EA029690B1 - Композиция для контроля тошноты и рвоты - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической пероральной лекарственной форме, содержащей следующие активные ингредиенты: a) от примерно 10 до примерно 30 мг доксиламина или его фармацевтически приемлемой соли; b) от примерно 10 до примерно 35 мг пиридоксина или его фармацевтически приемлемой соли, и c) от примерно 20 до примерно 50 мг рибофлавинового соединения, выбранного из рибофлавина, рибофлавин-5-фосфата, флавинадениндинуклеотида, или его фармацевтически приемлемой соли. Указанная лекарственная форма применяется для ослабления симптомов тошноты и рвоты у субъекта-человека и для ослабления симптомов тошноты и рвоты при беременности у человека. Изобретение также относится к способу ослабления симптомов тошноты и рвоты у субъекта-человека и способу ослабления симптомов тошноты и рвоты при беременности у человека, где способы включают введение указанной фармацевтической пероральной лекарственной формы субъекту-человеку, нуждающемуся в этом.

Description

Изобретение относится к фармацевтической пероральной лекарственной форме, содержащей следующие активные ингредиенты: а) от примерно 10 до примерно 30 мг доксиламина или его фармацевтически приемлемой соли; Ь) от примерно 10 до примерно 35 мг пиридоксина или его фармацевтически приемлемой соли, и с) от примерно 20 до примерно 50 мг рибофлавинового соединения, выбранного из рибофлавина, рибофлавин-5-фосфата, флавинадениндинуклеотида, или его фармацевтически приемлемой соли. Указанная лекарственная форма применяется для ослабления симптомов тошноты и рвоты у субъекта-человека и для ослабления симптомов тошноты и рвоты при беременности у человека. Изобретение также относится к способу ослабления симптомов тошноты и рвоты у субъекта-человека и способу ослабления симптомов тошноты и рвоты при беременности у человека, где способы включают введение указанной фармацевтической пероральной лекарственной формы субъекту-человеку, нуждающемуся в этом.

029690

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/856971, поданной 22 июля 2013 года, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение, в целом, относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, таким как фармацевтические композиции и лекарственные формы, подходящие для контроля тошноты и рвоты, например для предотвращения и/или лечения тошноты и рвоты беременных (ТРБ).

Уровень техники

Тошнота и рвота беременных (ТРБ), также называемая "утренняя тошнота беременных", является очень распространенным состоянием и поражает с различной степенью тяжести от 50 до 80% беременных женщин.

Обычно указанное состояние встречается в течение первых 4-16 недель беременности, но примерно 20% женщин продолжают испытывать ТРБ в течение более продолжительного времени. Некоторые женщины могут страдать от ТРБ до конца беременности. Тошнота и рвота могут иметь серьезные побочные эффекты. В достаточно тяжелых случаях ТРБ может вызывать обезвоживание и связанное с этим нарушение солевого и витаминного баланса. Эти и другие эффекты могут негативно сказываться на здоровье женщины и самочувствии ребенка. В наиболее тяжелых случаях ТРБ может проявляться в виде неукротимой рвоты беременных, которая представляет собой состояние, потенциально опасное для жизни, поражающее от 0,5 до 2% беременных и характеризующееся продолжительной рвотой, рвотными позывами, тяжелым обезвоживанием и потерей веса, при этом требуется госпитализация.

Комбинация с отсроченным высвобождением доксиламина сукцината/пиридоксина-НС1 (по 10 мг каждого), реализуемая в Канаде под торговым наименованием Όίείβείίη® и в США под торговым наименованием ЭШсдб®. является единственным лекарственным средством, одобренным в Канаде и США для лечения ТРБ. Ее безопасность и эффективность при лечении ТРБ признана медицинским сообществом, а безопасность при беременности установлена уже давно.

Тем не менее, существует необходимость в разработке новых фармацевтических композиций, лекарственных форм для контроля тошноты и рвоты, например ТРБ.

В настоящем описании ссылаются на ряд документов, содержание которых включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, а также к связанным с ними способам и применениям. Фармацевтические композиции, лекарственные формы, способы и применения можно использовать, например, для контроля тошноты и рвоты, например для предотвращения и/или лечения тошноты и рвоты беременных (ТРБ).

Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложена фармацевтическая лекарственная пероральная форма, содержащая:

a) от примерно 10 до примерно 30 мг доксиламина или его фармацевтически приемлемой соли;

b) от примерно 10 до примерно 35 мг пиридоксина или его фармацевтически приемлемой соли; и

c) от примерно 20 до примерно 50 мг рибофлавинового соединения, выбранного из рибофлавина, рибофлавин-5-фосфата, флавинадениндинуклеотида, или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном из вариантов реализации указанная выше лекарственная форма содержит примерно 20 мг доксиламина или фармацевтически приемлемой соли

В одном из вариантов реализации указанная выше соль доксиламина представляет собой доксиламина сукцинат.

В одном из вариантов реализации указанная выше лекарственная форма содержит примерно 20 мг пиридоксина или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном из вариантов реализации указанная выше система содержит пиридоксина гидрохлорид.

В одном из вариантов реализации указанная выше система содержит примерно 40 мг указанного рибофлавинового соединения или его фармацевтически приемлемых солей.

В одном из вариантов реализации указанная выше лекарственная форма содержит компонент с немедленным высвобождением и компонент с отсроченным высвобождением.

В одном из вариантов реализации указанный выше компонент с немедленным высвобождением содержит агенты а) и Ь).

В одном из вариантов реализации указанный выше компонент с отсроченным высвобождением содержит агенты а), Ь) и с).

В одном из вариантов реализации указанная выше лекарственная форма дополнительно содержит по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В дополнительном варианте реализации одна или более указанных выше пероральных лекарственных форм имеет вид таблеток или пилюль.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ ослабления симптомов

- 1 029690

тошноты и рвоты у субъекта-человека, включающий введение указанной выше лекарственной формы субъекту-человеку, нуждающемуся в этом.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложено применение указанной выше лекарственной формы для ослабления симптомов тошноты и рвоты у субъекта-человека.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложено применение указанной выше лекарственной формы для получения лекарственного средства для ослабления симптомов тошноты и рвоты у субъекта-человека.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ ослабления симптомов тошноты и рвоты при беременности у человека, включающий введение указанной выше лекарственной формы субъекту-человеку, нуждающемуся в этом.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложено применение указанной выше лекарственной формы для ослабления симптомов тошноты и рвоты беременных женщин (ТРБ).

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложено применение указанной выше лекарственной формы для получения лекарственного средства для ослабления симптомов ТРБ.

Другие задачи, преимущества и отличительные признаки настоящего изобретения станут более понятными после изучения последующего неограничивающего описания конкретных вариантов реализации, приведенных исключительно в качестве примеров, а также прилагаемых чертежей.

Краткое описание чертежей

На прилагаемых чертежах

на фиг. 1 показан средний уровень в плазме (левая ось) доксиламина и РЬР (пиридоксаль-5-фосфат, метаболит пиридоксина) у субъектов в указанные моменты времени после введения ЭюксОп® и результаты специального индекса количественной оценки тошноты и рвоты беременных (РИРЕ), который отражает степень тяжести ТРБ;

на фиг. 2 показана коробчатая диаграмма концентрации РЬР (измеренной как площадь под кривой, ЛИС) в течение периода 0-12 ч после введения дозы и результаты однофакторного анализа ΑΝΟνΑ для различных групп субъектов; РА-ΌΚ - две таблетки Э|с1сс11п®. состав с отсроченным высвобождением, содержащий 10 мг доксиламина сукцината и 10 мг пиридоксина-НС1 в каждой таблетке; РЬР - одна таблетка Эюксйп® совместно с пероральным раствором 10 мг доксиламина сукцината и 10 мг пиридоксаль5'-фосфата; РУЬ - одна таблетка ЭЮесОп® совместно с пероральным раствором 10 мг доксиламина сукцината и 10 мг пиридоксаля-НС1; К5Р - одна таблетка Эю1ес1ш® совместно с пероральным раствором 10 мг доксиламина сукцината, 10 мг пиридоксина-НС1 и 40 мг рибофлавин-5-фосфата (I);

на фиг. 3 показана коробчатая диаграмма концентрации РЬР (измеренной как площадь под кривой, АЭС) в течение периода 0-2 ч после введения дозы и результаты однофакторного анализа ΑΝΟνΑ для различных групп субъектов; РΑ-IΚ - раствор 20 мг доксиламина сукцината и 20 мг пиридоксина-НС1, эквивалентный двум таблеткам Эю1ес4т®, но имеющий немедленное высвобождение; РЬР - одна таблетка Эю1ес1т® совместно с пероральным раствором 10 мг доксиламина сукцината и 10 мг пиридоксаль5'-фосфата; РУЬ - одна таблетка Эю1ес1ш® совместно с пероральным раствором 10 мг доксиламина сукцината и 10 мг пиридоксаля-НС1; К5Р - одна таблетка Эю1ес1ш® совместно с пероральным раствором 10 мг доксиламина сукцината, 10 мг пиридоксина-НС1 и 40 мг рибофлавин-5-фосфата (I);

на фиг. 4 приведено сравнение концентрации РЬР в плазме у 1) здоровых женщин, которые принимали две таблетки Эю1ес£т® (ΓΑ-ΩΚ; 20 мг доксиламина сукцината и 20 мг пиридоксина-НС1 по схеме с отсроченным высвобождением), 2) здоровых женщин, которые принимали эквивалентную дозу по схеме с немедленным высвобождением (ΓΑ-ΙΚ; пероральный раствор 20 мг доксиламина сукцината и 20 мг пиридоксина-НС1) и 3) здоровых женщин, которые принимали одну таблетку Эю1ес1т® (10 мг доксиламина сукцината и 10 мг пиридоксина-НС1 по схеме с отсроченным высвобождением) совместно с пероральным раствором (немедленное высвобождение) 10 мг доксиламина сукцината, 10 мг пиридоксинаНС1 и 40 мг рибофлавин-5-фосфата (новое соединение);

на фиг. 5 показаны метаболические связи рибофлавина, флавинмононуклеотида (ΡΜΝ) и флавинадениндинуклеотида (ΡΑΟ). Рибофлавин под действием ферментов может превращаться в ΡΜΝ за счет каталитической активности рибофлавинкиназы (в присутствии АТФ), и ΡΑΌ может превращаться в ΡΜΝ под действием фермента эктонуклеотидной пирофосфатазы/фосфодиэстеразы (ЕЯРР1_3).

Описание изобретения

На примере исследований, описанных в настоящей заявке, авторы настоящего изобретения показали, что лекарственная система, содержащая флавинмононуклеотид (ΡΜΝ, также известный как рибофлавин-5-фосфат или К5Р), метаболит рибофлавина, совместно с комбинацией доксиламина и пиридоксина имеет улучшенный фармакокинетический профиль по сравнению с лекарственной системой, содержащей комбинацию доксиламина и пиридоксина (и/или его метаболитов), но не содержащей ΡΜΝ. Более конкретно, было показано, что ΡΜΝ приводит к улучшению фармакокинетики (например, более раннему появлению в плазме) метаболита пиридоксаль-5'-фосфата (РЬР). Было продемонстрировано, что уровень доксиламина и РЬР в плазме находятся в обратной корреляции с тяжестью симптомов ТРБ (фиг. 1), доказано, что РЬР является активным метаболитом пиридоксина, а также сделано обоснованное предположе- 2 029690

ние, что улучшенная фармакокинетика будет улучшать эффективность снижения симптомов ТРБ. В отличие от введения ΡΜΝ введение РЬР (или пиридоксаля (РУБ), другого метаболита пиридоксина) совместно с комбинацией доксиламина и пиридоксина не приводило к указанному улучшению (например, более раннему появлению РЬР). Таким образом, было определено, что введение ΡΜΝ приводит к улучшению фармакокинетики РЬР, которое не наблюдается при непосредственном введении РЬР в отдельности.

Рибофлавин представляет собой предшественник кофакторов ΡΜΝ и флавинадениндинуклеотида (РАБ). РАБ и ΡΜΝ выступают в качестве кофакторов определенных ферментов, таких как окислительно-восстановительные ферменты, задействованные в энергетическом метаболизме. ΡΜΝ является основной формой, в которой рибофлавин присутствует в клетках и тканях. Метаболические взаимосвязи между рибофлавином, флавинмононуклеотидом (ΡΜΝ) и флавинадениндинуклеотидом (РАБ) показаны на фиг. 5. Рибофлавин под действием ферментов превращается в ΡΜΝ за счет каталитической активности рибофлавинкиназы (в присутствии АТФ), и РАБ превращается в ΡΜΝ под действием фермента эктонуклеотидной пирофосфатазы/фосфодиэстеразы (ЕМРР1_3). Таким образом, ΡΜΝ можно вводить непосредственно или косвенным образом в виде предшественника рибофлавина или метаболита РАБ, которые затем под действием ферментов превращаются в ΡΜΝ в обычных условиях метаболизма.

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации трех биологически активных агентов - 1) доксиламина или его соли, 2) пиридоксина или его соли и 3) рибофлавинового соединения, т.е. рибофлавина или рибофлавин-5-фосфата, флавинадениндинуклеотида или его соли и к применению указанной комбинации для контроля тошноты и рвоты, например для предотвращения и/или лечения ТРБ. "Биологически активный агент" согласно настоящему описанию означает, что соединение как таковое или его метаболит имеет один или более биологических эффектов в определенных клетках при введении субъекту.

Соответственно согласно первому аспекту в настоящем изобретении предложена лекарственная форма, содержащая:

a) от примерно 10 до примерно 30 мг доксиламина или его соли;

b) от примерно 10 до примерно 35 мг пиридоксина или его соли;

c) от примерно 20 до примерно 50 мг рибофлавинового соединения, выбранного из рибофлавина, рибофлавин-5-фосфата, флавинадениндинуклеотида, или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена лекарственная форма с двойным высвобождением, содержащая а) эффективное количество доксиламина или его соли; Ъ) эффективное количество пиридоксина или его соли; и с) эффективное количество рибофлавинового соединения, выбранного из рибофлавина, рибофлавин-5-фосфата, флавинадениндинуклеотида, или его фармацевтически приемлемой соли,

где указанная пероральная лекарственная форма с двойным высвобождением содержит:

(A) компонент с немедленным высвобождением, содержащий а), Ъ) и/или с); и

(B) компонент с отсроченным высвобождением, содержащий а), Ъ) и/или с);

причем компонент с немедленным высвобождением предназначен для высвобождения ингредиентов а), Ъ) и/или с), входящих в состав указанного компонента, перед высвобождением ингредиентов а), Ъ) и/или с) из компонента с отсроченным высвобождением в желудочно-кишечный тракт.

В настоящем описании термин "а)" или "ингредиент а)" используют для обозначения "доксиламинового компонента" или "доксиламинового соединения", термин "Ъ)" или "ингредиент Ъ)" используют для обозначения "пиридоксинового компонента" или "пиридоксинового соединения", и термин "с)" или "ингредиент с)" используют для обозначения рибофлавинового соединения или его соли.

Термин "примерно" используют для указания на то, что значение включает неустранимую погрешность устройства или способа, применяемого для определения значения, или охватывает значения, близкие к указанному значению, например в 10% диапазоне относительно указанного значения (или на границах указанного диапазона значений).

Согласно настоящему описанию термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения (активного ингредиента), которая сохраняет биологическую активность исходного соединения и не является нежелательной с точки зрения биологии или по иным причинам, т.е. представляет собой тип соли и/или предназначена для применения в количестве, которое не является токсичным для субъекта. В случае субъекта, представляющего собой беременную женщину, фармацевтически приемлемая соль присутствует в концентрации, которая не является токсичной для эмбриона или плода (т.е. представляет собой фармацевтическую соль, которая приемлема для введения беременной женщине) и не противопоказана для применения при беременности. Таким образом, в лекарственных формах, предназначенных для введения беременным субъектам, исключено использование фармацевтически приемлемых солей, обладающих тератогенными свойствами.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно получать из неорганических и органических кислот. Типовые соли присоединения кислот включают, но не ограничиваются ими, ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изотионат), лактат, малеат, метансульфонат, нико- 3 029690

тинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмитоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соли хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.д. Соли, полученные из органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропановой кислоты, гликолевой кислоты, виноградной кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, салициловой кислоты и т.д. Примеры кислот, которые можно применять для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, включают, например, неорганическую кислоту, например хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту, и органическую кислоту, например щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту и лимонную кислоту. В одном из вариантов реализации фармацевтически приемлемая соль доксиламина представляет собой доксиламина сукцинат.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена лекарственная форма для ослабления симптомов тошноты и рвоты при беременности у человека, содержащая:

ί) доксиламина сукцинат; ίί) пиридоксин-НС1; и

ίίί) рибофлавиновое соединение, выбранное из рибофлавина, рибофлавин-5-фосфата, флавинадениндинуклеотида, или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена лекарственная форма с двойным высвобождением, содержащая ί) доксиламина сукцинат; ίί) пиридоксин-НС1; и ίίί) рибофлавиновое соединение, выбранное из рибофлавина, рибофлавин-5-фосфата, флавинадениндинуклеотида, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная пероральная лекарственная форма с двойным высвобождением содержит:

(A) компонент с немедленным высвобождением, содержащий ί), ίί) и/или ίίί); и

(B) компонент с отсроченным высвобождением, содержащий ί), ίί) и/или ίίί);

причем компонент с немедленным высвобождением предназначен для высвобождения ί), ίί) и/или ίίί), входящих в состав указанного компонента, перед высвобождением ί), ίί) и/или ίίί) из компонента с отсроченным высвобождением в желудочно-кишечный тракт.

В одном из вариантов реализации указанная выше форма обеспечивает дневную дозировку доксиламина и/или соли, составляющую от примерно 10 до примерно 30 мг.

В одном из вариантов реализации указанная выше форма обеспечивает дневную дозировку пиридоксина и/или соли, составляющую от примерно от примерно 10 до примерно 35 мг.

В одном из вариантов реализации указанная выше форма обеспечивает дневную дозировку рибофлавинового соединения, составляющую от примерно 20 до примерно 50 мг.

Дозировка.

Схемы дозирования можно регулировать для обеспечения оптимального профилактического/терапевтического ответа после введения эффективного количества (например, профилактически и/или терапевтически эффективного количества) ингредиентов а), Ь) и с). Эффективное количество представляет собой количество, для которого токсическое или отрицательное действие ингредиентов а), Ь) и с) подавляется профилактическим или терапевтическим благоприятным действием (например, ослаблением одного или более симптомов ТРБ). В одном из вариантов реализации в случае ингредиента с) благоприятное действие включает ускоренное нарастание уровня РЬР в плазме субъекта (по сравнению с контрольным субъектом, которому не вводили ингредиент с)). В случае введения субъекту, представляющему собой беременную женщину, эффективное количество активного агента представляет собой количество, которое не является токсичным для эмбриона или плода.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит примерно 30 мг доксиламина и/или соли или менее (например, примерно 25, 20, 15 мг или менее), в некоторых вариантах от примерно 10, 11, 12, 13, 14, 15 до примерно 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг. В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит примерно 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 мг доксиламина и/или соли (например, доксиламина сукцината). В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит доксиламин или его соль, в дополнительном варианте реализации - доксиламина сукцинат.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит от примерно 10, 15, 20, 25, 30 до примерно 35 мг. В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит примерно 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 мг пиридоксина и/или соли (например, пиридоксина, РУЬ, РУР, РЬР, ΡΥΜ и/или РМР). В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит пиридоксин или его соль, в дополнительном варианте реализации - пиридоксин-НС1.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит по меньшей мере примерно 20 мг рибофлавинового соединения или его соли. В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит по меньшей мере примерно 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг рибофлавинового соедине- 4 029690

ния или его соли. В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит от примерно 20, 25, 30 мг до примерно 35, 40, 45, 50 мг. В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит примерно 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48 или 50 мг рибофлавинового соединения.

Вспомогательные вещества.

Биологически активные ингредиенты а), Ь) и с) можно вводить в состав совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. "Вспомогательное вещество" согласно настоящему описанию имеет значение, общепринятое в данной области техники, и представляет собой любой ингредиент лекарственной формы (например, пероральной лекарственной формы), который не является непосредственно биологически активным ингредиентом (лекарственным средством). Вспомогательные вещества включают, например, связывающие вещества, смазывающие вещества, разбавители, наполнители, загустители, разрыхлители, пластификаторы, агенты, образующие покрытия, составы, образующие защитный слой, смазывающие агенты, стабилизаторы, агенты, отсрочивающие высвобождение, и другие компоненты. "Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" согласно настоящему описанию относится к любому вспомогательному веществу, которое не снижает эффективность биологической активности активных ингредиентов и не является токсичным для субъекта, т.е. представляет собой тип вспомогательного вещества и/или предназначено для применения в количестве, которое не является токсичным для субъекта. В случае субъекта, представляющего собой беременную женщину, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество также не является токсичным для эмбриона или плода, т.е. представляет собой фармацевтическое вспомогательное вещество, подходящее для введения беременной женщине (т.е. если рассматривать тип и/или количество указанного вспомогательного вещества). Таким образом, в лекарственных формах, подходящих для введения беременным субъектам, исключено использование фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, обладающих тератогенными свойствами и/или противопоказанных для применения при беременности. Вспомогательные вещества хорошо известны в данной области техники, и система согласно настоящему изобретению не ограничена с указанной точки зрения (см., например, ВспипдЮп'х РЬагшасеийса1 8с1спсс5. 18'¹' Εάίίίοη, А. Сеииаго, Ей., Маск РиЬ. Со. (Еакки, Ра., 1990), главы 88-91). В определенных вариантах реализации один или более составов лекарственной формы включают вспомогательные вещества, включая, например, без ограничений одно или более связывающих веществ (связывающих агентов), загустителей, поверхностно-активных веществ, разбавителей, агентов, отсрочивающих высвобождение, красителей, наполнителей, разрыхлителей/агентов, ускоряющих растворение, смазывающих веществ, пластификаторов, стабилизаторов текучести на основе оксида кремния, глидантов, агентов, препятствующих слипанию, агентов, препятствующих слеживанию, стабилизаторов, антистатических агентов, агентов, способствующих набуханию, и любых их комбинаций. Как будет понятно специалистам в данной области техники, одно вспомогательное вещество может одновременно выполнять более двух функций, например может действовать как связывающий агент и загуститель. Специалистам в данной области техники также будет понятно, что указанные термины необязательно являются взаимоисключающими.

Подходящие разбавители, например наполнители, которые можно применять в указанных составах, могут включать, например, без ограничений, фосфат дикальция, дифосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция, лактозу, целлюлозу, каолин, хлорид натрия, крахмалы, порошковый сахар, коллоидный диоксид кремния, оксид титана, оксид алюминия, тальки, коллоидный оксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу и их комбинации. Наполнители, которые могут придавать массу таблеткам с минимальной дозировкой лекарственного средства для получения таблеток с приемлемым размером и массой, включают кроскармеллозу натрия ΝΕ/ЕР (например, Ас-Όί-δοΙ); безводную лактозу ΝΡ/ЕР (например, РЬагшаФке™ ОСЬ 21); и/или повидон И8Р/ЕР. В одном из вариантов реализации разбавитель или наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

Связывающие вещества, которые можно применять в указанных составах, могут включать, например, без ограничений, крахмалы (включая кукурузный крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу и лактозу), полиэтиленгликоль (ПЭГ), повидон, воски и природные и синтетические камеди, например аравийскую камедь, альгинат натрия, поливинилпирролидон, целлюлозные полимеры (например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния ΝΡ/ЕР (например, СаЬ-Θ-δίΙ™ М5Р), силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу (СМКЦ), например силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу ΝΡ/ЕР (например, Ргоко1у™ §МСС 90) и диоксид кремния, их смеси и т.д.), вигум и их комбинации.

Подходящие смазывающие агенты, которые можно применять в указанных составах, могут включать, например, масло канолы, глицерилпальмитостеарат, гидрированное растительное масло (I типа), оксид магния, стеарат магния, минеральное масло, полоксамер, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, стеарат-фумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк и стеарат цинка, глицерилбегапат, лаурилсульфат магния, борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, бензоат натрия/ацетат натрия (в комбинации), ЭЬ-лейцин, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, их смеси и т.д. В одном из вариантов реа- 5 029690

лизации смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

Агенты, увеличивающие объем, которые можно применять в указанных композициях, могут включать, например, микрокристаллическую целлюлозу, например АУ1СЕБ® (ЕМС Согр.) или ЕМСОСЕЬ® (Мепбе11 1пс.), которая также обладает связывающими свойствами; фосфат дикальция, например ЕМСОМРКЕ§§® (Мепбе11 1пс.); сульфат кальция, например СОМРАСТКОЬ® (Мепбе11 1пс.); и крахмалы, например крахмал 1500; и полиэтиленгликоли (САКВО^АХ®).

Подходящие разрыхлители или агенты, ускоряющие растворение, которые можно применять в указанных составах, могут включать, но не ограничиваются ими: крахмалы, глины, целлюлозы, альгинаты, камеди, перекрестно сшитые полимеры, коллоидный диоксид кремния, агенты, создающие осмос, их смеси и т.д., например перекрестно сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия (АС-О1-8ОЬ®), кроскармеллозу натрия, натрия крахмал гликолят (ЕХРЬОТЛБ®, РК1МО 1ЕЬ®), перекрестно сшитый поливинилполипирролидон (РЕЛ§ОМЕ-ХЬ®), хлорид натрия, сахарозу, лактозу, а также полиолы/сахарные спирты, такие как маннит и сорбит. В одном из вариантов реализации разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.

Агенты, препятствующие слипанию, и глиданты, которые можно применять в указанных составах, могут включать тальк, крахмалы (например, кукурузный крахмал), целлюлозы, диоксид кремния, лаурилсульфат натрия, коллоидный диоксид кремния и стеараты металлов, помимо прочего.

Примеры стабилизаторов текучести на основе диоксида кремния включают коллоидный диоксид кремния, алюмосиликат магния и гуаровую камедь. В одном из вариантов реализации стабилизатор текучести на основе диоксида кремния представляет собой диоксид кремния.

Подходящие поверхностно-активные вещества, которые можно применять в указанных составах, включают фармацевтически приемлемые неионные, ионные и анионные поверхностно-активные вещества. Одним из примеров поверхностно-активных веществ является лаурилсульфат натрия. При желании, вводимая фармацевтическая композиция также может содержать незначительные количества нетоксичных дополнительных веществ, таких как увлажнители или эмульгаторы, рН-буферные агенты и т.д., например ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламина натрия ацетат, триэтаноламина олеат и т.д. При желании также можно добавлять вкусоароматические добавки, красители и/или подсластители.

Примеры стабилизаторов включают аравийскую камедь, альбумин, поливиниловый спирт, альгиновую кислоту, бентонит, фосфат дикальция, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния, циклодекстрины, глицерилмоностеарат, гидроксипропилметилцеллюлозу, трисиликат магния, алюмосиликат магния, пропиленгликоль, пропиленгликоля альгинат, альгинат натрия, воск карнауба, ксантановую камедь, крахмал, стеарат(-ы), стеариновую кислоту, моноглицерид стеариновой кислоты и стеариловый спирт. В одном из вариантов реализации стабилизатор представляет собой трисиликат магния.

Необязательно можно добавлять загуститель для обеспечения лекарственной формы (например, таблетки), имеющей распадание, точно настроенное по времени. Лекарственная форма необязательно распадается со скоростью, которая является достаточно низкой для обеспечения простоты проглатывания, но достаточно высокой для получения хорошей суспензии в воде в течение 60 с. Загуститель может представлять собой, например, тальк И8Р/ЕР, природную камедь, такую как гуаровая камедь или гуммиарабик, или производное целлюлозы, такое как микрокристаллическая целлюлоза ΝΕ/ЕР (например, Луюе1™ РН 102), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза. Подходящим заместителем является гидроксипропилметилцеллюлоза, адъювант, который доступен с различными классами вязкости.

Аналогично, подходящие пластификаторы, которые можно применять в указанных составах, включают ацетилированные моноглицериды; алкилцитраты; триэтилцитрат (ТЭЦ); ацетилтриэтилцитрат (АТЭЦ, имеющий более высокую температуру кипения и более низкую летучесть по сравнению с ТЭЦ); трибутилцитрат (ТБЦ); ацетилтрибутилцитрат (АТБЦ, совместимый с ПВХ и сополимерами винилхлорида); триоктилцитрат (ТОЦ, также применяемый в камедях и лекарственных средствах с контролируемым высвобождением); ацетилтриоктилцитрат (АТОЦ); тригексилцитрат (ТГЦ, совместимый с ПВХ, также применяемый в лекарственных средствах с контролируемым высвобождением); ацетилтригексилцитрат (АТГЦ, совместимый с ПВХ); бутирилтригексилцитрат (БТГЦ, тригексил-о-бутирилцитрат, совместимый с ПВХ); триметилцитрат (ТМЦ, совместимый с ПВХ); фениловый эфир алкилсульфокислоты, полиэтиленгликоль (ПЭГ), Р1а8АСКУЪ® (20% эмульсия моно- и диглицеридов (ОМ§) и пластификатора (триэтилцитрат)) или любую их комбинацию. Необязательно пластификатор может содержать триэтилцитрат ΝΕ/ЕР.

В некоторых вариантах реализации указанная выше лекарственная форма дополнительно содержит наполнитель или связывающее вещество, разрыхлитель или агент, ускоряющий растворение, смазывающее вещество, стабилизатор текучести на основе оксида кремния и стабилизатор. В одном из вариантов реализации наполнитель или связывающее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В одном из вариантов реализации разрыхлитель или агент, ускоряющий растворение, представляет собой кроскармеллозу натрия. В одном из вариантов реализации смазывающее вещество представляет

- 6 029690

собой стеарат магния. В одном из вариантов реализации стабилизатор текучести на основе оксида кремния представляет собой диоксид кремния. В одном из вариантов реализации стабилизатор представляет собой трисиликат магния.

Немедленное и отсроченное высвобождение.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит компонент с немедленным высвобождением и компонент с отсроченным высвобождением (лекарственная форма с двойным высвобождением).

В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением и компонент с отсроченным высвобождением содержат одинаковые формы доксиламина или соли (или одинаковые комбинации доксиламина, и/или соли). В другом варианте реализации компонент с немедленным высвобождением и компонент с отсроченным высвобождением содержат различные формы доксиламина или его соли (или различные комбинации доксиламина и/или его соли). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением и/или компонент с отсроченным высвобождением содержат только один агент, выбранный из доксиламина или его соли. В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением и/или компонент с отсроченным высвобождением содержат доксиламина сукцинат. В одном из вариантов реализации только компонент с немедленным высвобождением содержит доксиламин и/или его соль. В другом варианте реализации только компонент с отсроченным высвобождением содержит доксиламин или его соль.

В одном из вариантов реализации указанный выше компонент с немедленным высвобождением и/или компонент с отсроченным высвобождением содержит пиридоксин (РУК) и/или дополнительный ингредиент, такой как его фармацевтически приемлемая соль. В одном из вариантов реализации фармацевтически приемлемая соль пиридоксина представляет собой пиридоксин-НС1. В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением и компонент с отсроченным высвобождением содержат одинаковые формы пиридоксина или соли (или одинаковые комбинации пиридоксина и/или соли). В другом варианте реализации компонент с немедленным высвобождением и компонент с отсроченным высвобождением содержат различные формы пиридоксина или его соли (или различные комбинации пиридоксина и/или его соли). В одном из вариантов реализации только компонент с немедленным высвобождением содержит пиридоксин и/или его соль. В другом варианте реализации только компонент с отсроченным высвобождением содержит пиридоксин и/или его соль.

В одном из вариантов реализации указанный выше компонент с немедленным высвобождением и/или компонент с отсроченным высвобождением содержат рибофлавиновое соединение. В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением и компонент с отсроченным высвобождением содержат рибофлавиновое соединение. В другом варианте реализации только компонент с немедленным высвобождением содержит рибофлавиновое соединение. В другом варианте реализации только компонент с отсроченным высвобождением содержит рибофлавиновое соединение.

В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты а), Ь) и с), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты а), Ь) и с). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты а), Ь) и с), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты а) и Ь). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты а), Ь) и с), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты Ь) и с). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты а), Ь) и с), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты а) и с). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты а), Ь) и с), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиент а). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты а), Ь) и с), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиент Ь). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты а), Ь) и с), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиент с).

В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты а) и Ь), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты а), Ь) и с). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты а) и Ь), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты Ь) и с). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты а) и Ь), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты а) и с). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты а) и Ь), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиент с).

В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты а) и с), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты а), Ь) и с). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты а) и с), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты Ь) и с). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты а) и с), и компо- 7 029690

нент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты а) и Ь). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты а) и с), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиент Ь).

В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты Ь) и с), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты а), Ь) и с). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты Ь) и с), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты а) и с). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты Ь) и с), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты а) и Ь). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты Ь) и с), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиент а).

В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиент а), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты а), Ь) и с). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиент а), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты Ь) и с).

В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиент Ь), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты а), Ь) и с). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиент Ь), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты а) и с).

В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиент с), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты а), Ь) и с). В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиент с), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты а) и Ь).

В одном из вариантов реализации компонент с немедленным высвобождением (А) содержит ингредиенты а) и Ь), и компонент с отсроченным высвобождением (В) содержит ингредиенты а), Ь) и с). Лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму. Термины "пероральная лекарственная форма", "стандартная лекарственная форма" и т.д., которые используют взаимозаменяемо, имеют значения, общепринятые в данной области техники (т.е. они относятся к фармацевтической композиции в виде таблетки, капсулы, каплета, желатиновой капсулы, желатиновой таблетки, пилюли, сыпучего порошка и т.д.).

Немедленное высвобождение.

Термин "компонент/композиция с немедленным высвобождением" согласно настоящему описанию относится к компоненту/композиции лекарственной формы, предназначенному(-ой) для высвобождения, по существу, всего(-х) ингредиента(-ов) (ингредиентов а), Ь) и/или с)) в течение относительно короткого периода времени после введения в отсутствие эффектов усиленного, отсроченного или продолжительного высвобождения. В некоторых вариантах реализации относительно короткий период может составлять, например, от примерно 0,1 до примерно 2 ч, например, примерно 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90 или 120 мин. В некоторых вариантах реализации компонент с немедленным высвобождением высвобождает большую часть ингредиента(-ов), например по меньшей мере примерно 50, 60, 70, 80, 90, 95 или 99% активного (-ых) ингредиента(-ов) в течение указанного относительно короткого периода времени после введения. Например, примерно 80% ингредиента могут высвобождаться в течение примерно 15, 30 или 45 мин после введения, что измеряют при помощи стандартных исследований растворения, таких как те, что описаны в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации композиция с немедленным высвобождением предназначена для высвобождения, по существу, внутри желудка (высвобождается по меньшей мере 80 или 90%).

Отсроченное высвобождение.

Термин "компонент/композиция с отсроченным высвобождением" согласно настоящему описанию относится к компоненту/композиции лекарственной системы/формы, который(-ую) получают таким образом, чтобы обеспечивать нулевое или относительно низкое высвобождение ингредиента(-ов) в течение начального периода после введения субъекту, после чего начинается высвобождение. Период, как правило, находится в диапазоне от примерно 0,5 до 12, 18 или 24 ч, например в диапазоне от примерно 1 или 2

4 до примерно 6, 7, 8 или 9 ч, например примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 ч. В некоторых вариантах реализации отсроченное высвобождение начинается после начального периода, то есть с интервалом от примерно 2 до примерно 3 ч, или от примерно 3 до примерно 4 ч, или от примерно 4 до примерно

5 ч, или от примерно 5 до примерно 6 ч после введения. В одном из вариантов реализации композиция с отсроченным высвобождением предназначена для высвобождения, по существу, внутри кишечника, т.е. при этом отсутствует или, по существу, отсутствует высвобождение внутри желудка (менее чем примерно 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1%).

В одном из вариантов реализации, несмотря на то, что компонент/композиция с отсроченным высвобождением из лекарственной формы начинает растворяться в более поздний момент времени по сравнению с компонентом/композицией с немедленным высвобождением, после начала высвобождения профиль высвобождения компонента/композиции в отсроченным высвобождением схож с профилем

- 8 029690

компонента/композиции с немедленным высвобождением, описанным выше. Например, относительно небольшая продолжительность действия, например, составляющая менее 60 мин, менее чем примерно 50, 40, 30, 20, 15, 10 или 5 мин, может являться отличительной характеристикой немедленного высвобождения и отсроченного "взрывного" высвобождения.

Отсроченное взрывное высвобождение может происходить, по существу, беспрепятственно и/или относительно быстро после начала высвобождения. В данной области техники известно множество способов обеспечения отсроченного взрывного высвобождения, например путем диффузии, набухания, осмотического взрыва или эрозии (например, основанной на неизбежном растворении агента и содержащихся вспомогательных веществ); определенные способы описаны ниже.

Регулирование высвобождения.

Компоненты/композиции с немедленным высвобождением и отсроченным высвобождением обеспечивают два последовательных высвобождения ингредиентов, где первое (немедленное) высвобождение происходит относительно рано после введения, а второе (отсроченное) высвобождение происходит позднее. Период времени между первым немедленным высвобождением ингредиентов и последующим отсроченным высвобождением ингредиентов можно называть "интервалом между высвобождениями". В стандартных лекарственных формах согласно настоящему изобретению интервал между высвобождениями в общем случае может находиться в диапазоне от примерно 0,5 до 24, 18 или 12 ч, например в диапазоне от примерно 1 или 2 ч до примерно 6, 7, 8 или 9 ч, например примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 ч. В некоторых вариантах реализации отсроченное высвобождение начинается после периода времени, составляющего от примерно 2 до примерно 3 ч, или от примерно 3 до примерно 4 ч, или от примерно 4 до примерно 5 ч, или от примерно 5 до примерно 6 ч. Необязательно отсроченное высвобождение настраивают таким образом, чтобы оно происходило в тот момент времени, когда лекарственная форма находится в тонком кишечнике субъектов после введения натощак и/или совместно с приемом пищи. Немедленное высвобождение ингредиентов может происходить, например, в течение примерно 1 ч после введения, например в течение примерно 30 мин или в течение примерно 15 мин.

Интервал между высвобождениями можно определять ίη νίΐτο или ίη νίνο. Несмотря на то что концентрация лекарственного средства в плазме может проявляться с задержкой после фактического высвобождения в ЖК тракте, приблизительный интервал между высвобождениями можно определять ίη νίνο, как временной интервал между временем достижения С_тах (т.е. максимальной концентрации в плазме) ингредиента компонента/композиции с немедленным высвобождением и временем достижения С_тах ингредиента компонента/композиции с отсроченным высвобождением. В качестве альтернативы интервал между высвобождениями можно отслеживать по увеличению концентрации ингредиента в плазме, вызываемому отсроченным высвобождением после немедленного высвобождения, и сравнивать с концентрацией, достигаемой только после немедленного высвобождения ингредиента.

Высвобождение также можно оценивать при помощи традиционных исследований растворения ίη νίίτο. В общем случае исследование растворения ίη νίΐτο проводят путем размещения лекарственной(-ых) формы(форм) (например, таблетки(-ок)) в известном объеме растворяющей среды в контейнере с использованием подходящего перемешивающего устройства. Аликвоту среды отбирают в различные моменты времени и анализируют на наличие растворенного активного вещества для определения скорости растворения. Согласно одному из подходов лекарственную форму (например, таблетку) помещают в сосуд устройства для растворения II (лопастной) согласно Фармакопее США, содержащий 900 или 1000 мл растворяющей среды при 37°С. Скорость вращения лопастей составляет 50, 75 или 100 об/мин. Проводят независимые измерения по меньшей мере для трех (3) таблеток, например, для 6 таблеток. Растворяющая среда может представлять собой нейтральную растворяющую среду, такую как 50 мМ буфер фосфата калия, рН 7,2 ("нейтральные условия") или воду, или кислую среду, такую как 50 мМ буфер ацетата калия (или натрия), рН 4,5. Как правило, стандартную лекарственную форму добавляют в сосуд и начинают растворение. В указанные моменты времени, например через 5, 10, 15, 20, 30, 45 или 60 мин, отбирают аликвоту (например, 2 мл) среды и определяют количество активного ингредиента в растворе при помощи традиционных способов анализа (например, ВЭЖХ).

Например, немедленное высвобождение и/или отсроченное высвобождение лекарственного средства из стандартной лекарственной формы можно отслеживать при помощи устройства II (лопастного) согласно описанию Фармакопеи США, где растворение проводят путем размещения одной таблетки в каждом из шести сосудов, содержащих 1000 мл среды для высвобождения при температуре 37°С и скорости 100 об/мин. Необязательно среду для высвобождения, представляющую собой 0,1н. хлороводородную кислоту (рН 1,2 или 4,5), используют на стадии 1 в течение 2 ч, а 0,2М буфер трехосновного фосфата натрия с рН, доведенным до 6,8, используют на стадии 2 (стадия буфера) через 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин, и проводят исследование содержания лекарственного средства путем ВЭЖХ. Кроме того, в исследованиях растворения ίη νίίτο можно использовать различные среды (например, искусственный желудочный сок (8ΟΡ), искусственный кишечный сок (8ГР), из вариантов для симуляции условий после приема пищи или натощак (Ре880Р или ΡθδδΓΡ для условий после приема пищи, Ра880Р или РаЗЗГР для условий натощак) и т.д.), которые хорошо известны в данной области техники.

Способы и агенты для обеспечения отсроченного высвобождения.

- 9 029690

Отсроченное высвобождение можно обеспечивать за счет применения одного или более агентов, отсрочивающих высвобождение. В лекарственных формах можно использовать любые комбинации агентов, отсрочивающих высвобождение, включая те, что описаны в настоящей заявке. Действие агента, отсрочивающего высвобождение, заключается в увеличении периода перед началом высвобождения из лекарственной формы. Продолжительность задержки перед началом отсроченного высвобождения можно контролировать при помощи способов, известных специалистам в данной области техники, например, за счет изменения выбора, комбинации, лекарственной формы, геометрической формы и/или количества агента(-ов), отсрочивающего(-их) высвобождение.

Составы с отсроченным высвобождением можно получать путем нанесения на ингредиенты или композицию, содержащую ингредиент, покрытия одного или более агентов, отсрочивающих высвобождение. В других случаях агент(-ы), отсрочивающий(-ие) высвобождение, можно перемешивать или смешивать в растворе с ингредиентами. Например, отсроченное высвобождение за счет осмотического взрыва можно обеспечивать в лекарственной форме, содержащей один или более набухающих агентов, содержащихся в комбинации с ингредиентами внутри полупроницаемой оболочки. Увеличение объема набухающего агента после воздействия физиологических жидкостей на стандартную лекарственную форму приводит к разрушению полупроницаемой оболочки. В указанных агентах в качестве агентов, отсрочивающих высвобождение, можно рассматривать и набухающий агент, и полупроницаемую оболочку. Таким образом, отсроченное высвобождение может быть обеспечено комбинацией агентов, отсрочивающих высвобождение, где каждый агент, отсрочивающий высвобождение, как таковой не должен обязательно отсрочивать высвобождение.

Отсроченное высвобождение может быть обеспечено за счет различных процессов, таких как растворение, диффузия, эрозия (например, основанная на неизбежном растворении агента и содержащихся вспомогательных веществ) и/или разрушение (например, за счет набухания). Общие механизмы включают объемную эрозию полимеров, которая ограничивает диффузию лекарственного средства, поверхностную эрозию (например, слоев лекарственных средств) или разрушение. Разрушение может контролироваться осмосом, например, за счет набухания, обеспечиваемого осмотической инфузией влаги. Разрушение также может происходить в результате взаимодействия вскипающих агентов, например лимонной кислоты/бикарбоната натрия, с водой или другими жидкими средами, которые проникают внутрь лекарственной формы. Высвобождение, включая отсроченное высвобождение, из стандартной лекарственной формы может быть обеспечено при помощи более чем одного механизма. Например, высвобождение может происходить, например, за счет одновременного набухания и диффузии, одновременной диффузии и эрозии и одновременного набухания, диффузии и эрозии.

Способы получения составов с отсроченным взрывным высвобождением входят в рамки компетенции специалистов в данной области техники. Примеры приведены в настоящем описании, также их можно найти в многочисленных публикациях, включая патенты США №№ 4865849, 4871549, 4897270, 5017381, 5110597, 5260068, 5260069, 5387421, 5472708, 5508040, 5593697, 5840329, 6500457, 6531152, 6555136,6627223,6632451 и 7048945.

В качестве альтернативы отсроченное высвобождение можно инициировать посредством активирующего сигнала, такого как изменение температуры или электромагнитный импульс (см., например, опубликованные заявки на патент США №№ 2001/62513 65, 2006/997863, 2003/6514481, 2006/0057737, 2006/0178 655, 2006/0121486 и 2006/0100608).

Двумя распространенными классами агентов, отсрочивающих высвобождение, являются "кишечно-растворимые" агенты (которые обеспечивают высвобождение внутри определенного участка желудочно-кишечного тракта) и агенты с "фиксированным временем" высвобождения (которые обеспечивают высвобождение через "предварительно определенный" или "фиксированный" период времени после введения независимо от участка желудочно-кишечного тракта), каждый из которых более подробно обсуждают далее. Кишечно-растворимые агенты, отсрочивающие высвобождение, например, обеспечивают высвобождение при определенном рН или в присутствии разрушающих ферментов, которые являются характерными для определенных участков ЖК тракта, в которых желательно прохождение высвобождения. Лекарственные формы могут содержать более одного агента, отсрочивающего высвобождение, относящегося к любым классам, то есть комбинацию кишечно-растворимых агентов, отсрочивающих высвобождение, и агентов, отсрочивающих высвобождение на фиксированный период времени. В другом варианте реализации агент, отсрочивающий высвобождение, обеспечивает высвобождение лекарственного средства через предварительно определенный период времени после приведения в контакт композиции с физиологическими жидкостями ("отсроченное высвобождение через фиксированный период времени"). рН среды или ферменты значительно не влияют на высвобождение через фиксированный период времени в отличие от высвобождения за счет растворения в кишечнике.

Специалистам в данной области техники известно большое число агентов, отсрочивающих высвобождение на фиксированный период времени. Типовые материалы, которые можно применять для получения оболочки с модифицированным по времени высвобождением согласно настоящему изобретению включают, например, без ограничений, водорастворимые полисахаридные камеди, такие как каррагинан, фукоидан, камедь гхатти, трагакант, арабиногалактан, пектин и ксантан; водорастворимые соли полиса- 10 029690

харидных камедей, такие как альгинат натрия, трагакантин натрия и натриевая соль камеди гхатти; водорастворимую гидроксиалкилцеллюлозу, где алкильный элемент содержит линейную или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, такую как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза; синтетические водорастворимые пленкообразующие материалы на основе целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и ее гидроксиалкильные производные, такие как члены группы, состоящей из гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксибутилметилцеллюлозы; другие целлюлозные полимеры, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, ацетат целлюлозы, ацетат-бутират целлюлозы и этилцеллюлоза; и другие вещества, известные специалистам в данной области техники. Другие пленкообразующие вещества, которые можно применять для указанной задачи, включают поли(винилпирролидон), поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, смесь желатина и поливинилпирролидона, желатин, глюкозу, сахариды, повидон, сополимеры повидона, сополимер поли(винилпирролидона)-поли(винилацетата). Другие вещества, которые можно применять в оболочках с модифицированным во времени высвобождением, включают ΛοΓγΙ-ΕΖΕ®, Еибгадй® ΝΕ, КЬ и Κδ, Е§1асгу1®. гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ, Άνίοβΐ™ производства ЕМС Согр.), сополимер поли(этилен-винилацетата) (60:40) (ЕУАС производства АИпсН СЬешюа1 Со.), 2гидроксиэтилметакрилат (ГЭМА), ММА и пектинат кальция. Вещества, которые используют в качестве вспомогательных в фармацевтической промышленности, также могут выступать в качестве агентов, отсрочивающих высвобождение.

Распространенные типы лекарственных форм, обеспечивающих высвобождение через фиксированный период времени, включают поддающиеся эрозии составы, составы, восприимчивые к осмотическому взрыву, или стандартные лекарственные формы, в которых используют любые комбинации механизмов с отсроченным высвобождением.

Агенты, отсрочивающие высвобождение на фиксированный период времени, могут необязательно обеспечивать отсроченное взрывное высвобождение за счет осмотического взрыва. Примеры указанных АОВ (агент, отсрочивающий высвобождение) включают набухающие агенты, агенты, создающие осмос, связывающие вещества, смазывающие вещества, пленкообразующие агенты, порообразующие агенты, полимеры, применяемые в качестве покрытий, и/или пластификаторы.

Осмотический взрыв достигается за счет компонента с отсроченным высвобождением, который содержит стандартную лекарственную форму с покрытием, содержащую лекарственное средство и набухающий агент внутри полупроницаемой оболочки (например, этилцеллюлозы). Массу (толщину) полупроницаемой оболочки можно выбирать для отсрочки высвобождения посредством осмотического взрыва на желаемый период времени. Для измерения точной массы оболочки, обеспечивающей определенную отсрочку, стандартные лекарственные формы, содержащие оболочку, имеющую массу в определенном диапазоне, можно исследовать путем растворения ίη νίίτο для определения времени начала высвобождения. На основании указанных результатов можно выбирать массу оболочки, которая обеспечивает желаемую продолжительность отсрочки. Кроме того, также можно регулировать количество и/или отношение модификатора прочности оболочки (например, талька), содержащегося в оболочке. Другие переменные составов, которые также можно регулировать для обеспечения желаемого высвобождения посредством осмотического взрыва, включают количество слоя набухающего агента и набухающего агента и/или наполнителей в составе. В случае распадающихся таблеток можно выбирать количество набухающего агента для обеспечения желаемого высвобождения и получения при этом таблетки, которая обладает достаточной прессуемостью и приемлемой низкой сыпучестью, чтобы получение было целесообразным.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма может содержать один или более "регуляторов диффузии", которые контролируют проницаемость физиологических сред внутрь ядра, содержащего лекарственное средство. Типовые регуляторы диффузии включают гидрофильные полимеры, электролиты, белки, пептиды, аминокислоты и другие агенты, известные специалистам в области фармацевтики. Например, агент, отсрочивающий высвобождение на фиксированный период времени, содержит оболочку, которая обеспечивает высвобождение ингредиентов через фиксированный период времени. Толщина оболочки может влиять на время, требуемое для проникновения жидкости внутрь состава. Например, без ограничений оболочка, обеспечивающая высвобождение, модифицированное во времени за счет контролируемой диффузии, может иметь толщину примерно 200-1000 мкм, если она обеспечивает высвобождение после фиксированного периода отсрочки, составляющего примерно 0,5-2,5 ч, и толщину примерно 1000-3000 мкм, если она обеспечивает высвобождение после фиксированного периода отсрочки, составляющего примерно 2,5-5,0 ч.

Составы, поддающиеся эрозии, являются другим примером составов с фиксированным временем высвобождения. Специалисты в данной области техники могут контролировать продолжительность отсрочки высвобождения из таблетки, содержащей оболочку, поддающуюся эрозии, путем регулирования массы слоя оболочки, поддающейся эрозии. Для измерения точной массы оболочки таблетки, содержащие оболочку, имеющую массу в определенном диапазоне, можно исследовать путем растворения (и/или эрозии) ίη νίίτο для определения времени начала высвобождения. Другие переменные составов, которые

- 11 029690

могут влиять на характеристики, включают выбор типа полимера, входящего в состав слоя оболочки, и вязкость. В одном из вариантов реализации стандартная лекарственная форма может содержать один или более "регуляторов эрозии", которые контролируют скорость эрозии оболочки. В качестве регулятора эрозии можно применять любые вещества или комбинации веществ. Типовые регуляторы эрозии и/или диффузии включают гидрофильные полимеры, электролиты, белки, пептиды, аминокислоты и другие агенты, известные специалистам в области фармацевтики. Толщина оболочки может влиять на время, требуемое для эрозии оболочки. Например, без ограничений оболочка, обеспечивающая высвобождение, модифицированное во времени за счет эрозии, может иметь толщину примерно 100-2000 мкм, если она обеспечивает высвобождение после фиксированного периода отсрочки, составляющего примерно 0,5-2,5 ч, и толщину примерно 2000-5000 мкм, если она обеспечивает высвобождение после фиксированного периода отсрочки, составляющего примерно 2,5-5,0 ч.

Агент, отсрочивающий высвобождение, может содержать "кишечно-растворимое" вещество, предназначенное для обеспечения высвобождения после воздействия одного из аспектов или окружающей среды, характерных для желудочно-кишечного тракта. В одном из вариантов реализации кишечнорастворимое вещество является чувствительным к рН и изменяется при изменении рН, происходящем в желудочно-кишечном тракте (рН-чувствительное высвобождение). Кишечно-растворимое вещество, как правило, остается нерастворимым при рН в желудке, а затем обеспечивает высвобождение активного ингредиента в среде с более высоким рН, далее в желудочно-кишечном тракте (например, часто в двенадцатиперстной кишке или иногда в толстой кишке). В другом варианте реализации кишечнорастворимое вещество содержит полимеры, разлагающиеся под действием ферментов бактерий, присутствующих в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, в частности в толстой кишке. Необязательно стандартную лекарственную форму получают с применением рН-чувствительного кишечнорастворимого вещества, предназначенного для высвобождения в течение примерно 0-2 ч при определенном значении рН или значении выше указанного. В различных вариантах реализации определенное значение рН может составлять, например, от примерно 4 до примерно 7, например примерно 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 или 7.

Вещества, используемые в составах, высвобождаемых в кишечнике, например, в качестве покрытий, хорошо известны в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы и карбоксиметилцеллюлоза натрия; полимеры и сополимеры акриловой кислоты, предпочтительно полученные из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата и/или этилметакрилата, и другие метакриловые смолы, коммерчески доступные под торговой маркой ΛογυΙ-ΕΖΕ® (Со1огсоп, υδΑ). Еикгадк® (Кокт Ркагта; \Ус51сг51аФ. Сегтапу), включая Еикгадк® Ε30Ό-55 и Ы00-55 (растворимый при рН 5,5 и более), Еикгадк® Ь-100 (растворимый при рН 6,0 и более), Еикгадк® δ (растворимый при рН 7,0 и более за счет более высокой степени этерификации) и Еикгадк® ЫЕ, КЕ и Κδ (не растворимые в воде полимеры, имеющие различную степень проницаемости и расширения), Е§1асгу1®; виниловые полимеры и сополимеры, такие как поливинилпирролидон, винилацетат, винилацетат-фталат, сополимер винилацетата и кротоновой кислоты и сополимер этилена и винилацетата; полимеры, разлагаемые под действием ферментов, такие как азополимеры, пектин, хитозан, амилоза и гуаровая камедь; зеин и шеллак. Также можно применять комбинации различных кишечно-растворимых веществ. Также можно применять многослойные оболочки, в которых используют различные полимеры. Свойства, получение и разработка систем доставки в кишечник хорошо известны специалистам в данной области техники (см., например, Оеуе1ортей οί Вюркагтасеи0са1 Рагейега1 Эо^аде Еогпъ (Огидк апк 1ке Ркагтасеикса1 δαοχοΑ Войетро (издатели: 1п&гта Неакксаге (Му 25, 1997))).

Специалисты в данной области техники могут регулировать продолжительность отсрочки высвобождения из множества частиц, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, за счет изменения массы и состава слоя кишечно-растворимой оболочки. Например, если время пребывания в желудке составляет <4 ч и необходима защита лекарственной формы в течение некоторого периода времени (1-3 ч) после удаления из желудка, то можно получать соответствующее количество оболочки, которое обеспечивает до 4 ч защиты между введением и высвобождением лекарственного средства.

Стандартные лекарственные формы.

Монолитные лекарственные формы.

В одном из вариантов реализации стандартная лекарственная форма является монолитной, если рассматривать структуру, например, представляет собой таблетку или капсулу или каплет (капсуловидную таблетку). Монолитные стандартные лекарственные формы могут иметь различную геометрическую форму, например круглую, овальную, продолговатую, цилиндрическую (например, дисковидную) или любую другую геометрическую форму, например прямоугольную. Например, стандартная лекарственная форма может иметь дисковидную или овальную форму или форму, подобную уплощенному диску или

- 12 029690

торпеде. Края могут быть скошенными или закругленными. Стандартная лекарственная форма, как таковая, содержит две или три отдельные субъединицы, например две композиции, одна из которых предназначена для немедленного высвобождения активных ингредиентов, и вторая предназначена для отсроченного высвобождения ингредиентов. Стандартная лекарственная форма согласно определенным вариантам реализации (например, согласно вариантам реализации немонолитных форм) может быть обеспечена в виде набора, содержащего отдельные компоненты.

Формы, состоящие из множества частиц.

Несмотря на то что стандартная лекарственная форма может представлять собой монолитную частицу, ингредиенты, содержащиеся внутри стандартной лекарственной формы, необязательно должны иметь монолитную форму. Например, один или более ингредиентов могут присутствовать в виде множества частиц. Ингредиенты, входящие в состав формы, состоящей из множества частиц, например могут содержать множество шариков, частиц или гранул, содержащих лекарственное средство. Указанные формы, состоящие из множества частиц, например, вводят в состав стандартной лекарственной формы, представляющей собой таблетку или капсулу.

Комбинации составов в виде таблеток/капсул - таблетки типа ядро-оболочка. Один или более ингредиентов могут содержаться в виде таблетки или капсулы, содержащейся внутри стандартной лекарственной формы. Ингредиенты в виде таблетки можно вводить в состав стандартной лекарственной формы, представляющей собой капсулу. В качестве альтернативы ингредиенты в виде таблетки можно применять в качестве внутреннего ядра в стандартной лекарственной форме таблеток типа "ядро-оболочка". В одном из указанных примеров стандартная лекарственная форма содержит многослойную таблетку, где внутреннее ядро ингредиентов предназначено для отсроченного высвобождения, а один или более внешних слоев содержат ингредиенты для немедленного высвобождения. В одном из вариантов реализации стандартная лекарственная форма содержит таблетку с кишечно-растворимой оболочкой для обеспечения отсроченного высвобождения, которая содержится внутри более крупной таблетки, содержащей состав с немедленным высвобождением.

Таблетка или капсула с отсроченным высвобождением в составе лекарственной формы, представляющей собой капсулу.

В другом примере компонент с отсроченным высвобождением имеет вид таблетки или капсулы, при этом компонент с немедленным высвобождением имеет вид сыпучего порошка. Ингредиенты можно вводить в состав независимо или в комбинации. Конечная стандартная лекарственная форма может иметь вид капсулы, и в указанных случаях компоненту с отсроченным высвобождением можно придавать размер и форму для легкого включения внутрь капсулы, чтобы при этом в капсулу также можно было вводить компонент с немедленным высвобождением. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что таблетке или капсуле, содержащей состав с отсроченным высвобождением, можно специально придавать размер и форму, подходящую для указанной задачи. После введения стандартная лекарственная форма в виде капсулы высвобождает ингредиенты с немедленным высвобождением, содержащиеся в виде сыпучего(-их) порошка(-ов), а ингредиенты из таблетки или капсулы с отсроченным высвобождением высвобождаются позднее.

В одном из вариантов реализации стандартная лекарственная форма может содержать более одного индивидуального и отдельного состава, где каждый состав содержит по меньшей мере один ингредиент стандартной лекарственной формы. В указанных случаях составы можно получать по отдельности, а затем объединять в конечной стандартной лекарственной форме. В другом варианте реализации ингредиенты можно включать в один состав, чтобы они были физически неотделимыми. В одном из вариантов реализации ингредиенты а), Ь) и с) в составах с немедленным высвобождением представляют собой порошки, и стандартная лекарственная форма содержит смесь порошков, где частицы, содержащие ингредиент а), смешаны с частицами, содержащими ингредиент Ь), и частицами, содержащими ингредиент с). В другом варианте реализации проводят обработку раствора ингредиентов а), Ь) и с), например, путем сушки распылением или лиофилизации, для получения порошка с немедленным высвобождением, где ингредиенты а), Ь) и с) могут присутствовать совместно в одной частице порошка. Необязательно ингредиенты а), Ь) и с) могут присутствовать в указанных частицах в виде твердого раствора и/или образуют одну непрерывную фазу.

В одном из вариантов реализации композиция с немедленным высвобождением и композиция с отсроченным высвобождением содержатся в лекарственной форме с двойным высвобождением послойно, если рассматривать их взаимное расположение. В другом варианте реализации композиция с немедленным высвобождением и композиция с отсроченным высвобождением содержатся в лекарственной форме с двойным высвобождением рядом друг с другом.

В одном из вариантов реализации пероральная лекарственная форма с двойным высвобождением содержит ί) ядро, содержащее указанную композицию с отсроченным высвобождением, и и) одну или более оболочек, по существу, окружающих ядро, где указанные одна или более оболочек содержат композицию с немедленным высвобождением. В одном из вариантов реализации оболочка, окружающая ядро, содержит кишечно-растворимую оболочку, т.е. оболочку, полученную из кишечно-растворимого вещества, такого как определено выше. В дополнительном варианте реализации пероральная лекарст- 13 029690

венная форма с двойным высвобождением содержит ί) ядро, содержащее указанную композицию с отсроченным высвобождением, где композиция с отсроченным высвобождением содержит ингредиенты а), Ь) и с); ίί) кишечно-растворимую оболочку, окружающую указанное ядро, и ίίί) оболочку или покрытие, окружающую(-ее) указанную кишечно-растворимую оболочку и содержащую(-ее) композицию с немедленным высвобождением, где композиция с немедленным высвобождением содержит ингредиенты а) и Ь).

В одном из вариантов реализации лекарственная форма с двойным высвобождением содержит ί) гранулы или микросферы с отсроченным высвобождением, содержащие композицию с отсроченным высвобождением, и ίί) гранулы или микросферы с немедленным высвобождением, содержащие композицию с немедленным высвобождением.

В одном из вариантов реализации композиция с немедленным высвобождением находится в контакте с композицией с отсроченным высвобождением внутри указанной лекарственной формы с двойным высвобождением. В другом варианте реализации композиция с немедленным высвобождением не находится в контакте с композицией с отсроченным высвобождением (т.е. отделена от нее) внутри указанной лекарственной формы с двойным высвобождением.

В одном из вариантов реализации пероральная лекарственная форма предназначена для введения один раз в день. В другом варианте реализации пероральная лекарственная форма предназначена для введения два раза в день.

Получение лекарственных форм.

Ингредиенты можно эффективно вводить в состав стандартной лекарственной формы, которую можно получать при помощи любых способов, известных в области фармацевтики. Способы и составы в общем случае описаны, например, в РенипдЮп'з РЬагтасеийса1 Заепсез (Маск РиЬйзЫпд Со., ЕазЮп. РА). Указанные способы включают стадию приведения в контакт одного или более ингредиентов с какими-либо дополнительными вспомогательными веществами. В общем случае лекарственные формы получают путем равномерного и тщательного приведения в контакт ингредиентов с жидкими носителями, или мелкодисперсными твердыми носителями, или с обоими указанными видами носителей, а затем при необходимости придания формы продукту или заполнения капсул.

В одном из вариантов реализации стандартная лекарственная форма и/или один или более составов имеют вид таблетки. Различные способы получения таблеток хорошо известны специалистам в данной области техники (см., например, Ркагтасен11са1 Эозаде Рогтз: ТаЫеК ТЫгй Εάίίίοη, Ьаггу АидзЬигдег апй 31еркеп Ноад (издатель: 1п£огта НеаИЪсаге; ЭесетЬег 15, 2007)). Указанные способы включают прямое прессование и гранулирование (например, влажное или сухое или гранулирование в псевдоожиженном слое).

Гранулы можно получать, например, путем простого гранулирования, такого как влажное гранулирование или сухое гранулирование, и последующего просеивания; экструзии и окатывания (сферонизации); гранулирования в роторных смесителях или любого способа агломерации, обеспечивающего гранулы приемлемого размера и прочности. В случае экструзии и окатывания ингредиенты и другие добавки гранулируют путем добавления связывающего раствора. Влажную массу пропускают через экструдер, оборудованный ситом определенного размера, и экструдатам придают форму сфер в окатывателе. Полученные гранулы сушат и просеивают для дополнительных применений. Также можно применять гранулирование с высоким сдвиговым усилием, где лекарственное средство и другие добавки смешивают в сухом виде, а затем смесь увлажняют путем добавления связывающего раствора в грануляторе/смесителе с высоким сдвиговым усилием. Гранулы вымешивают в массе после увлажнения путем комбинированных операций смешения и измельчения. Полученные гранулы или зерна сушат и просеивают для дополнительных применений. В качестве альтернативы небольшие зерна или гранулы получают путем нанесения слоев раствора или суспензии, при котором раствор или дисперсию ингредиентов, содержащий(-ую) или не содержащий(-ую) связывающее вещество и необязательно агент, препятствующий слипанию, такой как тальк, распыляют на ядро или исходную затравку (полученного или коммерчески доступного продукта) в устройстве обработки с псевдоожиженным слоем или другом подходящем оборудовании. Ядра или исходная затравка могут представлять собой, например, сахарные сферы или сферы, изготовленные из микрокристаллической целлюлозы. Таким образом, ингредиенты наносят на поверхность исходной затравки. При желании ингредиенты также можно наносить послойно на гранулы, содержащие ингредиенты, описанные выше. После нанесения слоя лекарственного средства полученные гранулы, содержащие ингредиенты, сушат для дополнительных применений. Защитный слой или защитное покрытие могут быть желательными для того, чтобы гранулы, содержащие ингредиенты, не слипались при обработке или хранении. Защитный слой оболочки можно наносить непосредственно снаружи ядра, которое может представлять собой ядро, содержащее ингредиенты, или ядро с послойно нанесенными ингредиентами, при помощи традиционных способов нанесения покрытий, таких как дражирование или нанесение покрытий в псевдоожиженном слое с использованием растворов полимеров в воде или подходящих органических растворителях или водных дисперсий полимеров. Для защиты гранул от слипания и придания окраски продукту можно применять ОРАЭКУ®, ОРЛОВУ II® (Со1огсоп) и соответствующие окрашенные или бесцветные продукты Со1огсоп. В качестве защитного слоя также можно применять

- 14 029690

различные полимеры на основе ангидридов (например, сополимеры себациновой/фумаровой кислот, такие как §рйеготег™ I или §рйеготег™ II производства БрЬепск, 1пс.). В определенных вариантах реализации в состав защитного покрытия можно включать разнообразные ингредиенты, например, для обеспечения ускоренного немедленного высвобождения, такие как пластификаторы: ацетилтриэтилцитрат, триэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат; дибутилсебакат, триацетин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль и другие; смазывающие вещества: тальк, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, стеарат кальция, диоксид титана, силикат магния и т.д.

В определенных вариантах реализации композицию с немедленным высвобождением можно получать в виде таблетки без оболочки или ядра таблетки для последующего нанесения оболочки, содержащего крахмал и гидрофильный полимер, действующего как матрица для водорастворимого лекарственного средства или пролекарства, для которой(-ого) требуется определенная минимальная прочность для противостояния разрушению и/или истиранию, вызванному механическими нагрузками при высокоскоростных операциях получения таблеток (включая все предшествующие стадии и введение таблеток в контейнеры).

В других вариантах реализации стандартная лекарственная форма имеет вид капсулы. Универсальные способы получения и разработки капсул хорошо известны специалистам в данной области техники (см., например, РЬагтасеи11са1 Ргерагайоп апб Рогти1а1юп: А Ргасйса1 Ошбе Ггот СапйЛаЮ Эгид 8е1ес1юп 1о Соттегс1а1 Эокаде Рогт, Магк О1Ькоп (издательство: 1пГогта НеаНйсаге, Аидик! 1, 2001). Если стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, то способ дополнительно включает получение составов в виде, подходящем для введения внутрь капсулы и/или доставки, например, в виде таблетки, капсулы и/или порошка, и помещение составов внутрь капсулы для получения стандартной фармацевтической дозы.

Лечение или ослабление симптомов тошноты и рвоты.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ ослабления симптомов тошноты и рвоты, например симптомов тошноты и рвоты при беременности у человека (ТРБ), включающий введение субъекту-человеку, нуждающемуся в этом, лекарственной формы, определенной выше.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ ослабления симптомов тошноты и рвоты у субъекта-человека, включающий введение эффективного количества указанной выше лекарственной формы субъекту-человеку, нуждающемуся в этом.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложено применение указанной выше лекарственной формы для ослабления симптомов тошноты и рвоты у субъекта-человека.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложено применение указанной выше лекарственной формы для ослабления симптомов ТРБ.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложено применение указанной выше лекарственной формы для получения лекарственного средства для ослабления симптомов тошноты и рвоты у субъекта-человека.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложено применение указанной выше лекарственной формы для получения лекарственного средства для ослабления симптомов ТРБ.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена указанная выше лекарственная форма для применения для ослабления симптомов тошноты и рвоты у субъекта-человека.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена указанная выше лекарственная форма для получения лекарственного средства для ослабления симптомов ТРБ.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена указанная выше лекарственная форма для применения для получения лекарственного средства для ослабления симптомов тошноты и рвоты у субъекта-человека.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена указанная выше лекарственная форма для применения для ослабления симптомов ТРБ.

В одном из вариантов реализации количества/дозировки ингредиентов а), Ь) и с) являются такими, как определено выше.

В одном из вариантов реализации по меньшей мере две указанные выше лекарственные формы предназначены для введения от двух до четырех раз в день (т.е. в течение 24 ч). В одном из вариантов реализации введение проводят согласно следующей схеме: первую лекарственную форму вводят вечером (например, примерно в 22 ч), вторую лекарственную форму вводят утром (например, примерно в 8 ч), и третью лекарственную форму вводят днем (например, примерно в 16 ч). В некоторых вариантах реализации первая, вторая и/или третья лекарственные формы могут быт одинаковыми или различными. В одном из вариантов реализации первая, вторая и/или третья лекарственные формы являются одинаковыми.

В другом варианте реализации введение проводят согласно следующей схеме: первую лекарственную форму вводят вечером (например, примерно в 22 ч), и вторую лекарственную форму вводят утром (например, примерно в 10 ч). Первая и вторая лекарственные формы могут быть одинаковыми или различными. В одном из вариантов реализации первая и вторая лекарственные формы являются одинако- 15 029690

выми.

В одном из вариантов реализации по меньшей мере две указанные выше лекарственные формы предназначены для введения совместно с пищей (например, во время приема пищи или с интервалом менее 2 ч до или после приема пищи) и/или натощак (например, с интервалом по меньшей мере 2 ч до или после приема пищи).

В другом варианте реализации указанный(-ое) выше способ или применение включает введение один раз в день (одну лекарственную форму вводят каждый день). В другом варианте реализации указанный(-ое) выше способ или применение включает введение два раза в день (две лекарственные формы вводят каждый день).

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен набор для ослабления симптомов тошноты и рвоты у субъекта-человека, содержащий указанную выше лекарственную систему или лекарственную форму. В одном из вариантов реализации набор дополнительно содержит инструкции по применению лекарственной системы или лекарственной формы для ослабления симптомов тошноты и рвоты у субъекта-человека. Набор может дополнительно содержать один или более контейнеров.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен набор для ослабления симптомов тошноты и рвоты при беременности у человека (ТРБ), содержащий указанную выше пероральную лекарственную систему или лекарственную форму. В одном из вариантов реализации набор дополнительно содержит инструкции по применению лекарственной системы или лекарственной формы для ослабления симптомов ТРБ. Набор может дополнительно содержать один или более контейнеров.

В одном из вариантов реализации набор содержит по меньшей мере две лекарственные формы, содержащие указания о необходимости приема в различное время дня. Например, набор может содержать первую лекарственную форму, содержащую индикатор (форму, окраску, метки и т.д.), которую необходимо принимать в определенное время дня (например, вечером, например, примерно в 22 ч), и вторую лекарственную форму, содержащую индикатор (форму, окраску, метки и т.д.), которую необходимо применять в другое время дня (например, утром, например, примерно в 10 ч). По меньшей мере две лекарственные формы могут быть одинаковыми или различными.

В другом варианте реализации набор содержит инструкции по применению лекарственной системы или лекарственной формы согласно следующей схеме: первую лекарственную форму вводят вечером (например, примерно в 22 ч) и вторую лекарственную форму вводят утром (например, примерно в 10 ч). Первая и вторая лекарственные формы могут быть одинаковыми или различными. В одном из вариантов реализации первая и вторая лекарственные формы являются одинаковыми.

В одном из вариантов реализации набор дополнительно содержит контейнер, в котором упакована указанная выше лекарственная система или лекарственная форма.

Набор согласно настоящему изобретению предпочтительно предназначен для регулярного введения содержащихся лекарственных форм два раза в день. Набор предпочтительно содержит все лекарственные формы, необходимые для введения в определенный период времени (в течение 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца), например, согласно определенной схеме лечения. Набор также может содержать материалы, метки или схемы, содержащие инструкции, которые разъясняют применение и порядок приема лекарственных форм. Лекарственные формы могут быть упакованы таким образом, чтобы предоставлять наглядную и/или осязаемую информацию о соответствующем времени приема и/или последовательности введения лекарственных форм, содержащихся в наборе.

В одном из вариантов реализации набор содержит фармацевтическую лекарственную форму, содержащую отметку о безопасности применения при беременности для графического подтверждения отсутствия тератогенных аспектов указанной лекарственной формы. Примеры указанных отметок о безопасности применения при беременности описаны в публикации РСТ νΟ 2004/004694. В одном из вариантов реализации отметка приведена в виде графической иллюстрации беременной женщины, нанесенной непосредственно на лекарственную форму или на контейнер/упаковку.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ улучшения фармакокинетики РЬР (например, снижения времени начала действия или ускорения начала действия, снижения времени достижения устойчивой концентрации) в плазме субъекта, которому вводят пиридоксин или его соль, включающий введение указанному субъекту одного или более рибофлавиновых соединений или их солей, таких как определено выше.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ увеличения биодоступности РЬР в плазме субъекта, которому вводят пиридоксин или его соль, включающий введение указанному субъекту одного или более рибофлавиновых соединений или их солей, таких как определено выше.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ увеличения скорости действия пиридоксина или его соли у субъекта, включающий введение указанному субъекту одного или более рибофлавиновых соединений или их солей, таких как определено выше.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ улучшения предотвращения и/или лечения ТРБ у субъекта, которому вводят пиридоксин или его соль, включающий введение указанному субъекту одного или более рибофлавиновых соединений или их солей, таких как определено выше.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложено применение одного или более ри- 16 029690

бофлавиновых соединений или их солей, таких как определено выше, для улучшения скорости действия пиридоксина или его соли у субъекта.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложено применение одного или более рибофлавиновых соединений или их солей, таких как определено выше, для улучшения фармакокинетики РЬР (например, снижения времени начала действия или ускорения начала действия, снижения времени достижения устойчивой концентрации) в плазме субъекта, которому вводят пиридоксин или его соль.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложено применение одного или более рибофлавиновых соединений или их солей, таких как определено выше, для увеличения биодоступности РЬР в плазме субъекта, которому вводят пиридоксин или его соль.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложено применение одного или более рибофлавиновых соединений или их солей, таких как определено выше, для улучшения предотвращения и/или лечения ТРБ у субъекта, которому вводят пиридоксин или его соль.

В одном из вариантов реализации одно или более рибофлавиновых соединений или их солей вводят или применяют перед введением или применением пиридоксина или его соли. В другом варианте реализации одно или более рибофлавиновых соединений или их солей вводят или применяют одновременно с введением или применением пиридоксина или его соли.

В одном из вариантов реализации "субъект" или "пациент" представляет собой субъекта-человека. В дополнительном варианте реализации субъект представляет собой женщину, в дополнительном варианте реализации субъект представляет собой беременную женщину.

Способ(-ы) реализации изобретения.

Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано в следующих неограничивающих примерах.

Пример 1. Контроль симптомов тошноты и рвоты при беременности - корреляция с уровнем доксиламина и РЬР.

Проводили следующее рандомизированное контролируемое исследование эффективности с использованием Όίοίοαίίη® и плацебо у беременных женщин, результаты показаны на фиг. 1.

Задача.

Определение уровня доксиламина и РЬР в плазме и тяжести симптомов тошноты и рвоты у беременных женщин, которым вводили Όίοίοαίίη®.

Субъекты.

Демографические и медицинские характеристики субъектов описаны в Когеп с1 а1., Ат ί 0Ьь1с1 Оупесо1 2010; 203 (6):571, е1-7.

Схема исследования.

Схема исследования описана выше в Когеп е1 а1., 2010. Вкратце, проводили рандомизированное двойное заслепленное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование беременных женщин, страдающих от тошноты и рвоты беременных, проводили анализ всех рандомизированных субъектов. Женщинам вводили Пю1есйп (п=131) или плацебо (п=125) в течение 14 дней. Симптомы тошноты и рвоты беременных оценивали ежедневно согласно специальной шкале количественной оценки тошноты и рвоты беременных (РиОЕ-24. ЕЬгаЫт1 е1 а1., 1 0Ьь1е1 Оупаесо1 Сап. 2009 §ер; 31(9) :803-7). Уровень доксиламина и пиридоксина и его метаболитов измеряли путем жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии согласно приведенному ранее описанию (Ыи1тап апй Когеп, Сап ί СПп Рйагтасо1 Уо1 16 (3):е400-е406, 2009).

Результаты.

Результаты, приведенные на фиг. 1, указывают на то, что увеличение средней концентрации доксиламина и РЬР в плазме связано со снижением тяжести ТРБ (определенной по индексу РИОЕ), и тем самым подтверждают, что увеличение концентрации доксиламина и РЬР в плазме связано со снижением тяжести ТРБ, таким образом, увеличение содержания указанных соединений в плазме можно применять для лечения ТРБ. Следует отметить, что полученные результаты указывают на то, что среди различных метаболитов пиридоксина РЬР вероятно представляет собой метаболит, эффективно снижающий тяжесть ТРБ.

Пример 2. Действие метаболитов пиридоксина и рибофлавин-5-фосфата на фармакокинетику доксиламина, пиридоксина и метаболитов пиридоксина - схема исследования и результаты.

Результаты, изображенные на фиг. 2 и 3, получали в рандомизированных контролируемых исследованиях биодоступности у здоровых женщин, которые проводили следующим образом.

Задача.

Определение профиля фармакокинетики пиридоксаль-5'-фосфата (РЬР) и возможности применения рибофлавин-5-фосфата (К5Р), РЬР или РУЪ в составе с немедленным высвобождением для положительных изменений кинетики РЬР по сравнению с существующим составом Пю1есйп® (существующий состав Пю1есйп® представляет собой состав с отсроченным высвобождением, содержащий 10 мг доксиламина сукцината и 10 мг пиридоксина-НС1).

Субъекты.

- 17 029690

Участвовавшим здоровым женщинам (п=12) возрастом от 18 до 45 лет с индексом массы тела от 19 до 30 кг/м² проводили лечение согласно способу, описанному ниже, на голодный желудок (натощак). Регулярно отбирали образцы крови в период от 1 ч перед введением до 24 ч после введения. После 21дневного периода вымывания повторно вводили дозу и проводили отбор проб, как указано выше. Измеряли уровень доксиламина, пиридоксина и метаболитов пиридоксина путем жидкостной хроматографиитандемной масс-спектрометрии согласно приведенному ранее описанию (Ии1тап апй Когеп, Сап 1 СПп РЬагтасо1, νοΐ 16 (3):е400-е406, 2009).

Схема исследования.

Трехстороннее перекрестное исследование.

Составы.

ИПесйп®: состав с отсроченным высвобождением, содержащий 10 мг доксиламина сукцината и 10 мг пиридоксина-НС1 (РА-ΌΚ).

Немедленное высвобождение: пероральный раствор 20 мг доксиламина сукцината и 20 мг пиридоксина-НС1 (РА-ΙΚ).

Группа лечения А: одна (1) таблетка ИПесйп® (существующий состав с отсроченным высвобождением, содержащий 10 мг доксиламина и 10 мг пиридоксина-НС1) и пероральный раствор 10 мг доксиламина и 10 мг пиридоксаля-НС1 (немедленное высвобождение) (РУБ·);

группа лечения В: одна (1) таблетка ИПесйп® (существующий состав с отсроченным высвобождением, содержащий 10 мг доксиламина и 10 мг пиридоксина-НС1) и пероральный раствор 10 мг доксиламина и 10 мг пиридоксаль-5'-фосфата (немедленное высвобождение) (РЬР);

группа лечения С: одна (1) таблетка ИПесйп® (существующий состав с отсроченным высвобождением, содержащий 10 мг доксиламина и 10 мг пиридоксина-НС1) и пероральный раствор 10 мг доксиламина и 10 мг пиридоксина-НС1 и 40 мг рибофлавин-5-фосфата (К5Р) (немедленное высвобождение).

Анализируемые параметры.

Биодоступность; Т_тах, С_тах и ЛИС_0-1 для каждого способа лечения. Измеряли уровень доксиламина, пиридоксина и его метаболитов путем жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии согласно приведенному ранее описанию (Ии1тап апй Когеп, Сап 1 СПп РНагтасо1. νο1 16 (3):е400-е406, 2009).

Результаты.

Результаты, изображенные на фиг. 2, указывают на отсутствие значительных различий в концентрации РЬР (определенной по ЛИС) за период 0-12 ч (однофакторный анализ ΑΝΟνΑ р>0,05) между ОюКсОп® (РА_ИК) и любым из 3 способов лечения (А, В и С), описанных выше. Результаты АИС РЬР в период 0-12 ч показали, что за 12-часовой период К5Р не приводил к значительному увеличению уровня РЬР, в других способах лечения наблюдали понижение уровня РЬР.

На фиг. 3 показано, что за период 0-2 ч наблюдали значительное различие (р<0,05) между способами лечения А (РУЬ) и С (К5Р) и введением состава, эквивалентного составу с немедленным высвобождением доксиламина сукцината и пиридоксина-НС1 (РА-ΙΚ). На коробчатой диаграмме показано, что способы лечения А (РУЬ) и С (К5Р) приводили к увеличению уровня РЬР за период 0-2 ч по сравнению с составом с немедленным высвобождением (РА-ΙΚ), но увеличение было более выраженным при использовании К5Р (способ лечения С), где уровень РЬР был примерно на 50% выше по сравнению с уровнем, измеренным для состава ΙΚ. Тем не менее, непосредственное введение РЬР путем добавления РЬР в состав с немедленным высвобождением (способ лечения В, РЬР) обеспечивал уровень РЬР в плазме, схожий с уровнем после введения состава доксиламина сукцината и пиридоксина-НС1 с немедленным высвобождением (РА-ΙΚ) за период 0-2 ч. Таким образом, результаты, изображенные на фиг. 2 и 3, демонстрируют, что, несмотря на отсутствие значительного воздействия на уровень РЬР через 12 ч, совместное введение 40 мг К5Р приводит к ускоренному повышению уровня РЬР в плазме (АИС 0-2ч) после введения пиридоксина. Кроме того, совместное введение К5Р приводило к ускоренному повышению уровня РЬР в плазме, которого не удавалось добиться при непосредственном введении РЬР как такового. Таким образом, указанные результаты демонстрируют, что уровень активного метаболита РЬР в плазме может увеличиваться быстрее при введении К5Р. Также указанные результаты подтверждают, что введение К5Р связано с общим улучшением профиля фармакокинетики, включая пониженные различия между субъектами и время достижения устойчивой концентрации РЬР. В другом исследовании анализировали различные дозы К5Р: 5, 10 или 20 мг К5Р (т.е. составы были эквиваленты составам, которые вводили выше в группе лечения С, с тем исключением, что использовали 5, 10 или 20 мг К5Р, но не 40 мг К5Р; каждую дозу вводили 8 женщинам), проводили сравнение уровня РЬР с контролем, включавшим здоровых женщин, которым не вводили К5Р (24 субъекта, эквивалент группы лечения А, указанной выше). Результаты фармакокинетики показывали, что введение 5 или 10 мг К5Р не оказывало значительного действия на уровень РЬР (т.е. значительно не отличалось от контроля), тогда как введение 20 мг К5Р приводило к некоторому улучшению фармакокинетики РЬР (например, к ускоренному повышению уровня РЬР в плазме) по сравнению с контролем. Действие, наблюдаемое при введении 20 мг К5Р, было менее выраженным по сравнению с субъектами, которым вводили 40 мг К5Р.

- 18 029690

Пример 3. Сравнение биодоступности Эю1есбп с отсроченным высвобождением и эквивалентной дозы перорального раствора (немедленное высвобождение) - схема исследования и результаты.

Результаты, изображенные на фиг. 4, получали в рандомизированном контролируемом исследовании биодоступности у здоровых женщин.

Задача.

Определение биодоступности доксиламина, пиридоксина и его метаболитов после введения Όίс1сс1т с отсроченным высвобождением и эквивалентной дозы с немедленным высвобождением.

Субъекты.

Участвовавшим здоровым женщинам (п=18) возрастом от 18 до 45 лет с индексом массы тела от 19 до 30 кг/м² проводили лечение согласно способу, описанному ниже, на голодный желудок (натощак). Регулярно отбирали образцы крови в период от 1 ч перед введением до 24 ч после введения. После 21дневного периода вымывания повторно вводили дозу и проводили отбор проб, как указано выше. Измеряли уровень доксиламина, пиридоксина и метаболитов пиридоксина путем жидкостной хроматографиитандемной масс-спектрометрии согласно приведенному ранее описанию (Ыи1тап апб Когеп, Сап 1 Сбп Рбагтасо1, νοί 16(3):е400-е406, 2009).

Схема исследования.

Двухстороннее перекрестное исследование.

Составы.

Группа лечения А (РА-ЭК): две (2) таблетки Эюксйп® (существующий состав с отсроченным высвобождением).

Группа лечения В (РА-ΙΚ): пероральный раствор 20 мг доксиламина сукцината и 20 мг пиридоксина-НС1 (немедленное высвобождение).

Анализируемые параметры.

Биодоступность; Т_тах, Стах и АИС_0-1 для каждого способа лечения.

Результаты, которые сравнивали с данными, полученными в группе лечения С из приведенного выше примера 2, изображены на фиг. 4. На фиг. 4 показан профиль фармакокинетики доксиламина и РЬР после введения 1) двух таблеток Эю1есбп® (РА-ЭК), 2) эквивалентной дозы в формате немедленного высвобождения (РА-ΙΚ), и 3) одной таблетки ЭЮесбп® (10 мг доксиламина сукцината и 10 мг пиридоксина-НС1 в формате отсроченного высвобождения) и перорального раствора (немедленное высвобождение) 10 мг доксиламина сукцината, 10 мг пиридоксина-НС1 и 40 мг рибофлавин-5-фосфата (новое соединение) здоровым женщинам. Указанные результаты указывают на увеличение биодоступности (например, ускоренное появление РЬР в плазме) после введения комбинации таблетки с отсроченным высвобождением (Э1с1есбп®) и перорального раствора (немедленное высвобождение), содержащего доксиламина сукцинат, пиридоксин-НС1 и рибофлавин-5-фосфат, по сравнению с введением только Э1с1есбп® или эквивалента Эю1есбп® в формате с немедленным высвобождением.

Согласно данным, приведенным выше, следует понимать, что при схеме лечения, в которой используют введение пиридоксина (или его аналога, производного, пролекарства, метаболита и/или соли), профиль фармакокинетики РЬР (например, ускоренное появление РЬР в плазме, пониженные различия уровня РЬР между субъектами и/или пониженное время достижения устойчивой концентрации РЬР), можно улучшать за счет введения К5Р (или его предшественника рибофлавина или метаболита РАЭ).

Несмотря на то что настоящее изобретение было описано выше при помощи конкретных вариантов реализации, его можно модифицировать, не выходя за рамки сущности и объема заявленного изобретения, определенного в прилагаемой формуле изобретения. Объем формулы изобретения не ограничен предпочтительными вариантами реализации, приведенными в примерах, но его следует рассматривать в самой широкой интерпретации, соответствующей описанию в целом. В формуле изобретения слово "содержащий" используют как открытый термин, по существу, эквивалентный фразе "включающий, но не ограничивающийся ими". Формы единственного числа включают ссылки на множество соответствующих объектов, если из контекста явным образом не следует иное.

Claims (20)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма, содержащая следующие активные ингредиенты а), Ь) и с):

   a) от примерно 10 до примерно 30 мг доксиламина или его фармацевтически приемлемой соли;

   b) от примерно 10 до примерно 35 мг пиридоксина или его фармацевтически приемлемой соли и

   c) от примерно 20 до примерно 50 мг рибофлавинового соединения, выбранного из рибофлавина, рибофлавин-5-фосфата, флавинадениндинуклеотида, или его фармацевтически приемлемой соли.
2. 2. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что рибофлавиновое соединение представляет собой рибофлавин.
3. 3. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что рибофлавиновое соединение представляет собой рибофлавин-5-фосфат.
4. 4. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что рибофлави- 19 029690

   новое соединение представляет собой флавинадениндинуклеотид.
5. 5. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма содержит примерно 20 мг доксиламина или его фармацевтически приемлемой соли.
6. 6. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма содержит доксиламина сукцинат.
7. 7. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма содержит примерно 20 мг пиридоксина или его фармацевтически приемлемой соли.
8. 8. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма содержит пиридоксина гидрохлорид.
9. 9. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма содержит примерно 40 мг указанного рибофлавинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
10. 10. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с двойным высвобождением, содержащую ι) ядро, содержащее композицию с отсроченным высвобождением, включающую по меньшей мере один из активных ингредиентов а), Ь) и с); ΐΐ) кишечно-растворимое покрытие, окружающее ядро; и ΐΐΐ) одно или несколько покрытий, содержащих композицию с немедленным высвобождением, включающую по меньшей мере один из активных ингредиентов а), Ь) и с).
11. 11. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что указанная композиция с немедленным высвобождением содержит активные ингредиенты а) и Ь).
12. 12. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по п.10 или 11, отличающаяся тем, что указанная композиция с отсроченным высвобождением содержит активные ингредиенты а), Ь) и с).
13. 13. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-12, дополнительно содержащая по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
14. 14. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что указанная пероральная лекарственная форма представлена в виде таблетки или пилюли.
15. 15. Способ ослабления симптомов тошноты и рвоты у субъекта-человека, включающий введение фармацевтической пероральной лекарственной формы по любому из пп.1-14 субъекту-человеку, нуждающемуся в этом.
16. 16. Применение фармацевтической пероральной лекарственной формы по любому из пп.1-14 для ослабления симптомов тошноты и рвоты у субъекта-человека.
17. 17. Применение фармацевтической пероральной лекарственной формы по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для ослабления симптомов тошноты и рвоты у субъекта-человека.
18. 18. Способ ослабления симптомов тошноты и рвоты при беременности у человека, включающий введение фармацевтической пероральной лекарственной формы по любому из пп.1-14 субъектучеловеку, нуждающемуся в этом.
19. 19. Применение фармацевтической пероральной лекарственной формы по любому из пп.1-14 для ослабления симптомов тошноты и рвоты при беременности у человека (ТРБ).
20. 20. Применение фармацевтической пероральной лекарственной формы по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для ослабления симптомов ТРБ.