particularmente preferida é um comprimido não revestido caracterizado pelos componentes e quantidades relativas dos mesmos conforme especificado abaixo. Fase interna: 55 a 59% em peso de Afabicina Olamina, 19 a 23% em peso de histidina 5,75 a 7,75% em peso de aglutinante, 5,0 a 7,0% em peso de agente tensoativo, e 2,0 a 4,0% em peso de agente desintegrante, e fase externa: 1,0 a 3,0% em peso de desintegrante, 0,1 a 0,9% em peso de deslizante, e 2,0 a 5,0% em peso de lubrificante.
[00103] Este comprimido é preferencialmente fabricado por mistura e granulação úmida dos componentes da fase interna, seguida de mistura dos componentes da fase externa, seguida de compressão.
[00104] Uma forma de realização preferida mais específica é caracterizada pela seguinte composição e quantidades (indicações em mg/comprimido): Fase Interna: Afabicina Olamina: 300,41 (correspondendo a 240,00 mg de Afabicina) Povidona: 34,65 L-Histidina: 112,65 Lauril Sulfato de Sódio: 30,00 Crospovidona: 15,75 Fase Externa: Crospovidona: 10,51 Sílica coloidal: 2,40 Estearato de magnésio: 18,00
[00105] Ainda mais preferido, evidentemente, é um comprimido, em que as características do grupo (Bl) e do grupo (B2) são satisfeitas. Particularmente preferido é um comprimido em que as características dos grupos (B1), (B2) e (B3) são satisfeitas simultaneamente. (C) De acordo com outra forma de realização particularmente preferida, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido não revestido, ou está na forma de um comprimido revestido em que o revestimento compreende álcool polivinílico e um segundo agente formador de película, ou está no forma de uma cápsula de gelatina. (D) De acordo com uma forma de realização ainda mais preferida, o comprimido acima mencionado, especialmente o comprimido de acordo com qualquer uma das formas de realização mencionadas acima (A), (B) ou (C), compreende Afabicina na forma do sal de bis etanolamina.
[00106] O mais preferido é um comprimido, em que as características preferidas dos grupos (A), (B), (C) e (D) são satisfeitas simultaneamente. Idealmente, isso inclui uma combinação de todos os subgrupos preferidos, incluindo (A1) a (A6) e (B1) a (B3).
[00107] Ainda outra formulação particularmente preferida é um comprimido não revestido caracterizado pelos componentes e quantidades relativas dos mesmos conforme especificado abaixo.
Fase interna: 48 a 52% em peso de Afabicina Olamina, 17 a 21% em peso de histidina 4,75 a 6,75% em peso de aglutinante, 4,0 a 6,0% em peso de agente tensoativo, e 1,6 a 3,6% em peso de agente desintegrante, e fase externa: 10,5 a 14,5% em peso de diluente, (esta quantidade não inclui o composto de histidina descrito acima) 0,75 a 2,75% em peso de desintegrante, 0,1 a 0,7% em peso de deslizante, e 2,0 a 4,0% em peso de lubrificante.
[00108] Este comprimido é preferencialmente fabricado por mistura e granulação úmida dos componentes da fase interna, em seguida mistura dos componentes da fase externa e, após isso, compressão.
[00109] Uma formulação particularmente vantajosa de acordo com as formas de realização preferidas descritas acima é caracterizada pela presença dos seguintes componentes específicos: povidona como ligante, lauril sulfato de sódio como o agente tensoativo, crospovidona como desintegrante, isomalte ou manitol como o diluente diferente de histidina, sílica coloidal como deslizante, e estearato de magnésio como lubrificante.
[00110] A implementação do uso desses componentes específicos particularmente preferidos com as quantidades relativas particularmente preferidas dos mesmos produz a seguinte formulação particularmente preferida: Fase interna: 48 a 52% em peso de Afabicina Olamina 17 a 21% em peso de histidina 4,75 a 6,75% em peso de povidona, 4,0 a 6,0% em peso de lauril sulfato de sódio, e 1,6 a 3,6% em peso de crospovidona, e fase externa: 10,5 a 14,5% em peso de isomalte e/ou manitol, 0,75 a 2,75% em peso de crospovidona, 0,1 a 0,7% em peso de sílica coloidal e 2,0 a
4,0% em peso de estearato de magnésio.
[00111] Este comprimido é preferencialmente fabricado por mistura e granulação úmida dos componentes da fase interna, seguida de mistura dos componentes da fase externa, seguida de compressão.
[00112] Uma forma de realização particularmente preferida é caracterizada pela seguinte composição e quantidades (indicações em mg/comprimido): Fase Interna: Afabicina Olamina: 300,41 (correspondendo a 240,00 mg de Afabicina) Povidona: 34,65 L-Histidina: 112,65 Lauril Sulfato de Sódio: 30,00 Crospovidona: 15,75 Fase Externa: Isomalte: 75,63 Crospovidona: 10,51 Sílica coloidal: 2,40 Estearato de magnésio: 18,00
[00113] Outra forma de realização particularmente preferida é caracterizada pela composição que se segue e quantidades (indicações em mg/comprimido): Fase Interna: Afabicina Olamina: 300,41 (correspondendo a 240,00 mg de Afabicina) Povidona: 34,65 L-Histidina: 112,65 Lauril Sulfato de Sódio: 30,00 Crospovidona: 15,75
Fase Externa: Manitol: 75,63 Crospovidona: 10,51 Sílica coloidal: 2,40 Estearato de magnésio: 18,00
[00114] As formas de realização preferidas específicas acima mencionadas caracterizam composições farmacêuticas que estão na forma de comprimidos. Estes comprimidos podem ser usados na forma não revestida, conforme descrito acima, ou podem ser ainda revestidos, por exemplo, para melhorar a sua estabilidade química ou a sua aparência estética. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com 2-9 partes em peso em relação ao comprimido não revestido sendo 100 partes em peso de uma composição de revestimento compreendendo álcool polivinílico combinado com um segundo agente formador de película, um corante e/ou pigmento, bem como um agente antiaglutinante e agente plastificante.
[00115] Obviamente, tais formas de realização particularmente preferidas podem cumprir adicionalmente outras características descritas como preferidas em outro lugar no presente relatório descritivo ou descritas nas reivindicações anexas. Exemplos Exemplos 1 a 8 e Exemplos Comparativos 1 a 11
[00116] Os comprimidos com uma fase interna e uma fase externa são fabricados por granulação úmida usando os materiais e métodos especificados nas Tabelas 1, 2, 3 e 4 abaixo.
Tabela 1 Componentes Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo Função (mg/com- (mg/com- (mg/com- (mg/com- Comparativo primido) primido) primido) primido) 1 (mg/com- primido) Fase interna Afabicina 40,00 20,00 40,00 40,00 40,00 Ingrediente BES (1) (50,07) (1) (25,03) (1) (50,07) (1) (50,07) (1) (50,07) (1) ativo
47/56 Povidona 5,78 2,89 5,78 5,78 5,78 Ligante L-Histidina 18,78 9,39 18,78 18,78 / Composto histidina Lauril sulfato de 5,00 / 5,00 5,00 5,00 Agente sódio tensoativo Crospovidona 2,62 1,31 2,62 2,62 2,62 Desinte- grante Fase externa Isomalte 12,60 5,82 / / 31,38 Diluente Manitol / / / 12,60 /
Crospovidona 1,75 0,88 1,75 1,75 1,75 Desinte- grante Sílica coloidal 0,40 0,20 0,40 0,40 0,4 Deslizante Estearato de 3,00 1,5 3,00 3,00 3,00 Lubrificante magnésio Peso total(mg) 100,00 47,50 87,40 100,00 100,00 (1) Taxa de ácido livre/sal BES = 0,7989; peso total do composto de ácido livre/sal BES=50,07 (25,03 no Exemplo 2)
48/56
Tabela 2 Componentes Exemplo Exemplo Exemplo Função comparativo comparativo comparativo 2 3 4 (mg/com- (mg/com- (mg/com- primido) primido) primido) Fase interna Afabicina 40,00 40,00 40,00 Ingrediente BES (1) ( (50,07)(1) (50,07)(1) ativo 50,07)(1) Povidona 5,78 5,78 5,78 Ligante Fosfato de sódio 0,07 / / Tampão monobásico Fosfato de sódio 0,03 / / Tampão dibásico L-Histidina / / / Composto histidina Fosfato de cálcio / 18,78 / Tampão/Dilue tribásico nte Bicarbonato de / / 18,78 Tampão/Dilue sódio nte Manitol 18,73 / / Diluente Lauril sulfato de Agente 4,99 5,00 5,00 sódio tensoativo Crospovidona 2,62 2,62 2,62 Desintegrante Fase externa Isomalte 12,58 12,60 12,60 Diluente Crospovidona 1,75 1,75 1,75 Desintegrante Sílica coloidal 0,40 0,40 0,40 Deslizante Estearato de 2,99 3,00 3,00 Lubrificante magnésio
Peso total(mg) 100,00 100,00 100,00 (1) Taxa de ácido livre/sal BES = 0,7989; peso total do composto de ácido livre/sal BES = 50,07
Tabela 3 Compo- Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Função nentes comparativo comparativo comparativo comparativo comparativo comparativo comparativo 5 6 7 (9 10 11 (mg/com- (mg/com- (mg/com- mg/com- (mg/com- (mg/com- (mg/com- primido) primido) primido) primido) primido) primido) primido) Fase interna Afabicina 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 Ingrediente BES (1) (50,07)(1) (50,07)(1) (50,07)(1) (50,07)(1) (50,07)(1) (50,07)(1) (50,07)(1) ativo
51/56 Povidona 5,78 5,78 5,78 5,78 5,78 5,78 5,78 / / / / / / / Composto L-Histidina histidina / / / / / / Histidina Glicina 18,78 alternativo / 18,78 / / / / / Composto L-arginina histidina alternativo / / 18,78 / / / / Composto Imidazol histidina alternativo / / / 8,13 / / / Composto L-alanina histidina alternativo / / / 10,65 / / / Composto L- histidina triptofano alternativo / / / / 18,78 / / Composto L-tirosina histidina
52/56 alternativo / / / / / 18,78 / Composto L-prolina histidina alternativo / / / / / / 18,78 Composto Ácido histidina benzóico alternativo Lauril Agente sulfato de 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 tensoativo sódio
Croso- Desinte- 2,62 2,62 2,62 2,62 2,62 2,62 2,62 ovidona grante Fase externa Isomalte 12,60 12,60 12,60 12,60 12,60 12,60 12,60 Diluente Crospovi 1,75 1,75 1,75 1,75 1,75 1,75 1,75 Desinte- dona grante Sílica 0,40 0,40 0,40 0,40 0,40 0,40 0,40 Deslizante coloidal Estearato 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00
53/56 Lubrifi- de cante magnésio Peso total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 (1) Taxa de ácido livre/sal BES = 0,7989; peso total do composto de ácido livre/sal BES = 50,07
Tabela 4 Compo- Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 8 Função nentes (mg/com- (mg/com- (mg/com- (mg/com- primido) primido) primido) primido) Fase interna Afabicin 40,00 40,00 40,00 40,00 Ingrediente (1) (1) (1) (1) (1) BES (50,07) (50,07) (50,07) (50,07) ativo Povidona 5,78 5,78 5,78 5,78 Ligante L-Histidina 9,59 12,78 15,98 63,93 Composto histidina Lauril 5,00 5,00 5,00 5,00 Agente sulfato de tensoativo sódio Crospovi- 2,62 2,62 2,62 2,62 Desinte- dona grante Fase externa Isomalte 12,60 12,60 12,60 12,60 Diluente Crospovido 1,75 1,75 1,75 1,75 Desinte- na grante Sílica 0,40 0,40 0,40 0,40 Deslizante coloidal Estearato 3,00 3,00 3,00 3,00 Lubrifi- de cante magnésio Peso total 90,81 94,00 97,20 145,15 (mg) (1) Taxa de ácido livre/sal BES = 0,7989; peso total do composto de ácido livre/sal BES = 50,07 (25,03 no Exemplo 2)
[00117] As características de dissolução das composições farmacêuticas acima são determinadas por uma experiência in vitro usando um fluido gástrico simulado em estado de jejum (FaSSGF) com 60 min. Este método discriminatório é mais adequado para testar composições contendo até 40 mg de Afabicina, devido à solubilidade limitada do ingrediente farmacêutico ativo. Portanto, mesmo que haja a intenção de desenvolver uma composição farmacêutica contendo uma quantidade maior de Afabicina, é recomendado reduzir proporcionalmente as quantidades de todos os componentes para baixo (de modo que as quantidades relativas permaneçam inalteradas e de modo que o teor de Afabicina não seja superior a 40 mg), teste esta composição farmacêutica e, em seguida, extrapole a partir dos resultados de teste obtidos para a composição farmacêutica de interesse.
[00118] O teste de dissolução foi realizado em um basket Apparatus 1 nas seguintes condições: • Temperatura: 37,0°C ± 0,5°C • Velocidade de rotação: 100 rpm durante 45 min., a seguir 15 min. a 250 rpm • Meio de dissolução e volume: 1000 mL FaSSGF • Número de unidades testadas: 3 ou 6
[00119] Os resultados deste experimento são mostrados nas Figuras 1, 2, 3 e 4. As Figuras 1 e 2 mostram as características de dissolução antes de armazenar as amostras em condições de estresse. As Figuras 2 e 3 mostram as características de dissolução após armazenamento em condições de estresse para as amostras que exibiram dissolução satisfatória antes do armazenamento. Estes resultados confirmam a pequena diferença do perfil de dissolução in vitro entre as oito composições da invenção: Os exemplos 1 a 8 exibiram rápida dissolução ao longo do tempo (inicialmente e após condições de estresse de 15 dias a 40°C/75% de RH). Esses resultados são avaliados como satisfatórios.
Em contraste, a Figura 2 mostra a dissolução inicial lenta para os Exemplos Comparativos 3, 6 e 11, mas a dissolução inicial relativamente rápida para os Exemplos Comparativos restantes 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9 e 10. No entanto, todos os Exemplos Comparativos 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9 e 10 exibiram dissolução lenta após armazenamento sob condições de estresse, como mostrado na Figura 4. Estas características de dissolução lenta são avaliadas como não satisfatórias.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica sólida na forma de dose unitária compreendendo Afabicina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada pelo fato de que a composição contém um composto de histidina.
2. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1, que compreende Afabicina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 20 mg a 480 mg.
3. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que contém histidina.
4. Composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que está na forma de um comprimido, o comprimido compreendendo, preferencialmente, uma fase interna e uma fase externa, em que Afabicina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável está preferencialmente contido apenas na fase interna.
5. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 4, que contém o composto de histidina apenas na fase interna.
6. Composição farmacêutica sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, que contém um ligante selecionado do grupo que consiste em povidona, copovidona, poloxâmero, polietilenoglicol, aluminossilicato de magnésio, gelatina, acácia, dextrina, dextratos, dextrose, polidextrose, goma guar, óleo vegetal hidrogenado, glicose líquida, cera, maltose, sacarose, lactose, cera e misturas dos mesmos.
7. Composição farmacêutica sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, que contém um diluente selecionado do grupo que consiste em manitol, isomalte, lactose, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, sacarose, frutose, maltose, xilitol, maltitol, lactitol, trealose, silicato de alumínio, ciclodextrina, dextrose, polidextrose, glicose, dextrina, dextratos, carbonato de magnésio e misturas dos mesmos.
8. Composição farmacêutica sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, que contém um agente tensoativo selecionado do grupo que consiste em lauril sulfato de sódio, poloxâmeros, docusato de sódio, desoxicolato de sódio, ésteres de sorbitano, ésteres de sacarose de ácido graxo, tiloxapol, lecitina e polissorbato e misturas dos mesmos.
9. Composição farmacêutica sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, que contém um desintegrante selecionado do grupo que consiste em crospovidona, aluminossilicato de magnésio, dióxido de silício coloidal,goma guar e misturas dos mesmos.
10. Composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 6 a 9, que está na forma de uma cápsula contendo Afabicina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis na forma de um pó ou granulado.
11. Método de fabricação da composição sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas na ordem especificada: (i) misturar a seco de alguns ou de todos os componentes da composição; (ii) granular a mistura resultante para obter um granulado; (iii) misturar quaisquer componentes restantes da composição ao granulado; (iv) comprimir a mistura resultante para obter um comprimido prensado; e (v) revestir, opcionalmente, o comprimido prensado resultante.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a etapa de granulação é realizada por granulação úmida ou granulação seca.
13. Método, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma das seguintes condições é atendida: (a) diluente está presente e uma parte do diluente é misturada ao granulado da etapa (ii); (b) o desintegrante está presente e uma parte do desintegrante é misturada ao granulado da etapa (ii); (c) o deslizante está presente e uma parte ou a totalidade do deslizante é misturada ao granulado da etapa (ii); e/ou (d) o lubrificante está presente e uma parte ou todo o lubrificante é misturado ao granulado da etapa (ii).
14. Composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para uso em um método de tratamento de infecções bacterianas em um mamífero.
15. Composição farmacêutica sólida para uso de acordo com a reivindicação 14, em que o mamífero é um humano.
16. Composição farmacêutica sólida para uso de acordo com o item 14 ou 15, em que a infecção bacteriana é causada pela espécie bacteriana S. aureus, tais infecções sendo, isto é, infecção bacteriana aguda da pele e da estrutura da pele (ABSSI) ou infecções bacterianas associadas à síndrome do pé diabético.
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