BR112016001474A2

BR112016001474A2 - Composição para o controle de náusea e vômito

Info

Publication number: BR112016001474A2
Application number: BR112016001474A
Authority: BR
Inventors: St-Onge Jean-Luc; Vranderick Manon; Gallo Michele; Gervais Éric
Original assignee: Duchesnay Inc
Priority date: 2013-07-22
Filing date: 2014-03-13
Publication date: 2020-04-14
Also published as: CL2016000154A1; PT3024466T; CY1120386T1; TW201720442A; JP2016527237A; KR102242391B1; HUE039131T2; TWI589292B; EA201690149A1; HK1218264A1; US10028941B2; AU2014295765B2; CA2847022A1; MX366760B; DK3024466T3; EP3024466A1; AU2014295765A1; CA2847022C; KR20160033201A; NO3086669T3

Abstract

composição para o controle de náusea e vômito a presente invenção se relaciona a um sistema de dosagem farmacêutica compreendendo (a) uma quantia eficaz de um ou mais dentre doxilamina, um análogo desta, um derivado desta, uma pró-droga desta, um metabólito desta e/ou um sal desta; (b) uma quantia eficaz de um ou mais dentre (i) piridoxina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) uma pró-droga desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal de qualquer um dentre (i)-(v); e (c) uma quantia eficaz de um ou mais compostos de fórmula (i), em que r é h, po3 ou. o sistema exibe um perfil farmacocinético melhorado em relação à atual formulação de diclectin®/diclegis® e é útil, por exemplo, para o alívio dos sintomas de náusea e vômito, por exemplo, no caso de náusea e vômito da gravidez (nvp).

Description

COMPOSIÇÃO PARA O CONTROLE DE NÁUSEA E VÔMITO REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido temporário de Patente U.S. 61/856.971, depositado em 22 de julho de 2013, cuja divulgação está incorporada em sua totalidade neste documento por referência.

CAMPO DA TÉCNICA [0002] A presente invenção refere-se genericamente a composições farmacêuticas e sistemas de dosagem, tais como composições farmacêuticas e sistemas de dosagem úteis para a gestão de náuseas e vômitos, tais como para a prevenção e/ou tratamento de náuseas e vômitos na gravidez (NVP).

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA [0003] Náuseas e vômitos na gravidez (NVP), também conhecido como enjoo matinal, é muito comum. Atinge de 50% a 80% das mulheres grávidas com diferentes graus de severidade.

[0004] Comumente ocorrendo dentro das primeiras 4 a 16 semanas de gravidez, cerca de 20% das mulheres continuarão a experiência NVP por um longo período de tempo. Algumas mulheres podem sofrer de NVP até o final da gravidez. Náuseas e vômitos podem ter sérios efeitos adversos. Se suficientemente grave, NVP pode causar desidratação, com desequilíbrios de sal e vitamina associados. Estes e outros efeitos podem ser prejudiciais para a saúde da mulher e o bem-estar de seu bebê. Em sua forma mais grave, NVP pode se manifestar como hiperemese gravídica, uma condição potencialmente fatal que afeta de 0,5% a 2% das gestações, que se caracteriza por vômitos prolongados, refluxo, desidratação severa e perda de peso, exigindo hospitalização.

[0005] A combinação de liberação retardada do Succinato de Doxilamina/Piridoxina HCI (10 mg cada), comercializado no Canadá sob o nome comercial Diclectin® e nos Estados Unidos sob o nome comercial

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Diclegis®, é o único medicamento aprovado no Canadá e nos EUA para o tratamento de NVP. Sua segurança e eficácia para o tratamento de NVP é reconhecida pela comunidade médica, e sua segurança durante a gravidez foi estabelecida há muito tempo.

[0006] No entanto, existe uma necessidade para o desenvolvimento de novas composições farmacêuticas, sistemas de dosagem e formas para a gestão de náuseas e vômitos, tais como em NVP.

[0007] A presente descrição refere-se a um número de documentos, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0008] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas e sistemas de dosagem, bem como métodos relacionados, usos e kits. As composições farmacêuticas, métodos de sistemas de dosagem, utilizações e kits podem ser utilizados, por exemplo, para a gestão de náuseas e vômitos, tais como para a prevenção e/ou tratamento de náuseas e vômitos na gravidez (NVP).

[0009] Em um aspecto, a presente invenção proporciona um sistema de dosagem farmacêutica que compreende:

(a) de cerca de 5 a cerca de 40 mg de um ou mais de (i) Doxilamina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dentre (i)-(v);

(b) de cerca de 5 a cerca de 80 mg de uma ou mais dentre (i) Piridoxina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dentre (i)-(v); e (c) de cerca de 20 a cerca de 100 mg de um ou mais compostos de fórmula (I)

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em que Ré um grupo hidroxila, um grupo fosfato ou oh ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0010] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um sistema de dosagem para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos da gravidez humana, o referido sistema compreende (a) uma quantia eficaz de um ou mais dentre (i) Doxilamina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dentre (i)-(v);

(b) uma quantia eficaz de um ou mais dentre (i) Piridoxina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) uma pró-droga desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dentre (i)-(v); e (c) uma quantia eficaz de um ou mais compostos de fórmula (I)

em que R é um grupo hidroxila, um grupo fosfato ou

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4/75 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0011] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um sistema de dosagem que consiste essencialmente em:

(a) uma quantia eficaz de um ou mais dentre (i) Doxilamina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dentre (i)-(v);

(b) uma quantia eficaz de um ou mais dentre (i) Piridoxina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) uma pró-droga desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dentre (i)-(v); e (c) uma quantia eficaz de um ou mais compostos da fórmula (I)

G © ’ - 1 ' X ΪΓ' '%

OH QH ^x òh òh _t ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0012] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para aliviar os sintomas de náusea e vômito da gravidez humana, dito método que compreende administrar a um sujeito humano que necessite deste:

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5/75 (a) uma quantia eficaz de um ou mais dentre (i) Doxilamina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dentre (i)-(v);

OH N.

NH em que R é um grupo hidroxila, um grupo fosfato ou

ÒM ÒH

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0013] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de:

(b) uma quantia eficaz de um ou mais dentre (i) Piridoxina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) uma pró-droga desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dentre (i)-(v); e

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6/75 (c) uma quantia eficaz de um ou mais compostos da fórmula (I)

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para aliviar os sintomas de náusea e vômito da gravidez humana (NVP).

[0014] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de:

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7/75

ÒM

Ν'ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a preparação de um medicamento para aliviar os sintomas de NVP.

[0015] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição que compreende:

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8/75 em que R é um grupo hidroxila, um grupo fosfato ou

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para aliviar os sintomas de NVP.

[0016] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição que compreende:

OH OH

OH l\L

OH l\L ^l\L

NH em que R é um grupo hidroxila, um grupo fosfato ou ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a preparação de um medicamento para aliviar os sintomas de

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NVP.

[0017] Em uma modalidade, R é um grupo hidroxila. Em outra modalidade, R é um grupo fosfato.

[0018] Em uma modalidade, o supracitado sistema compreende cerca de 5 mg a cerca de 35 mg de (i) Doxilamina (ii) um análogo seu, (iii) um derivado seu, (iv) um pró-fármaco seu, (v) um metabólito seu e/ou (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um entre (i)-(v).

[0019] Em uma outra modalidade, o sistema mencionado acima compreende de cerca de 5 até cerca de 30 mg de (i) doxilamina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e/ou (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma dentre (i)-(v).

[0020] Em uma modalidade, o supracitado sistema compreende de cerca de 5 mg a cerca de 20 mg de (i) Doxilamina (ii) um análogo seu, (iii) um derivado seu, (iv) um pró-fármaco seu, (v) um metabólito seu e/ou (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um entre (i)-(v).

[0021] Em uma modalidade, o supracitado sistema compreende de cerca de 10 mg a cerca de 20 mg de (i) Doxilamina (ii) um análogo seu, (iii) um derivado seu, (iv) um pró-fármaco seu, (v) um metabólito seu e/ou (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um entre (i)-(v).

[0022] Em uma outra modalidade, os sistemas acima mencionados compreendem cerca de 20 mg de (i) Doxilamina (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) metabólito desta e/ou (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um entre (i)-(v).

[0023] Em outra modalidade, o supracitado sistema compreende de cerca de 10 de (i) Doxilamina (ii) um análogo seu, (iii) um derivado seu, (iv) um pró-fármaco seu, (v) um metabólito seu e/ou (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um entre (i)-(v).

[0024] Em uma modalidade, o sal de Doxilamina acima mencionado é Succinato de doxilamina. Em uma modalidade, o supracitado sistema

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10/75 compreende cerca de 5 mg a cerca de 70 mg de (i) Piridoxina (ii) um análogo seu, (iii) um derivado seu, (iv) um pró-fármaco seu, (v) um metabólito seu e/ou (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um entre (i)-(v).

[0025] Em uma modalidade, o supracitado sistema compreende de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg de (i) Piridoxina (ii) um análogo seu, (iii) um derivado seu, (iv) um pró-fármaco seu, (v) um metabólito seu e/ou (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um entre (i)-(v).

[0026] Em uma outra modalidade, o supracitado sistema compreende de cerca de 5 mg a cerca de 30 mg de (i) Piridoxina (ii) um análogo seu, (iii) um derivado seu, (iv) um pró-fármaco seu, (v) um metabólito seu e/ou (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um entre (i)-(v).

[0027] Em uma modalidade, o supracitado sistema compreende de cerca de 5 mg a cerca de 20 mg de (i) Piridoxina (ii) um análogo seu, (iii) um derivado seu, (iv) um pró-fármaco seu, (v) um metabólito seu e/ou (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um entre (i)-(v).

[0028] Em ainda outra modalidade, o supracitado sistema compreende de cerca de 10 mg a cerca de 20 mg de (i) Piridoxina (ii) um análogo seu, (iii) um derivado seu, (iv) um pró-fármaco seu, (v) um metabólito seu e/ou (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um entre (i)-(v).

[0029] Em uma outra modalidade, o sistema acima mencionado compreende cerca de 10 mg de (i).

[0030] Piridoxina (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabolite desta e/ou (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dentre (i)-(v).

[0031] Em uma outra modalidade, os sistemas acima mencionado compreende cerca de 20 mg de (i) Piridoxina (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) metabólito desta e/ou (vi) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um entre (i)-(v).

[0032] Em uma modalidade, o sistema acima mencionado compreende Hidrocloridrato de Piridoxina.

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11/75 [0033] Em uma modalidade, o sistema mencionado acima compreende, pelo menos, cerca de 20 mg de um ou mais compostos da fórmula (I) ou de um um sal farmaceuticamente aceitável destes.

[0034] Em uma modalidade, o sistema acima mencionado compreende de cerca de 20 ou de 25 a cerca de 90 mg do referido um ou mais compostos da fórmula (I) ou de seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0035] Em uma outra modalidade, o sistema acima mencionado compreende de cerca de 20 ou de 25 a cerca de 80 mg do referido um ou mais compostos de fórmula (I) ou de seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0036] Em uma outra modalidade, o sistema acima mencionado compreende de cerca de 20 ou de 25 a cerca de 60 mg do referido um ou mais compostos da fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0037] Em ainda outra modalidade, o sistema acima mencionado compreende de cerca de 20 ou de 25 a cerca de 50 mg do referido um ou mais compostos da fórmula (I) ou de seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0038] Em uma outra modalidade, o sistema acima mencionado compreende de cerca de 20 ou de 25 a cerca de 40 mg do referido um ou mais compostos de fórmula (I) ou de seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0039] Em ainda outra modalidade, o sistema acima mencionado compreende de cerca de 30 a cerca de 50 mg do referido um ou mais compostos da fórmula (I) ou de seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0040] Em ainda outra modalidade, o sistema acima mencionado compreende cerca de 30 mg do referido um ou mais compostos da fórmula (I) ou de seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0041] Em uma outra modalidade, o sistema acima mencionado compreende cerca de 40 mg do referido um ou mais compostos de fórmula (I) ou de seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0042] Em ainda outra modalidade, o sistema acima mencionado compreende de cerca de 50, 60, 70, 80 ou 90 mg do referido um ou mais compostos da fórmula (I) ou de seu sal farmaceuticamente aceitável.

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12/75 [0043] Em uma modalidade, os (a), (b) e (c) mencionados acima estão na mesma composição farmacêutica. Em uma outra modalidade, (a), (b) e (c) acima mencionados estão em uma pluralidade de composições farmacêuticas.

[0044] Em uma modalidade, o sistema acima mencionado inclui um componente de liberação imediata e um componente de liberação retardada.

[0045] Em uma modalidade, o componente de liberação imediata supramencionado compreende (a) e (b).

[0046] Em uma modalidade, o componente de liberação retardada mencionado acima compreende (a), (b) e (c).

[0047] Em uma modalidade, o sistema acima mencionado compreende ainda pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0048] Em uma modalidade, o sistema acima mencionado compreende uma ou mais formas de dosagem oral. Em uma outra modalidade, as uma ou mais formas de dosagem oral acima mencionadas estão na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, soluções ou pós dispersíveis.

[0049] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos em um indivíduo humano, o referido método compreende a administração do sistema acima mencionado para um sujeito humano com necessidade do mesmo.

[0050] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização do sistema acima mencionado para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos em um indivíduo humano.

[0051] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização do sistema acima mencionado para a preparação de um medicamento para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos em um indivíduo humano.

[0052] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o sistema acima mencionado para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos

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13/75 em um indivíduo humano.

[0053] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização do sistema acima mencionado para a preparação de um medicamento para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos em um indivíduo humano.

[0054] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos da gravidez humana, o referido método compreende a administração do sistema acima mencionado para um sujeito humano com necessidade do mesmo.

[0055] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização do sistema acima mencionado para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos na gravidez humana (NVP).

[0056] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização do sistema acima mencionado para a preparação de um medicamento para aliviar os sintomas de NVP.

[0057] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o sistema acima mencionado para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos na gravidez humana (NVP).

[0058] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização do sistema acima mencionado para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos na gravidez humana (NVP).

[0059] Outros objetos, vantagens e características da presente invenção ficarão mais evidentes após a leitura da seguinte descrição não restritiva de modalidades específicas da mesma, escritas com o intuito de exemplificar apenas, com referência aos desenhos anexos.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0060] Nas figuras anexas:

[0061] A FIG. 1 mostra os níveis médios de plasma (eixo esquerdo) de Doxilamina e PLP (Piridoxal 5-fosfato, um metabólito de Piridoxina) em indivíduos nos pontos de tempo indicados, após a administração de

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Diclectin®, versus os resultados de pontuação no parâmetro de Quantificação de Vômito e Náuseas Específicos à Gravidez (PUQE), que é representativo da gravidade da NVP;

[0062] A FIG. 2 mostra um diagrama de caixa da concentração de PLP (tal como medido pela área sob a curva, AUC) durante o período de 0-12 h após a dosagem e os resultados de uma análise ANOVA de sentido único para os diferentes grupos de indivíduos; PA-DR = dois comprimidos de Diclectin®, formulação de liberação retardada compreendendo 10 mg Succinato de doxilamina e 10 mg de Piridoxina-HCI por comprimido; PLP = Um comprimido de Diclectin® mais uma solução oral de 10 mg de Succinato de Doxilamina e 10 mg de Piridoxal-5'-fosfato; PYL = Um comprimido Diclectin® além de uma solução oral de 10 mg de Succinato de Doxilamina e 10 mg de Piridoxal-HCI; R5P = Um comprimido Diclectin® mais uma solução oral de 10 mg de Succinato de Doxilamina, 10 mg de Piridoxina-HCI e 40 mg de Riboflavina-5-fosfato (I);

[0063] A FIG. 3 mostra um diagrama de caixa da concentração de PLP (tal como medido pela área sob a curva, AUC) para o período de 0-2h após a dosagem e os resultados de uma análise ANOVA de sentido único para os diferentes grupos de indivíduos; PA-IR = uma solução de 20 mg de Succinato de Doxilamina e 20 mg de Piridoxina-HCI equivalente a dois comprimidos de Diclectin® mas em formato de liberação imediata; PLP = Um comprimido Diclectin® mais uma solução oral de 10 mg de Succinato de Doxilamina e 10 mg de Piridoxal-5'-fosfato; PYL = Um comprimido Diclectin® além de uma solução oral de 10 mg de Succinato de Doxilamina e 10 mg de Piridoxal-HCI; R5P = Um comprimido Diclectin® mais uma solução oral de 10 mg de Succinato de Doxilamina, 10 mg de Piridoxina-HCI e 40 mg de Riboflavina5-fosfato (I);

[0064] A FIG. 4 mostra uma comparação das concentrações plasmáticas de PLP em (1) mulheres saudáveis que tomaram dois comprimidos Diclectin® (PA-DR; 20 mg de Succinato de Doxilamina e 20 mg

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15/75 de Piridoxina-HCI, em formato de liberação retardada), (2) mulheres saudáveis que tomaram dose equivalente em formato de liberação imediata (PA-IR; solução oral de 20 mg de Succinato de Doxilamina e 20 mg de Piridoxina-HCI), e (3) mulheres saudáveis que tomaram uma Diclectin® comprimido (10 mg de Succinato de Doxilamina e 10 mg de Piridoxina-HCI em formato de liberação retardada) mais uma solução oral (liberação imediata), de 10 mg de Succinato de Doxilamina, 10 mg de Piridoxina-HCI e 40 mg de Riboflavina-5-fosfato (Novo);

[0065] A FIG. 5 mostra a inter-relação metabólica entre mononucleotídeo de riboflavina, flavina (FMN) e flavina e adenina (FAD). Riboflavina pode ser enzimaticamente convertida em FMN através da atividade catalítica da cinase de riboflavina (na presença de ATP), e FAD pode ser enzimaticamente convertida em FMN por um ectonucleotídeo p i rofosfatase/fosfod iesterase (E N P P1 _3).

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO [0066] Nos estudos aqui descritos, os presentes inventores demonstraram que um sistema de dosagem que compreende Flavina mononucleotídeo (FMN, também conhecida como riboflavina-5-fosfato ou R5P), um metabólito de riboflavina, em conjunto com uma combinação de Doxilamina e Piridoxina, exibe um melhor perfil farmacocinético relativo a um sistema de dosagem que compreende uma combinação de Doxilamina e Piridoxina (e/ou seus metabolites), mas não possui FMN. Mais particularmente, mostrou-se que a utilização de FMN resulta em melhoria na farmacocinética (por exemplo, um tempo mais rápido de aparecimento no plasma) do metabólito Piridoxal-5'-fosfato (PLP). Tem sido demonstrado que os níveis plasmáticos de Doxilamina e PLP estão inversamente correlacionados com a gravidade dos sintomas de NPV (FIG. 1), fornecendo indícios de que PLP é um metabólito ativo de Piridoxina, e também proporcionando uma previsão sólida de que uma melhoria na farmacocinética irá melhorar a eficácia na redução dos sintomas de NVP. Em

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16/75 contraste com a administração de FMN, a administração de PLP (ou de Piridoxal (PYL), outro metabolite de Piridoxina) em conjunto com uma combinação de Doxilamina e Piridoxina, não resultou em tal melhoria (por exemplo, menor tempo de aparecimento de PLP). Foi assim determinado que a administração de FMN resulta em melhoria na farmacocinética de PLP, o que não é obtido por administração direta do próprio PLP.

[0067] Riboflavina é o precursor dos cofatores FMN e dinucleotídeo de flavina adenina (FAD). FAD e FMN servem como cofatores para determinadas enzimas, tais como enzimas de oxidação-redução que estão envolvidas no metabolismo de energia. FMN é a principal forma na qual riboflavina é encontrada em células e tecidos. A inter-relação metabólica entre riboflavina, mononucleotídeo de flavina (FMN) e dinucleotídeo de flavina adenina (FAD) é representado na FIG. 5. Riboflavina pode ser enzimaticamente convertida em FMN através da atividade catalítica da cinase de riboflavina (na presença de ATP), e FAD pode ser enzimaticamente convertida em FMN por um ecto-nucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase (ENPP1_3). Assim, FMN pode ser administrada diretamente, ou indiretamente, através de administração de riboflavina precursora ou o de um metabolite FAD, que são, em seguida, convertidos enzimaticamente em FMN sob condições metabólicas normais.

[0068] Assim, a presente invenção refere-se a uma combinação de três agentes biologicamente ativos, (1) um componente de Doxilamina (ou composto), ou seja, um ou mais de (i) Doxilamina, (ii) um seu análogo, (iii) um seu derivado, (iv) um pré-fármaco seu, (v) um metabólito seu e (vi) um sal de qualquer um dos (i) - (v), (2) um componente de Piridoxina (ou composto), ou seja, um ou mais de (i) Piridoxina, (ii) um análogo seu, (iii) um derivado seu, (iv) um pré-fármaco seu, (v) um metabólito seu e (vi) um sal de qualquer um dos (i) - (v), e (3) Um composto de Riboflavina, ou seja, riboflavina, ou um cofator da mesma (FMN ou FAD) ou um sal seu, e o uso de tal combinação no tratamento de náuseas e vômitos, tais como para a

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17/75 prevenção e/ou tratamento de NVP. Agente biologicamente ativo, tal como aqui utilizado, significa que o próprio composto, ou um metabólito seu, exibe um ou mais efeitos biológicos sobre determinadas células, quando administrados a um sujeito.

[0069] Em conformidade, em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona um sistema de dosagem que compreende:

(a) de cerca de 5 a cerca de 40 mg de um componente de Doxilamina (ou composto), ou seja, um ou mais componentes de (i) Doxilamina (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal de qualquer um dentre (i)-(v);

(b) de cerca de 5 a cerca de 80 mg de um componente de Pirodoxina (ou composto), ou seja, um ou mais componentes de (i) Piridoxina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal de qualquer um dentre (i)-(v); e (c) pelo menos cerca de 20 mg de um ou mais compostos de fórmula (I)

em que R é um grupo hidroxila (OH), um grupo fosfato (P0₄ ² ou HP0₄ ou H₂PO₄) ou ! 1 N - bT” òh ósí ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0070] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um

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18/75 sistema de dosagem que compreende:

(b) de cerca de 5 a cerca de 80 mg de um componente de Pirodoxina (ou composto), ou seja, um ou mais componentes de (i) Piridoxina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal de qualquer um dentre (i)-(v); e (c) de cerca de 20 a cerca de 100 mg de um ou mais compostos de fórmula (I)

OH OH

OH ^Η3°\Ζ^^^Ν\χ>^Ν\^°

H₃CN °(I) em que R é um grupo hidroxila (OH), um grupo fosfato (P0₄ ²~ou HP0₄ ou H₂P0₄) Ou ο ο —OFG_V\

L> 1,, Λ b ^X»^:5'

QH W h····'·· ⁵ '-· ii óh òh ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0071] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um sistema de dosagem para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos da gravidez humana, o referido sistema compreende (a) uma quantidade efetiva de um componente de Doxilamina (ou composto), ou seja, um ou mais componentes de (i) Doxilamina (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um

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19/75 metabólito desta e (vi) um sal de qualquer um destes componentes entre (i)(v);

(b) uma quantidade efetiva de um componente de Pirodoxina (ou composto), ou seja, um ou mais componentes de (i) Piridoxina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal de qualquer um destes componentes entre (i)(v); e (c) uma quantia eficaz de um ou mais compostos da fórmula (I)

em que R é um grupo hidroxila (OH), um grupo fosfato (PO₄ ² ou HPOp ou H₂PO₄), ou \ ÍS J:

ow' òm òh ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0072] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um sistema de dosagem que consiste essencialmente em:

(a) uma quantidade efetiva de um componente de Doxilamina (ou composto), ou seja, um ou mais componentes de (i) Doxilamina (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal de qualquer um destes componentes entre (i)(v);

(b) uma quantidade efetiva de um componente de Pirodoxina (ou composto), ou seja, um ou mais componentes de (i) Piridoxina, (ii) um

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20/75 análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal de qualquer um destes componentes entre (i) (v); e (c) uma quantia eficaz de um ou mais compostos da fórmula (I)

em que R é um grupo hidroxila (OH), um grupo fosfato (PO₄ ² ou HPO₄ou H₂PO₄), ou

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (d) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0073] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um sistema de dosagem que consiste em:

(a) uma quantidade efetiva de um componente de Doxilamina (ou composto), ou seja, um ou mais componentes de (i) Doxilamina (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal de qualquer um destes componentes entre (i)(V):

(b) uma quantidade efetiva de um componente de Pirodoxina (ou composto), ou seja, um ou mais componentes de (i) Piridoxina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal de qualquer um destes componentes entre (i)(V): e

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21/75 (c) uma quantia eficaz de um ou mais compostos da fórmula (I)

em que é um grupo Hidroxila (OH), um grupo fosfato (PO₄ ² ou HPO₄ou H₂PO₄),

[0074] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um sistema de dosagem de liberação dupla, que compreende (a) uma quantidade eficaz de um componente Doxilamina, ou seja, um ou mais componentes de (i) Doxilamina, (ii) um análogo seu, (iii) um derivado seu, (iv) um pró-fármaco seu, (v) um metabólito seu e (vi) um sal de qualquer um dos (i) - (v); (b) uma quantidade eficaz de um componente de Piridoxina, ou seja, um ou mais de (i) Piridoxina, (ii) um análogo seu, (iii) um derivado seu, (iv) um pró-fármaco seu, (v) um metabólito seu e (vi) um sal de qualquer um dos componentes (i)-(v), e (c) uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de fórmula (I)

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22/75

[0075] Em que R é um grupo hidroxila (OH), um grupo fosfato (PO₄ ²’ ou HPO₄ ou H₂PO₄),

dito sistema de dosagem oral de liberação dupla compreendendo:

(A) um componente de liberação imediata que compreende (a), (b) e/ou (c); e (B) um componente de liberação retardada que compreende (a), (b) e/ou (c):

em que 0 componente de liberação imediata é para efetuar a liberação de (a), (b) e/ou (C) contido no mesmo, que se inicia antes da liberação de (a), (b) e/ou (c) a partir do componente de liberação retardada, no interior do trato gastrointestinal.

[0076] Ao longo da presente especificação, 0 termo (a) ou ingrediente (a) é usado para referir-se ao componente Doxilamina ou Composto Doxilamina, 0 termo (b) ou ingrediente (b) é utilizado para se referir ao componente Piridoxina ou composto Piridoxina, e 0 termo (c) ou ingrediente (c) é utilizado para se referir ao composto de fórmula I ou um sal seu.

[0077] O termo componente de Doxilamina (ou Composto Doxilamina), tal como aqui utilizado refere-se a Doxilamina, análogos de Doxilamina, derivados, pró-fármacos, metabolites e/ou sais. O termo

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23/75

Componente de Piridoxina (ou composto de Piridoxina), tal como aqui utilizado refere-se a Piridoxina análogos de Piridoxina, derivados, prófármacos, metabolites e/ou sais.

[0078] O termo análogo ou derivado, tal como aqui utilizado referese a um composto diferente possuindo uma estrutura semelhante à do composto progenitor (por exemplo, Doxilamina ou Piridoxina), mas difere do composto de origem na estrutura (por exemplo, substituição de um ou mais átomos por um átomo de um elemento diferente, presença ou ausência de um determinado grupo, etc.). Um análogo/derivado exibe normalmente um efeito geral biológico que é similar ao do composto progenitor, mas pode diferir em uma ou mais propriedades físico-químicas e/ou propriedades farmacocinéticas (potência, estabilidade, solubilidade, absorção, meia vida in vivo, distribuição in vivo, etc.).

[0079] Pró-fármaco neste documento refere-se a um composto para a administração (que é, por exemplo, em uma forma inativa, ou significativamente menos ativa) em uma forma que, após a administração, sofre conversão química através de processos metabólicos para ser transformado em um composto que efetue a atividade farmacológica desejada (por exemplo, tornar-se um agente farmacológico ativo, ou mais ativo).

[0080] Metabólito neste documento refere-se a um composto resultante de uma conversão bioquímica de um primeiro composto por processos/vias metabólicas in vivo. Um metabólito pode diferir em uma ou mais propriedades físico-químicas e/ou farmacocinéticas (potência, estabilidade, solubilidade, absorção, meia-vida in vivo, distribuição in vivo, etc.) em comparação com o primeiro composto (que pode ser um prófármaco ou um agente ativo). Se sua estrutura for conhecida, tal metabólito pode ser preparado in vitro e administrado diretamente a um sujeito para exercer um efeito biológico. Um determinado metabólito pode ser metabolizado através de processos/vias metabólicas, resultando assim em

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24/75 um ou mais metabólitos adicionais, que podem diferir em mais ou mais propriedades físico-químicas e/ou propriedades farmacocinéticas em comparação com o primeiro metabólito.

[0081] O termo cerca de é usado para indicar que um valor inclui uma variação inerente de erro para o dispositivo ou o método a ser utilizado para determinar o valor, ou engloba valores próximos dos valores citados, por exemplo, em torno de 10% dos valores citados antes (ou das extremidades de um intervalo de valores recitados).

[0082] Em uma modalidade, o componente Doxilamina é Doxilamina.

[0083] Derivados, análogos, pró-fármacos, metabólitos e sais de Piridoxina incluem, por exemplo, ésteres farmaceuticamente aceitáveis ou aminas de Piridoxina, Cloridrato de Piridoxina, Fosfato de Piridoxina, Piridoxal, Fosfato Piridoxal, Fosfato Piridoxal de cálcio, Cloridrato de Piridoxal, Piridoxamina ou Dicloridrato de piridoxamina.

[0084] Em uma modalidade, o composto de Piridoxina é um composto da fórmula II,

R2

em que

R1 é um grupo hidroxila (OH) ou fosfato (PO₄ ²’ ou HPO₄’ ou H₂PO₄) grupo; e

R2 é CH₂OH, CHO ou CH₂NH₂;

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0085] Em uma modalidade, o composto de Piridoxina é Piridoxina (PYR), Piridoxina 5-fosfato (PYP), Piridoxal (PYL), Piridoxal 5-fosfato (PLP), é referente à piridoxamina (PYM), piridoxamina 5-fosfato (PMP), e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do PYR, PYP, PYL, PLP, PYM e/ou PMP.

[0086] Como usado aqui, o termo sal farmaceuticamente aceitável

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25/75 refere-se a um sal de um composto (ingrediente ativo) que mantém a atividade biológica do composto principal, e que não é biologicamente ou de outra forma indesejável, ou seja, é um tipo de sal e/ou é para uso em uma quantidade que não é tóxica para o sujeito. No caso de um sujeito humano do sexo feminino grávida, o sal farmaceuticamente aceitável é em concentrações que não é tóxico para o embrião ou feto, (ou seja, um sal farmacêutico que é aceitável para a administração a uma fêmea grávida) e não contraindicado para uso na gravidez humana. Assim, nas formas de dosagem para administração a sujeitos grávidos, excluem-se sais farmaceuticamente aceitáveis que têm propriedades teratogênicas.

[0087] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos. Adições de ácido representativas incluem, mas não estão limitadas a, acetato, Adipato, alginato, citrato, aspartate, benzoate, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, camforato, sulfonato de cânfora, Digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarate, cloridrato, bromidrato, iodato, 2hidroxietanossulfonato (isotionato), lactate, maleato, sulfonato de metano, nicotinate, 2-naftaleno sulfonato, oxalate, palmitate, pectinate, persulfate, 3fenilpropionato, picrate, pivalate, propionate, succinate, tartarato, tiocianato, fosfato, glutamate, bicarbonate, p-toluenossulfonato e undecanoato. Sais derivados de ácidos inorgânicos incluem ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e afins. Sais derivados de ácidos orgânicos incluem o ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzônico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido salicílico e afins. Exemplos de ácidos que podem ser empregues para formar adição ácida farmaceuticamente aceitável.

[0088] Os sais incluem, por exemplo, um ácido inorgânico, por

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26/75 exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, e ácido fosfórico, e de um ácido orgânico, por exemplo, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico. Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável de Doxilamina é o Succinato de Doxilamina.

[0089] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um sistema de dosagem que compreende:

(i) desde cerca de 5 até cerca de 40 mg de um succinato de Doxilamina;

(ii) desde cerca de 5 até cerca de 80 mg de um hidrocloridrato de Piridoxina (Piridoxina HCI); e (iii) de cerca de 20 a cerca de 100 mg de um ou mais compostos de fórmula (I)

em que R é um grupo hidroxila (OH), um grupo fosfato (PO₄ ² ou HPOp ou H₂PO₄) ou

oh oh _t ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0090] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um sistema de dosagem para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos da gravidez humana, o referido sistema compreende (i) Succinato de Doxilamina;

(ii) Piridoxina HCI; e

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27/75 (iii) um ou mais compostos de fórmula (I)

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0091] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um sistema de dosagem que consiste essencialmente em:

(i) Succinato de Doxilamina;

(ii) Piridoxina HCI; e (iii) um ou mais compostos de fórmula (I)

em que R é um grupo hidroxila (OH), um grupo fosfato (PO₄ ²’ ou HPO₄ou H₂PO₄), ou

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28/75 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iv) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0092] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um sistema de dosagem que consiste em:

(i) Succinato de Doxilamina;

(ii) Piridoxina HCI; e (iii) um ou mais compostos de fórmula (I)

H₃c h₃c

em que R é um grupo hidroxila (OH), um grupo fosfato (PO₄ ²’ ou HPO₄.

ou H₂PO₄), ^:1San ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iv) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0093] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um sistema de dosagem de liberação dupla, que compreende (i) succinato de Doxilamina; (ii) A Piridoxina HCI e (iii) um ou mais compostos de fórmula (I)

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29/75

em que Ré um grupo hidroxila (OH), um grupofosfato(PO₄ ²’ou HPO₄ ou H₂PO₄),

o dito sistema de dosagem oral de liberação dupla compreendendo:

(A) um componente de liberação imediata compreendendo (i), (ii) e/ou (III): e (B) um componente de liberação retardada que compreende (i), (ii) e/ou (iii):

em que o componente de liberação imediata é para efetuar a liberação de (i), (ii) e/ou (iii), que se inicia antes da liberação de (i), (ii) e/ou (iii) a partir do componente de liberação retardada, dentro o trato gastrointestinal.

[0094] Em uma modalidade, o referido sistema fornece uma dose diária máxima de Doxilamina, análogos, derivados, pró-fármacos, metabolites e/ou sais de Doxilamina de cerca de 30 mg a cerca de 40 mg, e em uma outra modalidade cerca de 30, 35, 40 mg.

[0095] Em uma modalidade, o sistema acima mencionado proporciona uma dosagem diária de Doxilamina, seu análogo, derivado, pró-fármaco, metabólito e/ou um sal seu de cerca de 5 mg a cerca de 40 mg, em uma outra modalidade ainda cerca de 10 a cerca de 30 mg, por exemplo cerca de 10, 15, 20, 25, ou 30 mg. Em uma modalidade, o sistema acima mencionado proporciona uma dosagem diária de Doxilamina, seu análogo, derivado, pró

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30/75 fármaco, seu metabólito e/ou um seu sal de cerca de 40 mg.

[0096] Em uma modalidade, o referido sistema fornece uma dose diária máxima de Piridoxina, análogos desta, derivados desta, pró-fármacos desta, metabolites desta e/ou sais de Piridoxina de cerca de 60 mg a cerca de 80 mg, e em uma outra modalidade cerca 80 mg.

[0097] Em uma modalidade, o sistema acima mencionado proporciona uma dosagem diária de Piridoxina, seu análogo, derivados, pró-fármacos, seus metabólito e/ou um sal seu, de cerca de 5 mg a cerca de 80 mg, por exemplo, desde cerca de 5, 10, 15, 20, 25 a cerca de 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 ou 80 mg. Em uma modalidade, o sistema acima mencionado proporciona uma dosagem diária de Piridoxina, seu análogo, seu derivado, seu pró-fármaco, seu metabólito e/ou um sal seu, de cerca de 20 a 60 mg, em uma outra modalidade cerca de 40 mg.

[0098] Em uma modalidade, o sistema acima mencionado proporciona uma dosagem diária do composto de fórmula I ou um seu sal de cerca de 40 mg a cerca de 200 mg, por exemplo, desde cerca de 40, 45, 50, 55 ou 60 a cerca de 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150 ou 160 mg. Em uma modalidade, o sistema acima mencionado proporciona uma dosagem diária do composto de fórmula I ou de um seu sal de cerca de 40 a 100 mg, em uma outra modalidade de cerca de 80 mg.

[0099] Em uma modalidade, o sistema acima mencionado é um sistema de uma vez por dia. Em uma outra modalidade, o sistema acima mencionado é um sistema de duas vezes por dia.

Dosagem [0100] Os regimes de dosagem podem ser ajustados para proporcionar resposta profilática/terapêutica ótima, por meio da administração de uma quantidade eficaz (por exemplo, uma quantidade profilaticamente e/ou terapeuticamente eficaz) dos ingredientes (a), (b) e (c). Uma quantidade eficaz é aquela em que quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais dos ingredientes (a), (b) e (c) são compensados pelos efeitos

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31/75 benéficos profilácticos ou terapêuticos (por exemplo, o alívio de um ou mais sintomas de NVP). Em uma modalidade, para o ingrediente (c), o efeito benéfico compreende a indução de um aumento mais rápido no nível de plasma de PLP em um sujeito (em relação a um indivíduo de controle não administrado com o ingrediente (c)). Para a administração a um humano do sexo feminino grávida, a quantidade eficaz dos agentes ativos é tal que não seja tóxica para o embrião ou o feto.

[0101] Em uma modalidade, o sistema de dosagem compreende cerca de 40 mg ou menos (por exemplo, cerca de 25, 20, 15 mg ou menos) de Doxilamina, seu análogo, seu derivado, seu pró-fármaco, seu metabolite e/ou um sal seu. Em uma modalidade, o sistema de dosagem compreende cerca de 30 mg ou menos (por exemplo, cerca de 25, 20, 15 mg ou menos) de Doxilamina, seu análogo, seu derivado, pró-fármaco, seu metabólito e/ou um seu sal, em modalidades entre cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1, 12, 13, 14, 15 e cerca de 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 mg. Em uma modalidade, o sistema de dosagem compreende cerca de 5, 6, 7, 8, 9,

10, 1 1, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 mg de Doxilamina, seu análogo, seu derivado, seu pró-fármaco, seu metabólito e/ou um sal seu (por exemplo, succinato de Doxilamina). Em uma modalidade, o sistema de dosagem compreende Doxilamina ou um sal seu, em uma outra modalidade succinato de Doxilamina.

[0102] Em uma modalidade, o sistema de dosagem compreende cerca de 80 mg ou menos (por exemplo, cerca de 75, 70, 65, 60, 55, 50 mg ou menos) de Piridoxina, seu análogo, seu derivado, seu pró-fármaco, seu metabólito e/ou um seu sal, em modalidades entre cerca de 0,5, 1,5, 10, 15, 20, 25, 30 mg a cerca de 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 ou 80 mg. Em uma modalidade, o sistema de dosagem compreende cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10,

11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 mg de Piridoxina, seu análogo, seu derivado, seu pró-fármaco, seu metabólito e/ou um seu sal (por exemplo, Piridoxina, PYL, PYP, PLP, PYM e/ou PMP). Em uma modalidade, o sistema

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32/75 de dosagem compreende Piridoxina ou um sal desta, em uma outra modalidade Piridoxina-HCI.

[0103] Em uma modalidade, o sistema de dosagem compreende, pelo menos, cerca de 20 mg do composto de fórmula I ou um sal seu. Em uma modalidade, o sistema de dosagem compreende, pelo menos, cerca de 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 mg do composto de fórmula I ou um sal seu. Em uma modalidade, o sistema de dosagem compreende cerca de 100 mg ou menos do composto de fórmula I ou um seu sal. Em uma outra modalidade, o sistema de dosagem compreende cerca de 95 mg ou menos do composto de fórmula I ou um seu sal. Em uma outra modalidade, o sistema de dosagem compreende cerca de 90 mg ou menos do composto de fórmula I ou um seu sal. Em uma outra modalidade, o sistema de dosagem compreende cerca de 80 mg ou menos (por exemplo, cerca de 75, 70, 65, 60, 55, 50 mg ou menos) do composto de fórmula I ou um seu sal, em modalidades entre cerca de 20, 25, 30 mg a cerca de 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 ou 80 mg. Em uma modalidade, o sistema de dosagem compreende cerca de 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48 ou 50 mg de um ou mais compostos de fórmula I ou um sal seu. Em uma modalidade, o sistema de dosagem compreende um composto de fórmula I em que R é OH, ou um sal seu.

Excipientes [0104] Ingredientes biologicamente ativos (a), (b) e (c) podem ser formulados com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Um excipiente, tal como aqui usado, tem o seu significado normal na técnica e é qualquer ingrediente de uma forma de dosagem (por exemplo, uma forma de dosagem oral) que não é um ingrediente biologicamente ativo (droga) em si. Excipientes incluem, por exemplo, ligantes, lubrificantes, diluentes, enchimentos, espessante, desintegrantes, plastificantes, revestimentos, formulações de camada de barreira, lubrificantes, estabilizante, agentes de retardo de liberação e outros componentes. Excipiente farmaceuticamente

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33/75 aceitável neste documento refere-se a qualquer excipiente que não interfere com a eficácia da atividade biológica dos ingredientes ativos e que não é tóxico para o sujeito, ou seja, é um tipo de excipiente e/ou para uso em uma quantidade que não é tóxica para o sujeito. No caso de um sujeito fêmea humana grávida, o excipiente farmaceuticamente aceitável também é não tóxico para o embrião ou feto, ou seja, um excipiente farmacêutico adequado para administração a uma fêmea grávida (isto é, com base no tipo e/ou quantidade de um tal excipiente). Assim, nas formas de dosagem para administração a mulheres grávidas, excluem-se excipientes farmaceuticamente aceitáveis que têm propriedades teratogênicas e/ou que são contraindiçados para uso na gravidez. Excipientes são bem conhecidos na técnica, e o sistema atual não é limitado nestes aspectos. Ver, por exemplo, Ciências Farmacêuticas de Remington, 18^a Edição, A. Gennaro, Ed. Mack Pub. Co. (Easton, PA., 1990), Capítulos 88-91. Em determinadas modalidades, uma ou mais formulações da forma de dosagem incluem excipientes, incluindo, por exemplo e sem limitação, um ou mais ligantes (agentes de ligação), espessante, surfactantes, diluentes, agentes de retardo de liberação, corantes, enchimentos, desintegrantes/agentes de promoção de dissolução, lubrificantes, plastificantes, condicionadores de fluxo de silica, lubrificantes, antiespumantes, agentes antiaderência, estabilizantes, agentes antiestáticos, agentes expansores e qualquer combinação deles. Como aqueles versados na técnica reconheceriam, um único excipiente pode cumprir mais de duas funções ao mesmo tempo, por exemplo, pode atuar como um agente de ligação e um agente espessante. Como aqueles versados na técnica também reconhecerão, estes termos não são necessariamente mutuamente exclusivos.

[0105] Diluentes úteis, por exemplo, enchimentos, empregáveis em tais formulações podem incluir, por exemplo e sem limitação, fosfato dicálcico, difosfato de cálcio, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, lactose, celulose, caulim, cloreto de sódio, amidos, açúcar em pó, dióxido de silício

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34/75 coloidal, óxido de titânio, alumina, talco, silica coloidal, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada e suas combinações. Enchimentos podem adicionar volume a comprimidos com a dosagem mínima da droga para produzir comprimidos de tamanho e peso adequados, entre este enchimentos incluem-se sódio de croscarmelose NF/EP (por exemplo, Ac-Di-Sol); lactose anidra NF/EP (por exemplo, Pharmatose™ DCL 21); e/ou povidona USP/EP Em determinadas modalidades, o diluente ou enchimento é a celulose microcristalina.

[0106] Materiais ligantes empregáveis em tais formulações podem incluir, por exemplo e sem limitação, amidos (incluindo o amido de milho e amido pré-gelatinizado), gelatina, açúcares (incluindo a sacarose, glicose, dextrose e lactose), glicol polietileno, povidona, ceras e gomas naturais e sintéticas, por exemplo, alginato de sódio acácia, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (por exemplo, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, hidroxietil celulose, carboximetilcelulose, dióxido de silício coloidal NF/EP (por exemplo, Cab-O-Sil™ M5P), celulose microcristalina silicificada (SMCC), por exemplo, celulose microcristalina silicificada NF/EP (por exemplo, Prosolv™ SMCC 90) e dióxido de silício, as suas misturas e similares), veegum e suas combinações.

[0107] Lubrificantes úteis empregáveis em tais formulações podem incluir, por exemplo, óleo de canola, gliceril palmitoestearato, óleo vegetal hidrogenado (tipo I), óxido de magnésio, estearato de magnésio, óleo mineral, poloxâmero, polietileno glicol, lauril sulfato de sódio, fumarato de estearato de sódio, ácido esteárico, talco e, zinco estearato, behenato de gliceril, lauril sulfato magnésio, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, acetato de sódio/benzoato de sódio (em combinação), DL leucina, estearato de cálcio, fumarato de sódio estearílico, suas misturas e similares. Em uma modalidade, o lubrificante é o estearato de magnésio.

[0108] Agentes de volume utilizáveis nestas composições podem incluir, por exemplo: celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL® (FMC

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Corp.) ou EMCOCEL® (Mendell Inc.), que também tem propriedades de ligante; fosfato dicálcico, por exemplo, EMCOMPRESS® (Mendell Inc.); sulfato de cálcio, por exemplo, COMPACTROL® (Mendell Inc.); e amidos, por exemplo, Amido 1500; e polietilenoglicóis (CARBOWAX®).

[0109] Agentes de promoção de desintegração ou dissolução apropriados empregáveis em tais formulações podem incluir, mas não estão limitados a: amidos, argilas, celulose, alginatos, gomas, polímeros reticulados, dióxido de silício coloidal, osmógenos, suas misturas e similares, tais como carboximetilcelulose de sódio reticulado (AC-DI-SOL®), croscarmelose de sódio, glicolato de amido de sódio (EXPLOTAB ®, PRIMO JEL®) polivinilpolipirrolidona reticulada (PLASONE-XL ®), cloreto de sódio, sacarose, lactose, bem como álcoois polióis/açúcares tais como manitol e sorbitol. Em uma modalidade, o agente de desintegração é croscarmelose de sódio.

[0110] Antiaderentes e glidantes empregáveis em tais formulações podem incluir talco, amidos (por exemplo, amido de milho), celulose, dióxido de silício, lauril sulfato de sódio, dióxido de silica coloidal e estearatos metálicos, entre outros.

[0111] Exemplos de condicionadores de fluxo de silica incluem dióxido de silício coloidal, silicato de alumínio e magnésio e goma guar. Em uma modalidade, o condicionador de fluxo de silica é dióxido de silício.

[0112] Surfactantes apropriados empregáveis em tais formulações incluem surfactantes não-iônicos, iônicos e aniônicos farmaceuticamente aceitáveis. Um exemplo de um surfactante é o lauril sulfato de sódio. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada pode também conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes umidificantes ou emulsionantes, agentes tamponador de pH e semelhantes, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, trietanolamina acetato de sódio, oleato de trietanolamina, etc. Se desejado, aromatizantes, corantes e/ou agentes edulcorantes podem ser adicionados

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36/75 também.

[0113] Exemplos de agentes estabilizadores incluem acácia, albumina, álcool polivinílico, ácido algínico, bentonita, fosfato dicálcico, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, dióxido de silício coloidal, ciclodextrinas, gliceril monoestearato, hidroxipropil metilcelulose, trissilicato de magnésio, silicato de alumínio e magnésio, propileno glicol, propileno glicol alginato, alginato de sódio, cera de carnaúba, goma xantana, amido, estearatos(s), ácido esteárico, monoglicerídeo esteárico e álcool estearílico. Em uma modalidade, o agente de estabilização é trissilicato de magnésio.

[0114] Opcionalmente, um agente espessante pode ser adicionado para fornecer a forma de dosagem (por exemplo, comprimido) com um comportamento de desintegração com precisão cronometrada. A forma de dosagem, opcionalmente, se desintegra a uma taxa que é suficientemente lenta para permitir que seja facilmente engolida, mas rápida o suficiente para dar uma excelente suspensão em água dentro de 60 segundos. O agente de espessamento pode ser, por exemplo, talco USP/EP, uma goma natural, como a goma guar ou goma arábica ou um derivado de celulose, tais como a celulose microcristalina NF/EP (por exemplo, Avicel™ PH 102), metilcelulose, etilcelulose ou hidroxietilcelulose. Um agente de engrossamento útil é hidroxipropil metilcelulose, um adjuvante que está disponível em diversos graus de viscosidade.

[0115] Da mesma forma, plastificantes apropriados utilizáveis em tais formulações incluem: monoglicérides acetilados; citratos de alquila; citrato de trietil (TEC); acetil trietilcitrato (ATEC; mais elevado ponto de ebulição e menor volatilidade do que TEC); tributil citrato (TBC); acetil citrato de tributil (ATBC; compatível com PVC e copolímeros de cloreto de vinilo); citrato trioctil (TOC; também usado para gengivas e medicamentos liberação controlada); citrato de acetil de tri-octil (ATOC); Citrato triexil (THC; compatível com PVC, também utilizado para medicamentos de liberação controlada); citrato de acetil triexil (ATHC; compatível com PVC); butiril triexil

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37/75 citrato (HTBI, citrato triexil de O-butiril; compatível com PVC); citrato de trimetil (TMC; compatível com PVC); éster de alquilo de ácido fenil-sulfônico, polietileno glicol (PEG), PlasACRYL® (20% de emulsão de mono e diglicerideos (GMS) e plastificante (citrato de trietil)) ou qualquer combinação dos mesmos. Opcionalmente, o plastificante pode incluir citrato de trietil NF/EP [0116] Em modalidades, o sistema de dosagem acima mencionados compreende adicionalmente: um material de enchimento ou um ligante, um agente de promoção de desintegração ou dissolução, um lubrificante, um condicionador de fluxo de silica e um agente de estabilização. Em uma modalidade, o ligante ou enchimento é a celulose microcristalina. Em uma modalidade, o agente de desintegração ou dissolução é croscarmelose de sódio. Em uma modalidade, o lubrificante é o estearato de magnésio. Em uma modalidade, o condicionador de fluxo de silica é dióxido de silício. Em uma modalidade, o agente de estabilização é trissilicato de magnésio.

Liberação imediata e retardada [0117] Em uma modalidade, o sistema de dosagem compreende um componente de liberação imediata e um componente de liberação retardada (sistema de dosagem de liberação dupla).

[0118] Em uma modalidade, o componente de liberação imediata e o componente de liberação retardada compreendem a mesma Doxilamina, análogos desta, derivado desta, pró-fármacos desta, metabólito desta ou sais desta (ou a mesma combinação de Doxilamina, análogos, derivados, prófármacos, metabolites ou sais desta). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata e o componente de liberação retardada compreendem uma diferente Doxilamina, análogos desta, derivado desta, pró-fármacos desta, metabólito desta ou sais desta (ou uma combinação diferente de Doxilamina, análogos, derivados, pró-fármacos, metabolites ou sais desta). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata e/ou o componente de liberação retardada compreendem somente um de

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Doxilamina, um análogo desta, um derivado desta, um pró-fármaco desta, um metabólito desta ou um sal desta. Em uma modalidade, o componente de liberação imediata e/ou o componente de liberação retardada compreendem o succinato de Doxilamina. Em uma modalidade, somente o componente de liberação imediata compreende Doxilamina, um análogo desta, um derivado desta, um pró-fármaco desta, um metabólito desta ou um sal desta. Em outra modalidade, somente o componente de liberação retardada compreende Doxilamina, um análogo desta, um derivado desta, um pró-fármaco desta, um metabólito desta ou um sal desta.

[0119] Em uma modalidade, o acima mencionado componente de liberação imediata e/ou componente de liberação retardada compreendem Piridoxina (PYR) e/ou um outro ingrediente, tal como um ou mais metabolitos de PYR, como PYP, PYL, PLP, PYM e/ou PMP, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o componente de liberação imediata e/ou o componente de liberação retardada compreendem Piridoxal. Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável de Piridoxina é Piridoxina HCI. Em uma modalidade, o componente de liberação imediata e o componente de liberação retardada compreendem a mesma Piridoxina, metabólito desta ou sal desta (ou a mesma combinação de Piridoxina, metabólito desta ou sal desta). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata e o componente de liberação retardada compreendem uma Piridoxina diferente, metabólito desta ou sal desta (ou uma combinação diferente de Piridoxina, um metabólito desta ou sal desta). Em uma modalidade, somente o componente de liberação imediata compreende (i) Piridoxina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e/ou (vi) um sal de qualquer um entre (i)-(v). Em uma modalidade, somente o componente de liberação retardada compreende (i) Piridoxina, um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) metabólito desta e (vi) um sal de qualquer um entre (i)-(v). Por exemplo, o componente de liberação imediata

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39/75 e/ou o componente de liberação retardada pode compreender PYR, PYL, PYM ou PMP, ou PYP, ou qualquer combinação dos mesmos (por exemplo, PYR + PYL, PYR + PLP, PYR + PYM, PYR + PMP, PYR+PYP, PYL + PLP, PYL + PYM, PYL + PMP, PLP + PYM, PLP + PMP, PYL+PYP, PYR + PYL + PLP, PYR + PYL + PYM, PYR + PYL + PMP, PYL + PLP + PYM, PYR + PYL + PYP, PYR + PLP + PMP, PYR + PLP + PYP, PYR + PYM + PMP, PLP + PYM + PYP, etc.).

[0120] Em uma modalidade, o acima mencionado componente de liberação imediata e/ou componente de liberação retardada compreendem um composto de fórmula I. Em uma modalidade, o componente de liberação imediata e o componente de liberação retardada compreendem um composto de fórmula I. Noutra modalidade, apenas o componente de liberação imediata compreende um composto de fórmula I. Noutra modalidade, apenas o componente de liberação retardada compreende um composto de fórmula I.

[0121] Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende ingredientes (a), (b) e (c), e o componente de liberação retardada (B) compreende os ingredientes (a), (b) e (c). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende componentes (a), (b) e (c), e o componente de liberação retardada (B) compreende os ingredientes (a) e (b). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende componentes (a), (b) e (c), e o componente de liberação retardada (B) compreende componentes (b) e (c). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende ingredientes (a), (b) e (c), e o componente de liberação retardada (B) compreende os ingredientes (a) e (c). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende componentes (a), (b) e (c), e o componente de liberação retardada (B) compreende o ingrediente (a). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende componentes (a), (b) e (c), e o componente de liberação retardada (B) compreende o ingrediente

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40/75 (b) . Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende os ingredientes (a), (b) e (c), e o componente de liberação retardada (B) compreende o ingrediente (c).

[0122] Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende ingredientes (a) e (b) e o componente de liberação retardada (B) compreende os ingredientes (a), (b) e (c). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende componentes (a) e (b), e o componente de liberação retardada (B) compreende componentes (b) e (c). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende ingredientes (a) e (b), e o componente de liberação retardada (B) compreende os ingredientes (a) e (c). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende os ingredientes (a) e (b), e o componente de liberação retardada (B) compreende o ingrediente (c).

[0123] Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende ingredientes (a) e (c), e o componente de liberação retardada (B) compreende os ingredientes (a), (b) e (c). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende componentes (a) e (c), e o componente de liberação retardada (B) compreende componentes (b) e (c). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende componentes (a) e (c), e o componente de liberação retardada (B) compreende os ingredientes (a) e (b). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende componentes (a) e (c), e o componente de liberação retardada (B) compreende o ingrediente (b).

[0124] Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende ingredientes (b) e (c), e o componente de liberação retardada (B) compreende os ingredientes (a), (b) e (c). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende ingredientes (b) e (c), e o componente de liberação retardada (B) compreende os ingredientes (a) e (c) . Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende componentes (b) e (c), e o componente de liberação retardada

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41/75 (B) compreende os ingredientes (a) e (b). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende componentes (b) e (c), e o componente de liberação retardada (B) compreende o ingrediente (a).

[0125] Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende ingrediente (a), e o componente de liberação retardada (B) compreende os ingredientes (a), (b) e (c). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende componentes (a), e o componente de liberação retardada (B) compreende componentes (b) e (c).

[0126] Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende ingredientes (b), e o componente de liberação retardada (B) compreende os ingredientes (a), (b) e (c). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende ingrediente (b), e o componente de liberação retardada (B) compreende os ingredientes (a) e (c).

[0127] Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende ingrediente (c), e o componente de liberação retardada (B) compreende os ingredientes (a), (b) e (c). Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende ingredientes (c), e o componente de liberação retardada (B) compreende os ingredientes (a) e (b).

[0128] Em uma modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende ingredientes (a) e (b) e o componente de liberação retardada (B) compreende os ingredientes (a), (b) e (c). Em uma outra modalidade, o componente de liberação imediata (A) compreende Doxilamina ou um sal desta, (por exemplo, succinato de Doxilamina) e Piridoxina ou um sal desta, (por exemplo, Piridoxina-HCI), e o componente de liberação retardada (B) compreende Doxilamina ou um sal desta, (por exemplo, succinato de Doxilamina) e Piridoxina ou um sal desta, (por exemplo, Piridoxina-HCI) e um composto de fórmula I (por exemplo, um composto de fórmula I em que R é OH, ou um sal seu).

[0129] Em uma modalidade, o sistema de dosagem compreende uma ou mais formas de dosagem. Em uma modalidade, o sistema de dosagem

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42/75 compreende, pelo menos, duas formas de dosagem. Em uma modalidade, pelo menos, duas das formas de dosagem são as mesmas, ou seja, mesmas substâncias ativas, mesmas doses, mesmos excipientes, mesma forma unitária (por exemplo, comprimido). Em outra modalidade, todas as formas de dosagem são as mesmas. Em uma modalidade, cada uma das formas de dosagem oral diferentes compreendem uma característica de identificação (por exemplo, forma, tamanho, cor, uma marca de identificação ou qualquer combinação destas) de forma tal que possa-se distinguir essas formas dosagem diferentes umas das outras.

[0130] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem que compreende ingredientes (a), (b) e (c) tal como definido acima. Em uma modalidade, a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral. Os termos forma de dosagem oral, forma de dose unitária, e similares são usados permutavelmente e tem o seu significado normal na técnica (ou seja, referem-se a uma composição farmacêutica sob a forma de um comprimido, cápsula, comprimido em gel, cápsula em gel, pílula, pó fluido e afins).

[0131] Em uma modalidade, os ingredientes (a), (b) e (c) estão na mesma composição. Em outra modalidade, os ingredientes (a), (b) e (c) estão em diferentes composições. Por exemplo, os ingredientes (a) e (b) podem estar em uma primeira composição, e o ingrediente (c) em uma segunda composição, ou ingrediente (a) pode estar em uma primeira composição e os ingredientes (b) e (c) em uma segunda composição, etc.

Liberação imediata [0132] O termo componente/composição de liberação imediata como aqui utilizado refere-se a um componente/composição de uma forma de dosagem que é formulado para libertar substancialmente todo o ingrediente(s) (os ingredientes (a), (b) e/ou (c)) dentro de um prazo relativamente curto após a administração sem efeito de liberação melhorada, atrasada ou prolongada. Em algumas modalidades, o período relativamente

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43/75 curto pode ser, por exemplo, dentro de cerca de 0,1 a cerca de 2 horas, por exemplo, cerca de 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90 ou 120 minutos. Em algumas modalidades, o componente de liberação imediata libera uma maioria dos ingredientes, por exemplo, pelo menos cerca de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99% dos ingredientes ativos de dentro da forma de dosagem dentro de um período relativamente curto após a administração. Por exemplo, cerca de 80% do medicamento pode ser liberado dentro de cerca de 15, 30 ou 45 minutos após a administração, como medido por ensaios de dissolução padrão como descrito neste documento. Em uma modalidade, a composição de liberação imediata é para efetuar substancial liberação (pelo menos cerca de 80 ou 90% é liberado) no interior do estômago.

Liberação retardada [0133] O termo componente/composição de liberação retardada como aqui utilizado refere-se a um componente/composição de um sistema/forma de dosagem que é formulado de modo a ter zero liberação ou liberação relativamente baixa do(s) ingrediente(s) durante um período inicial após a administração ao sujeito, após o qual ocorre liberação. O período é tipicamente na faixa de cerca de 0,5 a 12, 18, ou 24 horas, por exemplo, na faixa de cerca de 1 ou 2 horas a cerca de 6, 7, 8 ou 9 horas, tal como cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 horas. Em modalidades, a liberação retardada começa após um período que é de cerca de 2 horas a cerca de 3 horas, ou de cerca de 3 horas a cerca de 4 horas ou de cerca de 4 horas a cerca de 5 horas ou cerca de 5 horas a cerca de 6 horas, após a administração. Em uma modalidade, a composição de liberação retardada é para efetuar liberação substancialmente dentro do intestino, ou seja, para que haja nenhuma ou substancialmente nenhuma liberação (menos do que cerca de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 %) no estômago.

[0134] Em uma modalidade, embora o componente/composição de liberação retardada do sistema/forma de dosagem comece a dissolver-se em um ponto de tempo mais tarde do que o componente/composição de

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44/75 liberação imediata, uma vez que liberação se inicia, o padrão de liberação do componente/composição de liberação retardada é semelhante ao padrão do componente/composição de liberação imediato, descrito acima. Por exemplo, uma duração de ruptura relativamente curta, por exemplo menos de 60 minutos, por exemplo, menos de 50, 40, 30, 20, 15, 10 ou 5 minutos, pode ser característica tanto da liberação imediata quanto da liberação retardada. Liberação de explosão retardada pode ocorrer de forma substancialmente sem entraves e/ou relativamente rápida uma vez que liberação começa. Muitos métodos são conhecidos na técnica por fornecer liberação de explosão retardada, tais como por difusão, inchaço, erosão ou estouro osmótico (por exemplo, baseado na dissolução inerente do agente e excipientes incorporados); certos métodos são descritos abaixo.

Coordenação de liberação [0135] Componentes/Composições de liberação imediata e de liberação retardada resultam em duas liberações sequenciais dos ingredientes, a primeira liberação (imediata) que ocorre em relativamente pouco tempo após a administração e a segunda liberação (retardada) que vem mais tarde. O período de tempo entre a primeira liberação imediata dos ingredientes ativos e a subsequente liberação retardada dos ingredientes ativos pode ser referido como o intervalo de liberação. Em formas da invenção de dose unitária, o intervalo de liberação pode geralmente ser na faixa de cerca de 0,5 a 24, 18 ou 24 horas, por exemplo, na faixa de cerca de 1 ou 2 horas a cerca de 6, 7, 8 ou 9 horas, tal como cerca de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 horas. Em modalidades, a liberação retardada começa após um período que é de cerca de 2 horas a cerca de 3 horas, ou de cerca de 3 horas a cerca de 4 horas ou de cerca de 4 horas a cerca de 5 horas ou cerca de 5 horas a cerca de 6 horas. Opcionalmente, a liberação retardada é programada para ocorrer em um tempo quando a dosagem é encontrada no intestino delgado em sujeitos em jejum e/ou alimentados. A liberação imediata de ingredientes ativos por exemplo pode ocorrer dentro de

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45/75 aproximadamente 1 hora após a administração, por exemplo dentro de aproximadamente 30 minutos ou dentro de aproximadamente 15 minutos.

[0136] O intervalo de liberação pode ser determinado in vitro ou in vivo. Embora a concentração plasmática de um fármaco possa ficar para trás do tempo real de liberação no trato gastrointestinal, o intervalo de liberação pode ser aproximadamente determinado in vivo, como o intervalo de tempo entre o Cmax (isto é, a concentração plasmática máxima) de ingrediente atingida pelo componente/composição de liberação imediata e o Cmax do ingrediente atingida pelo componente/composição liberação retardada. Alternativamente, o intervalo de liberação pode ser monitorado através do aumento da concentração plasmática do ingrediente ativo causado pela liberação retardada após a liberação imediata, em relação ao obtido com apenas a liberação imediata do ingrediente ativo.

[0137] Liberação também pode ser avaliada usando-se análises comumente utilizados de dissolução in vitro. Geralmente uma análise de dissolução in vitro é realizada colocando a forma de dosagem (por exemplo, comprimido(s)), em um volume conhecido de meio de dissolução em um recipiente com um dispositivo de agitação adequado. Uma alíquota do meio é retirada em vários momentos e analisada para substância ativa dissolvida para determinar a taxa de dissolução. Em uma abordagem, a forma de dosagem (por exemplo, comprimido) é colocada em um recipiente de um aparelho de dissolução da United States Pharmacopeia II (Pás) contendo 900 ml ou 1000 ml de um meio de dissolução a 37° C. A velocidade da pá é 50, 75 ou 100 RPM. São realizadas medições independentes para pelo menos três (3) comprimidos, por exemplo, 6 comprimidos. O meio de dissolução pode ser um meio de dissolução neutro como um tamponador de fosfato de potássio de 50 mM, pH 7,2 (condições neutras), ou água ou um meio ácido, como 50mM de potássio (ou de sódio) de tampão de acetato, com pH 4,5. Normalmente, uma forma de dose unitária é adicionada ao recipiente e a dissolução é iniciada. Em momentos especificados, por

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46/75 exemplo, 5, 10, 15, 20, 30, 45 ou 60 minutos, é retirada uma alíquota (por exemplo, 2 ml) do meio e a quantidade de ingrediente ativo em solução é determinada usando métodos analíticos de rotina (por exemplo, HPLC).

[0138] Como exemplo, liberação imediata e/ou liberação retardada do fármaco da unidade de forma de dosagem pode ser monitorada usando-se Aparatus II (Pás), tal como descrito em U.S Pharmacopeia, onde a dissolução é feita colocando-se um comprimido em cada um dos seis recipientes que contém 1000 ml de meio de dissolução a uma temperatura de 37°C e velocidade de 100 rpm. Opcionalmente, os meios de liberação de 0,1N de ácido hidroclorídrico (pH 1,2 ou 4,5) é utilizado para fase 1 por 2 horas, e tampão de fosfato de sódio tribásico de 0,2 M ajustado para pH 6,8 é usado para a fase 2 (fase de tampão) a 5, 10,15, 20, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos e analisada para conteúdo de droga por HPLC. Além disso, vários meios para análises de dissolução em vitro (por exemplo, fluido gástrico simulado (SGF), fluido intestinal simulados (SIF), versões para simular condições de jejum ou alimentado (FeSSGF ou FeSSIF para condições alimentado, FaSSGF ou FaSSIF para as condições de jejum), etc.) que são bem conhecidos na técnica podem ser usados.

Métodos e agentes para efetuar liberação retardada [0139] Liberação retardada pode ser efetuada através do uso de um ou mais agentes para retardar liberação. Qualquer combinação de agentes para retardar a liberação, incluindo os descritos neste documento, pode ser usada nas formas de dosagem. O agente para retardar a liberação atua para aumentar o período antes da liberação de uma forma de dosagem começar. A duração do período de retardo antes da liberação retardada ocorrer pode ser controlada usando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, variando a escolha, combinação, forma e/ou quantidade de agentes para retardar a liberação.

[0140] As formulações de liberação retardada podem ser preparadas, por exemplo, revestindo-se os ingredientes ativos ou uma composição

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47/75 contendo ingrediente ativo com um ou mais agentes para retardar a liberação. Em outros casos, os agentes para retardar a liberação podem ser misturados com ou em co-solução com os ingredientes ativos. Por exemplo, liberação retardada por ruptura osmótica pode ser alcançada por uma forma de dosagem, que compreende um ou mais agentes expansores que estão contidos em combinação com os ingredientes dentro de uma camada semipermeável. O aumento do volume do agente expansor após a exposição da forma de dosagem unitária a fluidos corporais, faz com que o revestimento semipermeável se rompa. Em tais agentes, tanto o agente expansores e o revestimento semipermeável podem ser considerados agentes para retardar a liberação. Assim, a liberação retardada pode ser alcançada por uma combinação de agentes para retardar a liberação, onde cada agente para retardar a liberação não necessariamente retarda a liberação sozinho.

[0141] A liberação retardada pode ser conseguida por diferentes processos tais como dissolução, difusão, erosão (por exemplo, baseado na dissolução inerente do agente e excipientes incorporados), e/ou ruptura (por exemplo, por expansores). Mecanismos comuns incluem a erosão em massa de polímeros que restringem a difusão da droga, erosão da superfície, (por exemplo, medicamentos de camadas), ou ruptura. Ruptura pode ser osmoticamente controlada, por exemplo, pelo inchaço que resulta da infusão osmótica de umidade. Ruptura também pode resultar da reação de agentes efervescentes, por exemplo, bicarbonato de sódio/ácido cítrico, com água ou outros líquidos que penetram na forma de dosagem. Liberação, incluindo liberação retardada, de uma forma de dosagem unitária pode ser alcançada por mais de um mecanismo. Por exemplo, a liberação pode ocorrer, por exemplo, por difusão e inchaço simultâneos, erosão e difusão simultâneas, e difusão, erosão e inchaço simultâneos.

[0142] Métodos para fazer formulações de liberação de ruptura retardada estão dentro da técnica comum. Exemplos são aqui apresentados e também podem ser encontrados em inúmeras publicações, incluindo

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Patente U.S. n°. 4,865,849, 4,871,549, 4,897,270, 5,017,381, 5,1 10,597, 5,260,068, 5,260,069, 5,387,421, 5,472,708, 5,508,040, 5,593,697, 5,840,329, 6,500,457, 6,531,152, 6,555,136, 6,627,223, 6,632,451 e 7,048,945.

[0143] Alternativamente, a liberação retardada pode ser iniciada por um sinal de ativação como uma flutuação de temperatura, ou um pulso eletromagnético. Ver, por exemplo, na Publicação de Patente US n° 2001/6251365, 2006/997863, 2003/6514481,2006/0057737, 2006/0178655, 2006/0121486, e 2006/0100608.

[0144] Dois tipos comuns de agentes para retardar liberação são entéricos (permitindo a liberação dentro de um contexto específico do trato gastrointestinal) e tempo fixo (permitindo a liberação após um período predeterminado ou de tempo fixo após a administração, independentemente do meio gastrointestinal), cada um dos quais é discutido em mais detalhes abaixo. Agentes para retardar liberação entéricos, por exemplo, permitem a liberação em certos pHs ou na presença de enzimas degradantes caracteristicamente presentes em locais específicos do trato gastrointestinal, onde a liberação é desejada. As formas de dosagem unitárias podem abranger mais de um agente para retardar a liberação de qualquer classe, tal como uma combinação de agentes para retardar a liberação entéricos e de tempo fixo. Em outra modalidade, o agente para retardar a liberação permite a liberação da droga após um período pré-determinado após a composição entrar em contato... corporais (liberação retardada de tempo fixo). Ao contrário da liberação entérica, a liberação de tempo fixo não é particularmente afetada por pH ambiental ou enzimas.

[0145] Um grande número de agentes para retardar a liberação de tempo fixo é conhecido por aqueles versados na técnica. Materiais exemplares que são úteis para fazer o revestimento de tempo programado da invenção incluem, a título de exemplo, e sem impor limitações, gomas de polissacarídeo solúvel em água, tais como carragenina, fucoidan, goma

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49/75 ghatti, goma tragacanto, arabinogalactanas, pectina e goma xantana; sais solúveis em água das gomas de polissacarídeo, tais como como alginato de sódio, tragacantino de sódio e ghattate de goma de sódio; hidroxialquil celulose solúveis em água, em que o membro do alquila é reto ou ramificados de 1 a 7 carbonos como hidroximetil celulose, hidroxietil celulose e hidroxipropil celulose; formadores de lâminas sintéticas hidrossolúvel baseadas em celulose como a metil celulose e seus derivados de celulose hidroxialquil metilcelulose, tais como um membro selecionado do grupo constituído por hidroxietil metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose e hidroxibutil metilcelulose; outros polímeros de celulose, tais como carboximetilcelulose de sódio, acetato de celulose, acetato de celulose butirato e etil celulose; e outros materiais conhecidos por aqueles que possuem habilidade comum na técnica. Outros materiais para formação de película que podem ser usados para esta finalidade incluem poli(vinilpirrolidona), álcool polivinílico, óxido de polietileno, uma mistura de gelatina e polivinilpirrolidona, gelatina, glicose, sacarídeos, povidona, copovidona, copolímero de poli (vinilpirrolidona)-poli (acetato de vinil). Outros materiais que podem ser usados no revestimento programado incluem AcrylEZE®, Eudragit® NE, RL e RS, Estacryl® hidroxipropil celulose, celulose microcristalina (MCC, Avicel ™ da FMC Corp.), poli (etileno acetato de vinila) (60:40) copolímero (EVAC da Aldrich Chemical Co.), 2-Hidroxietil metacrilato (HEMA), MMA e pectinto de cálcio podem ser incluídos. Substâncias que são usadas como excipientes dentro da indústria farmacêutica também podem atuar como agentes para retardar a liberação.

[0146] Tipos comuns de formas de dosagem de liberação de tempo fixo incluem formulações erosíveis, formulações que se submetem a ruptura osmótica ou uma forma de dosagem unitária que use qualquer combinação dos mecanismos de liberação retardada.

[0147] Agentes para retardar liberação de tempo fixo opcionalmente podem alcançar uma liberação de explosão retardada por ruptura osmótica.

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Exemplos de tais agentes para retardar liberação incluem agentes expansores, osmóticos, ligantes, lubrificantes, formadores de películas, formadores de poros, polímeros de revestimento e/ou plastificantes.

[0148] Ruptura osmótica é alcançada por um componente de liberação retardada, que compreende uma forma de dosagem unitária revestida que contém o fármaco e um agente expansor dentro do revestimento semipermeável (por exemplo, etilcelulose). O peso do revestimento (espessura) do revestimento semipermeável pode ser selecionado para retardar a liberação por ruptura osmótica por um período desejado. Para identificar o peso de revestimento correto para um retardo específico, formas de dosagem unitárias com uma gama de pesos do revestimento diferentes podem ser testadas através de dissolução in vitro para determinar a hora da explosão. Com base nestes resultados, deve ser selecionado um peso de revestimento que atinja o período de retardo desejado. Além disso, a quantidade e/ou proporção de um modificador de força de revestimento (por exemplo, talco) no revestimento pode ser ajustada. Outras variáveis de formulação que também podem ser ajustadas para obter a liberação desejada por ruptura osmótica incluem a quantidade de camada de expansores e expansores e/ou enchimentos na formulação. No caso de ruptura de comprimidos, a quantidade de expansores seria selecionada para alcançar a liberação alvo, ao mesmo tempo em que dá ao comprimido suficiente capacidade de compactação e friabilidade aceitavelmente baixa para que este seja fabricado.

[0149] Em uma modalidade, a forma de dosagem pode abranger um ou mais reguladores de difusão que controlam a permeação dos fluidos corporais no núcleo que contém o fármaco. Reguladores de difusão exemplares incluem polímeros hidrofílicos, eletrólitos, proteínas, peptídeos, aminoácidos e outros conhecidos por aqueles versados nas Ciências Farmacêuticas. Em um exemplo, o agente para retardar a liberação de tempo fixo é composto por um revestimento que permite a liberação dos

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51/75 ingredientes ativos após um período fixo. A espessura do revestimento pode afetar o tempo necessário para a penetração de líquidos na formulação. Como exemplo, e sem impor limitações, um revestimento de liberação por tempo e difusão controlada que proporciona liberação após um período de retardo fixo de aproximadamente 0,5-2,5 horas poderíam ser de aproximadamente 200-1000 micra de espessura, e um que fornece uma liberação após um período de retardo fixo de aproximadamente 2,5-5,0 horas podería ser de aproximadamente 1000-3000 micra de espessura.

[0150] Formulações erosíveis fornecem outro exemplo de formulações de liberação de tempo fixo. O retardo da liberação de um comprimido revestido erosível pode ser ajustado por aqueles versados na técnica, regulando o peso do revestimento de camada erosível. Para identificar o peso correto de revestimento, comprimidos cujo peso do revestimento estiver acima de um certo intervalo podem ser testados através de dissolução (e/ou erosão) in vitro para determinar a hora da explosão. Outras variáveis de formulação que podem afetar o desempenho incluem a seleção do tipo de polímero da camada de revestimento e viscosidade. Em uma modalidade, a unidade de dosagem pode compreender um ou mais reguladores de erosão que controlam a taxa de erosão do revestimento. Qualquer material ou combinação de materiais pode servir como um regulador de erosão. Reguladores de difusão e/ou de erosão exemplares incluem polímeros hidrofílicos, eletrólitos, proteínas, peptídeos, aminoácidos e outros conhecidos por aqueles versados nas Ciências Farmacêuticas. A espessura do revestimento pode afetar o tempo necessário para a erosão do revestimento. Como exemplo, e sem impor limitações, uma difusão controlando o revestimento de liberação que proporciona liberação após um período fixo de aproximadamente 0,5-2,5 horas poderíam ser aproximadamente 100-2000 micra de espessura, e que fornece uma liberação ocorresse após um período de retardo fixo de aproximadamente 2,5-5,0 horas podería ser aproximadamente 2000-5000 micra de espessura.

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52/75 [0151] O agente para retardar a liberação pode incluir um material entérico que é projetado para permitir a liberação após a exposição a um aspecto característico do trato gastrointestinal. Em uma modalidade, o material entérico é sensível ao pH e é afetado por mudanças no pH encontrado dentro do trato gastrointestinal (liberação sensível ao pH). O material entérico geralmente permanece insolúvel no pH gástrico, então permite a liberação do ingrediente ativo no ambiente de pH mais alto do trato gastrointestinal posteriores, por exemplo, muitas vezes o duodeno ou às vezes o cólon). Em outra modalidade, o material entérico compreende polímeros enzimaticamente degradáveis que são degradados por enzimas bacterianas presentes no trato gastrointestinal inferior, especialmente no cólon. Opcionalmente, a forma de dosagem unitária é formulada com um material entérico sensível ao pH projetado para resultar em uma liberação dentro de aproximadamente 0-2 horas quando em um pH específico ou acima de um pH específico. Em várias modalidades, o pH específico pode por exemplo ser de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, como aproximadamente 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 ou 7.

[0152] Materiais utilizados para formulações de liberação entérica, por exemplo, como revestimentos, são bem conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a, polímeros celulósicos como hidroxipropil celulose, Hidroxietil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil metil celulose, succinato de acetato de celulose hidroxipropil metil celulose, hidroxipropilmetil ftalato de celulose, metil celulose, etil celulose, acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, acetato de celulose trimelitato e carboximetil celulose de sódio; polímeros de ácido acrílico e plásticos, preferencialmente formado a partir de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etil, metacrilato de metil e/ou metacrilato de etil e outras resinas metacrílicas disponíveis comercialmente sob o nome comercial do Acryl-EZE ® (Colorcon, EUA), Eudragit ® (Rohm Pharma; Westerstadt, Alemanha), incluindo o Eudragit ® L30D-55 e L100-55 (solúvel

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53/75 em pH 5,5 e acima), Eudragit ® L-IOO (solúvel em pH 6,0 e acima), Eudragit ® S (solúvel em pH 7,0 e superior, como resultado de um maior grau de esterificação) e Eudragits ® NE, RL e RS (polímeros insolúveis em água com diferentes graus de permeabilidade e expansibilidade), Estacryl ®; polímeros de vinil e copolímeros de polivinil pirrolidona, acetato de vinila, acetato ftalato, copolímero de ácido crotônico acetato e copolímero de etileno-vinil acetato; polímeros enzimaticamente degradáveis, tais como polímeros azo, pectina, quitosana, amilose e goma de guar; zein e goma laca. Combinações de diferentes materiais entéricos também podem ser usadas. Revestimentos de várias camadas usando diferentes polímeros também podem ser aplicados. Propriedades, fabricação e projeto de sistemas de liberação entéricos são conhecidos para aqueles versados na técnica. Ver, por exemplo, Desenvolvimento de Formas de Dosagem Parenterais Biofarmaceuticas (Drogas e Ciências Farmacêuticas), por Bontempo (Editores: Informa Healthcare (25 de julho de 1997).

[0153] Aqueles versados na técnica podem ajustar o período antes da liberação retardada de multipartículas revestidas entéricas, através da variação do peso do revestimento de camada entérica e composição. Por exemplo, onde o tempo no estômago é < 4 horas e uma certa quantidade de proteção (1 - 3 horas) é desejada após a forma de dosagem deixar o estômago, então, um nível adequado de revestimento que fornece até 4 horas de proteção entre a administração e liberação da droga pode ser preparado.

Formas de dosagem unitárias [0154] Formas de dosagem monolíticas. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária é monolítica em natureza, por exemplo, sob a forma de um comprimido ou cápsula ou comprimido em formato de cápsula (comprimido cuja forma é de cápsula). Formas de dosagem unitárias monolíticas podem variar em forma e podem ser, por exemplo, redondas, ovais, oblongas, cilíndricas (por exemplo, em forma de disco) ou qualquer

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54/75 outra forma geométrica, por exemplo, retilínea. Por exemplo, a forma de dosagem unitária pode ter forma de disco ou forma oval ou uma forma como um disco achatado ou torpedo. As bordas podem ser chanfradas ou arredondadas. A própria forma de dosagem unitária é composta por duas ou três subunidades separadas, por exemplo, duas composições, uma projetada para a liberação imediata dos ingredientes ativos e a segunda composição projetada para liberação retardada dos ingredientes. A forma de dosagem unitária pode ser fornecida em determinadas modalidades (por exemplo, modalidades não-monolíticas) como um kit composto por componentes separados.

[0155] Formas de múltiplas partículas. Embora a forma de dosagem unitária possa ser uma entidade monolítica, os ingredientes ativos contidos dentro da forma de dosagem unitária não precisam estar em forma monolítica. Por exemplo, um ou mais ingredientes ativos podem estar na forma de múltiplas partículas. Ingredientes ativos na forma de múltiplas partículas, por exemplo, compõem uma pluralidade de esferas, partículas ou grânulos contendo fármacos. Tais formas de múltiplas partículas, por exemplo, são incorporadas em uma forma de dosagem unitária que é um comprimido ou cápsula.

[0156] Combinações de Formulações de comprimido/cápsula comprimidos de núcleo revestido. Um ou mais ingredientes podem estar presentes sob a forma de um comprimido ou cápsula dentro da forma de dosagem unitária. Ingredientes em forma de comprimido podem ser incorporados em uma forma de dosagem unitária que é uma cápsula. Alternativamente, ingredientes do tipo comprimido podem ser usados como um núcleo interno em uma forma de dosagem unitária do tipo comprimido de núcleo revestido. Em um exemplo, a forma de dosagem unitária compreende um comprimido de várias camadas, com um núcleo interno de ingredientes para liberação retardada e uma ou mais camadas externas que compõem os ingredientes para a liberação imediata. Em uma modalidade,

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55/75 uma forma de dosagem unitária compreende um revestimento entérico para fornecer a liberação retardada, contido em um comprimido maior que contém a formulação de liberação imediata.

[0157] Comprimido ou cápsula de liberação retardada na forma de dosagem em cápsula. Em outro exemplo, o componente de liberação retardada tem a forma de um comprimido ou cápsula, enquanto que o componente de liberação imediata está na forma de um pó fluido. Os ingredientes podem ser formulados independentemente ou em combinação. A forma de dosagem unitária final pode ser sob a forma de uma cápsula, e nesses casos o componente de liberação retardada pode ser dimensionado e moldado de modo a ser facilmente acomodado dentro da cápsula, ao mesmo em que permite a inclusão do componente de liberação imediata também. Como entendido por aqueles versados na técnica, a configuração do comprimido ou da cápsula da formulação de liberação retardada pode ser especificamente dimensionada e moldada para tal finalidade. Durante a administração, a cápsula de forma de dosagem unitária libera os ingredientes de liberação imediata presentes no pó fluido e o comprimido ou cápsula de liberação retardada libera ingredientes depois.

[0158] Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária pode incluir mais de uma formulação distinta e separável, na qual cada formulação é composta por pelo menos um ingrediente ativo da forma de dosagem unitária. Em tais casos, as formulações podem ser preparadas separadamente e então combinadas para a forma de dosagem unitária final. Em outra modalidade, os ingredientes podem ser coformulados de tal modo que eles sejam fisicamente inseparáveis. Em uma modalidade, os ingredientes (a), (b) e (c), das formulações liberação imediata são pós, e a unidade da forma de dosagem compreende uma mistura de pós em que as partículas que contêm o ingrediente (a) são misturados com partículas que contêm o ingrediente (b) e com partículas que contêm o ingrediente (c). Em uma outra modalidade, uma co-solução dos ingredientes (a), (b) e (c), é

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56/75 processada, por exemplo, por secagem por pulverização ou liofilização, na forma de um pó de liberação imediata, em que os ingredientes (a), (b) e (c) podem ser encontrados em conjunto dentro de uma única partícula do pó. Opcionalmente, os ingredientes (a), (b) e (c) pode estar em solução sólida dentro de tais partículas, e/ou formar uma única fase contínua.

[0159] Em uma modalidade, a composição de liberação imediata e a composição de liberação retardada são compreendidas na forma de dosagem deliberação dupla em um arranjo em camadas em relação uma a outra. Em uma modalidade, a composição de liberação imediata e a composição de liberação retardada são compreendidas na forma de dosagem de liberação dupla adjacentes uma a outra.

[0160] Em uma modalidade, a forma de dosagem oral de liberação dupla é composta por (i) um núcleo que compreende a referida composição de liberação retardada e (ii) um ou mais revestimentos envolvendo substancialmente o núcleo, esses um ou mais revestimentos compreendendo a composição de liberação imediata. Em uma modalidade, o revestimento que envolve o núcleo compreende um revestimento entérico, ou seja, um revestimento feito de material entérico, tal como definido acima. Em uma outra forma de realização, a forma de dosagem oral de liberação dupla compreende (i) um núcleo que compreende a referida composição de liberação retardada, a composição de liberação retardada que compreende os ingredientes (a), (b) e (c); (ii) um revestimento entérico em torno do referido núcleo, e (iii) um revestimento ou casca que rodeia o referido revestimento entérico e que compreende a composição de liberação imediata, a composição de liberação imediata compreendendo os ingredientes (a) e (b).

[0161] Em uma modalidade, a forma de dosagem oral de liberação dupla compreende (i) grânulos ou microesferas de liberação retardada que compreendem a composição de liberação retardada e (ii) grânulos ou microesferas de liberação imediata que compreendem a composição de

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57/75 liberação imediata.

[0162] Em uma modalidade, a composição de liberação imediata está em contato com a composição de liberação retardada, dentro dessa forma de dosagem oral de liberação dupla. Em uma modalidade, a composição de liberação imediata não está em contato com (ou seja, está separada da) a composição de liberação retardada dentro dessa forma de dosagem oral de liberação dupla.

[0163] Em uma forma de realização, a forma de dosagem oral é adaptada para administração uma vez por dia. Em uma outra forma de realização, a forma de dosagem oral é adaptada para administração duas vezes por dia.

Fabricação de formas de dosagem [0164] Os ingredientes ativos podem convenientemente serem apresentados sob a forma de dosagem unitária e podem ser preparados por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica da farmácia. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em, por exemplo, Ciências Farmacêuticas de Remington (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tais métodos incluem o passo para associar um ou mais ingredientes ativos com quaisquer excipientes adicionais. Em geral, as formas de dosagem são preparadas associando-se, uniforme e intimamente, os ingredientes ativos com transportadores líquidos ou transportadores sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, moldando o produto ou preenchendo capsulas.

[0165] Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária e/ou uma ou mais formulações está na forma de comprimido. Vários métodos de preparação de comprimidos são bem conhecidos para uma pessoa versada na técnica. Ver, por exemplo, Formas de Dosagem Farmacêuticas: Comprimidos, Terceira Edição, por Larry L. Augsburger e Stephen W. Hoag (Editora: Informa Healthcare; 15 de dezembro de 2007). Estes métodos incluem compressão direta e granulação (por exemplo, molhado ou seco ou

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58/75 leito fluidizado).

[0166] As pastilhas podem ser feitas por, por exemplo, simples granulação como granulação úmida ou granulação seca, seguido por peneiração; extrusão e marumerização (esferonização); rotogranulação; ou qualquer processo de aglomeração que resulta em uma pastilha de tamanho e robustez razoáveis. Para extrusão e marumerização, o fármaco e outros aditivos são granulados por adição de uma solução ligante. A massa úmida é passada através de uma matriz de extrusão equipada com um determinado tamanho de tela, e aquilo que passou pela matriz de extrusão é esferonizado em um marumerizador. As pastilhas resultantes são secadas e peneiradas para novas aplicações. Também pode-se utilizar granulação de cisalhamento elevado, onde o fármaco e outros aditivos são misturados a seco e em seguida a mistura é molhada por adição de uma solução ligante em um granulador/misturador de cisalhamento elevado. Os grânulos são amassados após o umedecimento pelas ações combinadas de mistura e moagem. Os grânulos ou pastilhas resultantes são secados e peneirados para novas aplicações. Alternativamente, as microesferas ou pastilhas de liberação imediata são preparadas por solução ou suspensão em camadas, por meio dais quais uma solução ou dispersão dos ingredientes, com ou sem um ligante e, opcionalmente, um agente antiaderência, tal como talco, é pulverizado sobre um núcleo ou semente primária (produto preparado ou comercialmente disponível) em um processador de leito fluidizado ou outro equipamento adequado. Os núcleos ou sementes de partida podem ser, por exemplo, esferas de açúcar ou esferas feitas de celulose microcristalina. Os ingredientes, assim, são revestidos na superfície das sementes primárias. Os ingredientes também podem ser arranjados em camadas nas pastilhas que contém os ingredientes descritos acima, se desejado. Após o arranjo em camadas do medicamento, as resultantes pastilhas carregadas de ingredientes são secadas para novas aplicações. Uma camada protetora, ou uma camada de proteção, pode ser desejada para garantir que as pastilhas

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59/75 carregadas de ingredientes não se agreguem durante o processamento ou armazenamento. A camada de revestimento de proteção pode ser aplicada imediatamente fora do núcleo, seja em um núcleo que contém ingredientes ou em um núcleo de camadas de ingredientes, através de técnicas convencionais de revestimento tais como encapsulação ou revestimento de leito fluidizado, usando soluções de polímeros em água ou solventes orgânicos apropriados ou por meio de dispersões aquosas de polímeros. OPADRY® OPADRY II® (Colorcon) e graus incolores e coloridos correspondentes da Colorcon podem ser usados para evitar que as pastilhas fiquem viscosas e fornecer cores ao produto. Diferentes polímeros à base de anidrido (por exemplo, copolímeros sebácicos/fu Marie tais como Spheromer™ I ou Spheromer™ II da Spherics, Inc.) podem também ser utilizados como camada protetora. Em determinadas modalidades, muitos ingredientes podem ser incorporados a fórmula de revestimento, por exemplo, para proporcionar uma mais rápida liberação imediata, tais como plastificantes: acetil citrato de trietil, citrato de trietil, acetil tributil citrato; sebacato de dibutil, triacetina, glicóis de polietileno, propilenoglicol e outros; lubrificantes: talco, dióxido de silica coloidal, estearato de magnésio, estearato de cálcio, dióxido de titânio, silicato de magnésio e afins.

[0167] Em determinadas modalidades, a composição de liberação imediata pode ser preparada como um comprimido sem revestimento, ou um núcleo de comprimido antes do seu revestimento, composto por amido e um polímero hidrofílico, atuando como uma matriz para um fármaco solúvel em água ou pró-fármaco requer ter-se uma certa rigidez mínima a fim de ser capaz de resistir a ruptura e/ou atrito devido a tensões mecânicas impostas durante uma operação de alta velocidade de fabricação de comprimidos (incluindo todas as etapas até e incluindo o preenchimento dos comprimidos em recipientes).

[0168] Em ainda outras modalidades, a forma de dosagem unitária é em forma de cápsula. Diversos métodos de fabricação e de projeto de

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60/75 cápsulas são bem conhecidos para uma pessoa versada na técnica. Ver, por exemplo, Pré-formulação Farmacêutica e Formulação: Um Guia Prático de Fármaco candidato.

[0169] Seleção para Forma de Dosagem Comercial, por Mark Gibson (editores: Informa Healthcare, 1 de agosto de 2001). Quando a forma de dose unitária for uma cápsula, o método também compreende preparar as formulações em uma forma para carregamento e/ou entrega, por exemplo, como um comprimido, cápsula e/ou pó e carregar as formulações na cápsula para formar a dose unitária farmacêutica.

Tratamento ou alívio dos sintomas de náuseas e vômitos [0170] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos, por exemplo, os sintomas de náuseas e vômitos na gravidez humana (NVP), o referido método compreendendo a administração a um indivíduo humano, com necessidade disso, o sistema de dosagem ou forma de dosagem definidos acima.

[0171] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos, por exemplo, os sintomas de náuseas e vômitos de gravidez humana (NVP), o referido método compreendendo a administração a um indivíduo humano em necessidade do mesmo:

(a) um ou mais entre (i) Doxilamina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal de qualquer um entre (i)-(v); e/ou (b) uma ou mais de (i) Piridoxina, (ii) um análogo desta, (iii) um derivado desta, (iv) um pró-fármaco desta, (v) um metabólito desta e (vi) um sal de qualquer um entre (i)-(v); e (c) um ou mais compostos da fórmula (I)

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R é um grupo hidroxila, um grupo fosfato ou em que

Ws

, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0172] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de:

em que R é um grupo hidroxila, um grupo fosfato ou

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OH ÕK , ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, para alívio dos sintomas de náuseas e vômitos, por exemplo, os sintomas de náuseas e vômitos de gravidez humana (NVP).

[0173] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de:

òh , ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, para o preparo de um medicamento que alivia os sintomas de náuseas e vômitos, por exemplo, os sintomas de náuseas e vômitos de gravidez humana (NVP).

[0174] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um

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63/75 método para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos em um indivíduo humano, o referido método compreende a administração de uma quantidade eficaz do sistema de dosagem supracitado ou uma forma de dosagem a um sujeito humano com necessidade do mesmo.

[0175] Em outro aspecto, a presente invenção prevê um método para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos da gravidez humana (NVP), o método compreende administração de uma quantidade eficaz do referido sistema de dosagem ou forma de dosagem oral supracitada a uma grávida humana que o necessite.

[0176] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma utilização do sistema de dosagem ou forma de dosagem acima mencionados para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos em um indivíduo humano.

[0177] Em outro aspecto, a presente invenção prevê um uso do referido sistema de dosagem ou forma de dosagem para aliviar os sintomas de NVP.

[0178] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma utilização do sistema de dosagem ou forma de dosagem acima mencionados para preparo de um medicamento para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos em um indivíduo humano.

[0179] Em outro aspecto, a presente invenção prevê um uso do referido sistema de dosagem ou forma de dosagem para a preparação de um medicamento para aliviar os sintomas de NVP.

[0180] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o sistema de dosagem ou forma de dosagem acima mencionados para uso no alivio dos sintomas de náuseas e vômitos em um indivíduo humano.

[0181] Em outro aspecto, a presente invenção prevê o referido sistema de dosagem ou forma de dosagem para uso de um medicamento para aliviar os sintomas de NVP.

[0182] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o sistema de dosagem ou forma de dosagem acima mencionados para uso no

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64/75 preparo de um medicamento para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos em um indivíduo humano.

[0183] Em outro aspecto, a presente invenção prevê o referido sistema de dosagem ou forma de dosagem para uso no alivio dos sintomas de NVP.

[0184] Em uma modalidade, a quantidade/dose de ingredientes (a), (b) e (c) são conforme definidos acima.

[0185] Em uma modalidade, pelo menos duas formas de dosagem acima mencionadas são para administração de duas a quatro vezes por dia (, ou seja, em um prazo de 24h). Em uma modalidade, a administração é de acordo com o seguinte cronograma: uma primeira forma de dosagem à noite (por exemplo, às 22 horas), uma segunda forma de dosagem pela manhã (por exemplo, às 8 horas) e uma terceira forma de dosagem de tarde (por exemplo, às 16 horas). Em modalidades, a primeira, segunda ou terceira formas de dosagem podem ser idênticas ou diferentes. Em uma modalidade, a primeira, segunda ou terceira formas de dosagem são idênticas.

[0186] Em outra modalidade, a administração é de acordo com o seguinte cronograma: uma primeira forma de dosagem à noite (por exemplo, às 22 horas) e uma segunda forma de dosagem pela manhã (por exemplo, às 10 horas). A primeira e segunda formas de dosagem podem ser iguais ou diferentes. Em uma modalidade, a primeira e segunda formas de dosagem são idênticas.

[0187] Em uma modalidade, pelo menos duas formas de dosagem são para administração em alimentados (por exemplo, durante uma refeição ou menos de 2 horas antes ou depois da refeição) e/ou em jejum (por exemplo, pelo menos 2 horas antes ou depois da refeição).

[0188] Em uma outra modalidade, o método ou uso acima mencionado compreende uma administração uma vez por dia (uma única forma de dosagem é administrada todos os dias). Em uma outra modalidade, o método ou uso acima mencionado compreende uma administração duas vezes por dia (duas formas de dosagem são administradas a cada dia).

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65/75 [0189] Em outro aspecto, a presente invenção prevê um kit para uso para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos em um sujeito humano, o kit inclui o sistema de dosagem ou forma de dosagem supracitado. Em uma modalidade, o kit compreende também instruções de utilização do sistema de dosagem ou a forma de dosagem para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos em um sujeito humano. O kit ainda pode incluir um ou mais recipientes.

[0190] Em outro aspecto, a presente invenção prevê um kit para aliviar os sintomas de náuseas e vômitos da gravidez humana (NVP), o kit inclui o sistema de dosagem acima mencionado ou forma de dosagem. Em uma modalidade, o kit ainda compreende instruções para usar o sistema de dosagem ou forma de dosagem para aliviar os sintomas de NVP. O kit ainda pode incluir um ou mais recipientes.

[0191] Em uma modalidade, o kit é composto de pelo menos duas formas de dosagem identificadas para serem tomadas em diferentes momentos do dia. Por exemplo, o kit pode compreender uma primeira forma de dosagem que compreende um indicador (formato, cor, marcações, etc.) que tem de ser tomado em um certo momento do dia (por exemplo, à noite, por exemplo, a cerca de 22 horas) e uma segunda forma de dosagem compreendendo uma indicação (formato, cor, marcações, etc.) que tem de ser tomado em outro momento do dia (por exemplo, na parte da manhã, por exemplo, a cerca de 10 horas). Pelo menos duas formas de dosagem podem ser idênticas ou diferentes.

[0192] Em outra modalidade, o kit inclui instruções para usar o sistema de dosagem ou forma de dosagem de acordo com o seguinte cronograma: uma primeira forma de dosagem à noite (por exemplo, às 22 horas) e uma segunda forma de dosagem pela manhã (por exemplo, às 10 horas). A primeira e segunda formas de dosagem podem ser iguais ou diferentes. Em uma modalidade, a primeira e segunda formas de dosagem são idênticas.

[0193] Em uma modalidade, o kit também compreende um recipiente

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66/75 no qual o sistema de dosagem ou a forma de dosagem supracitada é embalada.

[0194] O kit de acordo com a invenção é, de preferência, projetado para em cada caso de administração duas vezes por dia das formas de dosagem contidas na mesma. O kit compreende, preferencialmente, todas as formas de dosagem que são necessárias para a administração durante um certo período de tempo (1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês), por exemplo de acordo com um regime de tratamento em particular. O kit também pode conter materiais de instrução, marcações ou disposições que explicam a utilização e a ordem das formas de dosagem. As formas de dosagem podem ser empacotadas para visualmente e/ou tatilmente indicar um tempo e/ou a sequência apropriada para administrar as formas de dosagem no kit.

[0195] Em uma modalidade, o kit é composto por formas de dosagem farmacêuticas tendo indícios apropriados para gravidez para confirmar graficamente o aspecto não-teratogênico dessa forma de dosagem. Exemplos de tais indícios apropriados para gravidez são descritos na publicação PCT N°. WO/2004/004694. Em uma modalidade, os indícios é a forma de uma ilustração gráfica de uma mulher grávida aplicada à forma de dosagem em si ou ao recipiente/embalagem.

[0196] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para melhorar as farmacocinéticas de PLP (por exemplo, diminuindo o tempo de aparecimento ou acelerando o aparecimento, diminuindo o tempo necessário para atingir o nível de estado estacionário) do PLP no plasma em um sujeito administrado com piridoxina ou um sal da mesma, em que o referido método compreende a administração ao referido sujeito de um ou mais compostos de fórmula I ou um sal do mesmo conforme definido acima.

[0197] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para melhorara biodisponibilidade de PLP no plasma em um sujeito administrado com piridoxina ou um sal da mesma, em que o referido método

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67/75 compreende a administração ao referido sujeito de um ou mais compostos de fórmula I ou um sal do mesmo conforme definido acima.

[0198] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para melhorar a taxa de ação de piridoxina ou um sal da mesma em um indivíduo, em que o referido método compreende a administração ao referido sujeito de um ou mais compostos de fórmula I ou um sal da mesma conforme definido acima.

[0199] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para melhorar a prevenção e/ou tratamento de NVP em um sujeito administrado com piridoxina ou um sal da mesma, em que o referido método compreende a administração ao referido sujeito de um ou mais compostos de fórmula I ou um sal do mesmo conforme definido acima.

[0200] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um ou mais compostos de fórmula I ou um sal da mesma conforme definido acima para melhorar a velocidade de ação de piridoxina ou um sal da mesma em um sujeito.

[0201] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um ou mais compostos de fórmula I ou um sal do mesmo conforme definido acima para melhorar a farmacocinética de PLP (por exemplo, diminuindo o tempo de aparecimento ou acelerando o aparecimento, diminuindo o tempo necessário para atingir o nível de estado estacionário) de PLP no plasma em um sujeito utilizando piridoxina ou um sal da mesma.

[0202] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um ou mais compostos de fórmula I ou um sal da mesma conforme definido acima para melhorar a biodisponibilidade de PLP no plasma em um sujeito utilizando piridoxina ou um sal da mesma.

[0203] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um ou mais compostos de fórmula I ou um sal da mesma conforme definido acima para melhorar prevenção e/ou o tratamento de PLP

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68/75 em um sujeito utilizando piridoxina ou um sal da mesma.

[0204] Em uma modalidade, o um ou mais compostos de fórmula I ou um sal da mesma é/são administrados ou utilizados antes da administração ou utilização da piridoxina ou um sal da mesma. Em uma outra modalidade, o um ou mais compostos de fórmula I ou sal da mesma é/são administrados ou utilizados em simultâneo com a administração ou utilização da piridoxina ou um seu sal.

[0205] Em uma modalidade, o sujeito ou o paciente é um sujeito humano. Em uma outra modalidade, o sujeito é fêmea, em uma outra modalidade, o sujeito é uma fêmea grávida.

MODO(S) PARA REALIZAR A INVENÇÃO [0206] A presente invenção é ilustrada em maiores detalhes pelos seguintes exemplos não limitantes.

Exemplo 1: Gerenciamento de náuseas e vômitos de sintomas de gravidez - correlação com os níveis Doxilamina e PLP.

[0207] Um ensaio de eficácia controlado randomizado de Diclectin® vs. placebo em mulheres grávidas foi realizado conforme a seguir, com os resultados mostrados na Figura 1.

Objetivo:

[0208] Avaliar os níveis plasmáticos de Doxilamina e PLP e a gravidade das náuseas e dos vômitos de sintomas da gravidez em mulheres grávidas tratadas com Diclectin®.

Sujeitos [0209] As características demográficas e clínicas dos sujeitos são conforme descritas em Koren et al, Am J Obstet Gynecol 2010;203(6):571 ,e1 -7.

Projeto de Estudo:

[0210] O projeto do estudo é conforme descrito em Koren et al., 2010, supra. Resumidamente, um teste controlado de placebo multicêntrico duplocego randomizado que estuda mulheres grávidas que sofrem de náuseas e

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69/75 vômitos da gravidez, analisados pela intenção em relação ao tratamento. As mulheres receberam Diclectin (n = 131) ou placebo (n = 125) durante 14 dias. Náuseas e vômitos dos sintomas da gravidez foram avaliados diariamente utilizando a quantificação de única de gravidez da escala de êmese (PUQE24, Ebrahimi et al., J Obstet Gynaecol Can. set. de 2009;31 (9):803-7). doxilamina e piridoxina e de seus metabolites foram medidos utilizando espectrometria de massa tandem-cromatografia líquida, conforme descrito anteriormente (Nulman e Koren, Can J Clin Pharmacol Vol. 16 (3): e400e406, 2009).

Resultados:

[0211] Os resultados são mostrados na FIG. 1 indicam que o aumento na concentração plasmática média de Doxilamina e PLP se correlaciona com uma diminuição na severidade de NVP (conforme avaliado pela classificação PUQE), indicando assim que um aumento de concentração plasmática de Doxilamina e PLP correlaciona-se com uma redução na severidade de NVP e, por conseguinte, aumento nos níveis no plasma desses compostos pode ser utilizado para o tratamento de NVP. Notavelmente, esses resultados indicam que, entre os vários metabolites de Piridoxina, PLP parece ser um metabólito que é eficaz na redução da gravidade de NVP.

Exemplo 2: Efeito de metabolites de piridoxina e riboflavina-5fosfato sobre a farmacocinética de Doxilamina, Piridoxina e metabolites de Piridoxina - Projeto de Estudo e Resultados [0212] Os resultados representados nas FIGS. 2 e 3 foram obtidos a partir de estudos de biodisponibilidade randomizados controlados em mulheres saudáveis, que foram executados conforme a seguir.

Objetivo:

[0213] Para caracterizar o perfil farmacocinético de piridoxal-5'-fosfato (PLP) e para determinar se Riboflavina-5-fosfato (R5P), PLP ou PYL em uma formulação de liberação imediata pode ser utilizado para alterar positivamente a cinética de PLP em comparação com a formulação atual de

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Diclectin® (a formulação atual de Diclectin® é uma formulação de liberação retardada contendo 10 mg de succinato de Doxilamina e 10 mg de PiridoxinaHCI).

Sujeitos:

[0214] As participantes fêmeas saudáveis (n = 12) entre 18 e 45 anos de idade com um índice de massa corporal entre 19 e 30 kg/m² foram administrados os tratamentos descritos abaixo em condições de estômago vazio (em jejum). Coleta de sangue foi realizada extensivamente da administração prévia de 1 hora até pós-administração de 24 horas. Após um período de wash-out de 21 dias, a administração de dose e amostragem de sangue foi realizada novamente como indicado acima. Doxilamina, piridoxina e metabólitos de piridoxina foram medidos utilizando espectrometria de massa tandem-cromatografia líquida, conforme descrito anteriormente (Nulman e Koren, Can J Clin Pharmacol Vol. 16 (3): e400-e406, 2009).

Projeto de Estudo:

[0215] Projeto de Permuta de Três Vias.

Formulações:

[0216] Diclectin®: formulação de liberação retardada contendo 10 mg de succinato de doxilamina e 10 mg de Piridoxina-HCI (PA-DR).

[0217] Liberação imediata: uma solução oral de 20 mg de succinato de doxilamina e 20 mg de Piridoxina-HCI (PA-IR).

[0218] Grupo de tratamento A: Um (1) comprimido de Diclectin® (formulação de liberação retardada da atual de 10 mg de Doxilamina e 10 mg de Piridoxina-HCI) mais uma solução oral de 10 mg Doxilamina e 10 mg de Piridoxal HCI (liberação imediata) (PYL);

[0219] Grupo de tratamento B: Um (1) comprimido de Diclectin® (formulação de liberação retardada atual de 10 mg de Doxilamina e 10 mg de Piridoxina-HCI) mais uma solução oral de 10 mg de Doxilamina e 10 mg de Piridoxal-5'-fosfato (liberação imediata) (PPL);

[0220] Grupo de tratamento C: Um (1) comprimido de Diclectin®

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71/75 (formulação de liberação retardada atual de 10 mg de Doxilamina e 10 mg de Piridoxina-HCI) mais uma solução oral de 10 mg de Doxilamina e 10 mg de Piridoxina HCI e 40 mg de Riboflavina-5-fosfato (R5P) (liberação imediata).

Parâmetros analisados:

[0221] Biodisponibilidade; T_max, C_max e AUC₀-t entre cada tratamento, doxilamina e piridoxina e de seus metabolites foram medidos utilizando espectrometria de massa tandem-cromatografia líquida, conforme descrito anteriormente (Nulman e Koren, Can J Clin Pharmacol Vol. 16 (3): e400e406, 2009).

Resultados:

[0222] Os resultados representados na FIG. 2 mostram que, ao comparar a concentração de PLP (usando AUC) durante o período de 0-12 h, não há nenhuma diferença significativa (ANOVA de uma via P> 0,05) entre Diclectin® (PA DR) e qualquer um dos 3 tratamentos (a, b e c) descritos acima.

[0223] Resultados do PLP AUC de 0-12h que mostram que através de um período de 12h, R5P não aumentou significativamente os níveis de PLP e os outros tratamentos resultaram em níveis mais baixos de PLP.

[0224] A FIG. 3 mostra que, durante o período de 0-2h, há uma diferença significativa (p <0,05) quando se comparam os tratamentos A (PYL) e C (R5P) com uma formulação equivalente a uma formulação de liberação imediata de succinato de Doxilamina e Piridoxina-HCI (PA-IR). O boxplot mostra que os tratamentos A (PYL) e C (R5P) resultam em um aumento do nível de PLP durante o período de 0-2h, quando em comparação com a liberação imediata (PA-IR), mas que o aumento é mais pronunciado com R5P (Tratamento C), com os níveis de PLP cerca de 50% mais elevados em relação aos obtidos com a formulação IR. No entanto, a administração direta do PLP através da adição de PLP na formulação de liberação imediata (tratamento B, PLP) resultou em níveis de PLP de plasma similares àqueles

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72/75 obtidos após à administração de uma formulação de liberação imediata de succinato de Doxilamina e Piridoxina-HCI (PA-IR) durante o período de 0-2h. Os resultados representados nas FIGS. 2 e 3 demonstram, assim, que enquanto não afeta de forma significativa os níveis de PLP em 12h, a coadministração de 40 mg de R5P leva a um aumento mais rápido no nível de plasma de PLP (0-2h de AUC) após a administração de Piridoxina. Além disso, a coadministração de R5p resultou em um rápido aumento nos níveis plasmáticos de PLP que não foi obtido através da administração direta do próprio PLP. Como tal, esses resultados demonstram que os níveis plasmáticos do metabolite ativo de PLP podem ser aumentados mais rapidamente através da administração de R5P. Além disso, esses resultados fornecem evidências de que a administração de R5P é associada com uma melhoria geral no perfil farmacocinético, incluindo menos variações intersujeitos e diminuição do tempo para alcançar níveis de estado estacionário de PLP. Em outro estudo, a diferentes doses de R5P foram testadas: 5, 10 ou 20 mg de R5P (isto é, equivalente às formulações administradas ao grupo de tratamento com C acima, com a exceção de 5, 10 ou 20 mg de R5P foi utilizado em vez de 40 mg de R5P; 8 mulheres saudáveis para cada dose) e os níveis de PLP, foram comparados com os medidos em mulheres saudáveis de controle não administradas com R5P (24 sujeitos, o equivalente ao grupo de tratamento A acima). Os resultados farmacocinéticos mostraram que a administração de 5 ou 10 mg de R5P não teve nenhum efeito significativo sobre os níveis de PLP (isto é, não é significativamente diferente do controle), ao passo que a administração de 20 mg de R5P levou a uma melhoria na farmacocinética de PLP (por exemplo, um aumento mais rápido no nível de plasma de PLP) em relação aos controles. O efeito observado com a administração de 20 mg de R5P foi menor do que a observada em indivíduos administrados com 40 mg de R5P.

Exemplo 3: Biodisponibilidade comparativa de Diclectin retardada vs uma dose equivalente em solução oral (liberação imediata) - Projeto

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73/75 do estudo e resultados [0225] Os resultados representados na FIG. 4 foram obtidos a partir dos estudos de biodisponibilidade randomizados controlados em mulheres saudáveis.

Objetivo:

[0226] Caracterizar a biodisponibilidade de doxilamina, piridoxina e seus metabólitos após a administração de liberação retardada de Diclectin e uma dose equivalente de liberação imediata.

Sujeitos:

[0227] As participantes fêmeas saudáveis (n = 18) entre 18 e 45 anos de idade com um índice de massa corporal entre 19 e 30 kg/m² foram administrados os tratamentos descritos abaixo em condições de estômago vazio (em jejum). Coleta de sangue foi realizada extensivamente da administração prévia de 1 hora até pós-administração de 24 horas. Após um período de wash-out de 21 dias, a administração de dose e amostragem de sangue foi realizada novamente como indicado acima. Doxilamina, piridoxina e metabólitos de piridoxina foram medidos utilizando espectrometria de massa tandem-cromatografia líquida, conforme descrito anteriormente (Nulman e Koren, Can J Clin Pharmacol Vol. 16 (3): e400-e406, 2009).

Projeto de Estudo:

[0228] Projeto de Permuta de Duas Vias.

Formulações:

[0229] Grupo de tratamento A (PA-DR): Dois (2) comprimidos de Diclectin® (formulação de liberação retardada atual) [0230] Grupo de tratamento B (PA-IR): A solução oral de 20 mg de succinato doxilamina e 20 mg de Piridoxina-HCI (liberação imediata).

Parâmetros analisados:

[0231] Biodisponibilidade; T_max, C_max e AUC₀-_t entre cada tratamento.

[0232] Os resultados foram comparados com os obtidos com o grupo de tratamento C do Exemplo 2 acima e estão representados na FIG. 4. A

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FIG. 4 mostra o perfil farmacocinético de Doxilamina PLP e após a administração de (1) dois comprimidos Diclectin® (PA-DR), (2) uma dose equivalente em formato de liberação imediata (PA-IR), e (3) um comprimido de Diclectin® (10 mg de succinato de doxilamina e 10 mg de piridoxina-HCI em formato de liberação retardada) mais uma solução oral (liberação imediata) de 10 mg de succinato de doxilamina, 10 mg de piridoxina-HCI e 40 mg de riboflavina-5-fosfato (Novo), em mulheres saudáveis. Esses resultados mostram a biodisponibilidade melhorada (por exemplo, aparecimento mais rápido de PLP no plasma) após a administração de um comprimido de liberação retardada (Diclectin®) e uma solução oral (liberação imediata) combinados compreendendo succinato de doxilamina, piridoxinaHCI e riboflavina-5-fosfato, em relação à administração de Diclectin® apenas ou para uma administração equivalente de Diclectin® em um formato de liberação imediata.

[0233] A partir do acima, será observado que em um regime de dosagem envolvendo a administração de piridoxina (ou um análogo, derivado, precursor, metabolite e/ou um sal do mesmo), o perfil farmacocinético de PLP (por exemplo, aparecimento mais rápido de PLP no plasma, menos variações inter-sujeitos nos níveis de PLP e/ou a diminuição do tempo para alcançar níveis de estado estacionário de PLP) pode ser melhorado através da administração de R5P (ou o seu precursor, a riboflavina ou FAD de metabolite).

[0234] Embora a presente invenção tenha sido descrita acima por meio de modalidades específicas, ela pode ser modificada, sem se afastar do espírito e a natureza da invenção do sujeito conforme definido nas reivindicações anexas. O escopo das reivindicações não deve ser limitado pelas modalidades preferenciais estabelecidas nos exemplos, mas deve ser dada a mais ampla interpretação consistente com a descrição como um todo. Nas reivindicações, a palavra composta é usada como um termo limitado, substancialmente equivalente à frase incluindo, mas não se limitando a. As

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75/75 formas no singular um uma, e o(a) incluem referências no plural, a menos que o contexto expresse claramente o contrário.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma de dosagem farmacêutica oral, caracterizada pelo fato de que compreende os ingredientes ativos (a), (b) e (c) a seguir:

(a) de cerca de 5 a cerca de 40 mg de um ou mais dentre (i) doxilamina e (ii) um sal farmaceuticamente aceitável desta;

(b) de cerca de 5 a cerca de 80 mg de um ou mais dentre (i) um composto de piridoxina de fórmula II,

R2

HO.Ap_R1 (II) em que

R1 é um grupo hidroxil ou fosfato; e

R2 é CH₂OH, CHO ou CH2NH2;

(ii) um éster farmaceuticamente aceitável de (i);

e (iii) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dentre (i)(ii);e (c) de cerca de 20 a cerca de 100 mg de um ou mais de (I) riboflavina, (II) riboflavina-5-fosfato, (III) dinucleotídeo de flavina adenina e (IV) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um de (I) a (III).
2. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem compreende riboflavina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
3. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem compreende riboflavina-5-fosfato ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
4. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem compreende de cerca de 5 a cerca de 30 mg de doxilamina e/ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

Petição 870170014030, de 03/03/2017, pág. 7/11

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5. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem compreende cerca de 20 mg de doxilamina e/ou sal farmaceuticamente aceitável desta.
6. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem compreende succinato de doxilamina.
7. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem compreende de cerca de 5 a cerca de 30 mg do referido (i) composto de piridoxina, (ii) éster farmaceuticamente aceitável deste e/ou (iii) sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dentre (i)-(ii).
8. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem compreende cerca de 20 mg do referido (i) composto de piridoxina, (ii) éster farmaceuticamente aceitável deste e/ou (iii) sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dentre (i)-(ii).
9. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem compreende cloridrato de piridoxina.
10. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem compreende de cerca de 20 a cerca de 60 mg do referido (I) riboflavina, (II) riboflavina-5-fosfato, (III) dinucleotídeo de flavina adenina ou (IV) sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um de (I) a (III).
11. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que dito sistema compreende de cerca de 20 a cerca de 50 mg do referido (I) riboflavina, (II) riboflavina-5-fosfato, (III) dinucleotídeo de flavina adenina e/ou (IV) sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Petição 870170014030, de 03/03/2017, pág. 8/11

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12. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem compreende cerca de 40 mg do referido (I) riboflavina, (II) riboflavina-5-fosfato, (III) dinucleotídeo de flavina adenina ou (IV) sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um de (I) a (III).
13. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem é uma forma de dosagem de liberação dupla compreendendo (i) um núcleo que compreende um composição de liberação retardada compreendendo pelo menos um dos ingredientes ativos (a), (b) e (c); (ii) um revestimento entérico em torno do núcleo; e (iii) um ou mais revestimentos compreendendo uma composição de liberação imediata que compreende pelo menos um dos ingredientes ativos (a), (b) e (c). .
14. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a referida composição de liberação imediata compreende os ingredientes ativos (a) e (b).
15. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que a referida composição de liberação retardada compreende os ingredientes ativos (a), (b) e (c).
16. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
17. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a referida forma de dosagem está na forma de um comprimido ou uma pílula.
18. Uso da forma de dosagem, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para aliviar os sintomas de náusea e vômito em um indivíduo humano.

Petição 870170014030, de 03/03/2017, pág. 9/11

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19. Uso da forma de dosagem, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para aliviar os sintomas de náusea e vômito da gravidez humana (NVP).
20. Uso de um composto de riboflavina selecionado dentre (I) riboflavina, (II) riboflavina-5-fosfato, (III) dinucleotídeo de flavina adenina e/ou (IV) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um de (I) a (III), em uma quantidade de 20 mg a 100 mg, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para melhorar a biodisponibilidade de piridoxal 5-fosfato (PLP) no plasma em um indivíduo tratado com piridoxina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato do composto de riboflavina ser utilizado em uma quantidade de 30 mg a 50 mg.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato do indivíduo ser tratado com cloridrato de piridoxina.
23. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizado pelo fato da piridoxina ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma e o composto de riboflavina ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estarem na mesma composição.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato da composição farmacêutica compreender, adicionalmente, succinato de doxilamina.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato do succinato de doxilamina estar presente em uma quantidade de 10 mg a 30 mg na composição farmacêutica.
26. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizado pelo fato da composição farmacêutica estar na forma de um comprimido ou pílula.

Petição 870170014030, de 03/03/2017, pág. 10/11

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27. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 26, caracterizado pelo fato do paciente ser um indivíduo do sexo feminino grávida que possui sintomas de náusea e vômito da gravidez humana (NVP).