BR112017004190B1 - Formulação de liberação plurimodal de doxilamina e piridoxina e/ou metabolitos ou sais da mesma - Google Patents

Abstract

FORMULAÇÃO DE LIBERAÇÃO PLURIMODAL DE DOXILAMINA E PIRIDOXINA E/OU METABOLITOS OU SAIS DA MESMA. Uma forma de dosagem oral sólida compreendendo um núcleo compreendendo um componente de doxilamina e um componente de piridoxina revestidos com um revestimento entérico é divulgada. A forma de dosagem oral sólida compreende ainda dois revestimentos contendo ingrediente ativo envolvendo o revestimento entérico, os revestimentos contendo ingrediente ativo sendo separados um do outro por uma camada intermediária e um dos dois revestimentos contendo ingrediente ativo compreendendo um componente de doxilamina e sendo livre de um componente de piridoxina, e o outro dos dois revestimentos contendo ingrediente ativo compreendendo um componente de piridoxina e sendo livre de componente de doxilamina. Usos da forma de dosagem oral sólida para o alívio dos sintomas de náuseas e vômitos, por exemplo, no caso das náuseas e vômitos de gravidez (NVP), são também divulgados.

Description

[001] CAMPO TÉCNICO

[002] A presente invenção se refere, em geral, a formas de dosagem e usos e embalagens, por exemplo, para o tratamento de náuseas e vômitos, tais como para a prevenção e/ou tratamento de náuseas e vômitos na gravidez (NVP).

[003] FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

[004] Náuseas e vômitos na gravidez (NVP), também referido como "enjoo matinal", é muito comum. Isso atinge 50% a 80% das mulheres grávidas com diferentes graus de severidade.

[005] Comumente ocorrendo dentro das primeiras 4 a 16 semanas de gravidez, aproximadamente 20% das mulheres continuarão a experimentar NVP por um longo período de tempo. Algumas mulheres podem sofrer de NVP até o final da gravidez. Náuseas e vômitos podem ter sérios efeitos adversos. Se suficientemente grave, a NVP pode causar desidratação, com desequilíbrios associados de sal e vitamina. Estes e outros efeitos podem ser prejudiciais para a saúde da mulher e o bem-estar de seu bebê. Em sua forma mais grave, a NVP pode se manifestar como hiperemese gravídica, uma condição potencialmente fatal que afeta de 0,5% a 2% das gestações, que se caracteriza por vômitos prolongados, refluxo, desidratação severa e perda de peso, exigindo hospitalização.

[006] A combinação de liberação retardada de succinato de doxilamina/piridoxina HCl (10 mg cada), comercializada no Canadá sob o nome comercial Diclectin® e nos Estados Unidos sob o nome comercial de Diclegis®, é o único medicamento aprovado no Canadá e nos EUA para o tratamento da NVP. Sua segurança e eficácia para o tratamento de NVP é reconhecida pela comunidade médica, e sua segurança durante a gravidez foi estabelecida há muito tempo.

[007] No entanto, há uma necessidade do desenvolvimento de sistemas e formas de dosagem farmacêutica novas, por exemplo, aquelas com um perfil farmacocinético e/ou estabilidade melhorados, para a prevenção e tratamento de náuseas e vômitos, tal como na NVP.

[008] A presente descrição refere-se a um número de documentos, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

[009] SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[010] A presente invenção refere-se aos seguintes itens 1 a 49:

[011] 1. Uma forma de dosagem oral sólida compreendendo

[012] um núcleo que compreende cerca de 5 mg a cerca de 40 mg de doxilamina ou um sal da mesma e cerca de 5 mg a cerca de 40 mg de piridoxina ou um sal da mesma;

[013] um revestimento entérico em torno do referido núcleo;

[014] um primeiro revestimento contendo ingrediente ativo que envolve o referido revestimento entérico e compreendendo (i) cerca de 5 mg a cerca de 40 mg de doxilamina ou um sal da mesma, ou (ii) cerca de 5 mg a cerca de 40 mg de piridoxina ou um sal da mesma; e

[015] um segundo revestimento contendo ingrediente ativo envolvendo o referido revestimento intermediário e compreendendo (i) cerca de 5 mg a cerca de 40 mg de doxilamina ou um sal da mesma, ou (ii) cerca de 5 mg a cerca de 40 mg de piridoxina ou um sal da mesma;

[016] em que se o referido primeiro revestimento contendo ingrediente ativo compreende a referida doxilamina ou um sal da mesma, o referido segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreende a referida piridoxina ou um sal da mesma e se o referido primeiro revestimento contendo ingrediente ativo compreende a referida piridoxina ou um sal da mesma, o referido segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreende a referida doxilamina ou um sal da mesma.

[017] 2. A forma de dosagem oral sólida do item 1, em que o referido núcleo compreende cerca de 10 mg da referida doxilamina ou um sal da mesma.

[018] 3. A forma de dosagem oral sólida do item 1 ou 2, em que o referido núcleo compreende succinato de doxilamina.

[019] 4. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 3, em que o referido núcleo compreende cerca de 10 mg da referida piridoxina ou um sal da mesma.

[020] 5. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 4, em que o referido núcleo compreende cloridrato de piridoxina.

[021] 6. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 5, em que o referido primeiro ou segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreende cerca de 10 mg da referida doxilamina ou um sal da mesma.

[022] 7. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 6, em que o referido primeiro ou segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreende succinato de doxilamina.

[023] 8. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 7, em que o referido primeiro ou segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreende cerca de 10 mg da referida piridoxina ou um sal da mesma.

[024] 9. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 8, em que o referido primeiro ou segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreende cloridrato de piridoxina.

[025] 10. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 9, em que o referido primeiro e/ou segundo revestimento ativo contendo ingrediente compreende um sistema de revestimento de película

[026] 11. A forma de dosagem oral sólida do item 10, em que o referido sistema de revestimento de película compreende um polímero e um plastificante.

[027] 12. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 11, em que o referido núcleo está presente em uma quantidade de cerca de 50% a cerca de 70% (p/p) da referida forma de dosagem oral sólida.

[028] 13. A forma de dosagem oral sólida do item 12, em que o referido núcleo está presente em uma quantidade de cerca de 55% a cerca de 65% (p/ p) da referida forma de dosagem oral sólida.

[029] 14. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 13, em que o referido núcleo está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 15% (p/p) da referida forma de dosagem oral sólida.

[030] 15. A forma de dosagem oral sólida do item 14, em que o referido núcleo está presente em uma quantidade de cerca de 4% a cerca de 12% (p/p) da referida forma de dosagem oral sólida.

[031] 16. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 15, em que o referido revestimento entérico compreende um polímero acrílico ou copolímero.

[032] 17. A forma de dosagem oral sólida do item 16, em que o referido polímero acrílico ou copolímero é um copolímero à base de ácido metacrílico e acrilato de etil.

[033] 18. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 17, em que o referido primeiro revestimento contendo ingrediente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 4% a cerca de 12% (p/p), na referida forma de dosagem oral sólida.

[034] 19. A forma de dosagem oral sólida do item 18, em que o referido primeiro revestimento contendo ingrediente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 6% a cerca de 10% (p/p), na referida forma de dosagem oral sólida.

[035] 20. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 19, compreendendo ainda um primeiro revestimento intermediário envolvendo o referido primeiro revestimento contendo ingrediente ativo.

[036] 21. A forma de dosagem oral sólida do item 20, em que o referido primeiro revestimento intermediário está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 4% (p/p), na referida forma de dosagem oral sólida.

[037] 22. A forma de dosagem oral sólida do item 21, em que o referido primeiro revestimento intermediário está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 3% (p/p), na referida forma de dosagem oral sólida.

[038] 23. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 20 a 22, em que o referido primeiro revestimento intermediário compreende um sistema de revestimento de película.

[039] 24. A forma sólida de dosagem oral do item 23, em que o referido sistema de revestimento de película compreende um polímero e um plastificante.

[040] 25. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 24, em que o referido primeiro revestimento contendo ingrediente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 15% (p/p), na referida forma de dosagem oral sólida.

[041] 26. A forma de dosagem oral sólida do item 25, em que o referido primeiro revestimento contendo ingrediente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 8% a cerca de 12% (p/p), na referida forma de dosagem oral sólida.

[042] 27. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 26, compreendendo ainda um segundo revestimento intermediário entre o referido núcleo e o referido revestimento entérico.

[043] 28. A forma de dosagem oral sólida do item 27, em que o referido segundo revestimento intermediário está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 8% (p/p), na referida forma de dosagem oral sólida.

[044] 29. A forma de dosagem oral sólida do item 28, em que o referido primeiro revestimento intermediário está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 6% (p/p), na referida forma de dosagem oral sólida.

[045] 30. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 24 a 26, em que o referido segundo revestimento intermediário compreende um sistema de revestimento de película, compreendendo um polímero e um plastificante.

[046] 31. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 27 a 30, compreendendo ainda um revestimento de vedação envolvendo o referido segundo revestimento contendo ingrediente ativo.

[047] 32. A forma de dosagem oral sólida do item 31, em que o referido revestimento de vedação está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 10% (p/p), na referida forma de dosagem oral sólida.

[048] 33. A forma de dosagem oral sólida do item 32, em que o referido núcleo está presente em uma quantidade de cerca de 4% a cerca de 8% (p/p) da referida forma de dosagem oral sólida.

[049] 34. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 31 a 33, em que o referido primeiro revestimento intermediário compreende um sistema de revestimento de película.

[050] 35. A forma de dosagem oral sólida do item 34, em que o referido sistema de revestimento de película compreende um polímero e um plastificante.

[051] 36. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 31 a 35, compreendendo ainda um agente de revestimento de forma de dosagem oral sólida que envolve o referido revestimento de vedação.

[052] 37. A forma de dosagem oral sólida do item 36, em que o referido agente de revestimento de forma de dosagem oral sólida está presente em uma quantidade de cerca de 0,005% a cerca de 0,5% (p/p) da referida forma de dosagem oral sólida.

[053] 38. A forma de dosagem oral sólida do item 36 ou 37, em que o referido agente de revestimento de forma de dosagem oral sólida compreende cera.

[054] 39. A forma sólida de dosagem oral de qualquer um dos itens 1 a 38, em que o referido núcleo compreende adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[055] 40. A forma de dosagem oral sólida do item 39, em que o referido núcleo compreende celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, trissilicato de magnésio, croscarmelose de sódio e estearato de magnésio.

[056] 41. A forma de dosagem oral sólida do item 40, em que o referido núcleo compreende cerca de 60% a cerca de 65% (p/p) de celulose microcristalina, cerca de 0,5 a cerca de 1% (p/p) de dióxido de silício coloidal, cerca de 16% a cerca de 20% (p/p) de trissilicato de magnésio, cerca de 2% a cerca de 3% (p/p) de croscarmelose de sódio, e cerca de 2% a cerca de 3% (p/p) de estearato de magnésio.

[057] 42. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 41, em que a referida forma de dosagem oral sólida é um comprimido.

[058] 43. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 42, para uso no alívio dos sintomas de náuseas e vômitos na gravidez humana.

[059] 44. A forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 42, para utilização na fabricação de um medicamento para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos na gravidez humana.

[060] 45. Uso da forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 42, para aliviar dos sintomas de náuseas e vômitos na gravidez humana.

[061] 46. Uso da forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 42, para a fabricação de um medicamento para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos na gravidez humana.

[062] 47. Um método para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos na gravidez humana, o referido método compreendendo a administração da forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 42 para uma fêmea humana grávida em necessidade da mesma.

[063] 48. Uma embalagem que compreende uma forma de dosagem oral sólida de qualquer um dos itens 1 a 42.

[064] 49. A embalagem do item 48, que compreende ainda instruções para o uso da referida forma de dosagem oral sólida para o alívio dos sintomas de náuseas e vômitos na gravidez humana.

[065] Outros objetos, vantagens e características da presente invenção serão mais evidentes após a leitura da seguinte descrição não restritiva de modalidades específicas da mesma, dada a título de exemplo apenas.

[066] DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

[067] Os estudos aqui descritos mostram uma melhoria no perfil do produto de degradação do succinato de doxilamina e piridoxina HCl no componente de liberação imediata de formulações de liberação plurimodal quando os dois ingredientes são incorporados em revestimentos separados.

[068] Em conformidade, em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral sólida compreendendo

[069] um núcleo que compreende um componente de doxilamina e um componente de piridoxina;

[070] um revestimento entérico envolvendo o referido núcleo;

[071] um primeiro revestimento contendo ingrediente ativo envolvendo o referido revestimento entérico e compreendendo um componente de doxilamina ou um componente de piridoxina; e

[072] um segundo revestimento contendo ingrediente ativo contendo envolvendo o referido revestimento intermediário e compreendendo um componente de doxilamina ou um componente de piridoxina;

[073] em que se o referido primeiro revestimento contendo ingrediente ativo compreende o referido componente de doxilamina, o referido segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreende o referido componente de piridoxina, e se o referido primeiro revestimento contendo ingrediente ativo compreende o referido componente de piridoxina, o referido segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreende o referido componente de doxilamina.

[074] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral sólida compreendendo

[075] um núcleo compreendendo cerca de 5 mg a cerca de 40 mg de doxilamina ou um sal da mesma e cerca de 5 mg a cerca de 40 mg de piridoxina ou um sal da mesma;

[076] um revestimento entérico envolvendo o referido núcleo;

[077] um primeiro revestimento contendo ingrediente ativo envolvendo o referido revestimento entérico e compreendendo (i) cerca de 5 mg a cerca de 40 mg de doxilamina ou um sal da mesma, ou (ii) cerca de 5 mg a cerca de 40 mg de piridoxina ou um sal da mesma; e

[078] um segundo revestimento contendo ingrediente ativo envolvendo o referido revestimento intermediário e compreendendo (i) cerca de 5 mg a cerca de 40 mg de doxilamina ou um sal da mesma (ii) cerca de 5 mg a cerca de 40 mg de piridoxina ou um sal do mesmo;

[079] em que se o referido primeiro revestimento contendo ingrediente ativo compreende a referida doxilamina ou sal da mesma, o referido segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreende a referida piridoxina ou sal da mesma, e se o referido primeiro revestimento contendo ingrediente ativo compreende a referida piridoxina ou sal da mesma, o referido segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreende a referida doxilamina ou sal da mesma.

[080] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral sólida (por exemplo, um comprimido farmacêutico) compreendendo um núcleo revestido com um revestimento entérico,

[081] o núcleo compreendendo um componente de doxilamina (doxilamina ou um sal da mesma, tal como succinato de doxilamina) e um componente de piridoxina (piridoxina ou um sal da mesma, tal como o cloridrato de piridoxina),

[082] o núcleo revestido com o revestimento entérico sendo ainda revestido com duas camadas contendo ingrediente ativo localizado no topo do (ou seja, envolvendo/cobrindo) do revestimento entérico,

[083] um dos dois revestimentos contendo ingrediente ativo compreendendo um componente de doxilamina (doxilamina ou um sal da mesma, tal como succinato de doxilamina) e sendo substancialmente livre de um componente de piridoxina (piridoxina ou um sal da mesma tal como o cloridrato de piridoxina), e

[084] o outro dos dois revestimentos contendo ingredientes ativos compreendendo um componente de piridoxina (piridoxina ou um sal da mesma tal como o cloridrato de piridoxina) e sendo substancialmente livre de um componente de doxilamina (doxilamina ou um sal da mesma, tal como succinato de doxilamina). Em uma modalidade, os dois revestimentos contendo ingrediente ativo, são separados um do outra por um revestimento intermediário.

[085] O termo "cerca de" é aqui utilizado para indicar que um valor inclui uma variação inerente de erro para o dispositivo ou o método a ser utilizado para determinar o valor, ou englobar valores próximos dos valores citados, por exemplo, dentro de 10% dos valores recitados (ou intervalo de valores).

[086] O termo "núcleo", tal como aqui utilizado refere-se ao componente central da forma de dosagem oral sólida que compreende ingrediente(s) ativo(s) e que é revestido com os diferentes revestimentos aqui definidos. O núcleo pode ainda compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, em modalidades, um ou mais dos revestimentos aqui descritos podem ainda compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[087] Um "excipiente", tal como aqui utilizado, tem o seu significado normal na técnica e é qualquer ingrediente de uma forma de dosagem oral que não é um ingrediente ativo (droga) em si. Excipientes incluem, por exemplo, aglutinantes, lubrificantes, diluentes, agentes de enchimentos, agentes espessantes, desintegrantes, plastificantes, revestimentos, formulações de camada de barreira, lubrificantes, agentes estabilizantes, agentes de retardo de liberação e outros componentes. "Excipiente farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado refere-se a qualquer excipiente que não interfere com a eficácia da atividade biológica dos ingredientes ativos e que não é tóxico para o sujeito, isto é, é um tipo de excipiente e/ou é para uso em uma quantidade que não é tóxica para o sujeito. No caso de um sujeito humano de sexo feminino grávida, o excipiente farmaceuticamente aceitável também não é tóxico para o embrião ou feto, isto é, um excipiente farmacêutico adequado para administração a uma fêmea grávida. Assim, nas formas de dosagem para administração a mulheres grávidas, excluem-se excipientes farmaceuticamente aceitáveis que têm propriedades teratogênicas e/ou que são contraindicados para uso na gravidez. Excipientes são bem conhecidos na técnica, e o sistema atual não é limitado nestes aspectos. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, A. Gennaro, Ed., Mack Pub. Co. (Easton, Pa.,1990), capítulos 88-91. Em certas modalidades, uma ou mais formulações da forma de dosagem incluem excipientes, incluindo, por exemplo, e sem limitação, um ou mais aglutinantes (agentes de aglutinação), agentes espessantes, tensoativo, diluentes, agentes de retardo de liberação, corantes, agentes aromatizantes, agentes de enchimento, desintegrantes/agentes de promoção de dissolução, lubrificantes, plastificantes, condicionadores de fluxo de sílica, deslizantes, agentes antiaglomerantes, agentes antiaderência, agentes estabilizantes, agentes antiestáticos, agentes de intumescimento e qualquer combinação deles. Como aqueles versados na técnica reconheceriam, um único excipiente pode cumprir mais de duas funções ao mesmo tempo, por exemplo, pode atuar como um agente de aglutinação e um agente espessante. Como aqueles versados também reconhecerão, estes termos não são necessariamente mutuamente exclusivos.

[088] Diluentes úteis, por exemplo, agentes de enchimento, empregáveis no núcleo e/ou em um revestimento da forma de dosagem oral sólida podem incluir, por exemplo, e sem limitação, fosfato dicálcico, difosfato de cálcio, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, lactose, celulose, caulim, cloreto de sódio, amidos, açúcar em pó, dióxido de silício coloidal, óxido de titânio, alumina, talco, sílica coloidal, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada e combinações dos mesmos. Os agentes de enchimentos que podem adicionar volume a comprimidos com dose mínima de droga para produzir comprimidos de tamanho e peso adequados incluem a croscarmelose sódica NF/EP (por exemplo, Ac-Di-SoI); lactose anidra NF/EP (por exemplo, Pharmatose DCL 21™); e/ou povidona USP/EP. Em uma modalidade, o núcleo da forma de dosagem oral sólida compreende um diluente ou agente de enchimento, preferivelmente, celulose microcristalina.

[089] Os materiais aglutinantes empregáveis no núcleo e/ou um revestimento da forma de dosagem oral sólida podem incluir, por exemplo e sem limitação, amidos (incluindo amido de milho e amido pré-gelatinizado), gelatina, açúcares (incluindo sacarose, glucose, dextrose e lactose), polietilenoglicol, povidona, ceras e gomas naturais e sintéticas por exemplo, alginato de sódio de acácia, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, dióxido de silício coloidal NF/EP (por exemplo,Cab-O-Sil™ M5P), Celulose Microcristalina Silicada (SMCC), por exemplo, Celulose Microcristalina Silicada NF/EP (por exemplo, Prosolv™ SMCC 90),e dióxido de silício, misturas dos mesmos e semelhantes), veegum, e combinações dos mesmos.

[090] Lubrificantes úteis empregáveis no núcleo e/ou um revestimento da forma de dosagem sólida podem incluir, por exemplo, óleo de canola, glicerol palmitostearato, óleo vegetal hidrogenado (tipo I), óxido de magnésio, estearato de magnésio, óleo mineral, poloxâmero, polietileno glicol, lauril sulfato de sódio, fumarato de estearato de sódio, ácido esteárico, talco e, zinco estearato, be- hapato de gliceril, lauril sulfato magnésio, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, acetato de sódio/benzoato de sódio (em combinação), DL leucina, estearato de cálcio, fumarato de sódio estearílico, misturas dos mesmos e semelhantes. Em uma modalidade, o núcleo da forma de dosagem oral sólida compreende um lubrificante, de preferência estearato de magnésio.

[091] Os agentes de volume empregáveis no núcleo e/ou um revestimento da forma de dosagem oral sólida podem incluir, por exemplo:Celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL® (FMC Corp.) ou EMCOCEL® (Mendell Inc.), que também possui propriedades aglutinantes; fosfato dicálcico, por exemplo, EMCOMPRESS® (Mendell Inc.); sulfato de cálcio, por exemplo, COMPACTROL® (Mendell Inc.); e amidos, por exemplo, Starch 1500; e polietileno glicois (CARBOWAX®).

[092] Os agentes promotores de desintegração ou dissolução adequados que podem ser utilizados no núcleo e/ou um revestimento da forma de dosagem oral sólida podem incluir, mas não estão limitados a:amidos, argilas, celuloses, alginatos, gomas, polímeros reticulados, dióxido de silício coloidal, osmógenos, misturas dos mesmos e semelhantes, tais como a celulose de carboximetil de sódio reticulada (AC-DI-SOL®), Ccoscarmelose de sódio, amido glicolato de sódio (EXPLOTAB®, PRIMO JEL®) polivinilpolipirrolidona reticulada (PLASONE- XL®), cloreto de sódio, sacarose, lactose e manitol. Em uma modalidade, o núcleo da forma de dosagem oral sólida compreende um agente de desintegração, de preferência croscarmelose de sódio.

[093] Os antiaderentes e deslizantes empregáveis no núcleo e/ou um revestimento da forma de dosagem oral sólida podem incluir talco, amidos (por exemplo, amido de milho), celuloses, dióxido de silício, laurilsulfato de sódio, dióxido de sílica coloidal e estearatos metálicos, entre outros.

[094] Exemplos de condicionadores de fluxo de sílica incluem dióxido de silício coloidal, silicato de alumínio e magnésio e goma guar. Em uma modalidade, o núcleo da forma de dosagem oral sólida compreende um condicionador de fluxo de sílica, de preferência, dióxido de silício.

[095] Tensoativos adequados que podem ser utilizados no núcleo e/ou um revestimento da forma de dosagem oral sólida incluem tensoativos não iônicos, iônicos e aniônicos farmaceuticamente aceitáveis. Um exemplo de um tensoativo é o lauril sulfato de sódio. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada também pode conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH e semelhantes, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, acetato de sódio de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc. Se desejado, certos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes ou agentes de coloração também pode ser adicionados.

[096] Exemplos de agentes estabilizantes empregáveis no núcleo e/ou um revestimento de forma de dosagem oral sólia incluem acácia, albumina, álcool polivinílico, ácido algínico, bentonita, fosfato dicálcico, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, dióxido de silício coloidal, ciclodextrinas, gliceril monoestearato, hidroxipropil metilcelulose, trissilicato de magnésio, silicato de alumínio e magnésio, propileno glicol, propileno glicol alginato, alginato de sódio, cera de carnaúba, goma xantana, amido, estearatos(s), ácido esteárico, monoglicerídeo esteárico e álcool estearílico. Em uma modalidade, o núcleo da forma de dosagem oral sólida compreende um agente estabilizante, de preferência, trissilicato de magnésio.

[097] Opcionalmente, um agente espessante pode ser adicionado para fornecer à forma de dosagem (por exemplo, comprimido) um comportamento de desintegração com precisão cronometrada. A forma de dosagem, opcionalmente, se desintegra a uma taxa que é suficientemente lenta para permitir que seja facilmente engolida, mas rápida o suficiente para dar uma excelente suspensão em água dentro de 60 segundos. O agente espessante pode ser, por exemplo, talco USP/EP, uma goma natural, tais como goma de guar ou goma arábica, ou um derivado de celulose, tal como celulose microcristalina NF/EP (por exemplo, Avicel™ PH 102), metilcelulose, etilcelulose ou hidroxietilcelulose. Um agente espessante útil é hidroxipropil metilcelulose, um adjuvante que está disponível em diversos graus de viscosidade.

[098] Da mesma forma, plastificantes adequados empregáveis no núcleo e/ou um revestimento da forma de dosagem sólida oral incluem: monoglicéridos acetilados; estes podem ser utilizados como aditivos alimentares; citratos de alquil, utilizados em embalagens alimentares, produtos médicos, cosméticos e brinquedos infantis; citrato de trietil (TEC); citrato de trietil de acetil (ATEC), ponto de ebulição mais elevado e menor volatilidade do que TEC; citrato de tributil (TBC); Acetil citrato de tributil (ATBC), compatível com PVC e copolímeros de cloreto de vinil; citrato de trioctil (TOC), também utilizado para gomas e medicamentos de liberação controlada; citrato de trioctil de acetil (ATOC), também usado para tinta de impressão; citrato de trihexil (THC), compatível com PVC, também utilizado para medicamentos de liberação controlada; acetiltrihexil citrato (ATHC), compatível com PVC; citrato de tri-hexil de butiril (BTHC, citrato de tri-hexil-o-butiril), compatível com PVC; citrato de trimetil (TMC), compatível com PVC; éster fenílico do ácido alquil sulfônico, polietilenoglicol (PEG) ou qualquer combinação destes. Opcionalmente, o plastificante pode incluir citrato de trietil NF/EP.

[099] Em uma modalidade, o núcleo compreende um ou mais agentes de enchimentos, um ou mais agentes de deslizamento, um ou mais agentes de desintegração e/ou um ou mais lubrificantes.

[100] Em uma modalidade, o núcleo compreende celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, trissilicato de magnésio, croscarmelose sódica e estearato de magnésio. Em uma modalidade, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 60% a cerca de 65% (p/p) do referido núcleo. Em uma modalidade, o dióxido de silício coloidal está presente em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 1% (p/p) do referido núcleo. Em uma modalidade, o trissilicato de magnésio está presente em uma quantidade de cerca de 16% a cerca de 20% (p/p) do referido núcleo. Em uma modalidade, a croscarmelose sódica está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 3% (p/p) do referido núcleo. Em uma modalidade, o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 3% (p/p) do referido núcleo.

[101] Em outra modalidade, o núcleo compreende cerca de 60% a cerca de 65% (p/p) de celulose microcristalina, cerca de 0,5 a cerca de 1% (p/p) de dióxido de silício coloidal, cerca de 16% a cerca de 20% (p/p) de trissilicato de magnésio, cerca de 2% a cerca de 3% (p/p) de croscarmelose de sódio, e cerca de 2% a cerca de 3% (p/p) de estearato de magnésio.

[102] Em uma modalidade, o núcleo está presente na forma de dosagem oral sólida em uma quantidade de cerca de 40% a cerca de 80% ou cerca de 50% a cerca de 70% (p/p) da forma de dosagem sólida oral, em modalidades adicionais em uma quantidade de cerca de 55% a cerca de 65% (p/p), por exemplo, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64 ou 65%, da forma de dosagem oral sólida. Em uma modalidade, o peso total do núcleo é de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, em outras modalidades de cerca de 120 mg a cerca de 180 mg, cerca de 130 mg a cerca de 170 mg, ou cerca de 140 a 150 mg (por exemplo, cerca de 145 mg). Em uma modalidade, o núcleo compreende: cerca de 80 a cerca de 100 mg (por exemplo, cerca de 90 mg) de celulose microcristalina; cerca de 5 a cerca de 15 mg (por exemplo, cerca de 10 mg) de doxilamina ou um sal da mesma (por exemplo, succinato de doxilamina); cerca de 5 a cerca de 15 mg (por exemplo, cerca de 10 mg) de piridoxina ou um sal da mesma (por exemplo, cloridrato de piridoxina); cerca de 0,5 a cerca de 2 mg (por exemplo, cerca de 1 mg) de dióxido de silício coloidal; cerca de 20 mg a cerca de 30 mg (por exemplo, cerca de 26-27 mg) de trissilicato de magnésio; cerca de 3 mg a cerca de 4 mg (por exemplo, cerca de 3,5 ou 3,6 mg) de croscarmelose de sódio; e cerca de 3,5 mg a cerca de 4,5 mg (por exemplo, cerca de 4 mg) de estearato de magnésio.

[103] O termo "revestimento", tal como aqui utilizado refere-se a uma camada ou película, feita de um ou mais materiais adequados, que envolve/tampa (e de preferência adere a) um componente interior da forma de dosagem oral sólida. O revestimento pode compreender qualquer agente ou combinação de agentes adequados para formar uma camada ou película, tais como materiais poliméricos (por exemplo, polímeros à base de celulose, polímeros à base de acrílicos, polímeros à base de polivinil. Os materiais de revestimento/polímeros e sistemas de revestimento compreendendo polímero(s), plastificantes, pigmentos, etc., são conhecidos na técnica. Exemplos de polímeros e sistemas de revestimento incluem a série de sistema de revestimento de película OPADRY® (COLORCON®), sistemas de revestimento de películaINSTACOAT®, sistemas de revestimento de película (IDEAL CURES® PVT LTD), sistemas de revestimento de película AQUARIUS™ (ASHLAND®), sistemas de revestimento de película SHEFFCOAT™ (KERRY®), sistemas de revestimento de película SEPIFILM™ (SEPPIC®), sistemas de revestimento PlasACRYL™ (à base de polímeros EUDRAGIT®) da EVONIK®, sistemas de revestimento KOLLICOAT™ (BASF®), sistemas de revestimento SPECTRABLEND™ (SENSIENT®), VIVAPHARM® HPMC (JRS PHARMA®). Em uma modalidade, o revestimento compreende um sistema de revestimento de película OPADRY®.

[104] O termo "revestimento entérico" é usado para referir-se a um revestimento que é fabricado com materiais resistente ao suco gástrico (polímeros), ou seja, que permanecem substancialmente intactos no ambiente ácido do estômago, mas dissolvem-se facilmente com o pH elevado do intestino (e/ou na presença de enzimas de degradação que estão caracteristicamente presentes no intestino). Os polímeros adequados para formar o revestimento entérico são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, polímeros celulósicos (por exemplo, ftalato de acetato de celulose, trimelitato de acetato de celulose, polímeros de succinato de acetato de celulose, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, hidroximetil celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), succinato de acetato de hidroxipropil metil celulose (succinato de acetato de hipromelose), carboximetilcelulose de sódio), polímeros e copolímeros de ácido acrílico, de preferência formados a partir de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metil, acrilato de etil, metacrilato de metil e/ou metacrilato de etil (por exemplo, polímeros/(copolímeros à base de metacrilatopor exemplo, polímeros EUDRAGIT® tais como EUDRAGIT® L30D- 55, L100-55, L-100, EUDRAGIT® S, EUDRAGIT® NE, RL e RS), polímeros e copolímeros de vinil, tais como polivinilpirrolidona, acetato de vinil, ftalato de acetato de polivinil, ftalato de acetato de vinil, copolímero de ácido crotônico de acetato de vinil e copolímero de etileno-acetato de vinil (PVAP), polímeros enzimamente degradáveis, tais como polímeros azo, pectina, quitosano, amilose e goma guar; zeína e goma-laca. Exemplos de sistemas de revestimento de entrada incluem o sistema OPADRY®, SURETERIC® ou Acryl-EZE® Enteric (COLORCON®), e o sistema SHEFFCOAT™ ENT (KERRY®). Podem também ser utilizadas combinações de diferentes materiais entéricos. Revestimentos de multicamadas usando diferentes polímeros também podem ser aplicados. Propriedades, fabricação e projeto de sistemas de liberação entéricos são conhecidos para aqueles versados na técnica. Ver, por exemplo, Development of Biopharmaceutical Parenteral Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), por Bontempo (Publishers: Informa Healthcare (25 de julho de 1997).

[105] Em uma modalidade, o revestimento entérico compreende um copolímero ou polímero acrílico, em uma outra modalidade um copolímero à base de ácido metacrílico e acrilato de etil (por exemplo,Poli(ácido metacílico- co-etil acrilato) 1:1, comercializado com o nome comercial EUDRAGIT® L 10055). Em uma outra modalidade, o revestimento entérico compreende um sistema de revestimento entérico Acryl-EZE®. Em ainda uma outra modalidade, o revestimento entérico compreende ainda um agente antiespumante, por exemplo, simeticona ou emulsão de simeticona (por exemplo, Emulsão de Simeticona 30% USP, KH) e um plastificante, por exemplo polietilenoglicol (PEG) 8000, triacetina ou citrato de trietil (TEC) (por exemplo, citrato de trietil NF, K). Em uma modalidade, o peso do revestimento entérico na forma de dosagem oral sólida é cerca de 10 a cerca de 20 mg, em outras modalidades cerca de 14 a cerca de 18 mg, por exemplo, cerca de 16 mg. Em uma modalidade, o revestimento entérico compreende cerca de 0,001 a cerca de 0,005 mg de agente antiespumante (por exemplo, emulsão de simeticona), cerca de 1 a cerca de 2 mg de agente plastificante (por exemplo, TEC) e cerca de 14 mg a cerca de 15 mg de material de entérico/polímero (por exemplo, sistema de revestimento entérico Acryl-EZE®).

[106] O revestimento entérico da forma de dosagem oral sólida aqui descrito permite a liberação retardada dos ingredientes ativos (componentes de doxilamina e piridoxina) compreendidos no núcleo. Em uma modalidade, o revestimento entérico está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% (p/p) da referida forma de dosagem oral sólida. Em outras modalidades, o revestimento entérico está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 15%, cerca de 4% a cerca de 12% ou cerca de 4% a cerca de 10%, por exemplo cerca de 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10% (p/p), da referida forma de dosagem oral sólida.

[107] O primeiro revestimento contendo ingrediente ativo envolve ou envelopa o revestimento entérico e compreende ou o componente de doxilamina (por exemplo, doxilamina ou sal da mesma) ou o componente de piridoxina (por exemplo, piridoxina ou sal da mesma). Em uma modalidade, o primeiro revestimento contendo o ingrediente ativo compreende o componente de piridoxina, por exemplo, piridoxina ou um sal da mesma, tal como piridoxina HCl.

[108] O primeiro revestimento contendo ingrediente ativo pode ainda compreender qualquer material de revestimento não entérico adequado para formar uma camada ou película, tal como descrito acima. Em uma modalidade, o primeiro revestimento contendo ingrediente ativo compreende um sistema de revestimento de película, compreendendo um polímero e um plastificante, por exemplo, um sistema de revestimento de película OPADRY®. A razão de ingrediente ativo para o material de revestimento no primeiro revestimento contendo ingrediente ativo pode ser de cerca de 1:4 a cerca de 4:1, por exemplo, de cerca de 1:3 a cerca de 3:1 ou cerca de 1:2 a cerca de 2:1, em outras modalidades de cerca de 1:1,5 a cerca de 1,5:1, por exemplo cerca de 1:1. Em uma modalidade, o primeiro revestimento contendo ingrediente ativo compreende cerca de 8 a 12 mg (por exemplo, cerca de 10 mg) de piridoxina ou um sal da mesma, tal como piridoxina HCl, e cerca de 8 mg a cerca de 10 mg (por exemplo, cerca de 9 mg) de material de revestimento (por exemplo, revestimento de película OPADRY®).

[109] Em uma modalidade, o primeiro revestimento contendo ingrediente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% (p/p) da referida forma de dosagem oral sólida. Em outras modalidades, o primeiro revestimento contendo ingrediente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 15%, cerca de 2% a cerca de 10%, ou cerca de 4% a cerca de 8%, por exemplo cerca de 4, 5, 6, 7 ou 8% (p/p), da referida forma de dosagem oral sólida.

[110] O segundo revestimento contendo ingrediente ativo envolve ou envelopa o revestimento intermediário (o primeiro e o segundo revestimentos que contêm ingrediente ativo, são separados pelo revestimento intermediário) e compreende tanto o componente de doxilamina (por exemplo, doxilamina ou sal da mesma) ou o componente de piridoxina (por exemplo, piridoxina ou um sal da mesma), dependendo se o primeiro revestimento contendo ingrediente ativo o componente de doxilamina (por exemplo, doxilamina ou sal da mesma) ou o componente de piridoxina (por exemplo, piridoxina ou um sal da mesma). Em uma modalidade, o segundo revestimento contendo o ingrediente ativo compreende o componente de doxilamina, por exemplo, doxilamina ou sal da mesma, tal como o succinato de doxilamina.

[111] O segundo revestimento contendo ingrediente ativo pode ainda compreender qualquer material de revestimento não entérico adequado para formar uma camada ou película, tal como descrito acima. Em uma modalidade, o segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreende um sistema de revestimento de película, compreendendo um polímero e um plastificante, por exemplo, um sistema de revestimento de película OPADRY®. A razão de ingrediente ativo para o material de revestimento no segundo revestimento contendo ingrediente ativo pode ser de cerca de 1:4 a cerca de 4:1, por exemplo, de cerca de 1:3 a cerca de 3:1 ou cerca de 1:2 a cerca de 2:1, em outras modalidades de cerca de 1:1 a cerca de 1,5:1, por exemplo cerca de 1,4 ou 1,5:1. Em uma modalidade, o segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreende cerca de 8 a 12 mg (por exemplo, cerca de 10 mg) de doxilamina ou sal da mesma, tal como o succinato de doxilamina, e cerca de 12 mg a cerca de 16 mg (por exemplo, cerca de 14-15 mg) de material de revestimento (por exemplo, revestimento de película OPADRY®).

[112] Em uma modalidade, o segundo revestimento contendo ingrediente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 20% (p/p) da referida forma de dosagem oral sólida. Em outras modalidades, o segundo revestimento contendo ingrediente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 15%, ou cerca de 8% a cerca de 12%, por exemplo cerca de 8, 9, 10, 11 ou 12% (p/p), da referida forma de dosagem oral sólida.

[113] Em modalidades, a forma de dosagem oral sólida compreende um ou mais revestimentos/camadas adicionais.

[114] Em uma modalidade, a forma de dosagem oral sólida compreende ainda um primeiro revestimento intermediário envolvendo o primeiro revestimento contendo ingrediente ativo (isto é, entre o primeiro e o segundo revestimentos contendo ingrediente ativo). O revestimento intermediário auxilia na formação de um "vedante" entre o primeiro e o segundo revestimento contendo ingrediente ativo, de modo a evitar ou minimizar contatos/interações entre o componente de doxilamina (por exemplo, doxilamina ou um sal da mesma) e o componente de piridoxina (por exemplo, piridoxina ou um sal da mesma) compreendido no primeiro e no segundo revestimento contendo ingredientes ativo. O revestimento intermediário pode compreender qualquer material de revestimento não entérico adequado para formar uma camada ou película entre o primeiro e o segundo revestimento contendo ingrediente ativo, como descrito acima. Em uma modalidade, o revestimento intermediário compreende um sistema de revestimento de película, compreendendo um polímero e um plastificante, por exemplo, um sistema de revestimento de película OPADRY®. Em uma modalidade, o revestimento intermediário compreende cerca de 5 a 6 mg do material de revestimento (revestimento de película OPADRY®). Em uma modalidade, o revestimento intermediário está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 10% (p/p) da referida forma de dosagem oral sólida. Em outras modalidades, o revestimento intermediário está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 8%, cerca de 1% a cerca de 5%, ou cerca de 2% a cerca de 3 ou 4%, por exemplo cerca de 2 ou 3% (p/p), da referida forma de dosagem oral sólida.

[115] Em uma modalidade, a forma de dosagem oral sólida compreende ainda um revestimento de vedação envolvendo o referido segundo revestimento contendo ingrediente ativo. O revestimento de vedação pode compreender qualquer material de revestimento não entérico adequado para formar uma camada ou película, como descrito acima. Em uma modalidade, o revestimento de vedação compreende um sistema de revestimento de película, compreendendo um polímero e um plastificante, por exemplo, um sistema de revestimento de película OPADRY®. Em uma modalidade, o revestimento de vedação compreende ainda um corante ou pigmento (corante). Em uma modalidade, o revestimento de vedação compreende cerca de 11 a cerca de 15 mg (por exemplo, cerca de 13 mg) de material de revestimento (por exemplo, revestimento de película OPADRY®). Em uma modalidade, o revestimento de vedação está presente na referida forma de dosagem sólida oral em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 15% (p/p) da referida forma de dosagem oral sólida. Em outras modalidades, o revestimento intermediário está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 10%, cerca de 4% a cerca de 8%, por exemplo, cerca de 4, 5, 6, 7 ou 8% (p/p), da referida forma de dosagem oral sólida.

[116] Em uma modalidade, a forma de dosagem oral sólida compreende ainda um revestimento de forma de dosagem oral sólida ou de comprimido (por exemplo, um revestimento exterior) envolvendo o revestimento de vedação. Tal revestimento pode ser utilizado, por exemplo, para facilitar a deglutição do comprimido. Em uma modalidade, o revestimento da forma de dosagem oral sólida ou de comprimido compreende uma cera, por exemplo, cera de carnaúba. Em uma modalidade, o revestimento da forma de dosagem oral sólida ou de comprimido compreende cerca de 0,01 a cerca de 0,05 mg (por exemplo, cerca de 0,04 mg) de material de cera (por exemplo, cera de Carnauba).

[117] Em uma modalidade, a forma de dosagem oral sólida compreende ainda um segundo revestimento intermediário entre o núcleo e o revestimento entérico. O segundo revestimento intermediário pode compreender qualquer material adequado de revestimento, para formar uma camada ou película, tal como descrito acima. Em uma modalidade, o segundo revestimento intermediário compreende um sistema de revestimento de película compreendendo um polímero e um plastificante, por exemplo, um sistema de revestimento de película OPADRY®. Em uma modalidade, o segundo revestimento intermediário compreende cerca de 8 mg a cerca de 12 mg (por exemplo, cerca de 9-10 mg) de material de revestimento (por exemplo, revestimento de película OPADRY®). Em uma modalidade, o segundo revestimento intermediário está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 10% (p/p) da referida forma de dosagem oral sólida. Em outra modalidades, o segundo revestimento intermediário está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 8%, cerca de 2% a cerca de 6%, por exemplo, cerca de 2, 3, 4, 5 ou 6% (p/ p), da referida forma de dosagem oral sólida.

[118] A forma de dosagem oral sólida pode ainda compreender um ou mais revestimentos adicionais (além daqueles aqui definidos) ou componentes (excipientes).

[119] O termo "componente de doxilamina" (ou "composto de doxilamina"), tal como aqui utilizado refere-se à doxilamina, análogos de doxilamina, derivados, pró-drogas, metabolitos e/ou sais. O termo "componente de piridoxina" (ou "composto de piridoxina"), tal como aqui utilizado refere-se a piridoxina, análogos de piridoxina, derivados, pró-drogas, metabolitos e/ou sais.

[120] O termo "análogo" ou "derivado", tal como aqui utilizado, refere-se a um composto diferente tendo uma estrutura semelhante à do composto "parental" (por exemplo, doxilamina ou piridoxina), mas diferindo do composto parental na estrutura (por exemplo, substituição de um ou mais átomos por um átomo de um elemento diferente, presença ou ausência de um grupo particular, etc.). Um análogo/derivado exibe tipicamente um efeito biológico global que é semelhante ao do composto "parental", mas pode diferir em uma ou mais propriedades físico-químicas e/ou farmacocinéticas (potência, estabilidade, solubilidade, absorção, meia-vida in vivo, distribuição in vivo, etc.).

[121] "Pró-droga", tal como aqui utilizado, refere-se a um composto para administração (que está, por exemplo, em uma forma inativa ou significativamente menos ativa) em uma forma que, após administração, sofre conversão química por processos metabólicos para ser transformada em um composto para efetuar a atividade farmacológica desejada (por exemplo, para se tornar um agente farmacológico ativo ou mais ativo).

[122] "Metabolito", tal como aqui utilizado, refere-se a um composto resultante de uma conversão bioquímica de um primeiro composto por processos/vias metabólicas in vivo. Um metabolito pode diferir em uma ou mais propriedades fisico-químicas e/ou farmacocinéticas (potência, estabilidade, solubilidade, absorção, meia-vida in vivo, distribuição in vivo, etc.) em comparação com o primeiro composto (que pode ser uma pró-droga ou um agente ativo). Se sua estrutura for conhecida, tal metabolito pode ser preparado in vitro e administrado diretamente a um sujeito para exercer um efeito biológico. Um determinado metabolito pode ser metabolizado através de processos/vias metabólicas, resultando assim em um ou mais metabolitos adicionais que podem diferir em mais ou mais propriedades físico-químicas e/ou farmacocinéticas em comparação com o "primeiro" metabolito.

[123] Em uma modalidade, o componente de piridoxina é um composto de fórmula I,

[124] em que

[125] R1 é um grupo hidroxil (OH) ou fosfato (PO42- ou grupo HPO4- ou H2PO4); e

[126] R2 é CH2OH, CHO, ou CH2NH2

[127] ou um éster farmaceuticamente aceitável do referido composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos.

[128] Tal como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um composto (ingrediente ativo) que mantém a atividade biológica do composto parental, e que não é biologicamente ou de outra forma indesejável, isto é, é um tipo de sal e/ou é para uso em uma quantidade que não é tóxica para o sujeito. No caso de um sujeito humano do sexo feminino grávida, o sal farmaceuticamente aceitável está em concentrações que não são tóxicas para o embrião ou feto, (isto é, um sal farmacêutico que é aceitável para a administração de uma fêmea grávida) e não contra indicado para uso na gravidez humana. Assim, nas formas de dosagem para administração a mulheres grávidas, excluem-se sais farmaceuticamente aceitáveis que têm propriedades teratogênicas.

[129] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos. Sais de adição de ácido representativos incluem, mas não estão limitados a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, sulfonato de cânfora, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, hidrobromida, hidroiodida, 2- hidroxietanossulfonato (isotionato), lactato, maleato, sulfonato de metano, nicotinato, 2-naftaleno sulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenossulfonato e undecanoato. Sais derivados de ácidos inorgânicos incluem ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes. Sais derivados de ácidos orgânicos incluem o ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, etanesulfônico ácido, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido salicílico e semelhantes. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, um ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e um ácido orgânico, por exemplo, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico. Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável da doxilamina é o succinato de doxilamina. Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável de piridoxina é cloridrato de piridoxina.

[130] Em uma modalidade, o núcleo e o primeiro ou o segundo revestimento que contêm ingrediente ativo compreendem a mesma doxilamina, um análogo do mesmo, um derivado do mesmo, uma pró-droga, um metabolito da mesma ou um sal da mesma (ou a mesma combinação de doxilamina, análogo da mesma, derivado da mesma, pró-droga da mesma, metabolito da mesma e/ou um sal da mesma). Em uma outra modalidade, o núcleo e o primeiro ou o segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreendem doxilamina diferente, análogo da mesma, derivado da mesma, pró-droga da mesma, metabolito da mesma ou sal da mesma (ou uma combinação diferente de doxilamina, análogo da mesma, derivado da mesma, pró-droga da mesma, metabolito da mesma e/ou um sal da mesma). Em uma modalidade, o núcleo e/ou o primeiro ou o segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreendem apenas um de doxilamina, um análogo da mesma, um derivado da mesma, uma pró-droga da mesma, um metabolito da mesma ou um sal da mesma. Em uma modalidade, o núcleo e/ou o primeiro ou o segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreendem succinato de doxilamina.

[131] Em uma modalidade, a composição de liberação imediata e/ou a composição de liberação retardada acima mencionadas incluem piridoxina (PYR) e/ou um outro ingrediente medicinal, tais como um ou mais metabolitos de PYR, tais como fosfato de piridoxina (PYP), piridoxal (PYL), piridoxal 5-fosfato (PLP), piridoxamina (PYM), 5-fosfato de piridoxamina (PMP), e/ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis de PYR, PYP, PYL, PLP,PYM e/ou PMP. Em uma modalidade, o núcleo e/ou o primeiro ou o segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreendem piridoxal (além de um ou mais de (i) doxilamina, (ii) um análogo da mesma, (iii) um derivado da mesma, (iv) uma pró-droga da mesma, (v) um metabolito da mesma e (vi) um sal de qualquer um de (i) - (v)). Análogos de piroxidina, derivados, pró-drogas, metabolitos e sais incluem, por exemplo, ésteres farmaceuticamente aceitáveis ou aminas de piridoxina, cloridrato de piridoxina, fosfato de piridoxina, piridoxal, piridoxal fosfato, piridoxal fosfato de cálcio, cloridrato de piridoxal, piridoxamina ou dicloridrato de piridoxamina. Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável de piridoxina é cloridrato de piridoxina. Em uma modalidade, o núcleo e o primeiro ou o segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreendem a mesma piridoxina, metabolito ou um sal do mesmo (ou a mesma combinação de piridoxina, metabolito da mesma e/ou um sal da mesma), e em uma outra modalidade o núcleo e o primeiro ou o segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreende a piridoxina ou um sal da mesma, de um modo preferido cloridrato de piridoxina. Em uma outra modalidade, o núcleo e o primeiro ou o segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreendem uma piridoxina diferente, pró-droga, metabolito da mesma ou um sal da mesma (ou uma combinação diferente de piridoxina, pró-droga e/ou um metabolito e/ou um sal da mesma).

[132] Em uma modalidade, o núcleo compreende cloridrato de piridoxina e succinato de doxilamina, o segundo revestimento contendo ingrediente ativo compreende succinato de doxilamina e o primeiro revestimento contendo ingrediente ativo compreende cloridrato de piridoxina.

[133] A forma de dosagem oral sólida compreende um componente de liberação retardada, compreendendo o núcleo e o revestimento entérico (e, opcionalmente, o segundo revestimento intermediário), e um componente de liberação imediata, compreendendo o primeiro e o segundo revestimento contendo ingrediente ativo e o primeiro revestimento intermediário (e opcionalmente, o revestimento de vedação, e o agente de revestimento da forma de dosagem oral sólida).

[134] O termo "componente de liberação imediata" ou "composição de liberação imediata", tal como aqui utilizado, refere-se a um componente/composição de uma forma de dosagem que é formulada para liberar substancialmente todos os ingredientes ativos em um período relativamente curto durante a administração sem nenhum efeito de liberação potencializado, retardado ou estendido. Em algumas modalidades, o período relativamente curto pode ser, por exemplo, dentro de cerca de 0,1 a cerca de 2 horas, por exemplo, cerca de 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90 ou 120 minutos. Em algumas modalidades, o componente de liberação imediata libera uma maioria dos ingredientes ativos, por exemplo, pelo menos cerca de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99% dos ingredientes ativos de dentro da forma de dosagem dentro de um período relativamente curto após a administração. Por exemplo, cerca de 80% do medicamento pode ser liberado dentro de uns 30 ou 40 minutos após a administração, como medido por ensaios de dissolução padrão como descrito neste documento. Em uma modalidade, a composição de liberação imediata é para efetuar lançamento substancialmente (pelo menos cerca de 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 ou 99% é liberado) dentro do estômago.

[135] O termo "componente de liberação retardada" ou "composição de liberação retardada", tal como aqui utilizado refere-se a um componente/composição de uma forma de dosagem que é formulada de modo a ter liberação de ingrediente ativo zero ou relativamente baixa durante um período após a administração ao sujeito. O período é tipicamente no intervalo de cerca de 0,5 a 12 horas, por exemplo, no intervalo de cerca de 1 ou 2 horas a cerca de 6, 7, 8 ou 9 horas, tal como cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 horas. Em modalidades, a liberação retardada começa após um período que é de cerca de 2 horas a cerca de 3 horas, ou de cerca de 3 horas a cerca de 4 horas ou de cerca de 4 horas a cerca de 5 horas ou cerca de 5 horas a cerca de 6 horas, após a administração. Em uma modalidade, a composição de liberação retardada é para efetuar lançamento substancialmente dentro do intestino isto é, para que haja nenhuma ou substancialmente nenhuma lançamento (menos do que cerca de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1%) no estômago.

[136] Em uma modalidade, embora o componente de liberação retardada da forma de dosagem comece a dissolver-se em um momento posterior ao componente de libertação imediata, uma vez que a liberação começa, o padrão de liberação do componente de libertação retardada é semelhante ao padrão do componente de liberação imediata, descrito acima. Por exemplo, uma duração relativamente curta, por exemplo, menos de 60 minutos, por exemplo, menos de 50, 40, 30, 20, 15, 10 ou 5 minutos, pode ser característica tanto da liberação imediata quanto da liberação retardada.

[137] As composições de liberação imediata e de liberação retardada resultam em duas liberações sequenciais dos ingredientes ativos, a primeira liberação ocorrendo relativamente logo após a administração e a segunda liberação depois. O período de tempo entre a primeira liberação imediata dos ingredientes ativos e a subsequente liberação retardada dos ingredientes ativos pode ser referido como o "intervalo de liberação". Em formas de dosagem da invenção, o intervalo de liberação pode geralmente ser no intervalo de cerca de 0,5 a 12 horas, por exemplo, no intervalo de cerca de 1 ou 2 horas a cerca de 6, 7, 8 ou 9 horas, tal como cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 horas. Em modalidades, a liberação retardada começa após um período que é de cerca de 2 horas a cerca de 3 horas, ou de cerca de 3 horas a cerca de 4 horas ou de cerca de 4 horas a cerca de 5 horas ou cerca de 5 horas a cerca de 6 horas. Opcionalmente, a liberação retardada é programada para ocorrer em um tempo quando a dosagem é encontrada no intestino delgado em sujeitos em jejum e/ou alimentados. A liberação imediata de ingredientes ativos, por exemplo, pode ocorrer dentro de cerca de 1 hora após a administração, por exemplo, dentro de cerca de 30 minutos ou dentro de cerca de 15 minutos. Em uma modalidade, a velocidade de liberação do componente de doxilamina é substancialmente semelhante (isto é, a diferença é inferior a 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, ou 1%) ao do componente de piridoxina (em qualquer um de, ou ambos, os componentes de liberação imediata e retardada). Em uma modalidade, a velocidade de liberação do componente de doxilamina é diferente do que a do componente de piridoxina (em qualquer uma das, ou ambas, as composições de liberação imediata e retardada).

[138] O intervalo de liberação pode ser determinado in vitro ou in vivo. Embora a concentração plasmática de uma droga possa ficar aquém do tempo real de liberação no trato GI, o intervalo de liberação pode ser aproximadamente determinado in vivo como o intervalo de tempo entre o Cmax (isto é, concentração plasmática máxima) dos ingredientes ativos alcançados pelo componente de liberação Cmax dos ingredientes ativos alcançados pelo componente de liberação retardada. Alternativamente, o intervalo de liberação pode ser monitorado através da concentração de plasma aumentada dos ingredientes ativos causada pela liberação retardada após liberação imediata, em relação ao obtido com apenas a libertação imediata dos ingredientes ativos.

[139] A liberação também pode ser avaliada usando ensaios de dissolução in vitro comumente utilizados. Geralmente um ensaio de dissolução in vitro é realizado colocando a(s) forma(s) de dosagem (por exemplo, comprimido(s)), em um volume conhecido de meio de dissolução em um recipiente com um dispositivo de agitação adequado. Uma alíquota do meio é retirada em vários momentos e analisada para substância ativa dissolvida para determinar a taxa de dissolução. Em uma abordagem, a forma de dosagem (por exemplo, comprimido) é colocada em um recipiente de um aparelho de dissolução II (Pás) da Farmacopeia dos Estados Unidos contendo 900 ml meio de dissolução a 37° C. A velocidade da pá é 50, 75 ou 100 RPM. São realizadas medições independentes para pelo menos três (3) comprimidos, por exemplo, 6 comprimidos. O meio de dissolução pode ser um meio de dissolução neutra como tampão de fosfato de potássio 50 mM, pH 7,2 ("condições neutras"), a água ou um meio ácido como tampão de acetato de potássio (ou sódio) 50nM, com pH de 4,5. Normalmente, uma forma de dose unitária é adicionada ao recipiente e a dissolução é iniciada. Em momentos determinados, por exemplo, 5, 10, 15, 20, 30, 45 ou 60 minutos, uma alíquota (por exemplo, 2 ml) é retirada do meio e da quantidade de ingrediente ativo em solução é determinada utilizando métodos analíticos de rotina (por exemplo, HPLC).

[140] A título de exemplo, a liberação imediata e/ou a liberação retardada de drogas da forma de dosagem pode ser monitorizada utilizando o Aparelho II (Pás) como descrito na Farmacopeia dos EUA, onde a dissolução é realizada colocando uma forma de dosagem em cada um dos seis recipientes contendo 900 ml de meio de liberação com a temperatura a 37°C e velocidade de 100 rpm. Opcionalmente, os meios de liberação de 0,1N de ácido clorídrico (pH 1,2 ou 4,5) é utilizado para fase 1 por 2 horas, e tampão de fosfato de sódio tribásico de 0,2 M ajustado para pH 6,8 é usado para a fase 2 (fase de tampão) a 5, 10,15, 20, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos e analisada para conteúdo de droga por HPLC. Além disso, vários meios de comunicação para ensaios de dissolução in vitro (por exemplo, fluido gástrico simulado (SGF), fluido intestinal simulado (SIF), versões para simular condições de jejum ou alimentação (FeSSGF ou FeSSIF para condições de alimentação, FaSSGF ou FaSSIF para condições de jejum), etc.)) são bem conhecidas na técnica.

[141] Em uma outra modalidade, a forma de dosagem oral sólida é monolítica por natureza, por exemplo, sob a forma de um comprimido. Formas de dosagem unitárias monolíticas podem variar em forma e podem ser, por exemplo, redondas, ovoides, oblongas, cilíndricas (por exemplo, em forma de disco) ou qualquer outra forma geométrica, por exemplo, retilínea, por exemplo, a forma de dosagem oral sólida pode ter um disco ou forma ovoide ou uma forma como um disco achatado ou torpedo. As bordas podem ser chanfradas ou arredondadas.

[142] Os ingredientes ativos podem covenientemente ser apresentados sob a forma de dosagem unitária e podem ser preparados por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica da farmácia. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tais métodos incluem a etapa de associar um ou mais ingredientes ativos com quaisquer excipientes adicionais. Em geral, as formas de dosagem são preparadas associando, uniforme e intimamente, os ingredientes ativos com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, moldando o produto ou preenchendo cápsulas. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral sólida está na forma de comprimido. Vários métodos de preparação de comprimidos são bem conhecidos para uma pessoa versada na técnica. Ver, por exemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Terceira edição, por Larry L. Augsburger e Stephen W. Hoag (editora: Informa Healthcare; 15 de dezembro de 2007). Estes métodos incluem compressão direta e granulação (por exemplo, úmida ou seca ou de leito fluidizado).

[143] As pastilhas podem ser feitas por, por exemplo, simples granulação como granulação úmida ou granulação seca, seguido por peneiração; extrusão e marumerização (esferonização); rotogranulação; ou qualquer processo de aglomeração que resulta em uma pastilha de tamanho e robustez razoáveis. Para extrusão e marumerização, a droga e outros aditivos são granulados por adição de uma solução aglutinante. A massa úmida é passada através de um extrusor equipado com uma tela de determinado tamanho, e os extrudados são esferonizados em um marumerizador. As pastilhas resultantes são secas e peneiradas para novas aplicações. Também pode-se utilizar granulação de cisalhamento elevado, onde a droga e outros aditivos são misturados a seco e em seguida a mistura é umedecida por adição de uma solução ligante em um granulador/misturador de cisalhamento elevado. Os grânulos são amassados após umedecimento pelas ações combinadas de mistura e moagem. Os grânulos resultantes ou pastilhas são secos e peneirados para novas aplicações. Como alternativa, os microgrânulos ou pastilhas de liberação imediata são preparados por solução ou suspensão em camadas, por meio do que uma solução ou dispersão dos ingredientes ativos, com ou sem um aglutinante e, opcionalmente, um agente antiaderência, tal como talco, é pulverizado sobre um núcleo (produto preparado ou comercialmente disponível) em um processador de leito fluidizado ou outro equipamento adequado. Os núcleos ou sementes de partida podem ser, por exemplo, esferas de açúcar ou esferas feitas de celulose microcristalina. Os ingredientes ativos, assim, são revestidos na superfície das sementes de partida. Os ingredientes ativos também podem ser estratificados nas pastilhas contendo ingredientes ativos descritos acima, se desejado. Após estratificação do medicamento, as pastilhas carregadas de ingredientes ativos resultantes são secas para novas aplicações. Uma camada de proteção, ou revestimento, pode ser desejada para garantir que as pastilhas carregadas de ingredientes ativos não agreguem durante o processamento ou armazenamento. A camada de revestimento de proteção pode ser aplicada imediatamente fora do núcleo, um núcleo contendo ingredientes ativos, ou um núcleo em camadas de ingredientes ativos por técnicas convencionais de revestimento, tais como encapsulação ou revestimento de leito fluidizado, usando soluções de polímeros em água ou solventes orgânicos apropriados ou por meio de dispersões aquosas de polímeros. Sistemas de revestimento, tais como OPADRY®, OPADRY II® (COLORCON®) e cor correspondente e graus incolores de COLORCON® podem ser usados para proteger as pastilhas de serem pegajosas e fornecer cores ao produto. Diferentes polímeros à base de anidrido (por exemplo, copolímeros sebácicos/fumáricos, tais como SPHEROMER™ I ou SPHEROMER™ II a partir de SPHERICS, Inc.) podem também ser utilizados como camada de proteção. O núcleo (revestido ou não revestido com uma camada de revestimento de proteção) é então sucessivamente revestido com as camadas/revestimentos aqui definidos, por exemplo, de acordo com o método descrito nos Exemplos abaixo.

[144] As dosagens podem ser ajustadas para fornecer a resposta profilática/terapêutica ideal, através da administração de uma quantidade eficaz de forma profilática ou terapêutica eficaz do(s) agente(s) ativo(s). Uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz é aquela em que quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais dos agentes ativos (componente(s) de doxilamina e/ou piridoxina) são compensados pelos efeitos benéficos profiláticos ou terapêuticos. Para a administração a um humano do sexo feminino grávida, a quantidade eficaz dos agentes ativos é tal que não é tóxica para o embrião ou o feto.

[145] Em uma modalidade, a forma de dosagem oral sólida compreende cerca de 40 mg ou menos (por exemplo, cerca de 35, 30, 25, 20, 15 mg ou menos) do componente de doxilamina, em modalidades entre cerca de 10, 11, 12, 13, 14, 15 a cerca de 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 mg. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral compreende cerca de 20 mg do componente (doxilamina, por exemplo, succinato de doxilamina).

[146] Em uma modalidade, a quantidade do componente de doxilamina, por exemplo, doxilamina ou um sal da mesma, no núcleo é de cerca de 5 a cerca de 40 mg, em outras modalidades de cerca de 5 a cerca de 30 mg, cerca de 5 a cerca de 25 mg, cerca de 5 a cerca de 20 mg, ou de cerca de 5 a cerca de 15 mg, por exemplo, cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 mg. A quantidade do componente de doxilamina, por exemplo, doxilamina ou um sal da mesma, no primeiro ou no segundo revestimento contendo ingrediente ativo é de cerca de 5 a cerca de 40 mg, em outras modalidades de cerca de 5 a cerca de 30 mg, cerca de 5 a cerca de 25 mg, de cerca de 5 a cerca de 20 mg, ou de cerca de 5 a cerca de 15 mg, por exemplo, cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 mg, de preferência cerca de 10 mg.

[147] Em uma modalidade, a forma de dosagem oral sólida compreende cerca de 40 mg ou menos (por exemplo, cerca de 35, 30, 25, 20, 15 mg ou menos) do componente de piridoxina, em modalidades entre cerca de 10, 11, 12, 13, 14, 15 a cerca de 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 mg. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral compreende cerca de 20 mg do componente de piridoxina (por exemplo, cloridrato de piridoxina).

[148] A quantidade do componente de piridoxina, por exemplo, piridoxina ou um sal da mesma, no núcleo é de cerca de 5 a cerca de 40 mg, em outras modalidades de cerca de 5 a cerca de 30 mg, cerca de 5 a cerca de 25 mg, cerca de 5 a cerca de 20 mg, ou de cerca de 5 a cerca de 15 mg, por exemplo, cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 mg, preferivelmente cerca de 10 mg.

[149] A quantidade do componente de piridoxina, por exemplo, piridoxina ou um sal da mesma, no primeiro ou no segundo revestimento contendo ingrediente ativo é de cerca de 5 a cerca de 40 mg, em outras modalidades de cerca de 5 a cerca de 30 mg, cerca de 5 a cerca de 25 mg, de cerca de 5 a cerca de 20 mg, ou de cerca de 5 a cerca de 15 mg, por exemplo, cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 mg, de preferência cerca de 10 mg.

[150] Em uma modalidade, o peso total da forma de dosagem oral sólida é de cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, em uma outra modalidade de cerca de 200 mg a cerca de 250 mg ou cerca de 220 mg a cerca de 240 mg, por exemplo, cerca de 230 mg a cerca de 235 mg.

[151] Em uma modalidade, a forma de dosagem oral sólida compreende:

[152] um núcleo que compreende: cerca de 80 a cerca de 100 mg (por exemplo, cerca de 90 mg) de celulose microcristalina; cerca de 5 a cerca de 15 mg (por exemplo, cerca de 10 mg) de doxilamina ou um sal da mesma (por exemplo, succinato de doxilamina); cerca de 5 a cerca de 15 mg (por exemplo, cerca de 10 mg) de piridoxina ou um sal da mesma (por exemplo, cloridrato de piridoxina); cerca de 0,5a cerca de 2 mg (por exemplo, cerca de 1 mg) de dióxido de silício coloidal; cerca de 20 mg a cerca de 30 mg (por exemplo, cerca de 2627 mg) de trissilicato de magnésio; cerca de 3 mg a cerca de 4 mg (por exemplo, cerca de 3,5 ou 3. 6 mg) de croscarmelose de sódio; e cerca de 3,5 mg a cerca de 4. 5 mg (por exemplo, cerca de 4 mg) de estearato de magnésio;

[153] um revestimento entérico que compreende cerca de 0,001 a cerca de 0,005 mg de agente antiespumante (por exemplo, emulsão de simeticona), cerca de 1 a cerca de 2 mg de agente plastificante (por exemplo, TEC) e cerca de 14 mg a cerca de 15 mg de material de entérico/polímero (por exemplo, sistema de revestimento entérico Acryl-EZE®);

[154] um primeiro ingrediente ativo contendo o revestimento que compreende cerca de 8 a 12 mg (por exemplo, cerca de 10 mg) de piridoxina ou um seu sal, tal como piridoxina HCl, e cerca de 8 mg a cerca de 10 mg (por exemplo, cerca de 9 mg) de material de revestimento (por exemplo, revestimento de película OPADRY®);

[155] um primeiro revestimento intermediário compreende cerca de 5 a 6 mg de um material de revestimento (revestimento de película OPADRY®);

[156] um segundo ingrediente ativo contendo o revestimento que compreende cerca de 8 a 12 mg (por exemplo, cerca de 10 mg) de doxilamina ou sal da mesma, tal como o succinato de doxilamina, e cerca de 12 mg a cerca de 16 mg (por exemplo, cerca de 14-15 mg) de material de revestimento (por exemplo, revestimento de película OPADRY®).

[157] um segundo revestimento intermediário (entre o núcleo e o revestimento entérico) compreendendo cerca de 8 mg a cerca de 12 mg (por exemplo, cerca de 9-10 mg) de material de revestimento (por exemplo, revestimento de película OPADRY®);

[158] um revestimento de vedação (envolvido o segundo revestimento contendo ingrediente ativo) compreendendo cerca de 11 a cerca de 15 mg (por exemplo, cerca de 13 mg) de material de revestimento (por exemplo, revestimento de película OPADRY®); e

[159] um revestimento da forma de dosagem oral sólida ou em comprimido compreende cerca de 0,01 a cerca de 0,05 mg (por exemplo, cerca de 0,04 mg) de material de cera (por exemplo,cera de Carnauba).

[160] Em uma modalidade, a estabilidade da forma de dosagem oral sólida é de preferência tal que:

[161] a quantidade total de substâncias relacionadas (produtos de degradação) da piridoxina ou um sal da mesma (por exemplo, cloridrato de piridoxina), sob a forma de dosagem oral sólida mantida a 40°C e 75% de umidade relativa é de cerca de 2% ou menos após 1, 2, 3 ou 6 meses;

[162] a quantidade total de substâncias relacionadas (produtos de degradação) da doxilamina ou um sal da mesma (por exemplo, succinato de doxilamina) na forma de dosagem sólida oral mantida a 40°C e 75% de umidade relativa é de cerca de 2% ou menos após 1, 2, 3 ou 6 meses;

[163] a quantidade total de substâncias relacionadas (produtos de degradação) da piridoxina ou um sal da mesma (por exemplo, cloridrato de piridoxina), sob a forma de dosagem sólida oral mantida a 25°C e 60% de umidade relativa é de cerca de 2% ou menos após 1, 2, 3 ou 6 meses;

[164] a quantidade total de substâncias relacionadas (produtos de degradação) da doxilamina ou um sal da mesma (por exemplo, succinato de doxilamina), sob a forma de dosagem oral sólida mantida a 25°C e 60% de umidade relativa é de cerca de 2% ou menos após 1, 2, 3 ou 6 meses;

[165] a quantidade de cada substância relacionada desconhecida (produtos de degradação) na forma de dosagem oral sólida mantida em40°C e 75% de umidade relativa é de cerca de 0,2% ou menos após 1, 2, 3 ou 6 meses; e/ou

[166] a quantidade de cada substância relacionada desconhecida (produtos de degradação) na forma de dosagem oral sólida mantida em 25°C e 60% de umidade relativa é de cerca de 0,2% ou menos após 1, 2, 3 ou 6 meses.

[167] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos em um mamífero, o referido método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz da forma de dosagem oral sólida acima mencionada ou a forma de dosagem oral sólida a um mamífero que necessite da mesma.

[168] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos da gravidez humana (NVP), compreendendo o método administrar uma quantidade eficaz da forma de dosagem oral sólida acima mencionada a uma fêmea humana grávida em necessidade da mesma.

[169] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma utilização da forma de dosagem oral sólida acima mencionada para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos em um mamífero.

[170] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma utilização da forma de dosagem oral sólida acima mencionada para aliviar os sintomas de NVP.

[171] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma utilização da forma de dosagem oral sólida acima mencionada para a preparação de um medicamento para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos em um mamífero.

[172] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma utilização da forma de dosagem oral sólida acima mencionada para aliviar os sintomas de NVP.

[173] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma utilização da forma de dosagem oral sólida acima mencionada para o uso no alívio os sintomas de náuseas e vômitos em um mamífero.

[174] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a forma de dosagem oral sólida acima mencionada para utilização na preparação de um medicamento para aliviar os sintomas da NVP.

[175] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona a forma de dosagem oral sólida acima mencionada para utilização na preparação de um medicamento para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos em um mamífero.

[176] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a forma de dosagem oral sólida acima mencionada para utilização no alívio dos sintomas da NVP.

[177] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a forma de dosagem oral sólida acima mencionada para utilização como um medicamento

[178] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma embalagem ou kit para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos em um mamífero, compreendendo a embalagem da forma de dosagem oral sólida acima mencionada. Em uma modalidade, a embalagem compreende ainda instruções para a utilização da forma de dosagem oral sólida para o alívio dos sintomas de náuseas e vômitos em um mamífero. A embalagem pode ainda incluir um ou mais recipientes.

[179] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma embalagem para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos na gravidez humana (NVP), o kit compreendendo a forma de dosagem oral sólida acima mencionada. Em uma modalidade, a embalagem compreende ainda instruções para a utilização da forma de dosagem oral sólida para o alívio dos sintomas de NVP. A embalagem pode ainda incluir um ou mais recipientes.

[180] Em uma modalidade, a embalagem compreende formas de dosagem oral sólida identificadas para serem feitas em momentos diferentes do dia, por exemplo, a embalagem pode compreender uma primeira forma de dosagem oral sólida que compreende um indicador (forma, cor, marcações, etc.) que tem que ser tomada em um determinado momento do dia (por exemplo, à noite, por exemplo, por volta das 22:00), e uma forma de dosagem oral sólida compreendendo uma segunda indicação (forma, cor, marcações, etc.) que tem que ser tomada em outro momento do dia (por exemplo, de manhã, por exemplo, por volta das 10:00).

[181] Em uma outra modalidade, a embalagem compreende instruções para a utilização da forma de dosagem oral sólida de acordo com a seguinte tabela: uma primeira forma de dosagem oral sólida durante a noite (por exemplo, por volta das 22:00) e uma segunda forma de dosagem oral sólida da manhã (por exemplo, por volta das 10:00). A primeira e a segunda formas de dosagem oral sólidas podem ser iguais ou diferentes. Em uma modalidade, a primeira e a segunda formas de dosagem oral sólida dupla são idênticas.

[182] Em uma modalidade, a embalagem compreende ainda um recipiente no qual as formas de dosagem oral sólidas acima mencionadas são embaladas.

[183] Em uma modalidade, a embalagem compreende uma forma de dosagem oral sólida que suporta indícios compatíveis com a gravidez para confirmar graficamente o aspecto não teratogênico da referida forma de dosagem. Exemplos de tais indícios apropriados para gravidez são descritos na publicação PCTWO/2004/004694. Em uma modalidade, a indicação é a forma de uma ilustração gráfica de uma mulher grávida aplicada à própria forma de dosagem ou ao recipiente/embalagem.

[184] Neste documento, os termos "sujeito" ou "paciente" significam animais de sangue quente como mamíferos, por exemplo, gatos, cães, ratos, porquinhos da índia, cavalos, vacas bovinas, ovinos e humanos. Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero e mais particularmente uma fêmea. Em uma outra modalidade, o sujeito acima mencionado é um ser humano. Em ainda uma outra modalidade, o sujeito é uma fêmea humana e mais particularmente uma fêmea humana grávida.

[185] MODO(S) PARA REALIZAR A INVENÇÃO

[186] A presente invenção é ilustrada com mais detalhes pelos seguintes exemplos não limitativos.

[187] Exemplo 1:Estabilidade de comprimidos entéricos revestidos de succinato de doxilamina e de piridoxina HCl

[188] i. Formulação de pró-produto de droga.

[189] A Tabela 1 apresenta a composição do núcleo de comprimidos revestidos entéricos com atraso lote ING-028.

[190] Tabela 1 :Composição de comprimido de núcleo entérico revestido lote ING-028

[191] Revestimento de vedação.

[192] O lote de comprimidos de núcleo entérico revestido ING-028 da Tabela 1 foi revestido para um ganho de peso médio de 2,67% e foram renomeados L148-02010 SC 20 mg utilizando os materiais na Tabela 2.

[193] Tabela 2:Formulação de composição de revestimento de vedação para L148-02010 SC 20 mg

*: retirada durante o processo de revestimento e secagem

[194] Revestimento de camada de liberação imediata.

[195] Foi aplicada uma liberação imediata (IR) alvo composta por 10 mg de succinato de doxilamina e 10 mg de piridoxina HCl no lote de comprimidos revestidos por vedação L148-02010 SC 20 mg, que foram renomeados para o lote L148-02010A bimodal FCT IR & DR 40 mg. A quantidade média real de ambos os ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) (succinato de doxilamina e piridoxina HCl) aplicada por um comprimido foi de 26,2 mg, incluindo excedente. A composição do revestimento de camada IR é apresentada na Tabela 3.

[196] Tabela 3: Formulação de composição de revestimento de camada IR para L148-02010A FCT bimodal IR & DR 40 mg

*: retirada durante o processo de revestimento e secagem

[197] Revestimento de acabamento.

[198] O lote de L148-02010A 40 mg de Diclectin FCT bimodal foi então revestido com um peso médio de 1,4% de ganho de peso a partir de uma suspensão aquosa a 5% (p/p) de OPADRY® YS-1-18027-A lote branco TS060604. Finalmente, aplicou-se sobre os comprimidos uma camada de acabamento de 0,1% de lote de pó de cera de Carnauba 14613.

[199] Programa de estabilidade.

[200] Iniciou-se um estudo de estabilidade de R&D para os comprimidos bimodais de Diclectin revestidos IR&DR 40 mg lote L148-02010A durante um período de 12 meses a longo prazo (25oC/60% umidade relativa (RH)), e um período de 6 meses sob condições de aceleração (40oC/75%RH) para avaliar os resultados de estabilidade de novas drogas.

[201] Os comprimidos foram embalados em frascos de polietileno de alta densidade opacos (HDPE) redondos de 60 cc, (Lote C00139, Drug Plastic & Glass Co.) e vedados por indução com tampas de polipropileno resistentes à crianças (Lote C00137, Drug Plastic & Glass Co.). Os frascos foram então colocados em câmaras de ambiente controlado.

[202] Foram utilizados os seguintes métodos:

[203] Observação visual para a aparência;

[204] Ensaio e substâncias relacionadas. Os produtos de ensaio e de degradação (Substâncias Relacionadas) para succinato de doxilamina e piridoxina HCl foram determinados utilizando Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) equipada com detector UV. A coluna de HPLC utilizada foi uma Inertsil™ ODS2 (150 x 4,6 mm, 5 um), fluxo 1,0 mL/min. Foi realizada sob gradiente a 291 nm durante 0-10 min. e 261 nm durante 10-45 min. A retenção típica é de aprox. 6 minutos para piridoxina HCl e 28 minutos para succinato de doxilamina.

[205] Dissolução. Fase ácida:Pá de 100 rpm, 900 mL de HCl 0,1 N; e fase tampão:Pá de 100 rpm, 900 mL de tampão fosfato pH 6,8:Preparação de tampão não USP:0,2M Na3PO4:HCl 0,1N 1:3, pH 6,8).

[206] As Tabelas 4A e 4B apresentam resultados de estabilidade disponíveis de amostras armazenadas sob condições de estabilidade acelerada (Tabela 4A) e de longo prazo (Tabela 4B) até 6 meses. Os valores de uniformidade de conteúdo em T = 0 mostraram variabilidade aceitável. ND = não detectado; NA = não aplicável (não testado); RRT = tempo de retenção relativo; % LC =% de reivindicação de marcação; RSD = desvio padrão relativo e AV = valor aceitável.

[207] Tabela 4A:Os resultados de estabilidade em T = 0, T = 1, T = 2 e T = 6 meses a 40oC/75% RH

[208] Preparação de tampão não USP1:0,2M Na3PO4:0,1N HCl 1:3, pH 6,8

[209] Tabela 4B:Os resultados de estabilidade em T = 0, T = 1, T = 2 e T = 6 meses a 25oC/60% de RH

[210] Preparação de tampão não USP1:0,2M Na3PO4:0,1N HCl 1:3, pH 6,8

[211] Resumo dos Resultados

[212] A T = 1 mês, não foram observadas alterações significativas nos testes de aparência, ensaio e dissolução. Um aumento nas substâncias relacionadas foi medido tanto para succinato de doxilamina como para cloridrato de piridoxina em condições aceleradas, mas foi mais proeminente para piridoxina HCl (1,16% vs. 0,45% para succinato de doxilamina).

[213] Em t = 2 meses, sob condições aceleradas (40oC/75% de RH), O aparecimento de comprimidos tornou-se esbranquiçado acastanhado, mas o ensaio e os resultados de dissolução para ambas as API permaneceram inalterados. Entre 1 mês e 2 meses, o total de substâncias relacionadas de succinato de doxilamina dobrou de 0,45% para 0,98% e o total de substâncias relacionadas de piridoxina HCl diminuiu ligeiramente de 1,16% para 0,87%.

[214] Em t = 2 meses para amostras em condições de estabilidade de longa duração (25oC / 60% de RH), as substâncias relacionadas totais de piridoxina HCl aumentou de 0,12% para 0,36%. Observou-se uma ligeira mudança na aparência aos comprimidos cinzentos esbranquiçados.

[215] A T = 6 meses, não houve nenhuma alteração visível observada em ambas as condições de estabilidade avaliadas para o ensaio. No entanto, por um lado, enquanto o total de substâncias relacionadas com a piridoxina HCl continuou a diminuir quando comparado com T = 1 mês em condições aceleradas (de 1,16% para 0,59% de área), parece que o calor e a umidade tiveram um impacto significativo no aumento das substâncias relacionadas de succinato de doxilamina de 0,45% até 1,88% de área com o tempo. Por outro lado e em condições de estabilidade a longo prazo, enquanto o HCl de piridoxina apresentou um aumento moderado de substâncias relacionadas (0,59% quando comparado a 0,12% de área a T = 0), o succinato de doxilamina mostrou-se relativamente estável até 6 meses com NMT 0,08% área de substâncias relacionadas totais.

[216] Os resultados acima mostraram que o perfil do produto de degradação do succinato de doxilamina e da piridoxina HCl não seguiu um perfil esperado em comparação com o volume substancial de dados históricos de Diclectin®/Diclegis®, indicando que o processo de revestimento utilizado para a preparação desta formulação não é aceitável.

[217] Exemplo 2:Ensaios analíticos de succinato de doxilamina e revestimento de piridoxina-HCl

[218] Para investigar os resultados inesperados do Exemplo 1, tendo em conta a estabilidade dos APIs 2 (succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina) no comprimido de núcleo de Diclectin®/ Diclegis®, a hipótese era de que a possível interação medicamentosa na solução de revestimento. Portanto várias soluções de revestimento com combinação API diferente a diferentes pH foram preparadas e testadas. Para cada ensaio, as análises do produto de ensaio e degradação foram realizadas nas seguintes condições de estabilidade:24 h e 48 h à temperatura ambiente, 4 dias a 40°C e 2 horas a 50°C.

[219] Ensaio 1 (Suspensão de Revestimento A): solução de revestimento utilizada para as formulações do Exemplo 1 (succinato de doxilamina 50 mg/g + piridoxina HCl 50 mg/g).

[220] Teste 2 (Suspensão de revestimento B): succinato de doxilamina 50 mg/g + piridoxina HCl a 50 mg/g, com pH reduzido para 2,5.

[221] Teste 3 (Suspensão de revestimento C): succinato de doxilamina 50 mg/g + piridoxina HCl a 50 mg/g, com pH aumentado para 12,3.

[222] Teste 4 (Suspensão de revestimento D): succinato de doxilamina 64 mg/g + piridoxina HCl a 64 mg/g em água.

[223] Teste 5 (Suspensão de Revestimento E):Piridoxina HCl a 50 mg/g apenas em água.

[224] Teste 6 (Suspensão de Revestimento F): succinato de doxilamina 50 mg/g apenas em água.

[225] Todas as soluções das amostras foram preparadas por dissolução de 0,5 g da suspensão ou solução em 100 ml de diluente (ácido fosfórico 0,1% em água) e filtradas. Os resultados dos ensaios estão representados nas Tabelas 5A a 5F.

[226] Tabela 5A: Resultados de estabilidade para a suspensão de revestimento A

[227] Tabela 5B: Resultados de estabilidade para a suspensão de revestimento B

[228] Tabela 5C: Resultados de estabilidade para a suspensão de revestimento C

[229] Tabela 5D: Resultados de estabilidade para a suspensão de revestimento D

[230] Tabela 5E: Resultados de estabilidade para a suspensão de revestimento E

[231] Tabela 5F: Resultados de estabilidade para a suspensão de revestimento F

[232] Os resultados destes testes indicam que quando a doxilamina e a piridoxina estão juntas em solução, os produtos de degradação estão presentes para a piridoxina e/ou a doxilamina, mostrando interação droga-droga em todas as soluções.

[233] Exemplo 3:Ensaio analítico de uma formulação compreendendo succinato de doxilamina e de piridoxina HCl em camadas/revestimentos separados

[234] Para ultrapassar o problema acima referido, foram preparadas novas formulações de protótipos, nas quais os ingredientes ativos (succinato de doxilamina e piridoxina HCl) foram adicionados como soluções individuais e adicionados como revestimentos sucessivos com um revestimento de proteção entre eles. As formulações de protótipo foram preparadas com a adição sucessiva das seguintes camadas de revestimento do comprimido de núcleo entérico revestido (lote ING-028, Tabela 1):

[235] Camada 1:Revestimento de vedação (3%),

[236] Camada 2:Piridoxina HCl 37,5 g/solução em lote,

[237] Camada 3:Revestimento de vedação (3%),

[238] Camada 4:Succinato de doxilamina 40 g/lote,

[239] Camada 5:Opadry branco sobre camada (6%),

[240] Camada 6:cera de carnaúba (0,1%).

[241] O primeiro lote destes protótipos (lote 02016A) foi colocado em testes de estabilidade a longo prazo (25oC/60% de RH) e condições de aceleração (40oC/75% de RH). Os resultados dos estudos de estabilidade estão ilustrados nas Tabelas 6A a 6D.

[242] Tabela 6A: Os resultados de estabilidade para piridoxina HCl em T = 0, T = 1, T = 2 , T = 3 e T = 6 meses a 40oC/75% de RH

[243] RTT = tempo de retenção relativo

[244] LOQ = limite de quantificação.

[245] Tabela 6B: Os resultados de estabilidade para a piridoxina HCl em T = 0, T = 3 e T = 6 meses a 25oC/60% de RH

[246] Tabela 6C: Os resultados de estabilidade para succinato de doxilamina em T = 0, T = 1, T = 2 , T = 3 e T = 6 meses a 40oC/75% de RH

[247] Tabela 6D: Os resultados de estabilidade para succinato de doxilamina em T = 0, T = 3 e T = 6 meses a 25oC/60% de RH

[248] Os resultados anteriores em condições aceleradas e de longo prazo mostram claramente que após 6 meses as quantidades de substâncias relacionadas nas formulações permanecem em um nível aceitável usando o processo de revestimento melhorado.

[249] Exemplo 4: Preparação de núcleos de comprimido

[250] Os núcleos dos comprimidos foram produzidos como utilizando os ingredientes mostrados na Tabela 7.

[251] Tabela 7

* Tamanho do lote:1. 034. 462 comprimidos

[252] 1. Primeiro, ingrediente 1A foi processado usando um QuadroTM Comil U10 com tela 024R e coletado.

[253] 2. Em seguida, os ingredientes 2, 3 e 4 foram misturados em conjunto. Esta mistura foi, em seguida, processada utilizando o ComilTM U10 e adicionada ao ingrediente 1A.

[254] 3. O ingrediente 1B foi processado usando o ComilTM U10 e adicionado à mistura obtida na etapa 2. A nova mistura assim produzida foi em seguida misturada.

[255] 4. Os ingredientes 5 e 6 foram misturados em conjunto e, em seguida, adicionados à mistura obtida na etapa 3. A nova mistura assim produzida foi em seguida misturada.

[256] 5. O ingrediente 7A foi adicionado à mistura obtida na etapa 4. A nova mistura assim produzida foi em seguida misturada.

[257] 6. A mistura obtida na etapa 5 foi, então, compactada com uma GerteisTM Mini-Pactor com rolos ranhurados e tela de malha de 1000 mícrons.

[258] 7. O material compactado foi então coletado e misturado com o ingrediente 7B.

[259] Os comprimidos prensados foram, em seguida, produzidos usando uma prensa ManestyTM Diamon Unipress equipada com 5/16'' furos redondos padrão côncavos, superiores e inferiores planos. A dureza alvo era de 7 kp.

[260] Exemplo 5:Revestimento do comprimido

[261] Os núcleos dos comprimidos do Exemplo 4 foram revestidos tal como descrito abaixo. A Tabela 8 mostra o nome dos vários revestimentos e dos seus ingredientes.

[262] Tabela 8

[263] Tamanho do lote:689 655 comprimidos

[264] A Tabela 9 mostra os nomes e ingredientes das soluções de revestimento e suspensões que foram preparadas para o processo de revestimento.

[265] Tabela 9

[266] A Tabela 10 mostra a ordem na qual as camadas foram aplicadas nos núcleos dos comprimidos, o ganho de peso alvo para cada etapa de revestimento e qual solução/suspensão de revestimento foi utilizada para produzir qual revestimento. O revestimento foi realizado usando um Accela Cota™ de 48 polegadas equipado com blindagem de meia-lua de 4 polegadas e defletores.

[267] Tabela 10

[268] Em seguida, os comprimidos foram encerados com qualquer ingrediente. 17 (pó de cera de carnaúba) em um revestidor de panela.

[269] Embora a presente invenção tenha sido descrita acima por meio de modalidades específicas, ela pode ser modificada, sem se afastar do espírito e da natureza da invenção em questão conforme definido nas reivindicações anexas. O escopo das reivindicações não deve ser limitado às modalidades preferidas nos exemplos, mas ao mesmo deve ser dada a interpretação mais ampla consistente com a descrição como um todo. Nas reivindicações, a palavra "compreendendo" é usada como um termo limitado, substancialmente equivalente à frase "incluindo, mas não se limitando a". As formas no singular "um" "uma", e "o(a)" incluem referências no plural, a menos que o contexto expresse claramente o contrário.

Claims (28)

1. Forma de dosagem oral sólida caracterizada por compreender um núcleo que compreende de 5 mg a 40 mg de doxilamina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e de 5 mg a 40 mg de piridoxina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; um revestimento entérico que envolve o referido núcleo; e um primeiro revestimento de liberação imediata que contém ingrediente ativo que envolve o referido revestimento entérico e que compreende (i) de 5 mg a 40 mg de doxilamina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, ou (ii) de 5 mg a 40 mg de piridoxina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e um segundo revestimento de liberação imediata que contém o ingrediente ativo que envolve o referido primeiro revestimento que contém o ingrediente ativo e que compreende (i) de 5 mg a 40 mg de doxilamina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma (ii) de 5 mg a 40 mg de piridoxina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; em que se o referido primeiro revestimento de liberação imediata que contém ingrediente ativo compreende a referida doxilamina e/ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, o referido segundo revestimento de liberação imediata que contém ingrediente ativo compreende a referida piridoxina e/ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e se o referido primeiro revestimento de liberação imediata que contém ingrediente ativo compreende a referida piridoxina e/ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, o referido segundo revestimento de liberação imediata que contém ingrediente ativo compreende a referida doxilamina e/ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

2. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido núcleo compreender 10 mg da referida doxilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

3. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por o referido núcleo compreender succinato de doxilamina.

4. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por o referido núcleo compreender 10 mg da referida piridoxina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

5. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o referido núcleo compreender cloridrato de piridoxina.

6. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por o referido primeiro ou segundo revestimento de liberação imediata que contém ingrediente ativo compreender 10 mg da referida doxilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

7. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por o referido primeiro ou segundo revestimento de liberação imediata que contém ingrediente ativo compreender succinato de doxilamina.

8. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por o referido primeiro ou segundo revestimento de liberação imediata que contém ingrediente ativo compreender 10 mg da referida piridoxina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

9. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por o referido primeiro ou segundo revestimento de liberação imediata que contém ingrediente ativo compreender cloridrato de piridoxina.

10. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por o referido primeiro e/ou segundo revestimento de liberação imediata que contém ingrediente ativo compreender um sistema de revestimento de película de liberação imediata.

11. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por o referido núcleo estar presente em uma quantidade de 50% a 70% (p/p) da referida forma de dosagem oral sólida.

12. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por o referido revestimento entérico estar presente em uma quantidade de 2% a 15% (p/p) da referida forma de dosagem oral sólida.

13. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por o referido revestimento entérico compreender um polímero ou copolímero acrílico.

14. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por o referido polímero ou copolímero acrílico ser um copolímero à base de ácido metacrílico e acrilato de etila.

15. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por o referido primeiro revestimento de liberação imediata que contém o ingrediente ativo estar presente em uma quantidade de 4% a 12% (p/p), na referida forma de dosagem oral sólida.

16. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por compreender ainda um primeiro revestimento intermediário que envolve o referido primeiro revestimento de liberação imediata que contém o ingrediente ativo.

17. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por o referido primeiro revestimento intermediário estar presente em uma quantidade de 1% a 4% (p/p), na referida forma de dosagem oral sólida.

18. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizada por o referido primeiro revestimento intermediário compreender um sistema de revestimento de película.

19. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada por o referido segundo revestimento de liberação imediata que contém o ingrediente ativo estar presente em uma quantidade de 5% a 15% (p/p), na referida forma de dosagem oral sólida.

20. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada por compreender ainda um segundo revestimento intermediário entre o referido núcleo e o referido revestimento entérico.

21. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada por compreender ainda um revestimento de vedação que envolve o referido segundo revestimento de liberação imediata que contém ingrediente ativo.

22. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por o referido revestimento de vedação estar presente em uma quantidade de 2% a 10% (p/p), na referida forma de dosagem oral sólida.

23. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizada por o referido primeiro revestimento de vedação compreender um sistema de revestimento de película.

24. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizada por compreender ainda um agente de revestimento da forma de dosagem oral sólida que envolve o referido revestimento de vedação.

25. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada por o referido agente de revestimento da forma de dosagem oral sólida estar presente em uma quantidade de 0,005% a 0,5% (p/p) da referida forma de dosagem oral sólida.

26. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizada por o referido agente de revestimento de forma de dosagem oral sólida compreender cera.

27. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada por a referida forma de dosagem oral sólida ser um comprimido.

28. Uso da forma de dosagem oral sólida, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos da gravidez humana.