KR20120135777A - 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암세포의 성장 억제에 효과적인 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 약학 조성물은 개선된 보관 안정성을 나타내어 경시적 변화에 대해 품질의 변화가 없으므로 암세포 성장 억제제로서 유용하다.

Description

암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AMIDE DERIVATIVE INHIBITING THE GROWTH OF CANCER CELL AND NON-METALIC SALT LUBRICANT}
본 발명은 암세포의 성장 억제에 효과적인 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 비금속염 활택제를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상피세포 성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)는 EGFR/ErbB1, Her-2/ErbB2, Her-3/ErbB3 및 Her-4/ErbB4의 4개의 아형 수용체가 존재하는 것으로 알려져 있으며, 대부분의 고형암 세포에서 비정상적으로 과발현되어 있다. 또한, 리간드에 의한 수용체 활성화는 세포 신호체계를 활성화시켜 암세포의 성장, 분화, 신생혈관 형성, 전이 및 내성발현 등을 유발하는 것으로 알려져 있다(Wells A. Int J Biochem Cell Bio1 ., 1999, 31, 637-643). 따라서, 상피세포 성장인자 수용체를 통한 암세포의 신호전달을 차단하면 항암효과가 우수할 것이라는 예측에 따라 상피세포 성장인자 수용체를 표적으로 한 항암제들을 개발하기 위한 연구가 활발하게 진행중에 있다.
이들 상피세포 성장인자 수용체의 표적 항암제는 수용체의 세포외 영역을 표적으로 하는 단일클론항체 약물과, 세포내 타이로신 카이네이즈(Tyrosine kinase)를 표적으로 하는 저분자 약물로 분류된다. 단일클론항체 약물은 상피세포 성장인자 수용체에 대한 선택적 결합력에 의해 부작용이 적고 우수한 약효를 나타낸다는 장점이 있다. 하지만 이들 약물은 고가일 뿐만 아니라 주사제 형태로 사용해야 하는 단점을 갖는다. 반면, 타이로신 카이네이즈를 표적으로 하는 저분자 약물은 상대적으로 저가이면서 경구 투여가능하며, 상피세포 성장인자 수용체의 아형(EGFR, Her-2, Her-3 및 Her-4)에 선택적 또는 동시작용함으로써 우수한 약효를 나타낸다.
상피세포 성장인자 수용체를 표적으로 하는 저분자약물로는, EGFR의 선택적 저해제인 이레사®(Iressa, 성분명: 게피티닙(Gefitinib), 아스트라제네카), 타세바®(Tarceva, 성분명: 에로티닙(Erlotinib), 로슈)와 EGFR 및 Her-2를 동시에 차단하는 이중저해제인 타이커브®(Tykerv, 성분명: 라파티닙(Lapatinib), 글락소스미스클라인)가 있으며, 이들은 각각 폐암 및 Her-2 양성 진행성 유방암의 치료제로 이용되고 있으며, 다른 고형암 치료에 관한 적응증을 확대하고자 하는 임상시험이 진행 중에 있다.
최근 폐암 치료에 있어 기존의 저분자 EGFR 표적 항암제에 대한 ATP(Adenosine triphosphate) 카이네이즈 결합부위에서 790번 위치의 아미노산 서열이 트레오닌(Threonine)에서 메티오닌(Methionine)으로 변이되는 2차 내성발현이 약물의 결합능력을 감소시켜 결국 약물 반응률을 급격히 떨어뜨린다는 보고가 있어(Gow CH et al, PLoS Med., 2005, 2(9), e269), EGFR 내성암 세포주에 대한 우수한 활성을 나타내는 약물의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
이와 관련하여, 대한민국 특허공개 제 2008-0107294호에서는 EGFR 및 이의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 저해하면서도 부작용이 적은 하기 화학식 1의 화합물을 개시하고 있다. 하지만, 약리 활성성분으로서 상기 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하고 복용이 간편한 약학 제제를 개발하는 과정에서, 상기 약학 제제가 특정 보관조건에서 하기 화학식 2의 화합물(이하, 유연물질 IV)의 생성을 촉진시키게 되어 결과적으로 화학식 1의 함량을 저하시키는 문제점이 발견되었다:
Figure pat00001
Figure pat00002
약물의 불순물은 치료를 하는 동안 환자에게 부작용을 유발시킬 가능성이 있기 때문에, 약물을 구성하는 활성물질의 순도는 안전하고 효과적인 약학 제제를 제공함에 있어 중요한 인자라고 할 수 있다. 이러한 약물의 불순물로는 활성물질의 제조과정에서 완전히 제거될 수 있는 불순물 외에도, 최종적으로 제조된 약물이 온도, 습도 및 빛과 같은 다양한 환경적 요인에 영향을 받아 생성되는 분해산물도 문제가 될 수 있다.
따라서, 본 발명자들은 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 제제의 보관 과정에서 발생되는 상기 유연물질 IV의 생성을 촉진시키는 인자에 대해 예의 연구한 결과, 활성물질과 함께 첨가되는 약학적으로 허용가능한 첨가제 중 특히 활택제에 포함되어 있는 금속염이 상기 유연물질 IV의 생성을 촉진시킨다는 사실을 발견하였다. 이에, 금속염 활택제를 제외한 비금속염 활택제를 사용하여 안정성이 개선된 약학 조성물을 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 암세포의 성장 억제에 효과적인 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 비금속염 활택제를 포함하는 안정성이 개선된 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 비금속염 활택제를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00003
.
본 발명의 약학 조성물은 비금속염 활택제를 포함함으로써 조성물의 보관 안정성이 개선되어 경시적 변화에 대해 품질의 변화없이 안전하고 우수한 암세포 성장 억제제로서 활용될 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 8 및 비교예 1의 약학 조성물에 대해 수행한 60℃ 안정성 시험에 따른 유연물질 IV의 생성량을 비교한 그래프이다.
도 2는 비교예 1 내지 4 및 실시예 1의 약학 조성물에 대해 수행한 60℃ 안정성 시험에 따른 유연물질 IV의 생성량을 비교한 그래프이다.
도 3은 실시예 1 및 2, 및 비교예 1 및 3 약학 조성물에 대해 수행한 가속노출 조건(40℃ 및 75% 상대습도)에서 정제를 그대로 노출시킨 시험에 따른 유연물질 IV의 생성량을 비교한 그래프이다.
도 4는 실시예 1 및 2, 및 비교예 1 및 3 약학 조성물에 대해 수행한 가속노출 조건(40℃ 및 75% 상대습도)에서 HDPE병에서 보관한 시험에 따른 유연물질 IV의 생성량을 비교한 그래프이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 비금속염 활택제를 유효성분으로 포함하는, 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00004
.
본 발명의 약학 조성물을 구성하는 각 성분의 특성 및 종류를 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
(1) 약리학적 활성성분
본 발명에 따른 약학 조성물은 약리학적 활성성분으로서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 화학식 1의 화합물(이하, 코드명 HM781-36B)은 대한민국 특허공개 제 2008-0107294호에 기재된 바와 같이, EGFR 및 이의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 저해하면서도 부작용이 적은 화합물이다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 염산, 황산, 이황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등과 같은 무기산과의 염; 개미산, 초산(아세트산), 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 구연산(시트르산), 말레인산, 말론산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실산, 프탈산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산, 캄실산, 베실산 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염일 수 있다. 또한 상기 약학적으로 허용가능한 염은 칼슘, 나트륨, 마그네슘, 스트론튬, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 반응에 의한 금속염 등의 형태일 수도 있다.
본 발명에서, 화학식 1의 화합물은 조성물 총 중량을 기준으로 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10중량%의 양으로 사용될 수 있으며, 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 50 mg으로 포함되는 것이 바람직하다.
(2) 비금속염 활택제
활택제는 과립체의 압축 조작을 원활하게 진행시키기 위하여 첨가되는 성분으로, 일반적인 고형 압축 제제를 제조함에 있어 필수적인 부형제이다. 활택제는 분립체의 유동성을 좋게 하여 다이에의 충전성을 높이며, 분립체 상호간의 마찰 및 다이와 펀치 사이의 마찰을 감소시키고, 정제를 압축하고 다이로부터 배출시키는 것을 용이하게 하는 역할을 한다. 이러한 활택제는 하기 표 1에 기재된 바와 같은 성분으로 크게 분류될 수 있다.
대분류 활택제 종류
지방산 금속염 스테아린산 칼슘(Calcium stearate), 스테아린산 마그네슘(Magnesium stearate), 스테아릴푸마레이트 나트륨(Sodium stearyl fumarate), 스테아린산 아연(Zinc stearate)
지방산 에스테르류 글리세릴 베헤네이트(Glyceryl behenate), 글리세릴 팔미토스테아레이트(Glyceryl palmitostearate), 글리세릴 모노스테아레이트(Glyceryl monostearate), 글리세릴 트리미리스테아레이트(Glyceryl trimyristearate), 글리세릴 트리스테아레이트(Glyceryl tristearate), 자당 지방산에스테르
지방산 및 알코올류 팔미트산(Palmitic acid), 팔미토일 알코올(Palmitoyl alcohol), 스테아린산(Stearic acid), 스테아릴 알코올(Stearyl alcohol)
오일류 수소화피마자유(Hydrogenated castor oil), 미네랄유(Mineral oil), 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil)
기타 푸마르산, 폴리에틸렌글리콜(PEG 4000 및 PEG 6000), 폴리테트라플루오로에틸렌, 활석(Talc)
본 발명에서는 활택제에 포함되어 있는 금속염의 성분이 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제조함에 있어 유연물질 IV의 생성을 촉진시키는 것을 방지하기 위하여 비금속염 활택제를 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 "비금속염 활택제"는 금속성 물질을 포함하지 않는 활택제를 의미하는 것으로, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 스테아릴푸마레이트 나트륨 및 스테아린산 아연 등과 같은 금속염 활택제는 포함하지 않는다. 본 발명에 따른 비금속염 활택제의 사용가능한 예로서 지방산 에스테르류, 지방산 및 알코올류, 오일류, 푸마르산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리테트라플루오로에틸렌, 활석 등을 포함할 수 있으며, 이러한 비금속염 활택제를 사용함으로 인하여 보관 안정성이 개선된 본 발명의 약학조성물을 제조할 수 있다.
구체적으로, 본 발명에서 사용가능한 비금속염 활택제는 바람직하게는, 지방산 에스테르류(예를 들면, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리미리스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 자당 지방산에스테르 등); 지방산 및 알코올류(예를 들면, 팔미트산, 팔미토일 알코올, 스테아린산 또는 스테아릴알코올 등); 오일류(예를 들면, 수소화피마자유, 미네랄유 또는 수소화식물유 등); 푸마르산; 폴리에틸렌글리콜(예를 들면, PEG 4000 또는 PEG 6000), 폴리테트라플루오로에틸렌; 및 활석을 포함할 수 있으며, 상기 비금속염 활택제는 단독 또는 2가지 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 비금속염 활택제로서 보다 바람직하게는, 자당 지방산에스테르, 수소화식물유, 스테아린산, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 활석, 전분 또는 PEG 6000을 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는, 자당 지방산에스테르 또는 수소화식물유를 사용할 수 있다.
본 발명에서 비금속염 활택제는 화학식 1의 화합물 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 100 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량부, 보다 바람직하게는 0.25 내지 10 중량부의 양으로 사용할 수 있다.
상기 비금속염 활택제의 양이 0.1 중량부 미만이면, 정제를 압축 다이에서 배출시킬 때 어려움이 있고, 정제 타정시 점착(Sticking) 등의 문제가 발생할 수 있다. 반면, 비금속염 활택제의 양이 100 중량부를 초과하면, 정제 타정시 정제 깨짐(Capping) 또는 정제 층분리(Laminating) 현상을 유발할 수 있다. 뿐만 아니라, 일반적으로 활택제는 발수성이 높아 과량으로 사용하면 붕해 지연, 용출 저하 등과 같은 의도치 않은 문제들을 야기할 수 있다.
(3) 약학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가적으로 포함함으로써 다양한 제제로 제형화될 수 있으며, 본 발명에 따른 약학 조성물은 경구 투여용 제제가 바람직하다. 상기 경구 투여용 제제는 예를 들면, 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 과립제 등의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 정제 또는 캡슐제일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 경구 투여용 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제로서 희석제, 결합제, 붕해제 등을 포함할 수 있다.
상기 희석제로는 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨, 인산칼슘 등을 사용할 수 있으며, 결합제로는 포비돈(Povidone), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐알코올(PVA), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 사용할 수 있으며, 붕해제로는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 글리콜산전분나트륨 등을 사용할 수 있다.
상기 희석제는 조성물 총 중량을 기준으로 20 내지 95중량%, 결합제는 조성물 총 중량을 기준으로 1 내지 10중량%, 붕해제는 조성물 총 중량을 기준으로 1 내지 30중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 취급시 약리 활성성분이 사람의 손이나 피부에 직접 접촉되는 것을 방지하기 위하여, 제제의 외부 표면상을 코팅기제로 코팅할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 코팅기제로는 예를 들면, 속방성 필름형성제, 장용 코팅기제 또는 서방화 코팅기제일 수 있다. 상기 속방성 필름 형성제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 폴리머(KOLLICOAT IR®, BASF) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 장용 코팅기제로는 (메타)아크릴산 코폴리머(유드라짓(Eudragit®), 에보닉사), 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 프탈산 셀룰로오스아세테이트 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 서방화 코팅기제로는 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명에서는 코팅 전 정제 100 중량부를 기준으로 1 내지 50 중량부, 바람직하게는 1 내지 30 중량부의 양으로 코팅기제를 사용하여 정제의 표면을 코팅할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 비금속염 활택제를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
상술한 바와 같은 성분들을 포함하는 본 발명의 약학 조성물은, 1) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 희석제 및 결합제와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합한 후 과립화하여 과립물을 제조하는 단계; 2) 상기 과립물에 희석제 및 붕해제와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가하여 혼합한 후, 비금속염 활택제를 첨가하여 혼합 과립물을 제조하는 단계; 및 3) 상기 혼합 과립물을 제형화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 1의 화합물 및 만니톨을 포비돈을 정제수에 녹인 결합액 중에서 습식 과립화한 후 건조하여 과립물을 제조한다. 상기 제조된 과립물에 만니톨 및 크로스포비돈을 첨가하여 혼합한 후, 비금속염 활택제를 첨가하여 최종 혼합한다. 제조된 최종 과립물은 정제기를 이용하여 정제화될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 제조에 수반되는 각종 공정은 통상적인 약학적 제제의 제조공정에 의거하여 수행할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물의 제제화 후 성상보존 또는 복용의 편의를 위해 상기 단계 3)에서 얻어진 제제의 외부 표면상에 앞서 언급한 것과 같은 적절한 코팅기제를 이용하여 코팅층을 형성하는 추가 공정을 수행할 수 있다.
이와 같이 제조된 본 발명의 약학 조성물은, EGFR 및 이의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 저해할 수 있는 화학식 1의 화합물을 포함하여 암세포의 성장을 효과적으로 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 비금속염 활택제를 함께 포함함으로써 60℃ 및 HDPE 병포장과 같은 밀폐용기 보존 상태의 4주 가혹조건, 또는 40℃, 75% 상대습도 및 HDPE 병포장과 같은 밀폐용기 보존 상태의 6개월 가속조건 하에서도 불순물(유연물질 IV)의 생성을 0.5% 이내로 억제시킬 수 있으므로, 화학식 1의 화합물의 효과를 높일 수 있고 이의 안정성을 향상시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 비금속염 활택제를 이용하여 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제를 안정화시키는 방법을 제공한다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 8: 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물 제조
화학식 1의 화합물(이하, "HM781-36B"로 지칭함, 동우신테크, 한국) 및 만니톨(Roquette), 포비돈(BASF), 크로스포비돈(BASF) 및 비금속염 활택제로서 자당 지방산에스테르(DAI-ICHI KOGYO SEIYAKU, 일본), 수소화식물유(Lubritab®, JRS Pharma) 또는 스테아린산(Emery oleochemicals.)을 하기 표 2에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)으로 사용하여 실시예 1 내지 3의 약학 조성물을 제조하였다.
구체적으로, HM781-36B 및 만니톨을 포비돈을 정제수에 녹인 결합액을 사용하여 통상적인 방법에 따라 습식 과립화한 후 건조하여 과립물을 제조하였다. 상기에서 제조한 과립물에 만니톨 및 크로스포비돈을 사용하여 혼합한 후, 30메쉬로 체과한 활택제를 첨가하여 최종 혼합하였다. 제조된 최종 혼합물은 정제기(Sejong, 한국)를 사용하여 통상적인 방법으로 경도 약 5 내지 10 kp를 갖는 정제로 제조하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3
습식
과립 		혼합 HM781-36B 0.5 0.5 0.5
만니톨 50 50 50
결합액 포비돈 1.5 1.5 1.5
<정제수> <10> <10> <10>
혼합 만니톨 42 42 42
크로스포비돈 5 5 5
최종혼합 자당지방산 에스테르 2 - -
수소화식물유 - 2 -
스테아린산 - - 1
전체질량 101 101 100
또한, 화학식 1의 화합물(HM781-36B, 동우신테크, 한국) 및 만니톨(Roquette), 포비돈(BASF), 크로스포비돈(BASF) 및 비금속염 활택제로서 글리세릴베헤네이트(Compritol 888 ATO®, Gattefosse) 글리세릴팔미토스테아레이트(Compritol HD5®, Gatefosse), 활석(Nippon talc corp.), 전분(Roquette) 또는 PEG 6000(Sanyo chemical)을 하기 표 3에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)으로 사용하여 상기와 동일한 방식으로 실시예 4 내지 8의 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
습식
과립 		혼합 HM781-36B 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
만니톨 50 50 50 50 50
결합액 포비돈 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
<정제수> <10> <10> <10> <10> <10>
혼합 만니톨 42 42 42 42 42
크로스포비돈 5 5 5 5 5
최종혼합 글리세릴베헤네이트 2 - - - -
글리세릴팔미토
스테아레이트		 - 2 - - -
활석 - - 3 - -
전분 - - - 5 -
PEG 6000 3
전체질량 101 101 102 104 102
또한, 화학식 1의 화합물(HM781-36B, 동우신테크, 한국) 및 만니톨(Roquette), 포비돈(BASF), 크로스포비돈(BASF) 및 비금속염 활택제로서 글리세릴모노스테아레이트(Capmul GMS-50), 팔미토일 알코올(landz international company, 중국), 스테아릴 알코올(Lubrizol advanced materials, 미국), 수소화피마자유(BASF), 미네랄유(Alfa aesar, 미국), 푸마르산(Merck) 또는 이산화규소(Grace davison, 미국)를 하기 표 4에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)으로 사용하여 상기와 동일한 방식으로 실시예 9 내지 15의 약학 조성물을 제조하였다.
실시예
9		 실시예
10		 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14		 실시예
15
습식
과립 		혼합 HM781-36B 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
만니톨 50 50 50 50 50 50 50
결합액 포비돈 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
<정제수> <10> <10> <10> <10> <10> <10> <10>
혼합 만니톨 42 42 42 42 42 42 42
크로스포비돈 5 5 5 5 5 5 5
최종혼합 글리세릴모노
스테아레이트		 5 - - - - - -
팔미토일 알코올 - 5 - - - - -
스테아릴 알코올 - - 5 - - - -
수소화피마자유 - - - 5 - - -
미네랄유 - - - - 5 - -
푸마르산 - - - - - 5 -
이산화규소 - - - - - - 2
전체질량 104 104 104 104 104 104 101
비교예 1 내지 4: 금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물 제조
하기 표 5에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)을 이용하여 상기와 동일한 방법으로 수행하여 금속염 활택제를 포함하는 비교예 1 내지 4의 약학 조성물을 제조하였다.
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
습식
과립 		혼합 HM781-36B 0.5 0.5 0.5 0.5
만니톨 50 50 50 50
결합액 포비돈 1.5 1.5 1.5 1.5
<정제수> <10> <10> <10> <10>
혼합 만니톨 42 42 42 42
크로스포비돈 5 5 5 5
최종혼합 스테아린산 마그네슘 1 - - -
스테아린산 칼슘 - 1 - -
스테아릴푸마르산나트륨 - - 1 -
스테아린산 아연 - - - 1
전체질량 100 100 100 100
시험예 : 유연물질의 생성량 측정
상기 실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 4에서 제조한 약학 조성물을 대상으로 보관 안정성을 예측하기 위한 경시 변화를 관찰하기 위하여, 1g 실리카겔이 첨가된 HDPE 병에 상기 약학 조성물을 각각 포장하여 60℃ 챔버에 보관하였다. 2주 및 4주 후에 HM781-36B의 주요 분해산물인 유연물질 IV의 생성량을 60% 아세토니트릴을 용매로 사용하여 추출한 후 HPLC 분석을 통해 측정하였다. 실시예 1 내지 8의 결과를 하기 표 6 및 도 1에 나타내고, 비교예 1 내지 4의 결과를 하기 표 7 및 도 2에 나타내었다.
실시예 1 2 3 4 5 6 7 8
최초 0.05 0.04 0.04 0.05 0.05 0.04 0.04 0.05
60℃ 2주 0.26 0.23 0.17 0.27 0.21 0.15 0.18 0.37
60℃ 4주 0.34 0.35 0.31 0.38 0.36 0.26 0.29 0.45
비교예 1 2 3 4
최초 0.04 0.04 0.04 0.04
60℃ 2주 1.52 0.98 1.60 1.09
60℃ 4주 2.46 2.25 3.41 1.98
또한, 실시예 1 및 2, 비교예 1 및 3에서 제조한 약학 조성물을 대상으로 수분 및 온도에 대한 안정성 변화를 관찰하기 위하여, 40℃ 및 상대습도(RH) 75%의 조건에 정제를 그대로 노출시켰다. 1주 및 2주 후에 HM781-36B의 주요 분해산물인 유연물질 IV의 생성량을 60% 아세토니트릴을 용매로 사용하여 추출한 후 HPLC 분석을 통해 측정하여, 그 결과를 하기 표 8 및 도 3에 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 비교예 1 비교예 3
최초 0.05 0.04 0.04 0.04
40℃, 75% RH 1주 0.12 0.10 0.73 0.32
40℃, 75% RH 2주 0.16 0.15 1.18 0.51
또한, 실시예 1 및 2, 비교예 1 및 3에서 제조한 약학 조성물에 대하여 수분 및 온도에 대한 안정성 변화를 관찰하기 위하여, 40℃ 및 상대습도 75%의 조건의 HDPE병 포장 상태로 1개월, 3개월 및 6개월 동안 보관한 후, HM781-36B의 주요 분해산물인 유연물질 IV의 생성량을 60% 아세토니트릴을 용매로 사용하여 추출한 후 HPLC 분석을 통해 측정하여, 그 결과를 하기 표 9 및 도 4에 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 비교예 1 비교예 3
최초 0.05 0.04 0.04 0.04
40℃, 가속 1개월 0.15 0.14 0.31 0.28
40℃, 가속 3개월 0.17 0.15 0.41 0.32
40℃, 가속 6개월 0.20 0.18 0.62 0.58
상기 표 6 내지 9, 및 도 1 내지 4에서 나타낸 바와 같이, HM781-36B를 주성분으로 하는 제제에 있어 금속성 활택제 대신 비금속염 활택제를 사용하는 경우, 유연물질 IV의 생성을 약 4배에서 최대 10배 이상까지 감소시켰으며, 이를 통해 비금속염 활택제를 사용하는 본 발명의 약학 조성물은 제제의 보관에 있어서 안정성이 탁월하게 개선됨을 알 수 있었다.
또한, ICH 기준에 따르면 구조를 모르는 불순물(unknown impurity)의 허가 기준은 0.2%이고 구조를 알고 있는 불순물의 기준은 0.5%로 설정되어 있다. 본 발명에서는 ICH에서 가속 조건으로 제시하는 40℃ 조건에서 실시예 1 및 2의 약학 조성물이 ICH 기준인 0.5%를 만족하였다. 그러나, 일반적으로 사용되는 금속염 활택제를 사용한 비교예 1 및 3의 약학 조성물은 허가 기준을 초과함을 알 수 있었다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 비금속염 활택제를 포함하는, 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00005
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 비금속염 활택제가 지방산 에스테르류, 지방산 및 알코올류, 오일류, 푸마르산, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리테트라플루오로에틸렌, 활석 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 비금속염 활택제가 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리미리스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 자당 지방산에스테르, 팔미트산, 팔미토일 알코올, 스테아린산, 스테아릴알코올, 수소화피마자유, 미네랄유, 수소화식물유, 푸마르산, PEG 4000, PEG 6000, 폴리테트라플루오로에틸렌, 활석 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 비금속염 활택제가 자당 지방산에스테르 또는 수소화식물유인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 0.1 mg 내지 100 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 비금속염 활택제가 화학식 1의 화합물 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 100중량부의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 희석제, 결합제, 붕해제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 희석제가 조성물 총 중량을 기준으로 20 내지 95중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 결합제가 조성물 총 중량을 기준으로 1 내지 10중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 붕해제가 조성물 총 중량을 기준으로 1 내지 30중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학 조성물의 외부 표면상에 속방성 필름형성제, 장용 코팅기제 및 서방화 코팅기제로 이루어진 군에서 선택된 코팅기제가 코팅된 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 코팅기제가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 폴리머, (메타)아크릴산 코폴리머, 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 프탈산 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 60℃ 및 HDPE 병포장과 같은 밀폐용기 보존 상태의 4주 가혹조건, 또는 40℃, 75% 상대습도 및 HDPE 병포장과 같은 밀폐용기 보존 상태의 6개월 가속조건 하에서 하기 화학식 2의 화합물을 0.5% 이내로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물:
    [화학식 2]
    Figure pat00006
    .
  14. 1) 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합한 후 과립화하여 과립물을 제조하는 단계;
    2) 상기 과립물에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가하여 혼합한 후, 비금속염 활택제를 첨가하여 혼합 과립물을 제조하는 단계; 및
    3) 상기 혼합 과립물을 제형화하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 약학 조성물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00007
    .
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 단계 3)에서 얻어진 제제의 외부 표면상에 속방성 필름형성제, 장용 코팅기제 및 서방화 코팅기제로 이루어진 군에서 선택된 코팅기제를 이용하여 코팅층을 형성하는 공정을 추가로 수행하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  16. 비금속염 활택제를 이용하여 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제를 안정화시키는 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00008
    .
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