BR112013030456B1 - Composição farmacêutica compreendendo pozitinib e lubrificante de sal não metálico, método para preparar uma formulação da dita composição e método para estabilizar a dita composição - Google Patents

Composição farmacêutica compreendendo pozitinib e lubrificante de sal não metálico, método para preparar uma formulação da dita composição e método para estabilizar a dita composição Download PDF

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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO DERIVADO DE AMIDA INIBINDO O CRESCIMENTO DE CÉLULAS DE CÂNCER E LUBRIFICANTE DE SAL NÃO-METÁLICO. A presente invenção descreve uma composição farmacêutica compreendendo um derivado de amida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um lubrificante de sal não metálico, que pode ser usado como um inibidor de crescimento de célula de câncer eficaz devido a sua estabilidade de armazenamento realçada sem mudanças de qualidade com o passar do tempo.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um derivado de amida ou seu sal farmaceuticamente aceitável inibindo o crescimento de células de câncer e um lubrificante de sal não metálico.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[002] O receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) é conhecido por ter quatro subtipos de receptor, isto é, EGFR/ErbB1, Her-2/ErbB2, Her-3/ErbB3, e Her-4/ErbB4. Eles são anormalmente superexpressos na maioria em células de tumor sólidas. Da mesma forma, ativação do receptor por ligantes leva a ativação da série de reação de sinalização celular, que dá origem a crescimento, diferenciação, angiogênese, metástase, e resistência de células de tumor (A. Wells, Int. J. Biochem. Cell Biol., 1999, 31, 637-643). Portanto, é esperado que o bloqueio da série de reação de sinalização de célula de tumor mediado pelo receptor de fator de crescimento epidérmico produziria efeitos anti-tumor. Consequentemente, houve muitos esforços de pesquisa para desenvolver fármaco anticâncer alvejando o receptor de fator de crescimento epidérmico.
[003] Tais fármacos anticâncer alvejando o receptor de fator de crescimento epidérmico são categorizados em dois grupos: anticorpos monoclonais alvejando um domínio extracelular e fármacos de molécula pequena alvejando uma tirosina qui- nase intracelular. Os anticorpos monoclonais têm uma vantagem de uma boa eficácia farmacêutica com menos extensão de efeitos colaterais devido a sua ligação seletiva nos receptores de fator de crescimento epidérmicos. Entretanto, os anticorpos monoclonais têm desvantagens que eles são bastante caros e devem ser adminis- trados por injeção. Enquanto isso, os fármacos de molécula pequena alvejando uma tirosina quinase são relativamente baratos e oralmente administráveis, e eles da mesma forma têm uma boa eficácia farmacêutica através de reação com os subtipos de receptor (por exemplo, EGFR, Her-2, Her-3 e Her-4) seletivamente ou simultaneamente.
[004] Exemplos dos fármacos de molécula pequena incluem inibidores seletivos de EGFR tal como Iressa® (Gefitinib, AstraZenaca) e Tarceva® (Erlotinib, Roche), e inibidores duais simultaneamente bloqueando EGFR e Her-2 tal como Tykerb® (Lapatinib, GlaxoSmithKline). Estes fármacos estão sendo atualmente usados para tratar câncer do pulmão e câncer de mama de Her-2 positivo avançado, respectivamente. Tentativas clínicas por isto estão da mesma forma sendo conduzidas para aumentar a eficácia contra outros tumores sólidos.
[005] Um estudo recente informou que uma segunda mutação, isto é, uma substituição de treonina-para-metionina na posição 790 de aminoácido em sítios de ligação de trifosfato de adenosina (ATP) para o domínio tirosina quinase EGFR pode reduzir a capacidade de ligação do fármaco, que resulta em uma diminuição drástica na taxa de resposta de fármaco (C.H. Gow, e outro, PLoS Med., 2005, 2(9), e269). Desse modo, é requerido desenvolver um fármaco tendo atividades inibitórias realçadas contra células de câncer resistentes a EGFR.
[006] Publicação de Patente Depositada em Aberto Coreana No. 20080107294 descreve um composto de fórmula (I), que seletivamente e efetivamente inibe o crescimento de células de câncer e o desenvolvimento de resistência de fár- maco induzida pelo EGFR e seus mutantes sem efeitos colaterais. Entretanto, foi constatado que a formulação farmacêutica compreendendo o composto da fórmula (I) como um ingrediente ativo e seus aditivos farmaceuticamente aceitáveis facilitam a formação de um composto da fórmula (II) (em seguida, referido como composto relacionado IV) sob certas condições de armazenamento, desse modo reduzindo a
Figure img0001
[007] A pureza de um ingrediente ativo é um fator importante para preparar uma composição farmacêutica segura e eficaz porque certas impurezas contidas em uma substância de fármaco pode produzir efeitos colaterais durante tratamento. Algumas das impurezas podem ser removidas durante a preparação do fármaco. Porém certos materiais produzidos por degradação do fármaco devido às mudanças em tais várias condições como temperatura, umidade e luz podem permanecer como impurezas.
[008] Os presentes inventores têm se esforçado para estudar os fatores que promovem a formação do composto IV relacionado durante armazenamento de uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) e constataram que aditivos farmaceuticamente aceitáveis, sais particularmente metálicos contidos em lubrificantes, causa expedição da formação do composto IV relacionado. Consequentemente, os presentes inventores desenvolveram uma composição farmacêutica tendo uma estabilidade aumentada empregando-se um lubrificante de sal não metálico, que está livre de um componente salgado metálico.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] É um objetivo da presente invenção fornecer uma composição farmacêutica com uma estabilidade melhorada, compreendendo um derivado de amida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que efetivamente inibe o crescimen- to de células de câncer.
[0010] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um lubrificante de sal não metálico:
Figure img0002
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0011] Os anteriores e outros objetos e características da presente invenção se tornarão aparentes a partir da seguinte descrição da invenção, quando empregados juntamente com os desenhos acompanhantes, que respectivamente mostram: Fig. 1: os resultados de teste de estabilidade mostrando a quantidade do composto IV relacionado produzidos depois de aquecer as composições farmacêuticas do Exemplos 1 a 8 e Exemplo Comparativo 1 a 60°C; Fig. 2: os resultados de teste de estabilidade que mostram a quantidade do composto IV relacionado produzido depois de aquecer as composições farmacêuticas dos Exemplos Comparativos 1 a 4 e Exemplo 1 a 60°C; Fig. 3: os resultados de teste de estabilidade acelerados mostrando a quantidade do composto IV relacionado produzido depois da exposição das composições farmacêuticas dos Exemplos 1 e 2 e Exemplos Comparativos 1 e 3 sob as condições aceleradas (40°C e 75% de humidade relativa (RH)); e Fig. 4: os resultados de teste de estabilidade acelerados em uma garrafa de HDPE mostrando a quantidade do composto IV relacionado produzida depois de exposição das composições farmacêuticas dos Exemplos 1 e 2 e Exemplos Comparativos 1 e 3 sob condições aceleradas (40°C e 75% RH).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0012] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um lubrificante de sal não metálico:
Figure img0003
[0013] Cada ingrediente da composição farmacêutica inventiva é descrito em detalhes como segue. (a) Ingrediente farmaceuticamente ativo
[0014] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente farmaceuticamente ativo.
[0015] O composto da fórmula (I) (em seguida referido como o nome de código “HM781-36B”), como descrito em Publicação de Patente Depositada em Aberto da Coréia No. 2008-0107294, pode seletivamente e efetivamente inibir o crescimento de células de câncer e o desenvolvimento de resistência de fármaco induzido pelo EGFR e seus mutantes, enquanto não causando efeito colateral adverso.
[0016] O sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) inclui, porém não é limitado a, um sal de adição de ácido de um ácido inorgânico ou orgânico. Exemplos do sal de adição de ácido inorgânico podem incluir sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido dissulfônico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido percló- rico, ou ácido brômico; exemplos do sal de adição de ácido orgânico podem incluir sais de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido malônico, ácido málico, ácido tar- tárico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido gestisic, ácido fumárico, ácido lactobiôni- co, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embônico, ácido aspártico, ácido glutâmico, ácido cansílico, ácido besílico, ou ácido acetilsalicílico (aspirina). O sal farmaceuti- camente aceitável pode da mesma forma incluir sais de metal derivados de metais de álcali tal como cálcio, sódio, magnésio, estrôncio, potássio, e similar.
[0017] Na presente invenção, o composto da fórmula (I) pode ser empregado em uma quantidade variando de 0,1 a 50% em peso, preferivelmente 0,5 a 10% em peso, com base no peso total da composição. O composto pode ser contido na composição em uma quantidade variando de 0,1 mg a 100 mg, preferivelmente 0,5 a 50 mg, por 1 unidade de dosagem da composição. (b) Lubrificante de sal não metálico
[0018] Lubrificantes são ingredientes adicionados para melhorar o processo de compressão de grânulos, e eles são considerados como um excipiente crítico, que desempenha papéis importantes na fabricação de composições comprimidas sólidas. Vantagens de empregar lubrificantes incluem um fluxo melhorado do pó ou materiais granulares, que lhes permitem ser mais facilmente carregados em uma matriz; uma fricção reduzida do pó ou materiais granulares bem como aquelas entre o pó ou materiais granulares e a punção ou a matriz; e compressibilidade aumentada e capacidade de descarga dos comprimidos. Lubrificantes podem ser categorizados como mostrado na Tabela 1.
Figure img0004
Figure img0005
[0019] A composição farmacêutica da presente invenção compreendendo um composto da fórmula (I) é caracterizada pelo uso de um lubrificante de sal não metálico para prevenir a formação do composto IV relacionado que pode de outra maneira ser formado devido a um sal metálico se está contido na composição.
[0020] O termo “lubrificante de sal não metálico” de acordo com a presente invenção refere-se a um lubrificante que está livre de materiais metálicos, por exemplo, tais sais metálicos como estearato de cálcio, estearato de magnésio, fumarato de estearila de sódio, estearato de zinco, e similar. Exemplos do lubrificante de sal não metálico de acordo com a presente invenção podem incluir ésteres de ácido graxo, ácidos graxos, álcoois graxos, óleos, ácido fumárico, polietileno glicóis (PEGs), politetrafluoroetilenos, amido, talco, e similar. A estabilidade de armazenamento realçada da composição farmacêutica inventiva pode ser obtida empregando- se tais lubrificantes de sal não metálicos.
[0021] Especificamente, exemplos do lubrificante de sal não metálico, que pode ser usado na presente invenção podem incluir, porém não são limitados a, ésteres de ácido graxo (por exemplo, beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, monoestearato de glicerila, trimiristato de glicerila, triestearato de glicerila, éster de ácido graxo de sacarose, e similar); ácidos graxos e álcoois graxos (por exemplo, ácido palmítico, álcool palmitoílico, ácido esteárico, álcool estearílico, e similar); óleos (por exemplo, óleo de rícino hidrogenado, óleo mineral, óleo vegetal hidroge- nado, e similar); ácido fumárico; polietileno glicol (por exemplo, PEG 4000 ou PEG 6000); politetrafluoroetileno; amido; e talco. Os lubrificantes de sal não metálicos po- dem ser usados somente ou como uma mistura dos mesmos.
[0022] Preferivelmente, lubrificantes de sal não metálicos exemplares de acordo com a presente invenção podem incluir éster de ácido graxo de sacarose, óleo vegetal hidrogenado, ácido esteárico, beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, talco, amido, e PEG 6000, mais preferivelmente éster de ácido graxo de sacarose e óleo vegetal hidrogenado.
[0023] Na presente invenção, o lubrificante de sal não metálico pode ser empregado em uma quantidade variando de 0,1 a 100 partes em peso, preferivelmente 0,1 a 50 partes em peso, mais preferivelmente 0,25 a 10 partes em peso, com base em 1 parte em peso do composto da fórmula (I).
[0024] Se a quantidade do lubrificante de sal não metálico empregada for menos do que 0,1 partes em peso, um comprimido formado não seria facilmente liberado do molde matriz ou pode aderir ao molde de matriz durante a formação de comprimido. Por outro lado, se a quantidade for maior do que 100 partes em peso, um comprimido sofreria de tais problemas como tamponamento ou deslaminação. Além disso, visto que lubrificantes são em geral hidrofóbicos, se eles são empregados em uma quantidade grande, eles podem causar tais problemas não intencionais como uma desintegração atrasada em uma baixa taxa de dissolução. (c) Aditivos farmaceuticamente aceitáveis
[0025] A composição farmacêutica da presente invenção pode também compreender aditivos farmaceuticamente aceitáveis e pode ser formulada em uma variedade de formas de administração, preferivelmente uma forma de administração oral. Exemplos representativos da formulação para administração oral podem incluir pó, comprimido, pílula, cápsula, líquido, suspensão, emulsão, xarope, e grânulo, preferivelmente comprimido e cápsula, porém não estar limitado a isso.
[0026] Na presente invenção, os aditivos farmaceuticamente aceitáveis podem incluir um diluente, um aglutinante, um desintegrante, e similar.
[0027] Exemplos do diluente podem incluir celulose microcristalina, lactose, manitol, fosfato de cálcio, e similar; exemplos do aglutinante podem incluir povidona, hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metilcelulose (HPMC), álcool polivinílico (PVA), carboximetil celulose sódica, e similar; e exemplos do desintegrante podem incluir crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio, e similar.
[0028] O diluente pode ser usado em uma quantidade variando de 20 a 95% em peso, o aglutinante pode ser usado em uma quantidade variando de 1 a 10% em peso, e o desintegrante pode ser usado em uma quantidade variando de 1 a 30% em peso, com base no peso total da composição.
[0029] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser revestida com um substrato de revestimento para impedir a composição de entrar em contato direto com a mão ou pele de um usuário.
[0030] O substrato de revestimento que pode ser usado na presente invenção pode incluir um substrato de revestimento de liberação rápida, um substrato de revestimento entérico, ou um substrato de revestimento de liberação sustentada. O substrato de revestimento de liberação rápida pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico, polímero de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol (Kollocoat IR®, BASF), e uma mistura dos mesmos. O substrato de revestimento entérico pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em copolímero de (met)acrilato (Eudragit®, EVONIK), ftalato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de acetato de celulose, e uma mistura dos mesmos. O substrato de revestimento de liberação sustentada pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em acetato de celulose, etil celulose, acetato polivinílico, e uma mistura dos mesmos.
[0031] O substrato de revestimento pode ser revestido na superfície da composição em uma quantidade variando de 1 a 50 partes em peso, preferivelmente 1 a 30 partes em peso, com base em 100 partes em peso do núcleo não revestido.
[0032] A presente invenção da mesma forma fornece um método para preparar a composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um lubrificante de sal não metálico.
[0033] Uma formulação da composição farmacêutica compreendendo os ingredientes mencionados acima pode ser preparada pelo seguinte método, que compreende as etapas de: (1) misturar um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um aditivo farmaceuticamente aceitável como um diluente e um aglutinante, e granulando a mistura para obter grânulos; (2) misturar os grânulos preparados na etapa (1) com um aditivo farmaceuti- camente aceitável como um diluente e um desintegrante, e adicionando um lubrificante de sal não metálico a isso para obter grânulos misturados; e (3) submeter os grânulos misturados preparados na etapa (2) a uma etapa de formulação.
[0034] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica inventiva pode ser preparada misturando-se um composto da fórmula (I) e manitol em uma solução de povidona em água purificada, submetendo a mistura preparada a granulação úmida, e em seguida secando os grânulos resultantes. Os grânulos preparados podem ser formados em um comprimido misturando-se os grânulos preparados com manitol e Crospovidona, adicionando um lubrificante de sal não metálico a isso, e em seguida comprimindo os grânulos misturados por uma máquina de comprimido.
[0035] As várias etapas relacionadas com a formulação da composição farmacêutica da presente invenção podem ser conduzidas de acordo com técnicas convencionais conhecidas na técnica. Além disso, o método da presente invenção pode também compreender a etapa de revestir a formulação preparada na etapa (3) com os substratos de revestimento mencionados acima para armazenamento con- veniente e facilidade de uso.
[0036] A composição farmacêutica da presente invenção pode efetivamente inibir o crescimento de células de câncer compreendendo-se o composto da fórmula (I), que seletivamente e efetivamente inibe o crescimento de células de câncer e o desenvolvimento de resistência de fármaco induzida pelo EGFR e seus mutantes. Da mesma forma, a composição farmacêutica da presente invenção pode inibir a formação de impurezas (isto é, os composto IV relacionados) a menos do que 0,5% em peso sob condições extremas (por exemplo, mantendo em um recipiente de HDPE hermético a 60°C durante 4 semanas), e sob condições aceleradas (por exemplo, mantendo em um recipiente de HDPE hermético a 40°C/75% RH durante 6 meses) compreendendo-se o lubrificante de sal não metálico. Portanto, a composição farmacêutica da presente invenção pode aumentar a eficácia e pode melhorar a estabilidade do composto da fórmula (I).
[0037] Portanto, a presente invenção fornece um método para estabilizar uma composição farmacêutica compreendendo o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo adicionar o lubrificante de sal não metálico à composição farmacêutica.
[0038] Os seguintes exemplos são pretendidos também ilustrar a presente invenção sem limitar seu escopo.
Exemplos Exemplos 1 a 8: Preparação de composições farmacêuticas compreendendo lubrificantes de sal não metálicos
[0039] Composições farmacêuticas de Exemplos 1 a 3 foram preparadas empregando-se um composto da fórmula (I) (em seguida, referido como “HM781- 36B,” Dongwoo Syntech Co., Ltd., Korea); manitol (Roquette); Povidone® (BASF); Crospovidona® (BASF); e éster de ácido graxo de sacarose (Daiichi Kogyo Seiyaku, Japan), óleo vegetal hidrogenado (Lubritab®, JRS Pharma), ou ácido esteárico (Es- meril Oleochemicals.), como um lubrificante de sal não metálico, de acordo com a composição e a quantidade (unidade: mg) descrita na Tabela 2.
[0040] Especificamente, HM781-36B e manitol foram misturados e a mistura foi submetida a um processo de granulação úmido por um método convencional empregando uma solução de aglutinante de Povidona dissolvida em água purificada. Os grânulos úmidos desse modo obtidos foram secados, misturados com manitol e Crospovidona, e subsequentemente adicionados com um lubrificante, que foi previamente peneirado através de uma peneira de malha 30, para preparar uma mistura final. A mistura final desse modo preparada foi formada em um comprimido tendo uma dureza de cerca de 5 a 10 kp por uma máquina de comprimido (Sejong, Korea) de acordo com um método convencional.
Figure img0006
[0041] Composições farmacêuticas dos Exemplos 4 a 8 foram preparadas pelo mesmo método como acima empregando-se um composto da fórmula (I) (HM781-36B, Dongwoo Syntech Co., Ltd., Korea); manitol (Roquette); Povidona® (BASF); Crospovidona® (BASF); e beenato de glicerila (Compritol 888 ATO®, Gatte- fosse), palmitoestearato de glicerila (Compritol HD5®, Gatefosse), talco (Nippon Talc Corp., Japan), amido (Roquette), ou PEG 6000 (Sanyo Chemical, Japan), como um lubrificante de sal não metálico, de acordo com a composição e a quantidade (unidade: mg) descrita na Tabela 3.
Figure img0007
[0042] Composições farmacêuticas dos Exemplos 9 a 15 foram preparadas pelo mesmo método como acima empregando um composto da fórmula (I) (HM781- 36B, Dongwoo Syntech Co., Ltd., Korea); manitol (Roquette); Povidona® (BASF); Crospovidona® (BASF); e monoestearato de glicerila (Capmul GMS-50), álcool pal- mitoílico (Landz International Company Ltd., China), álcool estearílico (Lubrizol Advanced Materials, U.S.), óleo de rícino hidrogenado (BASF), óleo mineral (Alfa Aesar, U.S.), ácido fumárico (Merck), ou dióxido de silício (Grace Davison, U.S.), como um lubrificante de sal não metálico, de acordo com a composição e a quantidade (unidade: mg) descrita na Tabela 4.
Figure img0008
Exemplos comparativos 1 a 4: Preparação de composições farmacêuticas compreendendo lubrificantes de sal metálicos
[0043] Os procedimentos dos Exemplos acima foram repetidos empregando- se a composição e a quantidade (unidade: mg) descrito na Tabela 5, para preparar composições farmacêuticas de Exemplos Comparativos 1 a 4 compreendendo lubrificantes de sal metálicos.
Figure img0009
Exemplo de Teste: Medida do composto relacionado formado
[0044] Para avaliar a estabilidade de armazenamento das composições farmacêuticas preparadas nos Exemplos 1 a 8 e Exemplos Comparativos 1 a 4, as composições farmacêuticas foram cada qual empacotadas com 1 g de sílica gel em uma garrafa de HDPE e armazenadas em uma câmara (60°C). Depois de 2 e 4 semanas, respectivamente, o composto relacionado IV, um produto de degradação principal de HM781-36B, foi extraído por 60% de acetonitrila como um solvente, e em seguida análises de HPLC foram realizadas. Os resultados dos Exemplos 1 a 8 são mostrados na Tabela 6 e Fig. 1, e aqueles dos Exemplos Comparativos 1 a 4 são mostrados na Tabela 7 e Fig. 2.
Figure img0010
Para observar as mudanças de estabilidade das composições farmacêuticas preparadas de acordo com os Exemplos 1 e 2 e Exemplos Comparativos 1 e 3 contra temperatura e umidade, as composições farmacêuticas foram expostas a 40°C e 75% RH. Respectivamente, depois de 1 e 2 semanas, o composto relacionado IV, um produto de degradação principal de HM781-36B, foi extraído por 60% acetonitrila como um solvente, e em seguida análises de HPLC foram realizadas. Os resultados são mostrados na Tabela 8 e Fig. 3.
Figure img0011
Figure img0012
[0045] Para observar as mudanças de estabilidade das composições farmacêuticas preparadas de acordo com Exemplos 1 e 2 e Exemplos Comparativos 1 e 3 contra temperatura e umidade sob condições aceleradas, as composições foram expostas a 40°C e 75% RH em recipientes de HDPE selados durante 1, 3 e 6 meses. O composto relacionado IV de cada composição foi extraído por 60% de acetonitrila como um solvente, e em seguida análises de HPLC foram realizadas. Os resultados são mostrados na Tabela 9 e Fig. 4.
Figure img0013
[0046] Como mostrado nas Tabelas 6 a 9 e Figs. 1 a 4, a formação do composto relacionado IV foi reduzida em cerca de 4 a 10 vezes ou mais nas composições farmacêuticas compreendendo quaisquer dos lubrificantes de sal não metálicos comparados com as composições farmacêuticas compreendendo os lubrificantes de sal metálicos. Desse modo, a estabilidade de armazenamento das composições farmacêuticas contendo HM781-36B como um ingrediente ativo pode ser significativamente realçada adicionando-se quaisquer dos lubrificantes de sal não metálicos às composições farmacêuticas.
[0047] De acordo com as diretrizes da Conferência Internacional em Harmonisation of Technical Requeriments for Registration of Pharmaceuticals para Uso Humano (ICH), os limites de impurezas desconhecidas e conhecidas são prescritos como 0,2% e 0,5%, respectivamente. As composições farmacêuticas dos Exemplos 1 e 2 de acordo com a presente invenção mostrou resultados satisfatórios de menos do que 0,5% a 40°C em um teste de estabilidade acelerado como descrito na diretriz de ICH. Em contraste, as composições farmacêuticas dos Exemplos Comparativos 1 e 3 compreendendo lubrificantes de sal metálicos convencionais excederam os limites pré-determinados da diretriz de ICH.
[0048] Enquanto a invenção foi descrita com respeito às modalidades específicas acima, deveria ser reconhecido que várias modificações e mudanças podem ser feitas à invenção por aqueles versados na técnica que da mesma forma cai dentro do escopo da invenção definida pelas reivindicações anexas.

Claims (23)

1. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo e um lubrificante de sal não metálico:
Figure img0014
em que o lubrificante de sal não metálico é selecionado dentre o grupo que consiste em beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, éster de ácido graxo de sacarose, ácido esteárico, óleo vegetal hidrogenado, polietilenoglicol 6000 e amido.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito lubrificante de sal não metálico é éster de ácido graxo de sacarose ou óleo vegetal hidrogenado.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito composto de fórmula (I) 1-(4-(4-(3,4- dicloro-2-fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona ou o dito sal farmaceuticamente aceitável está contido em uma quantidade variando de 0,1 mg a 100 mg por 1 unidade de dosagem da composição.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito lubrificante de sal não metálico está contido em uma quantidade variando de 0,1 a 100 partes em peso com base em 1 parte em peso do composto de fórmula (I) 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona ou do dito sal farmaceutica- mente aceitável.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um aditivo farmaceuticamen- te aceitável selecionado dentre o grupo consistindo em um diluente, um aglutinante, um desintegrante e uma mistura dos mesmos.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito diluente está contido em uma quantidade variando de 20% a 95% em peso com base no peso total da composição.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito aglutinante está contido em uma quantidade variando de 1% a 10% em peso com base no peso total da composição.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito desintegrante está contido em uma quantidade variando de 1% a 30% em peso com base no peso total da composição.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que é revestida com um substrato de revestimento selecionado dentre o grupo que consiste em um substrato de revestimento de liberação rápida, um substrato de revestimento entérico e um substrato de revestimento de liberação sustentada.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito substrato de revestimento é selecionado dentre o grupo que consiste em hidroxipropil celulose, hidroxilpropil metilcelulose, álcool polivinílico, copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietilenoglicol, copo- límero de ácido (met)acrílico, ácido ftálico hidroxipropil metilcelulose, acetato de celulose de ácido ftálico, acetato de celulose, etil celulose, acetato de polivinila e uma mistura dos mesmos.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de fórmula (II) me- nos do que 0,5% em peso sob condições extremas mantidas em um recipiente hermético de polietileno de alta densidade (HDPE) a 60 °C durante 4 semanas, ou sob condições aceleradas mantidas em um recipiente hermético de polietileno de alta densidade (HDPE) a 40 °C e 75% de humidade relativa (RH) durante 6 meses:
Figure img0015
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito lubrificante de sal não metálico é ácido esteárico.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito lubrificante de sal não metálico é beenato de glicerila.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito lubrificante de sal não metálico é palmito- estearato de glicerila.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito lubrificante de sal não metálico é amido.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito lubrificante de sal não metálico é polieti- lenoglicol 6000.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito lubrificante de sal não metálico é mo- noestearato de glicerila.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito lubrificante de sal não metálico é álcool palmitoílico.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito lubrificante de sal não metálico é álcool estearílico.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito lubrificante de sal não metálico é ácido fumárico.
21. Método para preparar uma formulação da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: (1) misturar um composto de fórmula (I) 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2- fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um aditivo farmaceuticamente aceitável, e granular a mistura para obter grânulos; (2) misturar os grânulos preparados na etapa (1) com um aditivo farmaceuti- camente aceitável, e adicionar um lubrificante de sal não metálico a isso para obter grânulos misturados; e (3) submeter os grânulos misturados preparados na etapa (2) a uma etapa de formulação:
Figure img0016
em que o lubrificante de sal não metálico é selecionado dentre o grupo que consiste em beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, éster de ácido graxo de sacarose, ácido esteárico, óleo vegetal hidrogenado, polietilenoglicol 6000 e amido.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a etapa de revestir a formulação preparada na etapa (3) com um substrato de revestimento selecionado dentre o grupo que consiste em um substrato de revestimento de liberação rápida, um substrato de revestimento entérico e um substrato de revestimento de liberação sustentada.
23. Método para estabilizar uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionar um lubrificante de sal não metálico à composição farmacêutica:
Figure img0017
em que o lubrificante de sal não metálico é selecionado dentre o grupo que consiste em beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, éster de ácido graxo de sacarose, ácido esteárico, óleo vegetal hidrogenado, polietilenoglicol 6000 e amido.
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