ES2670619T3 - Composición para la gestión de náuseas y vómitos - Google Patents

Composición para la gestión de náuseas y vómitos Download PDF

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Jean-Luc ST-ONGE
Michele Gallo
Éric GERVAIS
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Duchesnay Inc
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Abstract

Un sistema de dosificación farmacéutica que comprende: (a) de aproximadamente a aproximadamente 40 mg de uno o más de (i) doxilamina y (ii) una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; (b) de aproximadamente a aproximadamente 80 mg de uno o más de (i) un compuesto de piridoxina de fórmula II, en el que R1 es un grupo hidroxilo o fosfato; y R2 es CH2OH, CHO, o CH2NH2; (ii) un éster farmacéuticamente aceptable de (i); y (iii) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(ii); y (c) de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg de uno o más de riboflavina, riboflavina-5-fosfato, flavina adenina dinucleótido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición para la gestión de náuseas y vómitos 5 CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere generalmente a composiciones farmacéuticas y sistemas de dosificación, tales como composiciones farmacéuticas y sistemas de dosificación útiles para la gestión de náuseas y vómitos, tal como para la prevención y/o el tratamiento de náuseas y vómitos del embarazo (NVP).
10
TÉCNICA ANTECEDENTE
Las náuseas y vómitos del embarazo (NVP), también conocidos como "náuseas matutinas", son muy comunes. Afecta del 50% al 80% de las mujeres embarazadas con diversos grados de gravedad.
15
Comúnmente tienen lugar dentro de las primeras 4 a 16 semanas de embarazo, aproximadamente el 20% de las mujeres continuarán experimentando NVP por un período de tiempo más prolongado. Algunas mujeres pueden padecer NVP hasta el final del embarazo. Las náuseas y los vómitos pueden tener efectos adversos graves. Si es lo suficientemente grave, la NVP puede causar deshidratación, con sal asociada y desequilibrios vitamínicos. Estos y 20 otros efectos pueden ser perjudiciales para la salud de la mujer y el bienestar de su bebé. En su forma más grave, la NVP puede manifestarse como hiperemesis gravídica, una afección potencialmente mortal que afecta del 0,5% al 2% de los embarazos, que se caracteriza por vómitos prolongados, arcadas, deshidratación severa y pérdida de peso que requiere hospitalización.
25 La combinación de liberación retardada de succinato de doxilamina/Piridoxina HCl (10 mg cada uno), comercializado en Canadá con el nombre comercial Diclectin® y en Estados Unidos bajo con el nombre comercial Diclegis®, es el único medicamento aprobado en Canadá y Estados Unidos para el tratamiento de NVP. Su seguridad y eficacia para el tratamiento de NVP es reconocida por la comunidad médica, y su seguridad durante todo el embarazo se ha establecido desde hace mucho tiempo.
30
Sin embargo, existe una necesidad para el desarrollo de nuevas composiciones farmacéuticas, sistemas de dosificación y formas para la gestión de las náuseas y los vómitos, tal como en NVP.
RESUMEN
35
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y sistemas de dosificación, así como a métodos, usos y kits relacionados. Las composiciones farmacéuticas, los métodos de sistemas de dosificación, los usos y los kits pueden usarse, por ejemplo, para la gestión de náuseas y vómitos, tal como para la prevención y/o el tratamiento de náuseas y vómitos del embarazo (NVP).
40
La presente invención se define por las reivindicaciones.
En un aspecto, la presente descripción proporciona un sistema de dosificación farmacéutica que comprende:
45 (a) de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg de uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la
misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y (vi) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(v);
(a) de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg de uno o más de (i) piridoxina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y (vi) 50 una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(v); y
(c) de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg de uno o más compuestos de fórmula (I)
5
10
15
20
imagen1
en la que R es un grupo hidroxilo, un grupo fosfato, o
o ■ o
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OH OH °
w
OH OH
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un sistema de dosificación para aliviar los síntomas de náuseas y vómitos del embarazo humano, comprendiendo dicho sistema
(a) una cantidad eficaz de uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la
misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y (vi) una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de (i)-(v);
(b) una cantidad eficaz de uno o más de (i) piridoxina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la
misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y (vi) una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de (i)-(v); y
(c) una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen2
en la que R es un grupo hidroxilo, un grupo fosfato, o
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O í) •' ' 1 ■
OH OH ^ 7
W
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un sistema de dosificación que consiste esencialmente en:
(a) una cantidad eficaz de uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y (vi) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(v);
(b) una cantidad eficaz de uno o más de (i) piridoxina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y (vi) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(v); y
(c) una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen3
en la que R es un grupo hidroxilo, un grupo fosfato, o
imagen4
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10 En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para aliviar los síntomas de las náuseas y vómitos del embarazo humano, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto humano que lo necesita:
15
(a) una cantidad eficaz de uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la
misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y (vi) una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de (i)-(v);
(b) una cantidad eficaz de uno o más de (i) piridoxina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la
misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y (vi) una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de (i)-(v); y
(c) una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I)
20
imagen5
en la que R es un grupo hidroxilo, un grupo fosfato, o
imagen6
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 25 En otro aspecto, la presente descripción proporciona el uso de:
5
5
10
15
20
25
(a) una cantidad eficaz de uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la
misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y (vi) una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de (i)-(v);
(b) una cantidad eficaz de uno o más de (i) piridoxina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la
misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y (vi) una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de (i)-(v); y
(c) una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen7
en la que R es un grupo hidroxilo, un grupo fosfato, o
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OH OH . , * ' ,, . *
w
' OH OH
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para aliviar los síntomas de las náuseas y vómitos del embarazo humano (NVP).
En otro aspecto, la presente descripción proporciona el uso de:
(a) una cantidad eficaz de uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la
misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y (vi) una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de (i)-(v);
(b) una cantidad eficaz de uno o más de (i) piridoxina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la
misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y (vi) una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de (i)-(v); y
(c) una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen8
en la que R es un grupo hidroxilo, un grupo fosfato, o
5
10
15
20
25
30
imagen9
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de NVP.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona una composición que comprende:
(a) una cantidad eficaz de uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la
misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y (vi) una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de (i)-(v);
(b) una cantidad eficaz de uno o más de (i) piridoxina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la
misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y (vi) una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de (i)-(v); y
imagen10
en la que R es un grupo hidroxilo, un grupo fosfato, o
o o O P O P o,
OH OH
W
OH OH
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
para aliviar los síntomas de NVP.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona una composición que comprende:
(a) una cantidad eficaz de uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la
misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y (vi) una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de (i)-(v);
(b) una cantidad eficaz de uno o más de (i) piridoxina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la
misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y (vi) una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de (i)-(v); y
(c) una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen11
en la que R es un grupo hidroxilo, un grupo fosfato, o

o ?• o :> (» ' ,

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1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
5
para la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de NVP.
En una realización, R es un grupo hidroxilo. En otra realización, R es un grupo fosfato.
10 En una realización de la descripción, el sistema mencionado anteriormente comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 35 mg de (i) doxilamina (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y/o (vi) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(v).

15 En una realización adicional de la descripción, el sistema mencionado anteriormente comprende de
aproximadamente 5 a aproximadamente 30 mg de (i) doxilamina (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y/o (vi) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(v).

20 En una realización adicional de la descripción, el sistema mencionado anteriormente comprende de
aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg de (i) doxilamina (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y/o (vi) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(v).

25 En una realización adicional de la descripción, el sistema mencionado anteriormente comprende de
aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg de (i) doxilamina (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y/o (vi) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(v).
30 En una realización adicional de la descripción, el sistema mencionado anteriormente comprende aproximadamente 20 mg de (i) doxilamina (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y/o (vi) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(v).
En una realización adicional de la descripción, el sistema mencionado anteriormente comprende aproximadamente
35 10 mg de (i) doxilamina (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y/o (vi) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(v).
En una realización, la sal mencionada anteriormente de doxilamina es succinato de doxilamina.
40 En una realización de la descripción, el sistema mencionado anteriormente comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 70 mg de (i) piridoxina (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y/o (vi) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera
de (i)-(v).

En una realización adicional de la descripción, el sistema mencionado anteriormente comprende de
aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg de (i) piridoxina (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la 5 misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y/o (vi) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(v).

En una realización adicional de la descripción, el sistema mencionado anteriormente comprende de
aproximadamente 5 a aproximadamente 30 mg de (i) piridoxina (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la 10 misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y/o (vi) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(v).

En una realización adicional de la descripción, el sistema mencionado anteriormente comprende de
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg de (i) piridoxina (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la 15 misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y/o (vi) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(v).

En una realización adicional de la descripción, el sistema mencionado anteriormente comprende de
aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg de (i) piridoxina (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de 20 la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y/o (vi) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(v).
En una realización adicional de la descripción, el sistema mencionado anteriormente comprende aproximadamente 10 mg de (i) piridoxina (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) 25 un metabolito de la misma y/o (vi) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(v).
En una realización adicional de la descripción, el sistema mencionado anteriormente comprende aproximadamente 20 mg de (i) piridoxina (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y/o (vi) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(v).
30
En una realización, el sistema mencionado anteriormente comprende clorhidrato de piridoxina.
En una realización, el sistema mencionado anteriormente comprende al menos aproximadamente 20 mg de dicho uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
35
En una realización, el sistema mencionado anteriormente comprende de aproximadamente 20 o 25 a aproximadamente 90 mg de dicho uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
40 En una realización adicional, el sistema mencionado anteriormente comprende de aproximadamente 20 o 25 a aproximadamente 80 mg de dicho uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización adicional, el sistema mencionado anteriormente comprende de aproximadamente 20 o 25 a 45 aproximadamente 60 mg de dicho uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización adicional, el sistema mencionado anteriormente comprende de aproximadamente 20 o 25 a aproximadamente 50 mg de dicho uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de 50 los mismos.
En una realización adicional, el sistema mencionado anteriormente comprende de aproximadamente 20 o 25 a aproximadamente 40 mg de dicho uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización adicional, el sistema mencionado anteriormente comprende de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 mg de dicho uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización adicional, el sistema mencionado anteriormente comprende aproximadamente 30 mg de dicho uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización adicional, el sistema mencionado anteriormente comprende aproximadamente 40 mg de dicho 5 uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización adicional, el sistema mencionado anteriormente comprende aproximadamente 50, 60, 70, 80 o 90 mg de dicho uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10 En una realización, (a), (b) y (c) mencionados anteriormente se encuentran en la misma composición farmacéutica. En otra realización, (a), (b) y (c) mencionados anteriormente se encuentran en una pluralidad de composiciones farmacéuticas.
En una realización, el sistema mencionado anteriormente comprende un componente de liberación inmediata y un 15 componente de liberación retardada.
En una realización, el componente de liberación inmediata que se ha mencionado anteriormente comprende (a) y (b).
20 En una realización, el componente de liberación retardada que se ha mencionado anteriormente comprende (a), (b)
y (c).
En una realización, el sistema mencionado anteriormente comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
25
En una realización, el sistema mencionado anteriormente comprende una o más formas de dosificación oral. En una realización adicional, la una o más formas de dosificación oral que se han mencionado anteriormente están en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, soluciones o polvos dispersables.
30 En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para aliviar los síntomas de las náuseas y los vómitos en un sujeto humano, comprendiendo dicho método administrar el sistema mencionado anteriormente a un sujeto humano que lo necesite.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso del sistema mencionado anteriormente para aliviar los 35 síntomas de las náuseas y los vómitos en un sujeto humano.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona el uso del sistema mencionado anteriormente para la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de las náuseas y los vómitos en un sujeto humano.
40 En otro aspecto, la presente invención proporciona el sistema mencionado anteriormente para aliviar los síntomas de las náuseas y los vómitos en un sujeto humano.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona el sistema mencionado anteriormente para la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de las náuseas y los vómitos en un sujeto humano.
45
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para aliviar los síntomas de las náuseas y los vómitos del embarazo humano, comprendiendo dicho método administrar el sistema mencionado anteriormente a un sujeto humano que lo necesite.
50 En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso del sistema mencionado anteriormente para aliviar los síntomas de las náuseas y vómitos del embarazo humano (NVP).
En otro aspecto, la presente descripción proporciona el uso del sistema mencionado anteriormente para la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de NVP.
55
En otro aspecto, la presente invención proporciona el sistema mencionado anteriormente para aliviar los síntomas de las náuseas y vómitos del embarazo humano (NVP).
En otro aspecto, la presente descripción proporciona el sistema mencionado anteriormente para la preparación de
un medicamento para aliviar los síntomas de las náuseas y vómitos del embarazo humano (NVP).
Otros objetos, ventajas y características de la presente invención se harán más evidentes tras la lectura de la siguiente descripción no restrictiva de realizaciones específicas de la misma, dadas a modo de ejemplo solamente 5 con referencia a los dibujos adjuntos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
En los dibujos adjuntos:
10
La FIG. 1 muestra los niveles plasmáticos promedio (eje izquierdo) de Doxilamina y PLP (Piridoxal 5- fosfato, un metabolito de Piridoxina) en sujetos en los puntos de tiempo indicados después de la administración de Diclectin®, frente a los resultados de la puntuación en la cuantificación unificada de la emesis y náuseas del embarazo (PUQE), lo que es representativo de la gravedad del NVP;
15 la FIG. 2 muestra una gráfica de caja de la concentración de PLP (medida por el área bajo la curva, AUC)
durante el período de 0-12 h después de la dosificación y los resultados del análisis ANOVA unidireccional para los diferentes grupos de sujetos; PA-DR = dos comprimidos de Diclectin®, formulación de liberación retardada que comprende 10 mg de succinato de doxilamina y 10 mg de piridoxina-HCl por comprimido; PLP = Un comprimido de Diclectin® más una solución oral de 10 mg de succinato de doxilamina y 10 mg de 20 piridoxal-5'-fosfato; PYL = Un comprimido de Diclectin® más una solución oral de 10 mg de succinato de
doxilamina y 10 mg de Piridoxal-HCl; R5P = Un comprimido de Diclectin® más una solución oral de 10 mg de succinato de doxilamina, 10 mg de piridoxina-HCl y 40 mg de riboflavina-5-fosfato (I); la FIG. 3 muestra una gráfica de caja de la concentración de PLP (medida por el área bajo la curva, AUC) durante el período de 0-2 h después de la dosificación y los resultados del análisis ANOVA unidireccional 25 para los diferentes grupos de sujetos; PA-IR = una solución de 20 mg de succinato de doxilamina y 20 mg
de piridoxina-HCl equivalente a dos comprimidos de Diclectin® pero en formato de liberación inmediata; PLP = Un comprimido de Diclectin® más una solución oral de 10 mg de succinato de doxilamina y 10 mg de piridoxal-5'-fosfato; PYL = Un comprimido de Diclectin® más una solución oral de 10 mg de succinato de doxilamina y 10 mg de Piridoxal-HCl; R5P = Un comprimido de Diclectin® más una solución oral de 10 mg 30 de succinato de doxilamina, 10 mg de piridoxina-HCl y 40 mg de riboflavina-5-fosfato (I);
la FIG. 4 muestra una comparación de las concentraciones plasmáticas de PLP en (1) mujeres sanas que tomaron dos comprimidos de Diclectin® (PA-DR; 20 mg de succinato de doxilamina y 20 mg de piridoxina- HCl en formato de liberación retardada), (2) mujeres sanas que tomaron la dosis equivalente en formato de liberación inmediata (PA-IR, solución oral de 20 mg de succinato de doxilamina y 20 mg de piridoxina-HCl), 35 y (3) mujeres sanas que tomaron un comprimido de Diclectin® (10 mg de succinato de doxilamina y 10 mg
de piridoxina-HCl en formato de liberación retardada) más una solución oral (liberación inmediata) de 10 mg de succinato de doxilamina, 10 mg de piridoxina-HCl y 40 mg de riboflavina-5-fosfato (nuevo); la FIG. 5 muestra la interrelación metabólica entre riboflavina, flavina mononucleótido (FMN) y flavina adenina dinucleótido (FAD). La riboflavina se puede convertir enzimáticamente en FMN a través de la 40 actividad catalítica de una riboflavina cinasa (en presencia de ATP), y la FAD se puede convertir
enzimáticamente en FMN mediante un ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa (ENPP1_3).
DESCRIPCIÓN
45 En los estudios descritos en este documento, los presentes inventores han demostrado que un sistema de dosificación que comprende flavina mononucleótido (FMN, también conocido como riboflavina-5-fosfato o R5P), un metabolito de riboflavina, junto con una combinación de doxilamina y piridoxina, presenta un perfil farmacocinético mejorado con relación a un sistema de dosificación que comprende una combinación de doxilamina y piridoxina (y/o metabolitos de las mismas) pero que carece de FMN. Más particularmente, se demostró que el uso de FMN da como 50 resultado una mejora en la farmacocinética (por ejemplo, un tiempo de aparición más rápido en el plasma) del metabolito piridoxal-5'-fosfato (PLP). Se ha demostrado que los niveles plasmáticos de doxilamina y PLP están inversamente correlacionados con la gravedad de los síntomas de NVP (FIG. 1), lo que proporciona evidencia de que PLP es un metabolito activo de piridoxina, y también proporciona una sólida predicción de que una mejor farmacocinética mejorará la eficacia en la reducción de los síntomas de NVP. En contraste con la administración de 55 FMN, la administración de PLP (o piridoxal (PYL), otro metabolito de piridoxina) junto con una combinación de doxilamina y piridoxina, no dio como resultado tal mejora (por ejemplo, un tiempo de aparición más rápido de PLP). Por lo tanto, se determinó que la administración de FMN da como resultado una mejora en la farmacocinética de PLP, que no se obtiene mediante la administración directa de PLP.
La riboflavina es el precursor de los cofactores FMN y flavina adenina dinucleótido (FAD). FAD y FMN sirven como cofactores para ciertas enzimas, como las enzimas de reducción-oxidación que están involucradas en el metabolismo energético. FMN es la forma principal en la que se encuentra la riboflavina en células y tejidos. La interrelación metabólica entre riboflavina, flavina mononucleótido (FMN) y dinucleótido de flavina adenina (FAD) se 5 representa en la FIG. 5. La riboflavina se convierte enzimáticamente en FMN a través de la actividad catalítica de una riboflavina cinasa (en presencia de ATP), y la FAD se convierte enzimáticamente en FMN mediante un ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa (eNpP1_3). Por lo tanto, la FMN se puede administrar directamente, o indirectamente a través de la administración de la riboflavina precursora o la FAD del metabolito, que luego se convierte enzimáticamente en FMN en condiciones metabólicas normales.
10
Por lo tanto, la presente invención se refiere a una combinación de tres agentes biológicamente activos, (1) un componente (o compuesto) de doxilamina, es decir, uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de
(i)-(v), (2) un componente (o compuesto) de piridoxina, es decir, uno o más de (i) piridoxina, (ii) un análogo de la 15 misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v), y (3) un compuesto de riboflavina, es decir, riboflavina, o un cofactor del mismo (FMN o FAD) o una sal del mismo, y el uso de dicha combinación en la gestión de náuseas y vómitos, tal como para la prevención y/o el tratamiento de NVP. "Agente biológicamente activo" como se usa en el presente documento, significa que el propio compuesto, o un metabolito del mismo, presenta uno o más efectos biológicos sobre ciertas células cuando 20 se administra a un sujeto.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente descripción proporciona un sistema de dosificación que comprende:
25
30
35
(a) de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg de un componente (o compuesto) de doxilamina, es decir, uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v);
(b) de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg de un componente (o compuesto) de piridoxina, es decir, uno o más de (i) piridoxina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v); y
(c) al menos aproximadamente 20 mg de uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen12
en la que R es un grupo hidroxilo (OH), un grupo fosfato (PO42' o HPO4' o H2PO4) o
imagen13
\,h
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un sistema de dosificación que comprende:
(a) de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg de un componente (o compuesto) de doxilamina, es
40 decir, uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un
profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v);
(b) de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg de un componente (o compuesto) de piridoxina, es
decir, uno o más de (i) piridoxina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v); y (c) de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg de uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen14
en la que R es un grupo hidroxilo (OH), un grupo fosfato (PO42' o HPO4' o H2PO4) o
imagen15
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un sistema de dosificación para aliviar los síntomas de las 10 náuseas y los vómitos del embarazo humano, comprendiendo dicho sistema
(a) una cantidad eficaz de un componente (o compuesto) de doxilamina, es decir, uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v);
15 (b) una cantidad eficaz de un componente (o compuesto) de piridoxina, es decir, uno o más de (i) piridoxina,
(ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v); y
(c) una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen16
20
en la que R es un grupo hidroxilo (OH), un grupo fosfato (PO42' o HPO4' o H2PO4), o
imagen17
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un sistema de dosificación que consiste esencialmente en:
5
5
10
15
20
25
(a) una cantidad eficaz de un componente (o compuesto) de doxilamina, es decir, uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v);
(b) una cantidad eficaz de un componente (o compuesto) de piridoxina, es decir, uno o más de (i) piridoxina,
(ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v); y
(c) una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen18
en la que R es un grupo hidroxilo (OH), un grupo fosfato (PO42' o HPO4' o H2PO4), o
o f o h o
J . 1 , V N
OH OH o
W
Oh Oh
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y
(d) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un sistema de dosificación que consiste en:
(a) una cantidad eficaz de un componente (o compuesto) de doxilamina, es decir, uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v);
(b) una cantidad eficaz de un componente (o compuesto) de piridoxina, es decir, uno o más de (i) piridoxina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v);
(c) una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen19
en la que R es un grupo hidroxilo (OH), un grupo fosfato (PO42' o HPO4' o H2PO4), o
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OH Oh , u
W
■ Or* Oh
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y
(d) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un sistema de dosificación de liberación dual que comprende 5 (a) una cantidad eficaz de un componente de doxilamina, es decir, uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v); (b) una cantidad eficaz de un componente de piridoxina, es decir, uno o más de (i) piridoxina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v), y (c) una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen20
comprendiendo dicho sistema de dosificación oral de liberación dual:
15 (A) un componente de liberación inmediata que comprende (a), (b) y/o (c): y
(B) un componente de liberación retardada que comprende (a), (b) y/o (c):
en donde el componente de liberación inmediata sirve para realizar la liberación de (a), (b) y/o (c) comprendida en el mismo, que comienza antes de la liberación de (a), (b) y/o (c) del componente 20 de liberación retardada, dentro del tracto gastrointestinal.
A lo largo de toda la presente memoria descriptiva, el término "(a)" o "ingrediente (a)" se usa para referirse al "componente de doxilamina" o "compuesto de doxilamina", el término "(b)" o "ingrediente (b)" se usa para referirse al "componente de piridoxina" o "compuesto de piridoxina", y el término "(c)" o "ingrediente (c)" se usa para referirse al 25 compuesto de fórmula I o sal del mismo.
El término "componente de doxilamina" (o "compuesto de doxilamina") como se usa en el presente documento, se refiere a doxilamina, análogos, derivados, profármacos, metabolitos y/o sales de Doxilamina. El término "componente de piridoxina" (o "compuesto de piridoxina") como se usa en el presente documento, se refiere a 30 piridoxina, análogos, derivados, profármacos, metabolitos y/o sales de piridoxina.
El término "análogo" o "derivado" como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto diferente que tiene una estructura similar a la del compuesto "precursor" (por ejemplo, doxilamina o piridoxina) pero que difiere del compuesto precursor en la estructura (por ejemplo, reemplazo de uno o más átomos por un átomo de un elemento 35 diferente, presencia o ausencia de un grupo particular, etc.). Un análogo/derivado típicamente presente un efecto biológico general que es similar al del compuesto "precursor" pero puede diferir en una o más propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas (potencia, estabilidad, solubilidad, absorción, semivida in vivo, distribución in vivo, etc.).
40 "Profármaco" como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto para administración (que está, por ejemplo, en una forma inactiva o significativamente menos activa) en una forma que, después de la administración, experimenta conversión química por procesos metabólicos para transformarse en un compuesto para realizar la
actividad farmacológica deseada (por ejemplo, para convertirse en un agente farmacológico activo o más activo).
"Metabolito" como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que da como resultado una conversión bioquímica de un primer compuesto por procesos/rutas metabólicas in vivo. Un metabolito puede diferir 5 en una o más propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas (potencia, estabilidad, solubilidad, absorción, semivida in vivo, distribución in vivo, etc.) en comparación con el primer compuesto (que puede ser un profármaco o un agente activo). Si se conoce su estructura, dicho metabolito puede prepararse in vitro y administrarse directamente a un sujeto para ejercer un efecto biológico. Un metabolito determinado puede metabolizarse por sí mismo a través de procesos/rutas metabólicas, dando como resultado uno o más metabolitos adicionales que 10 pueden diferir en una o más propiedades físicoquímicas y/o farmacocinéticas en comparación con el "primer" metabolito.
El término "aproximadamente" se usa para indicar que un valor incluye una variación de error inherente para el dispositivo o el método que se emplea para determinar el valor, o incluir valores próximos a los valores citados, por 15 ejemplo, dentro del 10% de los valores mencionados (o de los extremos de un intervalo de valores enumerados).
En una realización, el compuesto de doxilamina es doxilamina.
Los análogos, derivados, profármacos, metabolitos y sales de piridoxina incluyen, por ejemplo, ésteres o aminas 20 farmacéuticamente aceptables de piridoxina, clorhidrato de piridoxina (piridoxina-HCI), fosfato de piridoxina, piridoxal, fosfato de piridoxal, fosfato de calcio piridoxal, clorhidrato de piridoxal, piridoxamina, piridoxamina 5-fosfato o diclorhidrato de piridoxamina.
En una realización, el compuesto de piridoxina es un compuesto de fórmula II,
imagen21
en la que
R1 es un grupo hidroxilo (OH) o fosfato (PO42- o HPO4- o H2PO4); y R2 es CH2OH, CHO, o CH2NH2
30 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de piridoxina es piridoxina (PYR), piridoxina 5-fosfato (PYP), piridoxal (PYL), piridoxal 5-fosfato (PLP), piridoxamina (PYM), piridoxamina 5-fosfato (PMP), y/o una sal farmacéuticamente aceptable de PYR, PYP, PYL, PLP, PYM y/o PMP.
35
Como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto (un principio activo) que retiene la actividad biológica del compuesto precursor, y que no es indeseable biológicamente o de otro modo, es decir, es un tipo de sal y/o es para su uso en una cantidad que no sea tóxica para el sujeto. En el caso de una mujer embarazada, la sal farmacéuticamente aceptable está en una concentración que
40 no es tóxica para el embrión o el feto (es decir, una sal farmacéutica que es aceptable para la administración a una mujer embarazada) y no está contraindicada para su uso en el embarazo humano. Por lo tanto, en formas de dosificación para administración a sujetos embarazadas, se excluyen las sales farmacéuticamente aceptables que tienen propiedades teratogénicas.
45 Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales de adición de ácidos representativas incluyen, pero sin limitación, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2- hidroxietanosulfonato (isotionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato,
50 palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato , bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
10
15
20
25
benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y un ácido orgánico, por ejemplo, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable de doxilamina es succinato de doxilamina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un sistema de dosificación que comprende:
(i) de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg de un succinato de doxilamina;
(ii) de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg de un clorhidrato de piridoxina (piridoxina HCI); y
(iii) de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg de uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen22
en la que R es un grupo hidroxilo (OH), un grupo fosfato (PO42' o HPO4' o H2PO4) o
imagen23
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1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un sistema de dosificación para aliviar los síntomas de las náuseas y los vómitos del embarazo humano, comprendiendo dicho sistema
(i) succinato de doxilamina;
(ii) Piridoxina HCI; y
(iii) uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen24
en la que R es un grupo hidroxilo (OH), un grupo fosfato (PO42- o HPO4- o H2PO4), o
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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En otro aspecto, la presente invención proporciona un sistema de dosificación que consiste esencialmente en: 5
(i) succinato de doxilamina;
(ii) Piridoxina HCI; y
(iii) uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen25
10 en la que R es un grupo hidroxilo (OH), un grupo fosfato (PO42' o HPO4' o H2PO4), o
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y
(iv) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
15 En otro aspecto, la presente invención proporciona un sistema de dosificación que consiste en:
(i) succinato de doxilamina;
(ii) Piridoxina HCI; y
(iii) uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen26
en la que R es un grupo hidroxilo (OH), un grupo fosfato (PO42- o HPO4- o H2PO4), o
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y
(iv) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
5 En otro aspecto, la presente invención proporciona un sistema de dosificación de liberación dual que comprende (i) succinato de doxilamina; (¡i) piridoxina HCI y (iii) uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen27
en la que R es un grupo hidroxilo (OH), un grupo fosfato (PO42' o HPO4' o H2PO4), o
imagen28
10 comprendiendo dicho sistema de dosificación oral de liberación dual:
(A) un componente de liberación inmediata que comprende (i), (ii) y/o (iii): y
(B) un componente de liberación retardada que comprende (i), (ii) y/o (iii):
15
en donde el componente de liberación inmediata sirve para realizar la liberación de (i), (ii) y/o (iii), que comienza antes de la liberación de (i), (ii) y/o (iii) del componente de liberación retardada, dentro del tracto gastrointestinal.
En una realización de la descripción, el sistema mencionado anteriormente proporciona una dosificación diaria 20 máxima de la doxilamina, análogo de la misma, derivado de la misma, profármaco de la misma, metabolito de la misma y/o sal de la misma de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 mg, en una realización adicional aproximadamente 30, 35 o 40 mg.
En una realización de la descripción, el sistema mencionado anteriormente proporciona una dosificación diaria de la 25 doxilamina, análogo de la misma, derivado de la misma, profármaco de la misma, metabolito de la misma y/o sal de la misma de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg, en una realización adicional de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, por ejemplo, aproximadamente 10, 15, 20, 25, o 30 mg. En una realización, el sistema mencionado anteriormente proporciona una dosificación diaria de la doxilamina, análogo de la misma, derivado de la misma, profármaco de la misma, metabolito de la misma y/o sal de la misma de aproximadamente 40 30 mg.
En una realización de la descripción, el sistema mencionado anteriormente proporciona una dosificación diaria máxima de la piridoxina, análogo de la misma, derivado de la misma, profármaco de la misma, metabolito de la misma y/o sal de la misma de aproximadamente 60 a aproximadamente 80 mg, en una realización adicional 35 aproximadamente 80 mg.
En una realización de la descripción, el sistema mencionado anteriormente proporciona una dosificación diaria de la piridoxina, análogo de la misma, derivado de la misma, profármaco de la misma, metabolito de la misma y/o sal de la misma, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg, por ejemplo, de aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25 a 5 aproximadamente 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 u 80 mg. En una realización, el sistema mencionado anteriormente proporciona una dosificación diaria de la piridoxina, análogo de la misma, derivado de la misma, profármaco de la misma, metabolito de la misma y/o sal de la misma, de aproximadamente 20 a 60 mg, en una realización adicional aproximadamente 40 mg.
10 En una realización, el sistema mencionado anteriormente proporciona una dosificación diaria del compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 200 mg, por ejemplo, de aproximadamente 40, 45, 50, 55 o 60 a aproximadamente 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150 o 160 mg. En una realización, el sistema mencionado anteriormente proporciona una dosificación diaria del compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, de aproximadamente 40 a 100 mg, en una realización adicional aproximadamente 80 mg.
15
En una realización, el sistema mencionado anteriormente es un sistema de una vez al día. En otra realización, el sistema mencionado anteriormente es un sistema de dos veces al día.
Dosificación
20
Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta profiláctica/terapéutica óptima, a través de la administración de una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad profiláctica y/o terapéuticamente eficaz) de los ingredientes (a), (b) y (c). Una cantidad eficaz es aquella en la que los efectos tóxicos o perjudiciales de los ingredientes (a), (b) y (c) son compensados por los efectos beneficiosos profilácticos o terapéuticos (por 25 ejemplo, el alivio de uno o más síntomas de NVP). En una realización, para el ingrediente (c), el efecto beneficioso comprende inducir un aumento más rápido en el nivel en plasma de PLP en un sujeto (con respecto a un sujeto de control al que no se ha administrado el ingrediente (c)). Para la administración a una mujer embarazada, la cantidad eficaz de los agentes activos es tal que no es tóxica para el embrión o el feto.
30 En una realización de la descripción, el sistema de dosificación comprende aproximadamente 40 mg o menos (por ejemplo, aproximadamente 25, 20, 15 mg o menos) de la doxilamina, análogo de la misma, derivado de la misma, profármaco de la misma, metabolito de la misma y/o sal de la misma. En una realización de la descripción, el sistema de dosificación comprende aproximadamente 30 mg o menos (por ejemplo, aproximadamente 25, 20, 15 mg o menos) de la doxilamina, análogo de la misma, derivado de la misma, profármaco de la misma, metabolito de la 35 misma y/o sal de la misma, en realizaciones entre aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 a aproximadamente 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mg. En una realización de la descripción, el sistema de dosificación comprende aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 mg de la doxilamina, análogo de la misma, derivado de la misma, profármaco de la misma, metabolito de la misma y/o sal de la misma (por ejemplo, succinato de doxilamina). En una realización, el sistema de dosificación comprende 40 doxilamina o una sal de la misma, en una realización adicional succinato de doxilamina.
En una realización de la descripción, el sistema de dosificación comprende aproximadamente 80 mg o menos (por ejemplo, aproximadamente 75, 70, 65, 60, 55, 50 mg o menos) de la piridoxina, análogo de la misma, derivado de la misma, profármaco de la misma, metabolito de la misma y/o sal de la misma, en realizaciones entre 45 aproximadamente 0,5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30 mg a aproximadamente 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 u 80 mg. En una realización de la descripción, el sistema de dosificación comprende aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 mg de la piridoxina, análogo de la misma, derivado de la misma, profármaco de la misma, metabolito de la misma y/o sal de la misma (por ejemplo, piridoxina, PYL, PYP, PLP, PYM y/o PMP). En una realización, el sistema de dosificación comprende piridoxina o una sal de la misma, en una realización adicional 50 piridoxina-HCl.
En una realización, el sistema de dosificación comprende al menos aproximadamente 20 mg del compuesto de fórmula I, o una sal del mismo. En una realización, el sistema de dosificación comprende al menos aproximadamente 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mg del compuesto de fórmula I, o una sal del mismo. En una realización, el 55 sistema de dosificación comprende aproximadamente 100 mg o menos del compuesto de fórmula I, o una sal del mismo. En otra realización, el sistema de dosificación comprende aproximadamente 95 mg o menos del compuesto de fórmula I, o una sal del mismo. En otra realización, el sistema de dosificación comprende aproximadamente 90 mg o menos del compuesto de fórmula I, o una sal del mismo. En otra realización, el sistema de dosificación comprende aproximadamente 80 mg o menos (por ejemplo, aproximadamente 75, 70, 65, 60, 55, 50 mg o menos)
del compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, en realizaciones entre aproximadamente 20, 25, 30 mg a aproximadamente 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 u 80 mg. En una realización, el sistema de dosificación comprende aproximadamente 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48 o 50 mg del uno o más compuestos de fórmula I, o sal de los mismos. En una realización, el sistema de dosificación comprende un 5 compuesto de fórmula I en la que R es OH, o una sal del mismo.
Excipientes
Los ingredientes biológicamente activos (a), (b) y (c) se pueden formular con uno o más excipientes 10 farmacéuticamente aceptables. Un "excipiente", como se usa en el presente documento, tiene su significado normal en la técnica y es cualquier ingrediente de una forma de dosificación (por ejemplo, una forma de dosificación oral) que no es un ingrediente (fármaco) biológicamente activo en sí misma. Los excipientes incluyen, por ejemplo, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, cargas, agentes espesantes, disgregantes, plastificantes, revestimientos, formulaciones de capas barrera, lubricantes, agentes estabilizantes, agentes retardantes de la liberación y otros 15 componentes. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier excipiente que no interfiera con la eficacia de la actividad biológica de los principios activos y que no sea tóxico para el sujeto, es decir, es un tipo de excipiente y/o es para su uso en una cantidad que no es tóxica para el sujeto. En el caso de una mujer embarazada, el excipiente farmacéuticamente aceptable tampoco es tóxico para el embrión o el feto, es decir, un excipiente farmacéutico adecuado para la administración a una mujer embarazada (es 20 decir, basándose en el tipo y/o la cantidad de tal excipiente). Por lo tanto, en formas de dosificación para la administración a sujetos embarazadas, se excluyen los excipientes farmacéuticamente aceptables que tienen propiedades teratogénicas y/o que están contraindicados para su uso en el embarazo. Los excipientes se conocen bien en la técnica, y el presente sistema no está limitado en estos aspectos. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, A. Gennaro, Ed., Mack Pub. Co. (Easton, Pa., 1990), Capítulos 88-91. En 25 ciertas realizaciones, una o más formulaciones de la forma de dosificación incluyen excipientes, incluyendo, por ejemplo, y sin limitación, uno o más aglutinantes (agentes aglutinantes), agentes espesantes, tensioactivos, diluyentes, agentes retardantes de la liberación, colorantes, cargas, disgregantes/agentes promotores de disolución, lubricantes, plastificantes, acondicionadores de flujo de sílice, emolientes, agentes antiaglomerantes, agentes antiadherentes, agentes estabilizantes, agentes antiestáticos, agentes de hinchamiento y cualquier combinación de 30 los mismos. Como reconocerán los expertos, un único excipiente puede cumplir más de dos funciones a la vez, por ejemplo, puede actuar tanto como agente aglutinante como agente espesante. Como los expertos en la materia también reconocerán, estos términos no son mutuamente exclusivos necesariamente.
Los diluyentes útiles, por ejemplo, cargas, que se pueden emplear en dichas formulaciones pueden incluir, por 35 ejemplo y sin limitación, fosfato dicálcico, difosfato cálcico, carbonato cálcico, sulfato cálcico, lactosa, celulosa, caolín, cloruro sódico, almidones, azúcar en polvo, dióxido de silicio coloidal, óxido de titanio, alúmina, talco, sílice coloidal, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada y combinaciones de los mismos. Las cargas que pueden añadir volumen a los comprimidos con una dosificación mínima del fármaco para producir comprimidos de tamaño y peso adecuados incluyen croscarmelosa sódica NF/EP (por ejemplo, Ac-Di-Sol); lactosa anhidra NF/EP 40 (por ejemplo, Pharmatose™ DCL 21); y/o povidona USP/EP. En una realización, el diluyente o carga es celulosa microcristalina.
Los materiales aglutinantes que pueden emplearse en tales formulaciones pueden incluir, por ejemplo y sin limitación, almidones (incluyendo almidón de maíz y almidón pregelatinizado), gelatina, azúcares (incluyendo 45 sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa), polietilenglicol (PEG), povidona, ceras y gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metil celulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, dióxido de silicio coloidal NF/EP (por ejemplo, Cab-O-Sil™ M5P), Celulosa microcristalina silicificada (SMCC), por ejemplo, celulosa microcristalina silicificada NF/EP (por ejemplo, Prosolv™ SMCC 90), y dióxido de silicio, mezclas de los mismos, y 50 similares), veegum, y combinaciones de los mismos.
Los lubricantes útiles que se pueden emplear en dichas formulaciones pueden incluir, por ejemplo, aceite de canola, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado (tipo I), óxido de magnesio, estearato de magnesio, aceite mineral, poloxámero, polietilenglicol, lauril sulfato sódico, fumarato de estearato de sodio, ácido esteárico, talco y 55 estearato de cinc, behpato de glicerilo, lauril sulfato de magnesio, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, benzoato de sodio/acetato de sodio (en combinación), DL leucina, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, mezclas de los mismos, y similares. En una realización, el lubricante es estearato de magnesio.
Los agentes de volumen que se pueden emplear en estas composiciones pueden incluir, por ejemplo: celulosa
microcristalina, por ejemplo, AVICEL® (FMC Corp.) o EMCOCEL® (Mendell Inc.), que también tiene propiedades aglutinantes; fosfato dicálcico, por ejemplo, EMCOMPRESS® (Mendell Inc.); sulfato de calcio, por ejemplo, COMPACTROL® (Mendell Inc.); y almidones, por ejemplo, Starch 1500; y polietilenglicoles (CARBOWaX®).
5 Los agentes promotores de disgregación o de disolución adecuados que se pueden emplear en dichas formulaciones pueden incluir, pero sin limitación: almidones, arcillas, celulosas, alginatos, gomas, polímeros reticulados, dióxido de silicio coloidal, osmógenos, mezclas de los mismos, y similares, tales como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (AC-DI-SOL®), croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio (EXPLOTAB®, PRIMO JEL®) polivinilpirrolidona reticulada (PLASONE-XL®), cloruro de sodio, sacarosa, lactosa, así 10 como polioles/alcoholes de azúcar, tales como manitol y sorbitol. En una realización, el agente disgregante es croscarmelosa sódica.
Los antiadherentes y emolientes que se pueden emplear en dichas formulaciones pueden incluir talco, almidones (por ejemplo, almidón de maíz), celulosas, dióxido de silicio, lauril sulfato de sodio, dióxido de sílice coloidal, y 15 estearatos metálicos, entre otros.
Los ejemplos de acondicionadores de flujo de sílice incluyen dióxido de silicio coloidal, silicato de aluminio y magnesio y goma guar. En una realización, el acondicionador de flujo de sílice es dióxido de silicio.
20 Los tensioactivos adecuados que se pueden emplear en tales formulaciones incluyen tensioactivos no iónicos, iónicos y aniónicos farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo de tensioactivo es lauril sulfato de sodio. Si se desea, la composición farmacéutica a administrar también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH y similares, por ejemplo, acetato sódico, monolaurato de sorbitán, acetato sódico de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc. Si se desea, 25 también se pueden añadir agentes saporíferos, colorantes y/o edulcorantes.
Los ejemplos de agentes estabilizantes incluyen goma arábiga, albúmina, alcohol polivinílico, ácido algínico, bentonita, fosfato dicálcico, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de silicio coloidal, ciclodextrinas, monoestearato de glicerilo, hidroxipropilmetilcelulosa, trisilicato de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, 30 propilenglicol, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, cera de carnauba, goma xantano, almidón, estearato(s), ácido esteárico, monoglicérido esteárico y alcohol estearílico. En una realización, el agente estabilizante es trisilicato de magnesio.
Opcionalmente, se puede añadir un agente espesante para proporcionar a la forma de dosificación (por ejemplo, 35 comprimido) un comportamiento de desintegración cronometrado con precisión. La forma de dosificación opcionalmente se desintegra a una velocidad que es suficientemente lenta para permitir que se trague fácilmente, pero lo suficientemente rápida para proporcionar una excelente suspensión en agua en 60 segundos. El agente espesante puede ser, por ejemplo, talco USP/EP, una goma natural, tal como goma guar o goma arábiga, o un derivado de celulosa tal como celulosa microcristalina NF/EP (por ejemplo, Avicel™ PH 102), metilcelulosa, 40 etilcelulosa o hidroxietilcelulosa. Un agente espesante útil es hidroxipropil metilcelulosa, un adyuvante que está disponible en varios grados de viscosidad.
De forma similar, los plastificantes adecuados que se pueden emplear en dichas formulaciones incluyen: monoglicéridos acetilados; citratos de alquilo; citrato de trietilo (TEC); citrato de acetiltrietilo (ATEC; punto de 45 ebullición más alto y volatilidad más baja que TEC); citrato de tributilo (TBC); citrato de acetil tributilo (ATBC, compatible con copolímeros de PVC y cloruro de vinilo); citrato de trioctilo (TOC, también utilizado para gomas y medicamentos de liberación controlada); citrato de acetiltrioctilo (ATOC); citrato de trihexilo (THC; compatible con PVC, también utilizado para medicamentos de liberación controlada); citrato de acetil trihexilo (ATHC, compatible con PVC); citrato de butiril trihexilo (BTHC, citrato de trihexil o-butirilo, compatible con PVC); citrato de trimetilo 50 (TMC, compatible con PVC); éster fenílico del ácido alquilsulfónico, polietilenglicol (PEG), PlasACRYL® (emulsión al 20% de mono y di-glicéridos (GMS) y plastificante (citrato de trietilo)) o cualquier combinación de los mismos. Opcionalmente, el plastificante puede comprender citrato de trietilo NF/EP.
En las realizaciones, el sistema de dosificación mencionado anteriormente comprende además: una carga o 55 aglutinante, un agente de desintegración o promotor de la disolución, un lubricante, un acondicionador del flujo de sílice y un agente estabilizante. En una realización, la carga o aglutinante es celulosa microcristalina. En una realización, el agente promotor de la disgregación o de la disolución es croscarmelosa sódica. En una realización, el lubricante es estearato de magnesio. En una realización, el acondicionador del flujo de sílice es dióxido de silicio. En una realización, el agente estabilizante es trisilicato de magnesio.
Liberación inmediata y retardada
En una realización, el sistema de dosificación comprende un componente de liberación inmediata y un componente 5 de liberación retardada (sistema de dosificación de liberación dual).
En una realización de la descripción, el componente de liberación inmediata y el componente de liberación retardada comprenden la misma doxilamina, análogo de la misma, derivado de la misma, profármaco de la misma, metabolito de la misma o sal de la misma (o la misma combinación de doxilamina, análogo de la misma, derivado de la misma, 10 profármaco de la misma, metabolito de la misma y/o sal de la misma). En otra realización de la descripción, el componente de liberación inmediata y el componente de liberación retardada comprenden una doxilamina diferente, análogo de la misma, derivado de la misma, profármaco de la misma, metabolito de la misma o sal de la misma (o una combinación diferente de doxilamina, análogo de la misma, derivado de la misma, profármaco de la misma, metabolito de la misma y/o sal de la misma). En una realización de la descripción, el componente de liberación 15 inmediata y/o el componente de liberación retardada comprenden solamente uno de doxilamina, un análogo de la misma, un derivado de la misma, un profármaco de la misma, un metabolito de la misma, o una sal de la misma. En una realización, el componente de liberación inmediata y/o el componente de liberación retardada comprenden succinato de doxilamina. En una realización de la descripción, solamente el componente de liberación inmediata comprende doxilamina, un análogo de la misma, un derivado de la misma, un profármaco de la misma, un metabolito 20 de la misma y/o una sal de la misma. En otra realización de la descripción, solamente el componente de liberación retardada comprende doxilamina, un análogo de la misma, un derivado de la misma, un profármaco de la misma, un metabolito de la misma y/o una sal de la misma.
En una realización, el componente de liberación inmediata que se ha mencionado anteriormente y/o el componente 25 de liberación retardada comprenden piridoxina (PYR) y/o un ingrediente adicional, tal como uno o más metabolitos de PYR, tales como PYP, pYl, PLP, PYM y/o PMP, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización, el componente de liberación inmediata y/o el componente de liberación retardada comprenden piridoxal. En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable de piridoxina es piridoxina HCI. En una realización de la descripción, el componente de liberación inmediata y el componente de liberación retardada comprenden la misma 30 piridoxina, metabolito de la misma o sal de la misma (o la misma combinación de piridoxina, metabolito de la misma y/o sal de la misma). En otra realización de la descripción, el componente de liberación inmediata y el componente de liberación retardada comprenden una piridoxina diferente, profármaco, metabolito de la misma o sal de la misma (o una combinación diferente de piridoxina, profármaco de la misma y/o metabolito de la misma y/o sal de la misma). En una realización de la descripción, solamente el componente de liberación inmediata comprende (i) piridoxina, (ii) 35 un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y/o (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v). En otra realización de la descripción, solamente el componente de liberación retardada comprende (i) piridoxina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma y/o (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v). Por ejemplo, el componente de liberación inmediata y/o el componente de liberación retardada pueden comprender PYR, PYL, PLP, PYM o PMP, o 40 PYP, o cualquier combinación de los mismos (por ejemplo, pYr + PYL, pYR + PLP, PYR + PYM, PYR + PMP, PYR+PYP, PYL + PLP, PYL + PYM, PYL + PMP, PLP + PYM, PLP + PMP, PYL+PYP, PYR + PYL + PLP, PYR + PYL + PYM, PYR + PYL + PMP, PYL + PLP + PYM, PYR + PYL + PYP, PYR + PLP + PMP, PYR + PLP + PYP, PYR + PYM + PMP, PLP + PYM + PYP, etc.).
45 En una realización, el componente de liberación inmediata que se ha mencionado anteriormente y/o el componente de liberación retardada comprenden un compuesto de fórmula I. En una realización, el componente de liberación inmediata y el componente de liberación retardada comprenden un compuesto de fórmula I. En otra realización, solamente el componente de liberación inmediata comprende un compuesto de fórmula I. En otra realización, solamente el componente de liberación retardada comprende un compuesto de fórmula I.
50
En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (a), (b) y (c), y el componente de liberación retardada (B) comprende los ingredientes (a), (b) y (c). En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (a), (b) y (c), y el componente de liberación retardada (B) comprende los ingredientes (a) y (b). En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los 55 ingredientes (a), (b) y (c), y el componente de liberación retardada (B) comprende los ingredientes (b) y (c). En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (a), (b) y (c), y el componente de liberación retardada (B) comprende los ingredientes (a) y (c). En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (a), (b) y (c), y el componente de liberación retardada (B) comprende el ingrediente (a). En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (a), (b) y
(c), y el componente de liberación retardada (B) comprende el ingrediente (b). En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (a), (b) y (c), y el componente de liberación retardada (B) comprende el ingrediente (c).
5 En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (a) y (b), y el componente de liberación retardada (B) comprende los ingredientes (a), (b) y (c). En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (a) y (b), y el componente de liberación retardada (B) comprende los ingredientes (b) y (c). En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (a) y (b), y el componente de liberación retardada (B) comprende los ingredientes (a) y (c). En una realización, el 10 componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (a) y (b), y el componente de liberación retardada (B) comprende el ingrediente (c).
En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (a) y (c), y el componente de liberación retardada (B) comprende los ingredientes (a), (b) y (c). En una realización, el componente de liberación 15 inmediata (A) comprende los ingredientes (a) y (c), y el componente de liberación retardada (B) comprende los ingredientes (b) y (c). En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (a) y (c), y el componente de liberación retardada (B) comprende los ingredientes (a) y (b). En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (a) y (c), y el componente de liberación retardada (B) comprende el ingrediente (b).
20
En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (b) y (c), y el componente de liberación retardada (B) comprende los ingredientes (a), (b) y (c). En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (b) y (c), y el componente de liberación retardada (B) comprende los ingredientes (a) y (c). En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (b) 25 y (c), y el componente de liberación retardada (B) comprende los ingredientes (a) y (b). En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (b) y (c), y el componente de liberación retardada (B) comprende el ingrediente (a).
En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende el ingrediente (a), y el componente de 30 liberación retardada (B) comprende los ingredientes (a), (b) y (c). En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende el ingrediente (a), y el componente de liberación retardada (B) comprende los ingredientes
(b) y (c).
En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende el ingrediente (b), y el componente de 35 liberación retardada (B) comprende los ingredientes (a), (b) y (c). En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende el ingrediente (b), y el componente de liberación retardada (B) comprende los ingredientes (a) y (c).
En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende el ingrediente (c), y el componente de 40 liberación retardada (B) comprende los ingredientes (a), (b) y (c). En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende el ingrediente (c), y el componente de liberación retardada (B) comprende los ingredientes (a) y (b).
En una realización, el componente de liberación inmediata (A) comprende los ingredientes (a) y (b) y el componente 45 de liberación retardada (B) comprende los ingredientes (a), (b) y (c). En una realización adicional, el componente de liberación inmediata (A) comprende doxilamina o una sal de la misma (por ejemplo, succinato de doxilamina) y piridoxina o una sal de la misma (por ejemplo, piridoxina-HCl), y el componente de liberación retardada (B) comprende doxilamina (por ejemplo, succinato de doxilamina) o una sal de la misma, piridoxina o una sal de la misma (por ejemplo, piridoxina-HCl) y un compuesto de fórmula I (por ejemplo, un compuesto de fórmula I, en la que 50 R es OH, o una sal del mismo).
En una realización, el sistema de dosificación comprende una o más formas de dosificación. En una realización, el sistema de dosificación comprende al menos dos formas de dosificación. En una realización, al menos dos de las formas de dosificación son iguales, es decir, mismos ingredientes, mismas dosis, mismos excipientes, misma forma 55 unitaria (por ejemplo, comprimido). En otra realización, todas las formas de dosificación oral son iguales. En una realización, cada una de las diferentes formas de dosificación oral comprende una característica de identificación (por ejemplo, forma, tamaño, color, una marca de identificación, cualquier combinación de los mismos) de manera que dichas formas de dosificación diferentes se pueden distinguir entre sí.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma de dosificación que comprende los ingredientes (a), (b) y (c) como se ha definido anteriormente. En una realización, la forma de dosificación es una forma de dosificación oral. Los términos "forma de dosificación oral", "forma de dosis unitaria" y similares, se usan indistintamente y tienen su significado normal en la técnica (es decir, se refieren a una composición farmacéutica en forma de un 5 comprimido, cápsula, comprimido oblongo, cápsula de gel, comprimido de gel, píldora, polvo dispersable, y similares).
En una realización, los ingredientes (a), (b) y (c) están en la misma composición. En otra realización, los ingredientes (a), (b) y (c) están en composiciones diferentes. Por ejemplo, los ingredientes (a) y (b) pueden estar en una primera 10 composición, y el ingrediente (c) en una segunda composición, o los ingredientes (a) pueden estar en una primera composición, y los ingredientes (b) y (c) en una segunda composición, etc.
Liberación inmediata
15 El término "componente/composición de liberación inmediata", como se usa en el presente documento, se refiere a un componente/composición de una forma de dosificación que se formula para liberar sustancialmente todos los ingredientes (ingredientes (a), (b) y/o (c)) dentro de un período relativamente corto después de la administración sin efecto de liberación mejorada, retardada o prolongada. En algunas realizaciones, el período relativamente corto puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 horas, por ejemplo, aproximadamente 5, 10, 20 15, 20, 30, 40, 60, 90 o 120 minutos. En algunas realizaciones, el componente de liberación inmediata libera la mayor parte de los ingredientes, por ejemplo, al menos aproximadamente el 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o el 99% de los principios activos a partir de la forma de dosificación dentro de un período relativamente corto después de la administración. Por ejemplo, aproximadamente el 80% del ingrediente puede liberarse en aproximadamente 15, 30 o 45 minutos después de la administración, según se mide mediante ensayos de disolución estándar tales 25 como los descritos en el presente documento. En una realización, la composición de liberación inmediata sirve para realizar la liberación sustancialmente (se libera al menos aproximadamente el 80 o el 90%) dentro del estómago.
Liberación retardada
30 El término "componente/composición de liberación retardada" como se usa en el presente documento, se refiere a un componente/composición de un sistema/forma de dosificación que se formula para tener una liberación nula o relativamente baja del ingrediente o ingredientes durante un período inicial después de la administración al sujeto, después de lo cual tiene lugar la liberación. El período típicamente está en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 12, 18 o 24 horas, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente 1 o 2 horas a aproximadamente 6, 7, 8 o 9 horas, 35 tal como aproximadamente 1, 2, 3, 4 , 5, 6, 7, 8 o 9 horas. En realizaciones, la liberación retardada comienza después de un periodo inicial que es de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas, o de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas, o de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas, o de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6 horas, después de la administración. En una realización, la composición de liberación retardada es para efectuar la liberación sustancialmente dentro del intestino, es decir, de 40 manera que no haya o sustancialmente no haya (menos de aproximadamente el 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o el 1%) liberación en el estómago
En una realización, aunque el componente/composición de liberación retardada del sistema/forma de dosificación comienza a disolverse en un punto de tiempo posterior al componente/composición de liberación inmediata, una vez 45 que comienza la liberación, el patrón de liberación del componente/composición de liberación retardada es similar al patrón del componente/composición de liberación inmediata, descrito anteriormente. Por ejemplo, una duración de estallido relativamente corta, por ejemplo, menos de 60 minutos, por ejemplo, menos de aproximadamente 50, 40, 30, 20, 15, 10 o 5 minutos, puede ser característica tanto de la liberación inmediata como de la liberación retardada. La liberación de estallido retardada puede tener lugar de una manera sustancialmente sin impedimentos y/o 50 relativamente rápida una vez comienza la liberación. Se conocen muchos métodos en la técnica para proporcionar una liberación retardada en ráfagas, tal como por difusión, hinchamiento, estallido osmótico o erosión (por ejemplo, en base a la disolución inherente del agente y los excipientes incorporados); ciertos métodos se describen a continuación.
55 Coordinación de la liberación
Los componentes/composiciones de liberación inmediata y de liberación retardada dan como resultado dos liberaciones secuenciales de los ingredientes, produciéndose la primera liberación (inmediata) relativamente pronto después de la administración y la segunda liberación (retardada) después. El período de tiempo entre la primera
liberación inmediata de los ingredientes y la posterior liberación retardada de los ingredientes se puede denominar "intervalo de liberación". En formas de dosis unitarias de la invención, el intervalo de liberación puede estar generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 24, 18 o 12 horas, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente 1 o 2 horas a aproximadamente 6, 7, 8 o 9 horas, tal como aproximadamente 1, 2, 3, 4 , 5, 6, 7, 8 5 o 9 horas. En realizaciones, la liberación retardada comienza después de un periodo que es de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas, o de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas, o de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas, o de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6 horas. Opcionalmente, la liberación retardada está programada para que se produzca en un momento en que la forma de dosificación se encuentra en el intestino delgado en ayunas y/o sujetos alimentados. La liberación inmediata de 10 ingredientes puede ocurrir, por ejemplo, aproximadamente 1 hora después de la administración, por ejemplo, en aproximadamente 30 minutos o en aproximadamente 15 minutos.
El intervalo de liberación puede determinarse in vitro o in vivo. Aunque la concentración plasmática de un fármaco puede retrasarse con respecto al tiempo real de liberación en el tracto GI, el intervalo de liberación puede 15 determinarse aproximadamente in vivo como el intervalo de tiempo entre la Cmáx (es decir, la concentración plasmática máxima) del ingrediente lograda por el componente/composición de liberación inmediata y la Cmáx del ingrediente lograda por el componente/composición de liberación retardada. Como alternativa, el intervalo de liberación puede controlarse a través de la concentración plasmática aumentada del ingrediente causada por la liberación retardada después de la liberación inmediata, en comparación con la lograda solo por la liberación 20 inmediata del ingrediente.
La liberación también puede evaluarse usando ensayos de disolución in vitro comúnmente utilizados. Generalmente, se realiza un ensayo de disolución in vitro colocando la forma o formas de dosificación (por ejemplo, uno o más comprimidos) en un volumen conocido de medio de disolución en un recipiente con un dispositivo de agitación 25 adecuado. Se extrae una alícuota del medio en varios momentos y se analiza la sustancia activa disuelta para determinar la velocidad de disolución. En un enfoque, la forma de dosificación (por ejemplo, comprimido) se coloca en un recipiente de un aparato de disolución II de la Farmacopea de Estados Unidos (paletas) que contiene 900 o 1000 ml de medio de disolución a 37 °C. La velocidad de la paleta es de 50, 75 o 100 RPM. Se realizan mediciones independientes para al menos tres (3) comprimidos, por ejemplo, 6 comprimidos. El medio de disolución puede ser 30 un medio de disolución neutro tal como tampón fosfato de potasio 50 mM, pH 7,2 ("condiciones neutras") o agua o un medio ácido tal como tampón de acetato de potasio (o sodio) 50 mM, a pH 4,5. Típicamente, se añade una forma de dosis unitaria al recipiente y se inicia la disolución. En momentos especificados, por ejemplo, 5, 10, 15, 20, 30, 45 o 60 minutos, se retira una alícuota (por ejemplo, 2 ml) de medio y la cantidad de principio activo en la solución se determina utilizando métodos analíticos de rutina (por ejemplo, HPLC).
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A modo de ejemplo, la liberación inmediata y/o la liberación retardada del fármaco desde la forma de dosificación unitaria se puede controlar usando el Aparato II (Paletas) como se describe en la Farmacopea de Estados Unidos, donde la disolución se realiza colocando un comprimido en cada uno de los seis recipientes que contienen 1000 ml de medio de liberación con temperatura a 37 °C y velocidad de 100 rpm. Opcionalmente, el medio de liberación de 40 ácido clorhídrico 0,1 N (pH 1,2 o 4,5) se usa para la fase 1 durante 2 horas, y se usa el tampón de fosfato de sodio tribásico 0,2 M ajustado a pH 6,8 para la fase 2 (fase de tampón) a 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos y se analizó el contenido del fármaco por HPLC. Además, se pueden usar varios medios para ensayos de disolución in vitro (por ejemplo, fluido gástrico simulado (SGF), fluido intestinal simulado (SIF), versiones para simular condiciones de alimentación o ayuno (FeSSGF o FeSSIF para condiciones de alimentación, FaSSGF o FaSSIF para condiciones 45 de ayuno), etc.), que se conocen bien en la técnica.
Métodos y agentes para efectuar la liberación retardada
La liberación retardada puede efectuarse mediante el uso de uno o más agentes retardantes de la liberación. 50 Cualquier combinación de agentes retardadores de la liberación, incluyendo los descritos en el presente documento, puede usarse en las formas de dosificación. El agente retardante de la liberación actúa para aumentar el período antes de que comience la liberación de una forma de dosificación. La duración del período de retraso antes de que se produzca la liberación retardada puede controlarse usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, variando la elección, combinación, forma, y/o cantidad del agente o agentes retardantes de la liberación.
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Las formulaciones de liberación retardada pueden prepararse, por ejemplo, recubriendo ingredientes o una composición que contiene ingredientes con uno o más agentes retardantes de la liberación. En otros casos, el agente o agentes retardantes de la liberación se pueden mezclar con o en solución conjunta con los ingredientes. Por ejemplo, la liberación retardada por ruptura osmótica se puede lograr mediante una forma de dosificación que
comprende uno o más agentes de hinchamiento que están contenidos en combinación con los ingredientes dentro de un recubrimiento semipermeable. El aumento en el volumen del agente de hinchamiento tras la exposición de la forma de dosificación unitaria a los fluidos corporales hace que el revestimiento semipermeable se rompa. En dichos agentes, tanto el agente de hinchamiento como el recubrimiento semipermeable pueden considerarse agentes 5 retardantes de la liberación. Por lo tanto, la liberación retardada se puede lograr mediante una combinación de agentes retardadores de la liberación, donde cada agente retardante de la liberación no retrasa necesariamente la liberación por sí mismo.
La liberación retardada se puede lograr mediante diversos procesos tales como disolución, difusión, erosión (por 10 ejemplo, en base a la disolución inherente del agente y los excipientes incorporados), y/o ruptura (por ejemplo, mediante hinchamiento). Los mecanismos comunes incluyen la erosión a granel de polímeros que restringen la difusión del fármaco, la erosión superficial (por ejemplo, de medicamentos estratificados), o la ruptura. La ruptura se puede controlar osmóticamente, por ejemplo, mediante hinchamiento que es resultado de la infusión osmótica de humedad. La ruptura también puede ser el resultado de la reacción de agentes efervescentes, por ejemplo, ácido 15 cítrico/bicarbonato de sodio, con agua u otros fluidos que penetran en la forma de dosificación. La liberación, incluyendo la liberación retardada, de una forma de dosificación unitaria se puede lograr mediante más de un mecanismo. Por ejemplo, la liberación puede tener lugar, por ejemplo, mediante hinchamiento y difusión simultáneos, difusión y erosión simultáneas, e hinchamiento, difusión y erosión simultáneos.
20 Los métodos para fabricar formulaciones de liberación en ráfaga retardada están dentro de las habilidades de la técnica. En el presente documento se presentan ejemplos y también se pueden encontrar en numerosas publicaciones, incluyendo las Patentes de Estados Unidos N.° 4.865.849, 4.871.549, 4.897.270, 5.017.381, 5.110.597, 5.260.068, 5.260.069, 5.387.421, 5.472.708, 5.508.040, 5.593.697, 5.840.329, 6.500.457, 6.531.152, 6.555.136, 6.627.223, 6.632.451 y 7.048.945.
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Como alternativa, la liberación retardada puede iniciarse mediante una señal de activación, tal como una fluctuación de temperatura, o un pulso electromagnético. Véanse, por ejemplo, las Publicaciones de Patente de Estados Unidos N.° 2001/6251365, 2006/997863, 2003/6514481, 2006/0057737, 2006/0178655, 2006/0121486, y 2006/0100608.
30 Dos clases comunes de agentes retardantes de la liberación son "entéricos" (permitiendo la liberación dentro de un medio específico del tracto gastrointestinal) y de "tiempo fijo" (permitiendo la liberación después de un período de tiempo "predeterminado" o "fijo" tras la administración, independientemente del medio gastrointestinal), cada uno de los cuales se analiza con más detalle a continuación. Los agentes entéricos retardantes de la liberación, por ejemplo, permiten la liberación a ciertos pH o en presencia de enzimas degradativas que están presentes de manera 35 característica en ubicaciones específicas del tracto GI donde se desea la liberación Las formas de dosificación pueden comprender más de un agente retardante de la liberación de cualquier clase, tal como una combinación de agentes retardantes de la liberación entéricos y de tiempo fijo. En otra realización, el agente retardante de la liberación permite la liberación del fármaco después de un período predeterminado después de que la composición se pone en contacto con fluidos corporales ("liberación retardada de tiempo fijo"). A diferencia de la liberación 40 entérica, la liberación de tiempo fijo no se ve particularmente afectada por el pH ambiental o las enzimas.
Los expertos en la técnica conocen un gran número de agentes retardantes de la liberación de tiempo fijo. Los materiales ejemplares que son útiles para fabricar el recubrimiento de liberación prolongada de la invención incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, gomas de polisacáridos solubles en agua tales como carragenano, fucoidan, 45 goma ghatti, tragacanto, arabinogalactano, pectina y xantano; sales solubles en agua de gomas de polisacáridos tales como alginato de sodio, tragacanto de sodio y ghattate de goma de sodio; hidroxialquilcelulosa soluble en agua en la que el miembro alquilo es lineal o ramificado de 1 a 7 carbonos tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; preparadores de lámina a base de celulosa sintéticos solubles en agua tales como metil celulosa y sus derivados de celulosa hidroxialquil metilcelulosa tales como un miembro seleccionado del grupo que 50 consiste en hidroxietil metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa e hidroxibutil metil celulosa; otros polímeros de celulosa tales como carboximetilcelulosa sódica, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa y etilcelulosa; y otros materiales conocidos por los expertos en la técnica. Otros materiales filmógenos que se pueden utilizar para este fin incluyen poli(vinilpirrolidona), alcohol polivinílico, óxido de polietileno, una mezcla de gelatina y polivinilpirrolidona, gelatina, glucosa, sacáridos, povidona, copovidona, copolímero de poli(vinilpirrolidona)- 55 poli(acetato de vinilo). Otros materiales que se pueden usar en el recubrimiento de liberación prolongada incluyen Acryl-EZE®, Eudragit® NE, RL y RS, Estacryl®, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina (MCC, Avicel™ de FMC Corp.), copolímero de poli(acetato de etileno-vinilo)) (60:40) (EVAC de Aldrich Chemical Co.), 2- hidroxietilmetacrilato (HEMA), MMA y se puede incluir pectinato de calcio. Las sustancias que se usan como excipientes dentro de la industria farmacéutica también pueden actuar como agentes retardantes de la liberación.
Los tipos comunes de formas de dosificación de liberación de tiempo fijo incluyen formulaciones erosionables, formulaciones que experimentan rotura osmótica, o formas de dosificación unitaria que usan cualquier combinación de mecanismos para la liberación retardada.
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Los agentes retardadores de la liberación de tiempo fijo pueden alcanzar opcionalmente una liberación de ráfaga retardada por ruptura osmótica. Los ejemplos de tales RDA incluyen agentes de hinchamiento, osmógenos, aglutinantes, lubricantes, formadores de película, formadores de poros, polímeros de recubrimiento y/o plastificantes.
10 La ruptura osmótica se logra mediante un componente de liberación retardada que comprende una forma de dosificación unitaria recubierta que contiene el fármaco y un agente de hinchamiento dentro del recubrimiento semipermeable (por ejemplo, etilcelulosa). El peso de recubrimiento (grosor) del revestimiento semipermeable puede seleccionarse para retrasar la liberación por ruptura osmótica durante un período deseado. Para identificar el peso de recubrimiento correcto para un retraso particular, las formas de dosificación unitarias con un rango de pesos de 15 recubrimiento pueden ensayarse mediante disolución in vitro para determinar el tiempo de estallido. En base a estos resultados, se seleccionaría un peso de recubrimiento que logre el período de retardo deseado. Además, la cantidad y/o relación de un modificador de la resistencia del recubrimiento (por ejemplo, talco) en el recubrimiento también se puede ajustar. Otras variables de formulación que también se pueden ajustar para obtener la liberación deseada mediante ruptura osmótica incluyen la cantidad de capa de hinchazón y de engrosador y/o cargas en la formulación. 20 En el caso de los comprimidos con rotura, la cantidad de engrosador se seleccionaría para lograr la liberación objetivo, mientras se proporciona al comprimido una compresibilidad suficiente y una friabilidad aceptablemente baja para poder fabricarlo.
En una realización, la forma de dosificación puede comprender uno o más "reguladores de difusión" que controlan la 25 penetración de fluidos corporales en el núcleo que contiene el fármaco. Los reguladores de difusión ejemplares incluyen polímeros hidrófilos, electrolitos, proteínas, péptidos, aminoácidos y otros conocidos por los expertos en las ciencias farmacéuticas. En un ejemplo, el agente retardante de la liberación de tiempo fijo comprende un recubrimiento que permite la liberación de los ingredientes después de un período fijo. El espesor del recubrimiento puede afectar el tiempo requerido para la penetración de fluidos en la formulación. Por ejemplo, y sin limitación, un 30 recubrimiento de liberación prolongada de control de la difusión que proporciona liberación después de un período de retardo fijo de aproximadamente 0,5-2,5 horas podría ser de aproximadamente 200-1000 micrómetros de espesor, y uno que proporciona una liberación después de un período de retardo fijo de aproximadamente 2,5- 5,0 horas podría tener un espesor de 1000-3000 micrómetros.
35 Las formulaciones erosionables proporcionan otro ejemplo de formulaciones de liberación de tiempo fijo. El retardo
de liberación de un comprimido recubierto erosionable puede ajustarse por los expertos en la técnica al regular el
peso del recubrimiento de la capa erosionable. Para identificar el peso de recubrimiento correcto, los comprimidos en un intervalo de pesos de recubrimiento pueden probarse mediante disolución in vitro (y/o erosión) para determinar el tiempo de estallido. Otras variables de formulación que pueden afectar al rendimiento incluyen la selección del tipo 40 de polímero de la capa de recubrimiento y la viscosidad. En una realización, la forma de dosificación unitaria puede comprender uno o más "reguladores de la erosión" que controlan la velocidad de erosión del recubrimiento. Cualquier material o combinación de materiales puede servir como un regulador de la erosión. Los reguladores de erosión y/o difusión ejemplares incluyen polímeros hidrófilos, electrolitos, proteínas, péptidos, aminoácidos y otros conocidos por los expertos en las ciencias farmacéuticas. El espesor del recubrimiento puede afectar al tiempo
45 requerido para la erosión del recubrimiento. Por ejemplo y sin limitación, un recubrimiento de liberación prolongada
erosionable que proporciona liberación después de un período fijo de aproximadamente 0,5-2,5 horas podría tener un grosor de aproximadamente 100-2000 micrómetros, y uno que proporciona la liberación después de un período de retardo fijo de aproximadamente 2,5-5,0 horas podría ser de aproximadamente 2000-5000 micrómetros de espesor.
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El agente retardante de la liberación puede comprender un material "entérico" que está diseñado para permitir la liberación tras la exposición a un aspecto característico o entorno del tracto gastrointestinal. En una realización, el material entérico es sensible al pH y se ve afectado por los cambios en el pH encontrados dentro del tracto gastrointestinal (liberación sensible al pH). El material entérico típicamente permanece insoluble a pH gástrico, luego 55 permite la liberación del principio activo en el entorno de pH más alto del tracto gastrointestinal aguas abajo (por ejemplo, a menudo el duodeno, o algunas veces el colon). En otra realización, el material entérico comprende polímeros enzimáticamente degradables que son degradados por enzimas bacterianas presentes en el tracto gastrointestinal inferior, particularmente en el colon. Opcionalmente, la forma de dosificación unitaria está formulada con un material entérico sensible al pH diseñado para dar como resultado una liberación en aproximadamente 0-2
horas cuando se encuentra a un pH específico o superior. En diversas realizaciones, el pH específico puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, tal como aproximadamente 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 o 7.
Los materiales usados para formulaciones de liberación entérica, por ejemplo, como recubrimientos, se conocen 5 bien en la técnica e incluyen, aunque sin limitación, polímeros celulósicos tales como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa y carboximetilcelulosa sódica; polímeros y copolímeros de ácido acrílico, preferiblemente formados a partir de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato 10 de metilo y/o metacrilato de etilo, y otras resinas metacrílicas que están disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Acryl-EZE® (Colorcon, Estados Unidos), Eudragit® (Rohm Pharma; Westerstadt, Alemania), incluyendo Eudragit® L30D-55 y L100-55 (soluble a pH 5,5 y superior), Eudragit® L-IOO (soluble a pH 6,0 y superior), Eudragit® S (soluble a pH 7,0 y superior, como resultado de un mayor grado de esterificación), y Eudragits® NE, RL y RS (polímeros insolubles en agua que tienen diferentes grados de permeabilidad y capacidad de expansión), 15 Estacryl®; polímeros y copolímeros de vinilo tales como polivinilpirrolidona, acetato de vinilo, acetato ftalato de vinilo, copolímero de ácido crotónico de vinilacetato y copolímero de acetato de etileno-vinilo; polímeros enzimáticamente degradables tales como polímeros azo, pectina, quitosano, amilosa y goma guar; zeína y shellac. También se pueden usar combinaciones de diferentes materiales entéricos. También se pueden aplicar recubrimientos multicapa que usan diferentes polímeros. Las propiedades, fabricación y diseño de sistemas de administración entéricos se 20 conocen bien por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Development of Biopharmaceutical Parenteral Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), de Bontempo (Editores: Informa Healthcare (25 de julio de 1997).
Los expertos en la técnica pueden ajustar el período anterior a la liberación retardada de multiparticulados 25 recubiertos entéricos variando el peso y la composición del recubrimiento de la capa entérica. Por ejemplo, cuando el tiempo en el estómago es <4 horas y se desea cierta cantidad de protección (1-3 horas) después de que la forma de dosificación abandone el estómago, entonces puede prepararse un nivel apropiado de recubrimiento que proporcione hasta 4 horas de protección entre la administración y la liberación del fármaco.
30 Formas de dosificación unitarias
Formas de dosificación monolíticas. En una realización, la forma de dosificación unitaria es de naturaleza monolítica, por ejemplo, en forma de un comprimido o cápsula o caplet (comprimido con forma de cápsula). Las formas de dosificación unitarias monolíticas pueden variar en forma y pueden ser, por ejemplo, redondas, ovoides, oblongas, 35 cilíndricas (por ejemplo, en forma de disco) o cualquier otra forma geométrica, por ejemplo, rectilínea. Por ejemplo, la forma de dosificación unitaria puede tener forma de disco o forma ovoide, o una forma como un disco aplanado o torpedo. Los bordes pueden ser biselados o redondeados. La forma de dosificación unitaria en sí misma comprende dos o tres subunidades separadas, por ejemplo, dos composiciones, una diseñada para la liberación inmediata de los principios activos, y la segunda composición diseñada para la liberación retardada de los ingredientes. La forma 40 de dosificación unitaria puede proporcionarse en ciertas realizaciones (por ejemplo, realizaciones no monolíticas) como un kit que comprende componentes separados.
Formas multiparticuladas. Aunque la forma de dosificación unitaria puede ser una entidad monolítica, los ingredientes contenidos en la forma de dosificación unitaria no necesitan estar en forma monolítica. Por ejemplo, uno 45 o más ingredientes pueden ser de forma multiparticulada. Los ingredientes en forma multiparticulada comprenden, por ejemplo, una pluralidad de perlas, partículas o gránulos que contienen fármaco. Dichas formas multiparticuladas se incorporan, por ejemplo, en una forma de dosificación unitaria que es un comprimido o cápsula.
Combinaciones de comprimidos/cápsulas de formulaciones - comprimidos de núcleo recubierto. Uno o más 50 ingredientes pueden estar presentes en forma de un comprimido o cápsula dentro de la forma de dosificación unitaria. Los ingredientes en forma de comprimido se pueden incorporar a una forma de dosificación unitaria que es una cápsula. Como alternativa, los ingredientes de tipo comprimido se pueden usar como un núcleo interno en una forma de dosificación unitaria de tipo comprimido con "núcleo recubierto". En un ejemplo de este tipo, la forma de dosificación unitaria comprende un comprimido multicapa, con un núcleo interno de ingredientes para liberación 55 retardada, y una o más capas externas que comprenden ingredientes para liberación inmediata. En una realización, una forma de dosificación unitaria comprende un comprimido con recubrimiento entérico para proporcionar la liberación retardada, contenido dentro de un comprimido más grande que contiene la formulación de liberación inmediata.
Comprimido o cápsula de liberación retardada en forma de dosificación de cápsula. En otro ejemplo, el componente de liberación retardada está en forma de un comprimido o cápsula, mientras que el componente de liberación inmediata está en forma de un polvo dispersable. Los ingredientes se pueden formular de forma independiente o en 5 combinación. La forma de dosificación unitaria final puede estar en forma de una cápsula, y en tales casos, el componente de liberación retardada se puede dimensionar y conformar para alojarse fácilmente dentro de la cápsula, al tiempo que se permite la inclusión del componente de liberación inmediata también. Tal como se entenderá por los expertos en la materia, la configuración de comprimido o cápsula de la formulación de liberación retardada puede dimensionarse y conformarse específicamente para tal fin. Tras la administración, la cápsula de la 10 forma de dosificación unitaria libera los ingredientes de liberación inmediata presentes en el polvo o polvos dispersables, y el comprimido o cápsula de liberación retardada libera los ingredientes en un momento posterior.
En una realización, la forma de dosificación unitaria puede incluir más de una formulación discreta y separable, en la que cada formulación comprende al menos un ingrediente de la forma de dosificación unitaria. En tales casos, las 15 formulaciones pueden prepararse por separado, y luego combinarse en la forma de dosificación unitaria final. En otra realización, los ingredientes pueden formularse conjuntamente de manera que sean físicamente inseparables. En una realización, los ingredientes (a), (b) y (c) de las formulaciones de liberación inmediata son polvos, y la forma de dosificación unitaria comprende una mezcla en polvo en la que las partículas que contienen el ingrediente (a) se entremezclan con partículas que contienen el ingrediente (b) y con partículas que contienen el ingrediente (c). En 20 otra realización, una solución conjunta de los ingredientes (a), (b) y (c) se procesa, por ejemplo, mediante secado por pulverización o liofilización, en un polvo de liberación inmediata, en el que los ingredientes (a), (b) y (c) se pueden encontrar juntos dentro de una sola partícula del polvo. Opcionalmente, los ingredientes (a), (b) y (c) pueden estar en solución sólida dentro de dichas partículas, y/o formar una única fase continua.
25 En una realización, la composición de liberación inmediata y la composición de liberación retardada están comprendidas en la forma de dosificación de liberación dual en una disposición estratificada entre sí. En otra realización, la composición de liberación inmediata y la composición de liberación retardada están comprendidas en la forma de dosificación de liberación dual adyacentes entre sí.
30 En una realización, la forma de dosificación oral de liberación dual comprende (i) un núcleo que comprende dicha composición de liberación retardada y (ii) una o más capas que rodean sustancialmente el núcleo, comprendiendo dicha una o más capas la composición de liberación inmediata. En una realización, el recubrimiento que rodea el núcleo comprende un recubrimiento entérico, es decir, un revestimiento hecho de material entérico como se ha definido anteriormente. En una realización adicional, la forma de dosificación oral de liberación dual comprende (i) un 35 núcleo que comprende dicha composición de liberación retardada, comprendiendo la composición de liberación retardada los ingredientes (a), (b) y (c); (ii) un recubrimiento entérico que rodea dicho núcleo, y (iii) un recubrimiento o envoltura que rodea dicho recubrimiento entérico y que comprende la composición de liberación inmediata, comprendiendo la composición de liberación inmediata los ingredientes (a) y (b).
40 En una realización, la forma de dosificación de liberación dual comprende (i) gránulos o microesferas de liberación retardada que comprenden la composición de liberación retardada y (ii) gránulos o microesferas de liberación inmediata que comprenden la composición de liberación inmediata.
En una realización, la composición de liberación inmediata está en contacto con la composición de liberación 45 retardada, dentro de dicha forma de dosificación de liberación dual. En otra realización, la composición de liberación inmediata no está en contacto con (es decir, está separada de) la composición de liberación retardada, dentro de dicha forma de dosificación de liberación dual.
En una realización, la forma de dosificación oral está adaptada para administración una vez al día. En otra 50 realización, la forma de dosificación oral está adaptada para administración dos veces al día.
Fabricación de formas de dosificación
Los ingredientes se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse 55 mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Dichos métodos incluyen la etapa de poner en asociación uno o más ingredientes con cualquier excipiente adicional. En general, las formas de dosificación se preparan asociando de forma uniforme e íntima los ingredientes con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al
producto o rellenando cápsulas.
En una realización, la forma de dosificación unitaria y/o una o más formulaciones están en forma de comprimido. Diversos métodos de preparación de comprimidos se conocen bien por los expertos en la técnica. Véase, por 5 ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Tercera Edición, de Larry L. Augsburger y Stephen W. Hoag (Editor: Informa Healthcare; 15 de diciembre 2007). Estos métodos incluyen compresión directa y granulación (por ejemplo, lecho húmedo o seco o fluido).
Los gránulos se pueden preparar, por ejemplo, mediante granulación simple tal como granulación en húmedo o 10 granulación en seco, seguido de tamizado; extrusión y marumerización (esferonización); rotogranulación; o cualquier proceso de aglomeración que dé como resultado en un gránulo de tamaño y robustez razonables. Para la extrusión y la marumerización, los ingredientes y otros aditivos se granulan mediante la adición de una solución aglutinante. La masa húmeda se hace pasar a través de un extrusor equipado con un tamiz de cierto tamaño, y los extruidos se esferonizan en un marumerizador. Los gránulos resultantes se secan y se tamizan para otras aplicaciones. También 15 se puede usar una granulación de alto cizallamiento, en la que el fármaco y otros aditivos se mezclan en seco y luego la mezcla se humedece mediante la adición de una solución aglutinante en un granulador/mezclador de alto cizallamiento. Los gránulos se amasan después de humedecerse mediante las acciones combinadas de mezclado y molienda. Los gránulos o microesferas resultantes se secan y se tamizan para otras aplicaciones. Como alternativa, las perlas o gránulos de liberación inmediata se preparan por estratificación en solución o suspensión, por lo que 20 una solución o dispersión de los ingredientes, con o sin un aglutinante y opcionalmente un agente antiadherente tal como talco, se pulveriza sobre un núcleo o semilla de partida (preparada o un producto comercialmente disponible) en un procesador de lecho fluido u otro equipo adecuado. Los núcleos o semillas de partida pueden ser, por ejemplo, esferas de azúcar o esferas hechas de celulosa microcristalina. Los ingredientes, por lo tanto, están recubiertos en la superficie de las semillas de partida. Los ingredientes también se pueden colocar en capas sobre 25 los gránulos que contienen los ingredientes descritos anteriormente, si se desea. Después de la estratificación del fármaco, los gránulos cargados con ingredientes resultantes se secan para otras aplicaciones. Puede desearse una capa protectora, o recubrimiento adicional, para asegurar que los gránulos cargados de ingredientes no se agreguen durante el procesamiento o durante el almacenamiento. La capa de recubrimiento de protección se puede aplicar inmediatamente fuera del núcleo, ya sea un núcleo que contiene ingredientes o un núcleo de capas de ingredientes, 30 mediante técnicas de recubrimiento convencionales tales como recubrimiento en bombo o recubrimiento de lecho fluido usando soluciones de polímeros en agua o disolventes orgánicos adecuados o usando dispersiones acuosas de polímeros. OPADRY®, OPADRY II® (Colorcon) y los grados de color e incoloros correspondientes de Colorcon se pueden usar para proteger los gránulos de ponerse pegajosos y proporcionar colores al producto. También se pueden usar diferentes polímeros a base de anhídrido (por ejemplo, copolímeros sebácicos/fumáricos tales como 35 Spheromer™ I o Spheromer™ II de Spherics, Inc.) como capa protectora. En ciertas realizaciones, se pueden incorporar muchos ingredientes en la fórmula de revestimiento, por ejemplo para proporcionar una liberación inmediata más rápida, tales como plastificantes: citrato de acetiltrietilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo; sebacato de dibutilo, triacetina, polietilenglicoles, propilenglicol y los demás; lubricantes: talco, dióxido de sílice coloidal, estearato de magnesio, estearato de calcio, dióxido de titanio, silicato de magnesio y similares.
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En ciertas realizaciones, la composición de liberación inmediata puede prepararse como un comprimido no recubierto, o un núcleo de comprimido antes del recubrimiento, que comprende almidón, y un polímero hidrófilo que actúa como una matriz para un fármaco o profármaco soluble en agua requiere tener una cierto dureza mínima para poder resistir roturas y/o desgaste debido a esfuerzos mecánicos impuestos durante una operación de formación de 45 comprimidos de alta velocidad (incluyendo todas las etapas hasta e incluyendo el llenado de los comprimidos en recipientes).
En otras formas de realización más, la forma de dosificación unitaria está en forma de cápsula. Diversos métodos de fabricación y diseño de cápsulas se conocen bien por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Pharmaceutical 50 Preformulation and Formulation: A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form, by Mark Gibson (editores: Informa Healthcare, 1 de agosto de 2001). Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, el método comprende además preparar las formulaciones en una forma para cargar y/o administrar, por ejemplo, como un comprimido, cápsula y/o polvo, y cargar las formulaciones en la cápsula para formar la dosis unitaria farmacéutica.
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Tratamiento o alivio de los síntomas de náuseas y vómitos
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para aliviar los síntomas de náuseas y vómitos, por ejemplo, los síntomas de náuseas y vómitos del embarazo humano (NVP), comprendiendo dicho método administrar
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a un sujeto humano que lo necesite el sistema de dosificación o la forma de dosificación que se han definido anteriormente.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para aliviar los síntomas de náuseas y vómitos, por ejemplo, los síntomas de náuseas y vómitos del embarazo humano (NVP), comprendiendo dicho método administrar a un sujeto humano que lo necesite:
(a) uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v);
(b) uno o más de (i) piridoxina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v); y
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en la que R es un grupo hidroxilo, un grupo fosfato, o
imagen30
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona el uso de:
(a) uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v);
(b) uno o más de (i) piridoxina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v); y
imagen31
en la que R es un grupo hidroxilo, un grupo fosfato, o

O U ^ ' \

o h o < o ^ ,

f)tj ttíi '; "* ^
W
ÓH OH
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para aliviar los síntomas de náuseas y vómitos, por ejemplo, los síntomas de náuseas y vómitos del embarazo humano (NVP).
5 En otro aspecto, la presente descripción proporciona el uso de:
10
15
(a) uno o más de (i) doxilamina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v);
(b) uno o más de (i) piridoxina, (ii) un análogo de la misma, (iii) un derivado de la misma, (iv) un profármaco de la misma, (v) un metabolito de la misma, y (vi) una sal de cualquiera de (i)-(v); y
(c) uno o más compuestos de fórmula (I)
imagen32
en la que R es un grupo hidroxilo, un grupo fosfato, o
o* i
o o '* t.-
O >’ o O o
,, O O Oh OH *
w
' ' ' 'ÓH ÓH '
t
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de náuseas y vómitos, por ejemplo, los síntomas de náuseas y vómitos del embarazo humano (NVP).
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para aliviar los síntomas de las náuseas y los 20 vómitos en un sujeto humano, comprendiendo dicho método administrar una cantidad eficaz del sistema de dosificación o forma de dosificación que se ha mencionado anteriormente a un sujeto humano que lo necesite.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para aliviar los síntomas de las náuseas y vómitos del embarazo humano (NVP), comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz del sistema de dosificación 25 o forma de dosificación oral que se ha mencionado anteriormente a una hembra humana embarazada que lo necesite.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un uso del sistema de dosificación o forma de dosificación que se ha mencionado anteriormente para aliviar los síntomas de las náuseas y los vómitos en un sujeto humano.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un uso del sistema de dosificación o forma de dosificación que se ha mencionado anteriormente para aliviar los síntomas de NVP.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un uso del sistema de dosificación o forma de dosificación que se ha mencionado anteriormente para la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de las náuseas y los vómitos en un sujeto humano.
5 En otro aspecto, la presente descripción proporciona un uso del sistema de dosificación o forma de dosificación que se ha mencionado anteriormente para la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de NVP.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el sistema de dosificación o forma de dosificación que se ha mencionado anteriormente para su uso en el alivio los síntomas de las náuseas y los vómitos en un sujeto humano.
10
En otro aspecto, la presente descripción proporciona el sistema de dosificación o forma de dosificación que se ha mencionado anteriormente para su uso en la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de NVP.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona el sistema de dosificación o forma de dosificación que se ha 15 mencionado anteriormente para su uso en la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de las náuseas y los vómitos en un sujeto humano.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el sistema de dosificación o forma de dosificación que se ha mencionado anteriormente para su uso en el alivio de los síntomas de NVP.
20
En una realización, la cantidad/dosificación de los ingredientes (a), (b) y (c) es como se ha definido anteriormente.
En una realización, las al menos dos formas de dosificación mencionadas anteriormente son para administración de dos a cuatro veces al día (es decir, dentro de un período de 24 horas). En una realización, la administración es 25 según el siguiente programa: una primera forma de dosificación por la tarde (por ejemplo, a aproximadamente las 10 PM), una segunda forma de dosificación por la mañana (por ejemplo, aproximadamente a las 8 AM) y una tercera forma de dosificación por la tarde (por ejemplo, aproximadamente a las 4 PM). En realizaciones, la primera, segunda y/o tercera formas de dosificación pueden ser idénticas o diferentes. En una realización, la primera, segunda y/o tercera formas de dosificación son idénticas.
30
En otra realización, la administración es según el siguiente programa: una primera forma de dosificación por la tarde (por ejemplo, a aproximadamente las 10 PM) y una segunda forma de dosificación por la mañana (por ejemplo, aproximadamente a las 10 AM). La primera y la segunda formas de dosificación pueden ser iguales o diferentes. En una realización, la primera y segunda formas de dosificación son idénticas.
35
En una realización, las al menos dos formas de dosificación mencionadas anteriormente son para administración en condiciones de alimentación (por ejemplo, durante una comida o menos de 2 horas antes o después de la comida) y/o de ayuno (por ejemplo, al menos 2 horas antes o después de la comida).
40 En otra realización, el método o uso mencionado anteriormente comprende una administración una vez al día (se administra una única forma de dosificación cada día). En otra realización, el método o uso mencionado anteriormente comprende una administración dos veces al día (se administran dos formas de dosificación cada día).
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un kit para aliviar los síntomas de las náuseas y los vómitos en 45 un sujeto humano, comprendiendo el kit el sistema de dosificación o forma de dosificación que se ha mencionado anteriormente. En una realización, el kit comprende además instrucciones para el uso del sistema de dosificación o forma de dosificación para aliviar los síntomas de las náuseas y los vómitos en un sujeto humano. El kit puede comprender además uno o más recipientes.
50 En otro aspecto, la presente descripción proporciona un kit para aliviar los síntomas de las náuseas y vómitos del embarazo humano (NVP), comprendiendo el kit el sistema de dosificación o forma de dosificación oral que se ha mencionado anteriormente. En una realización, el kit comprende además instrucciones para el uso del sistema de dosificación o forma de dosificación para aliviar los síntomas de NVP. El kit puede comprender además uno o más recipientes.
55
En una realización de la descripción, el kit comprende al menos dos formas de dosificación identificadas para tomarse en diferentes momentos del día. Por ejemplo, el kit puede comprender una primera forma de dosificación que comprende un indicador (forma, color, marcas, etc.) que debe tomarse en un momento determinado del día (por ejemplo, por la tarde, por ejemplo, aproximadamente a las 10 PM), y una segunda forma de dosificación que
comprende una indicación (forma, color, marcas, etc.) que debe tomarse en otro momento del día (por ejemplo, por la mañana, por ejemplo, aproximadamente a las 10 AM). Al menos dos formas de dosificación pueden ser idénticas o diferentes.
5 En otra realización de la descripción, el kit comprende instrucciones para el uso del sistema de dosificación o forma de dosificación de acuerdo con el siguiente programa: una primera forma de dosificación por la tarde (por ejemplo, a aproximadamente las 10 PM) y una segunda forma de dosificación por la mañana (por ejemplo, aproximadamente a las 10 AM). La primera y la segunda formas de dosificación pueden ser iguales o diferentes. En una realización, la primera y segunda formas de dosificación son idénticas.
10
En una realización de la descripción, el kit comprende además un recipiente en el que se envasa el sistema de dosificación o forma de dosificación que se ha mencionado anteriormente.
El kit de acuerdo con la descripción está diseñado preferiblemente para, en cada caso, la administración dos veces 15 al día de las formas de dosificación contenidas en el mismo. El kit comprende preferiblemente todas las formas de dosificación que son necesarias para la administración durante un cierto período de tiempo (1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes), por ejemplo, de acuerdo con un régimen de tratamiento particular. El kit también puede contener materiales de instrucción, marcas o disposiciones que explican el uso y el orden de las formas de dosificación. Las formas de dosificación pueden envasarse para indicar visual y/o táctilmente una hora y/o secuencia apropiadas para 20 administrar las formas de dosificación en el kit.
En una realización de la descripción, el kit comprende una forma de dosificación farmacéutica que lleva un indicio favorable al embarazo para confirmar gráficamente el aspecto no teratogénico de dicha forma de dosificación. Ejemplos de tales indicios favorables al embarazo se describen en la publicación PCT N.° WO/2004/004694. En una 25 realización, el indicio es la forma de una ilustración gráfica de una mujer embarazada aplicada a la propia forma de dosificación o al envase/paquete.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para mejorar la farmacocinética de PLP (por ejemplo, disminuyendo el tiempo de aparición o acelerando la aparición, disminuyendo el tiempo para alcanzar el 30 nivel de estado estable) de PLP en el plasma en un sujeto al que se ha administrado piridoxina, o una sal de la misma, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto uno o más compuestos de fórmula I, o una sal del mismo como se ha definido anteriormente.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para mejorar la biodisponibilidad de PLP en el 35 plasma en un sujeto al que se ha administrado piridoxina o una sal de la misma, comprendiendo dicho método
administrar a dicho sujeto uno o más compuestos de fórmula I o una sal del mismo como se ha definido
anteriormente.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para mejorar la velocidad de acción de la piridoxina 40 o una sal de la misma en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto uno o más compuestos de fórmula I o una sal del mismo como se ha definido anteriormente.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para mejorar la prevención y/o el tratamiento de NVP en un sujeto al que se ha administrado piridoxina o una sal de la misma, comprendiendo dicho método
45 administrar a dicho sujeto uno o más compuestos de fórmula I o una sal del mismo como se ha definido
anteriormente.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona el uso de uno o más compuestos de fórmula I o una sal de los mismos como se ha definido anteriormente, para mejorar la velocidad de acción de piridoxina o una sal de la misma 50 en un sujeto.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de uno o más compuestos de fórmula I o una sal de los mismos, como se ha definido anteriormente, para mejorar la farmacocinética de PLP (por ejemplo, disminuyendo el tiempo de aparición o acelerando la aparición, disminuyendo el tiempo para alcanzar el nivel de estado estable) de 55 PLP en el plasma en un sujeto que usa piridoxina o una sal de la misma.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de uno o más compuestos de fórmula I o una sal de los mismos, como se ha definido anteriormente, para mejorar la biodisponibilidad de PLP en el plasma en un sujeto que usa piridoxina o una sal de la misma.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de uno o más compuestos de fórmula I o una sal de los mismos, como se ha definido anteriormente, para mejorar la prevención y/o el tratamiento de NVP en un sujeto que usa piridoxina o una sal de la misma.
5
En una realización, el uno o más compuestos de fórmula I o una sal de los mismos, se administran o se usan antes de la administración o uso de la piridoxina o sal de la misma. En otra realización, el uno o más compuestos de fórmula I o una sal de los mismos, se administran o se usan concurrentemente con la administración o el uso de la piridoxina o sal de la misma.
10
En una realización, el "sujeto" o "paciente" es un sujeto humano. En una realización adicional, el sujeto es una hembra humana, en una realización adicional, el sujeto es una hembra humana embarazada.
MODO(S) PARA REALIZAR LA INVENCIÓN
15
La presente invención se ilustra con más detalles mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1: Gestión de las náuseas y los vómitos de los síntomas del embarazo: correlación con los niveles de doxilamina y PLP.
20
Se realizó un ensayo de eficacia controlada aleatorizada de Diclectin® frente a placebo en mujeres embarazadas como se indica a continuación, con los resultados mostrados en la FIG. 1.
Objetivo:
25
Evaluar los niveles plasmáticos de Doxilamina y PLP y la gravedad de las náuseas y los vómitos de los síntomas del embarazo en mujeres embarazadas tratadas con Diclectin®.
Sujetos
30
Las características demográficas y médicas de los sujetos son como se describen en Koren et al., Am J Obstet Gynecol 2010; 203(6): 571.e1-7.
Diseño del estudio:
35
El diseño del estudio es como se describe en Koren et al., 2010, anteriormente. En resumen, un ensayo aleatorizado, de doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo que estudió a mujeres embarazadas que sufrían náuseas y vómitos del embarazo, analizadas por intención de tratar. Las mujeres recibieron Diclectin (n = 131) o placebo (n = 125) durante 14 días. Los síntomas de náuseas y vómitos del embarazo se evaluaron diariamente 40 usando la cuantificación unificada del embarazo de la escala de emesis (PUQUE-24, Ebrahimi et al., J Obstet Gynaecol Can. 2009 Sep; 31(9): 803-7). La doxilamina y la piridoxina y sus metabolitos, se midieron usando cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem, como se ha descrito previamente (Nulman y Koren, Can J Clin Pharmacol Vol 16 (3): e400-e406, 2009).
45 Resultados:
Los resultados mostrados en la FIG. 1 indican que el aumento en la concentración plasmática promedio de Doxilamina y PLP se correlaciona con una disminución en la gravedad de NVP (según se evaluó por la puntuación PUQE), lo que indica que un aumento de la concentración plasmática de Doxilamina y PLP se correlaciona con una 50 reducción en la gravedad de NVP y, por lo tanto, el aumento de los niveles plasmáticos de estos compuestos puede usarse para el tratamiento de NVP Particularmente, estos resultados indican que, entre los diversos metabolitos de Piridoxina, PLP parece ser un metabolito que es eficaz para reducir la gravedad de NVP.
Ejemplo 2: Efecto de los metabolitos de piridoxina y riboflavina-5-fosfato sobre la farmacocinética de 55 doxilamina, piridoxina y metabolitos de piridoxina - Diseño del estudio y
Resultados
Los resultados representados en las FIGS. 2 y 3 se obtuvieron a partir de estudios de biodisponibilidad controlados
aleatorios en mujeres sanas, que se realizaron como se indica a continuación.
Objetivo:
5 Para caracterizar el perfil farmacocinético del piridoxal-5'-fosfato (PLP) y para determinar si la riboflavina-5-fosfato (R5P), PLP o PYL en una formulación de liberación inmediata puede usarse para alterar positivamente la cinética de PLP en comparación con la formulación actual de Diclectin® (la formulación actual de Diclectin® es una formulación de liberación retardada que contiene 10 mg de succinato de doxilamina y 10 mg de piridoxina-HCI).
10 Sujetos:
A mujeres sanas (n = 12) participantes entre 18 y 45 años de edad con un índice de masa corporal entre 19 y 30 kg/m2 se les administraron los tratamientos descritos a continuación en condiciones de estómago vacío (ayuno). La toma de muestras de sangre se realizó extensamente desde 1 hora antes de la administración hasta 24 horas 15 después de la administración. Después de un período de lavado de 21 días, se volvió a realizar la administración de la dosis y la toma de muestras de sangre como se ha indicado anteriormente. La doxilamina, la piridoxina y los metabolitos de piridoxina, se midieron usando cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem, como se ha descrito previamente (Nulman y Koren, Can J Clin Pharmacol Vol 16 (3): e400-e406, 2009).
20 Diseño del estudio:
Diseño cruzado tridireccional.
Formulaciones:
25
Diclectin®: Formulación de liberación retardada que contiene 10 mg de succinato de doxilamina y 10 mg de piridoxina-HCl (PA-DR).
Liberación inmediata: Una solución oral de 20 mg de succinato de doxilamina y 20 mg de piridoxina-HCl (PA-IR).
30
Grupo de tratamiento A: Un (1) comprimido de Diclectin® (formulación de liberación retardada actual de 10 mg de doxilamina y 10 mg de piridoxina-HCl) más una solución oral de 10 mg de doxilamina y 10 mg de piridoxal HCl (liberación inmediata) (PYL);
35 Grupo de tratamiento B: Un (1) comprimido de Diclectin® (formulación de liberación retardada actual de 10 mg de doxilamina y 10 mg de piridoxina-HCl) más una solución oral de 10 mg de doxilamina y 10 mg de piridoxal-5'-fosfato (liberación inmediata) (PLP);
Grupo de tratamiento C: Un (1) comprimido de Diclectin® (formulación de liberación retardada actual de 10 mg de 40 doxilamina y 10 mg de piridoxina-HCl) más una solución oral de 10 mg de doxilamina y 10 mg de piridoxina HCl y 40 mg de riboflavina-5-fosfato (R5P) (liberación inmediata).
Parámetros analizados:
45 Biodisponibilidad; Tmáx, Cmáx y AUC0-t entre cada tratamiento. La doxilamina y la piridoxina y sus metabolitos, se midieron usando cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem, como se ha descrito previamente (Nulman y Koren, Can J Clin Pharmacol Vol 16 (3): e400-e406, 2009).
Resultados:
50
Los resultados representados en la FIG. 2 muestran que al comparar la concentración de PLP (usando AUC) durante el período 0-12 h, no hay diferencia significativa (ANOVA undireccional P >0,05) entre Diclectin® (PA_DR) y cualquiera de los 3 tratamientos (A, B y C) descritos anteriormente. Resultados de AUC de PLP de 0-12 h que muestran que durante un período de 12 horas, R5P no aumentó significativamente los niveles de PLP, y los demás 55 tratamientos dieron como resultado niveles inferiores de PLP.
La FIG. 3 muestra que durante el período de 0-2 h, hay una diferencia significativa (p <0,05) al comparar los tratamientos A (PYL) y C (R5P) con una formulación equivalente a una formulación de liberación inmediata de succinato de doxilamina y piridoxina-HCI (PAR). El diagrama de caja muestra que los tratamientos A (PYL) y C
(R5P) dan como resultado un nivel de aumento de PLP durante el período de 0-2 h en comparación con la liberación inmediata (PA-IR), pero que el aumento es más pronunciado con R5P (tratamiento C), con niveles de PLP aproximadamente un 50% mayores en relación con el medido con la formulación de IR. Sin embargo, la administración directa de PLP a través de la adición de PLP en la formulación de liberación inmediata (tratamiento B, 5 PLP) dio como resultado niveles plasmáticos de PLP similares a los obtenidos después de la administración de una formulación de liberación inmediata de succinato de doxilamina y piridoxina-HCI (PA-IR) durante el período de 0-2 h. Los resultados representados en las FIGS. 2 y 3 demuestran de este modo que si bien no afecta significativamente a los niveles de PLP a las 12 h, la administración conjunta de 40 mg de R5P conduce a un aumento más rápido en el nivel plasmático de PLP (AUC 0-2 h) después de la administración de piridoxina. Además, la coadministración de 10 R5P dio como resultado un aumento más rápido en los niveles plasmáticos de PLP que no se obtuvo mediante la administración directa de PLP. Como tal, estos resultados demuestran que los niveles plasmáticos del PLP de metabolito activo pueden aumentarse más rápidamente mediante la administración de R5P. Además, estos resultados proporcionan evidencia de que la administración de R5P se asocia con una mejora general en el perfil farmacocinético, incluyendo menos variaciones entre sujetos y un tiempo menor para alcanzar los niveles de PLP en 15 estado estable. En otro estudio, se ensayaron diferentes dosis de R5P: 5, 10 o 20 mg de R5P (es decir, equivalentes a las formulaciones administradas al Grupo de tratamiento C anterior, con la excepción de que se usaron 5, 10 o 20 mg de R5P en lugar de 40 mg de R5P; 8 mujeres sanas para cada dosis), y los niveles de PLP se compararon con los medidos en mujeres sanas de control a las que no se administró R5P (24 sujetos, equivalente al Grupo de tratamiento A anterior). Los resultados farmacocinéticos mostraron que la administración de 5 o 10 mg de R5P no 20 tuvo un efecto significativo sobre los niveles de PLP (es decir, no eran significativamente diferentes de los controles), mientras que la administración de 20 mg de R5P condujo a una cierta mejora en la farmacocinética de PLP (por ejemplo, un aumento más rápido en el nivel plasmático de PLP) en relación con los controles. El efecto observado con la administración de 20 mg de R5P fue menor que el observado en sujetos a los que se administró 40 mg de R5P.
25
Ejemplo 3: Biodisponibilidad comparativa de la liberación retardada de Diclectin frente a una dosis equivalente en solución oral (liberación inmediata) - Diseño del estudio y resultados
Los resultados representados en la FIG. 4 se obtuvieron de estudios de biodisponibilidad controlados aleatorizados 30 en mujeres sanas.
Objetivo:
Caracterizar la biodisponibilidad de doxilamina, piridoxina y sus metabolitos después de la administración de 35 Diclectin de liberación retardada y una dosis equivalente en liberación inmediata.
Sujetos:
A mujeres sanas (n = 18) participantes entre 18 y 45 años de edad con un índice de masa corporal entre 19 y 30 40 kg/m2 se les administraron los tratamientos descritos a continuación en condiciones de estómago vacío (ayuno). La toma de muestras de sangre se realizó extensamente desde 1 hora antes de la administración hasta 24 horas después de la administración. Después de un período de lavado de 21 días, se volvió a realizar la administración de la dosis y la toma de muestras de sangre como se ha indicado anteriormente. La doxilamina, la piridoxina y los metabolitos de piridoxina, se midieron usando cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem, como se 45 ha descrito previamente (Nulman y Koren, Can J Clin Pharmacol Vol 16 (3): e400-e406, 2009).
Diseño del estudio:
Diseño cruzado bidireccional.
50
Formulaciones:
Grupo de tratamiento A (PA-DR): Dos (2) comprimidos de
55 Grupo de tratamiento B (PA-IR): Una solución oral de 20 (liberación inmediata).
Parámetros analizados:
Diclectin® (formulación de liberación retardada actual) mg de succinato de doxilamina y 20 mg de piridoxina-HCl
Biodisponibilidad; Tmáx, Cmáx y AUCo-t entre cada tratamiento.
Los resultados se compararon con los obtenidos con el grupo de tratamiento C del Ejemplo 2 anterior, y se representan en la FIG. 4. la FIG. 4 muestra el perfil farmacocinético de doxilamina y PLP después de la 5 administración de (1) dos comprimidos de Diclectin® (PA-DR), (2) una dosis equivalente en formato de liberación inmediata (PA-IR), y (3) un comprimido de Diclectin® (10 mg de succinato de doxilamina y 10 mg de piridoxina-HCl en formato de liberación retardada) más una solución oral (liberación inmediata) de 1o mg de succinato de doxilamina, 10 mg de piridoxina-HCl y 40 mg de riboflavina-5-fosfato (nuevo), en mujeres sanas. Estos resultados muestran la biodisponibilidad mejorada (por ejemplo, aparición más rápida de PLP en el plasma) después de la
10 administración de un comprimido de liberación retardada combinada (Diclectin®) y una solución oral (liberación inmediata) que comprende succinato de doxilamina, piridoxina-HCl y riboflavina-5-fosfato, con respecto a la administración de Diclectin® solamente, o con respecto a una administración equivalente de Diclectin® en un formato de liberación inmediata.
15 De lo anterior se apreciará que, en un régimen de dosificación que implica la administración de piridoxina (o un análogo, derivado, profármaco, metabolito y/o una sal de la misma), pueden mejorarse el perfil farmacocinético de PLP (por ejemplo, aparición más rápida de PLP en el plasma, menos variaciones entre sujetos en los niveles de PLP y/o un tiempo reducido para alcanzar niveles de PLP en estado estable) mediante la administración de R5P (o su riboflavina precursora o FAD del metabolito).
20
Aunque la presente invención se ha descrito anteriormente en el presente documento por medio de realizaciones específicas de la misma, se puede modificar, como se define en las reivindicaciones adjuntas. El alcance de las reivindicaciones no debe limitarse por las realizaciones preferidas expuestas en los ejemplos.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un sistema de dosificación farmacéutica que comprende:
    5 (a) de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg de uno o más de (i) doxilamina y (ii) una sal
    farmacéuticamente aceptable de la misma;
    (b) de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg de uno o más de (i) un compuesto de piridoxina de fórmula II,
    imagen1
    10 en el que
    R1 es un grupo hidroxilo o fosfato; y R2 es CH2OH, CHO, o CH2NH2;
    15 (ii) un éster farmacéuticamente aceptable de (i);
    y (iii) una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(ii); y
    (c) de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg de uno o más de riboflavina, riboflavina-5-fosfato, 20 flavina adenina dinucleótido,
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. El sistema de la reivindicación 1, en el que dicho sistema comprende riboflavina o una sal 25 farmacéuticamente aceptable de la misma.
  3. 3. El sistema de la reivindicación 1, en el que dicho sistema comprende riboflavina-5-fosfato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    30 4. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho sistema comprende de
    aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg de doxilamina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  4. 5. El sistema de la reivindicación 4, en el que dicho sistema comprende aproximadamente 20 mg de doxilamina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
    35
  5. 6. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho sistema comprende succinato de doxilamina.
  6. 7. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho sistema comprende de 40 aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg de dicho (i) compuesto de piridoxina, (ii) éster farmacéuticamente
    aceptable del mismo, y/o (iii) sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (i)-(ii).
  7. 8. El sistema de la reivindicación 7, en el que dicho sistema comprende aproximadamente 20 mg de dicho (i) compuesto de piridoxina, (ii) éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o (iii) sal farmacéuticamente
    45 aceptable de cualquiera de (i)-(ii).
  8. 9. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho sistema comprende clorhidrato de piridoxina.
    50 10. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho sistema comprende de
    aproximadamente 20 a aproximadamente 60 mg de dicha riboflavina, riboflavina-5-fosfato, flavina adenina dinucleótido, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  9. 11. El sistema de la reivindicación 10, en el que dicho sistema comprende aproximadamente 40 mg de
    dicha riboflavina, riboflavina-5-fosfato, flavina adenina dinucleótido y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  10. 12. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que (a), (b) y (c) están en la misma 5 composición farmacéutica.
  11. 13. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicho sistema comprende un componente de liberación inmediata y un componente de liberación retardada.
    10 14. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende además al menos un
    excipiente farmacéuticamente aceptable.
  12. 15. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dicho sistema comprende una o más formas de dosificación oral.
    15
  13. 16. El sistema de la reivindicación 15, en el que dicha una o más formas de dosificación oral están en forma de comprimidos o píldoras.
  14. 17. Un sistema de dosificación oral de liberación dual que comprende:
    20
    (i) un componente de liberación retardada que comprende (a) succinato de doxilamina, (b) clorhidrato de piridoxina; y (c) riboflavina, riboflavina-5-fosfato, flavina adenina dinucleótido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
    (ii) un agente retardante de la liberación; y
    25 (iii) un componente de liberación inmediata que comprende (a) succinato de doxilamina y (b) clorhidrato de
    piridoxina.
  15. 18. El sistema de dosificación oral de liberación dual de la reivindicación 17, en el que el componente de liberación retardada está comprendido en un núcleo interno, y el componente de liberación inmediata está
    30 comprendido en uno o más recubrimientos.
  16. 19. Una forma de dosificación oral que consiste en:
    (a) succinato de doxilamina;
    35 (b) clorhidrato de piridoxina;
    (c) riboflavina, riboflavina-5-fosfato, flavina adenina dinucleótido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y
    (d) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
    40 20. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, ola forma de dosificación de la
    reivindicación 19, para su uso en el alivio de los síntomas de las náuseas y los vómitos en un sujeto humano.
  17. 21. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, ola forma de dosificación de la
    reivindicación 19, para su uso en el alivio de los síntomas de las náuseas y vómitos del embarazo humano (NVP).
    45
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