WO2007023073A2

WO2007023073A2 - Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number: WO2007023073A2
Application number: PCT/EP2006/065000
Authority: WO
Inventors: Frank Himmelsbach; Birgit Jung
Original assignee: Boehringer Ingelheim International Gmbh; Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
Priority date: 2005-08-22
Filing date: 2006-08-03
Publication date: 2007-03-01
Also published as: JP2009506990A; US20110136806A1; US20100234371A1; EP1919900A2; WO2007023073A3; CA2619037A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel (I), in der Ra, Rb, Rc, Rd, Re und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten

R^a ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe,

R^b ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,

eine C-ι-3-Alkyl-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkoxy-, C-2-3-Alkenyl- oder C-2-3-Alkinylgruppe,

eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder

eine Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe, R^c ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder

eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,

R^d eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die jeweils durch eine Gruppe R¹ -N-R² substituiert ist, wobei

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Ci_-3-Alkylgruppe darstellt und

R² eine Hydroxy-Ci_-4-alkyl-carbonylgruppe darstellt,

eine Azetidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R² substituiert ist, wobei R² wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R² substituiert ist, wobei R² wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R² substituiert ist, wobei R² wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder

eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R² substituiert ist, wobei R² wie vorstehend erwähnt definiert ist,

R^e ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,

eine Hydroxygruppe,

eine Ci_-4-Alkyloxygruppe,

eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe,

eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyloxygruppe, eine C₂-4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R³ oder R⁴ substituiert ist, wobei

R³ eine 2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl-, 2-Oxopiperidin-1 -yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2- Oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-3-Ci-₃-alkyl-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-hexahydro- pyrimidin-1 -yl- oder eine 2-Oxo-3-Ci-₃-alkyl-hexahydropyrimidin-1 -ylgruppe darstellt, und

R⁴ eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, CWCycloalkyloxy-, Amino-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 - yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl- , 8-Oxa-3-aza-bicyclo - [3.2.1 ]oct-3-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-Ci-₃-Alkyl-piperazin-1 -yl-, Homopiperazin-1 -yl- oder Ci-₃-Alkyl-homopiperazin-1 -ylgruppe, oder

eine Formylamino-, C-_M-Alkylcarbonylamino-, Ci-₃-Alkyloxy-Ci-₃-alkyl- carbonylamino-, Ci_-4-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Ci_-3- Alkylaminocarbonylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Piperazin-1 -ylcarbonylamino-, 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1 -ylcarbonylamino-, Morpholin-4-ylcarbonylamino- oder eine Ci_-4-Alkylsulfonylamino-Gruppe darstellt,

eine C_3-7-Cycloalkyloxy- oder C₃-₇-Cycloalkyl-Ci_-4-alkyloxygruppe,

eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4-yloxy- gruppe,

eine Tetrahydrofuranyl-Ci_-4-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-Ci_-4-alkyloxygruppe,

eine Cι_-4-Alkoxygruppe, die durch eine in 1-Stellung durch den Rest R⁵ substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, wobei

R⁵ ein Wasserstoff atom oder eine Ci_-3-Alkylgruppe darstellt, oder eine Ci_-4-Alkoxygruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R⁵ substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R⁵ wie vorstehend erwähnt definiert ist, und

X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom, und

wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen jeweils durch eine oder zwei Ci_-3-Alkylgruppen substituiert sein können, und

soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen

R^a ein Wasserstoffatom,

R^b ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,

eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Ethinylgruppe,

R^c ein Wasserstoff- oder Fluoratom,

R^d eine Cyclopentylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Gruppe R¹ -N-R² substituiert ist, wobei

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellt und

R² eine Hydroxy-Ci_-3-alkyl-carbonylgruppe darstellt,

eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R¹ -N-R² substituiert ist, wobei R¹ und R² wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R² substituiert ist, wobei R² wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R² substituiert ist, wobei R² wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R² substituiert ist, wobei R² wie vorste hend erwähnt definiert ist,

R^e ein Wasserstoffatom,

eine Ci-3-Alkyloxygruppe,

eine Methoxygruppe, die durch ein bis drei Fluoratome substituiert ist,

eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R³ oder R⁴ substituiert ist, wobei

R³ eine 2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl-, 2-Oxopiperidin-1 -yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-,

2-Oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-hexahydro- pyrimidin-1 -yl- oder eine 2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1 -ylgruppe darstellt, und

R⁴ eine Hydroxy-, Ci_-3-Alkyloxy-, Amino-, Ci_-3-Alkylamino-, Di-(Ci_-3-alkyl)amino-,

Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo- [3.2.1 ]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl-, Piperazin-1 -yl- oder eine 4-Ci-₃-Alkyl-piperazin-1 -ylgruppe, oder

eine Formylamino-, Ci_-4-Alkylcarbonylamino-, Ci_-3-Alkyloxy-Ci_-3-alkyl- carbonylamino-, Ci_-4-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Ci_-3- Alkylaminocarbonylamino-, Di-(Ci_-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Piperazin-1 -ylcarbonylamino-, 4-Ci-₃-Alkyl-piperazin-1 -ylcarbonylamino- Morpholin-4-ylcarbonylamino- oder eine Ci_-4-Alkylsulfonylamino-Gruppe darstellt,

eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R³ oder Ff substituiert ist, wobei R³ und R⁴ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder

eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest R³ oder R⁴ substituiert ist, wobei R³ und R⁴ wie vorstehend erwähnt definiert sind, und

X ein Stickstoffatom bedeuten,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen

R^a ei n Wasse rstof f ato m ,

R^b ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,

eine Methyl- oder Ethinylgruppe,

R^c ein Wasserstoff- oder Fluoratom,

R^d eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R¹ -N-R² substituiert ist, wobei

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt und

R² eine Hydroxy-Ci_-3-alkyl-carbonylgruppe darstellt, eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R² substituiert ist, wobei R² wie vorstehend erwähnt definiert ist,

R^e ein Wasserstoffatom,

eine Methoxy-, Difluormethoxy- oder Ethyloxygruppe,

R³ eine 2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl-, 2-Oxopiperidin-1 -yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2- Oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-hexahydropyri midin-1 -yl- oder eine 2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1 -ylgruppe darstellt, und

R⁴ eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-

Methylpiperazin-1 -yl- oder 4 -Ethylpiperazin-1 -ylgruppe, oder

eine Acetylamino-, Ethylcarbonylamino-, Propylcarbonylamino-,

Butylcarbonylamino-, Methoxyacetylamino-, Butyloxycarbonylamino-, Ethylaminocarbonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Morpholin-4-ylcarbonylamino-, Methylsulfonylamino-, Ethylsulfonylamino- oder Butylsulfonylamino-Gruppe darstellt, eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R³ oder Ff substituiert ist, wobei R³ und R⁴ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder

eine Butyloxygruppe, die in ^Stellung durch einen Rest R³ oder R⁴ substituiert ist, wobei R³ und R⁴ wie vorstehend erwähnt definiert sind, und

X ein Stickstoffatom bedeuten,

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen

R^a ein Wasserstoffatom,

der durch R^b und R^c substituierte Phenylrest eine 3-Bromphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 3- Chlor-4-fluor-phenyl- oder eine 3-Ethinylphenylgruppe,

R^d eine Cyclohexylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Hydroxyacetylamino- oder N- (Hydroxyacetyl)-methylamino -Gruppe substituiert ist,

eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Hydroxyacetylgruppe substituiert ist,

eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Hydroxyacetylgruppe substituiert ist,

eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Hydroxyacetylgruppe substituiert ist,

R^e ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder Ethyloxygruppe,

eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R⁴ substituiert ist, wobei

R⁴ eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4- Methylpiperazin-1 -yl- oder 4 -Ethylpiperazin-1 -ylgruppe darstellt,

eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R⁴ substituiert ist, wobei R⁴ wie vorstehend erwähnt definiert ist, und

X ein Stickstoffatom bedeuten,

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

Insbesondere bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen

R^a ei n Wasse rstof f ato m ,

der durch R⁴ und FP substituierte Phenylrest eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe oder eine 3-Ethinylphenylgruppe,

R^d eine Cyclohexylgruppe, de in 4-Stellung durch eine Hydroxyacetylamino- oder N- (Hydroxyacetyl)-methylamino -Gruppe substituiert ist,

R^e ein Wasse rstof f ato m,

eine Methoxygruppe, eine Ethyloxygruppe oder eine 2-(Methoxy)-ethyloxygruppe, oder eine 2-(Morpholin-4-yl)ethyloxy- oder 3-(Morpholin-4-yl)propyloxygruppe,

und

X ein Stickstoffatom bedeuten,

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

Unter den vorstehend beschriebenen bicyclischen Heterocyclen der allgemeinen Formel I sowie den jeweils als bevorzugt, besonders bevorzugt, ganz besonders bevorzugt und insbesondere bevorzugt gekennzeichneten Untergruppen sind jeweils diejenigen Verbindungen besonders hervorzuheben, in denen

(a) R^d eine in 4-Stellung substituierte Cyclohexylgruppe darstellt,

(b) R^d eine in 1 -Stellung substituierte Pyrrolidin-3-ylgruppe darstellt,

(c) R^d eine in 1 -Stellung substituierte Piperidin-3-ylgruppe darstellt,

(d) R^d eine in 1 -Stellung substituierte Piperidin-4-ylgruppe darstellt,

wobei R^a, R^b, R^c, R^e und X jeweils wie vorstehend erwähnt definiert sind.

Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:

(1 ) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(hydroxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin und

(2) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1 -[(hydroxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin

sowie deren Salze. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R^a, Ff, Ff' Ff und X wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z¹ - R^d

in der

R^d wie eingangs erwähnt definiert ist und Z¹ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z¹ eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Phosphins und eines Azodicarbonsäurederivates wie z.B. Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder Ethylenglycoldiethylether bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt. b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ff eine der eingangs erwähnten, gegebenenfalls substituierten Alkyloxygruppen darstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der FP, Ff, R^c, R^d und X wie eingangs erwähnt definiert, sind mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z² - Ff^' (V),

in der Ff^' eine Ci_-4-Alkylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methylgruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethylgruppe, eine durch einen Rest R³ oder Ff substituierte C-2-4-Alkylgruppe, wobei R³ und Ff wie eingangs erwähnt definiert sind, eine Cι_-4-Alkylgruppe, die durch eine in 1-Stellung durch den Rest R⁵ substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, oder eine Ci_-4-Alkylgruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R⁵ substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R⁵ jeweils wie eingangs erwähnt definiert ist, darstellt und

Z² eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy- oder eine Hydroxygruppe darstellt.

Handelt es sich bei der Austrittsgruppe um ein Halogenatom wie ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder um eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe wie die die Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder N-Ethyl-diisopropylamin durchgeführt. Handelt es sich bei der Austrittsgruppe um eine Hydroxygruppe, so wird die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Phosphins und eines Azodicarbonsäurederivates wie z.B. Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester durchgeführt.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ff eine der eingangs erwähnten Alkyloxygruppen darstellt, die durch eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls substituierte, über ein Iminostickstoffatom gebundene heterocyclischen Gruppe substituiert ist: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R^a, R^b, R^c, R^d und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Z³ eine

Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom oder eine

Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mit

Ammoniak, einem entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Alkylamin, Dialkylamin oder einer Iminoverbindung oder deren geeigneten Salzen oder Derivaten, wie beispielsweise Morpholin.

d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^e eine Hydroxygruppe darstellt:

Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der FP, Fi³, Ff, Ff¹ und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Ff eine in eine Hydroxygruppe überführbare Gruppe darstellt, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxygruppe, eine Trimethylsilyloxy-, Acetyloxy-, Benzoyloxy-, Methoxy-, Ethoxy-, tert-Butoxy- oder Trityloxygruppe.

Die Abspaltung des Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl- oder Methoxybenzylrestes erfolgt beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder Benzylrestes erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder durch Behand lung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung ei nes Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Doxan, Methanol oder Diethylether.

e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ff¹ eine durch eine Hydroxyalkyl-carbonyl-Gruppe substituierte Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der Ff, R^b, Ff, Ff und X wie eingangs erwähnt definiert und Ff¹ mit der Maßgabe, daß die an das Stickstoffatom einer Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe gebundene Hydroxyalkyl-carbonyl-Gruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, die für R^d eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einer Hydroxyalkyl-carbonsäure oder einem für Acylierungen geeigneten Derivat hiervon.

Beispielsweise wird die Umsetzung mit einer Hydroxyalkyl-carbonsäure in Gegenwart eines Aktivierungsmittels wie N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, O- (Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) oder O-(7- AzabenzotriazoM -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU), zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Doxan oder Ethylenglycoldiethylether bei Temperaturen zwischen -50 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 60°C, durchgeführt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, wobei als Acylierungsmittel beispielsweise Isocyanate, Carbamoylchloride, Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureanhydride und Carbonsäuren mit Aktivierungsmitteln wie N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder O-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und als Sulfonylierungsmittel Sulfonylhalogenide in Frage kommen, und/oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder eduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine tert.-Butyloxycarbonylamino-, N- Alkyl-N-(tert.-butyloxycarbonyl)amino- oder eine N-tert.-Butyloxycarbonyliminogruppe enthält, so kann diese mittels Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure in eine entsprechende Amino-, Alkylamino- oder Iminoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Tri methylsi IyI-, tert.- Butyl-dimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.

Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Iso- propanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxy- benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung ei nes Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans- Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L und Eliel E. L in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 )) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwi rkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfo nsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Facto r- Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen werden wie folgt geprüft:

Die Hemmung der humanen EGF-Rezeptorkinase wird mit Hilfe der cyto plasmatischen Tyrosinkinase-Domäne (Methionin 664 bis Alanin 1 186 basierend auf der in Nature 309 (1984), 418 publizierten Sequenz) bestimmt. Hierzu wird das Protein in Sf9 Insektenzellen als GST-Fusionsprotein unter Verwendung des Baculovirus- Expressionssystems exprimiert.

Die Messung der Enzymaktivität wird in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbindungen in seriellen Verdünnungen durchgeführt. Das Polymer pEY (4:1 ) von SIGMA wird als Substrat verwendet. Biotinyliertes pEY (bio-pEY) wird als Tracer-Substrat zugesetzt. Jede 100 μl Reaktionslösung enthält 10 μl des Inhibitors in 50% DMSO, 20 μl der Substrat-Lösung (200 mM HEPES pH 7.4, 50 mM Magnesiumacetat, 2.5 mg/ml poly(EY), 5 μg/ml bio-pEY) und 20 μl Enzympräparation. Die Enzymreaktion wi rd durch Zugabe von 50μl einer 100 μM ATP Lösung in 10 mM Magnesiumchlorid gestartet. Die Verdünnung der Enzympräparation wird so eingestellt, daß der Phosphat-Einbau in das bio-pEY hinsichtlich Zeit und Enzymmenge linear ist. Die Enzympräparation wird in 20 mM HEPES pH 7.4, 1 mM EDTA, 130 mM Kochsalz, 0.05% Triton X-100, 1 mM DTT und 10% Glycerin verdünnt.

Die Enzymassays werden bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten ausgeführt und durch Zugabe von 50 μl einer Stopplösung (250 mM EDTA in 20 mM HEPES pH 7.4) beendet. 100 μl werden auf eine Streptavidin-beschichtete Mikrotiterplatte gebracht und 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Danach wird die Platte mit 200 μl einer Waschlösung (50 mM Tris, 0.05% Tween 20) gewaschen. Nach Zugabe von 100 μl eines HRPO-gelabelten anti-PY Antikörpers (PY20H Anti- PTynHRP von Transduction Laboratories, 250 ng/ml) wird 60 Minuten inkubiert. Danach wird die Mikrotiterplatte dreimal mit je 200 μl Waschlösung gewaschen. Die Proben werden dann mit 100 μl einer TMB-Peroxidase-Lösung (A:B = 1 :1 , Kirkegaard Perry Laboratories) versetzt. Nach 10 Minuten wird die Reaktion gestoppt. Die Extinktion wird bei OD₄50nm mit einem ELISA-Leser gemessen. Alle Datenpunkte werden als Triplikate bestimmt.

Die Daten werden mittels einer iterativen Rechnung unter Verwendung eines Analysen- programmes für sigmoidale Kurven (Graph Päd Prism Version 3.0) mit variabler Hill- Steigung angepaßt. Alle freigegebenen Iterationsdaten weisen einen Korrelationskoeffizienten von über 0.9 auf und die Ober- und Unterwerte der Kurven zeigen eine Spreizung von mindestens einem Faktor von 5. Aus den Kurven wird die Wirkstoffkonzentration abgeleitet, die die Aktivität der EGF-Rezeptorkinase zu 50% hemmt (IC50). Beispielsweise weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen ICso-Werte unter 1000 nM, vorzugsweise unter 100 nM auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie des humanen EGF-Rezeptors und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z.B. benigne oder maligne

Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs,

Metastasierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosin- kinasen hervorgerufen wird, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1 -Anti- trypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen.

Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm -Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm -Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm- Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernierende Adenome und Proteinverlustsyndrome.

Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyper- proliferation (Psoriasis), benigner Prostatahyperplasie (BPH), inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen, der Behandlung von Nasenpolypen, etc..

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase- Inhibitoren (z.B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z.B. sekretolytisch (z.B. Ambroxol, N-acetylcystein), broncholytisch (z.B. Tiotropium oder Ipratropium oder Fenoterol, Salmeterol, Salbutamol) und/oder entzündungshemmend (z.B. Theophylline oder Glucocorticoide) wirksamen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm -Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Motilitäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.

Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0.01 -100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0.1 -15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/G lycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) können nach an sich bekannten Methoden und in Analogie zu folgenden Synthesebeispielen erhalten werden. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen ist in der WO 03/82290 beschrieben oder erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:

Herstellung der Endverbindungen:

Beispiel 1

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(hydroxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin

Hergestellt durch Umsetzung von 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-chinazolin-dihydrochlorid mit Glykolsäure in Gegenwart von N-Ethyl- diisopropylamin und O-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) bei Raumtemperatur in Methylenchlorid. Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 ) Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 461 , 463 [M+H]⁺

Beispiel 2

4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1 -[(hydroxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin

Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 ) Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 434 [M+H]⁺

Analog dem vorstehend genannten Beispiel und anderen literaturbekannten Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden:

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die nachfolgenden Formulierungsbeispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.

A) Dragees mit 75 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung :

1 Drageekern enthält:

Wirksubstanz 75.0 mg

Calciumphosphat 93.0 mg

Maisstärke 35.5 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 15.0 mg

Magnesiumstearat 1.5 mg

230.0 mg

Herstellung:

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.

Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt

Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.

B) Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 100.0 mg

Milchzucker 80.0 mg Maisstärke 34.0 mg

Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg

Magnesiumstearat 2.0 mg

220.0 mg

Herstellungverfahren:

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.

Tablettengewicht: 220 mg

Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

c) Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 150.0 mg

Milchzucker pulv. 89.0 mg

Maisstärke 40.0 mg

Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg

Magnesiumstearat 1.0 mg

300.0 mg

Herstellung:

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer

20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.

Das bei 45 °C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden

Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach

D) Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung : 1 Kapsel enthält:

Wirkstoff 150.0 mg

Maisstärke getr. ca. 180.0 mg

Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg

Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg

Herstellung:

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1 . E) Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung : 1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150.0 mg

Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg

Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg

Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg

2000.0 mg

Herstellung:

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

F) Suspension mit 50 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung : 100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1.00 g

Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0.10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0.05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0.01 g

Rohrzucker 10.00 g Glycerin 5.00 g

Sorbitlösung 70%ig 20.00 g

Aroma 0.30 g

Wasser dest. ad 100.00 ml

Herstellung:

Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.

5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.

G) Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung : Wirkstoff 10.0 mg

0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2.0 ml

Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.

H) Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung :

Wirkstoff 50.0 mg

0.01 n Salzsäure s.q.

Aqua bidest ad 10.0 ml

Herstellung:

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

I) Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz

1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 5.0 mg

Lactose für Inhalationszwecke 15.0 mg

20.0 mg

Herstellung:

Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.

Kapselgewicht: 70.0 mg Kapselgröße: 3

J) Inhalationslösung für Handvernebler mit 2.5 mg Wirksubstanz

1 Hub enthält:

Wirksubstanz 2.500 mg

Benzalkoniumchlorid 0.001 mg 1 N-Salzsäure q.s. Ethanol/Wasser (50/50) ad 15.000 mg

Herstellung:

Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.

Füllmasse des Behälters: 4.5 g

Claims

Patentansprüche

1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel

in denen

R^a ein Wasserstoffatom oder eine Ci_-3-Alkylgruppe,

R^b ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,

eine Ci_-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci_-3-Alkoxy-, C₂-3-Alkenyl- oder C₂-3-Alkinylgruppe,

eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder

eine Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe,

R^c ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder

eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Ci_-3-Alkylgruppe darstellt und

R² eine Hydroxy-Ci_-4-alkyl-carbonylgruppe darstellt, eine Azetidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R² substituiert ist, wobei R² wie vorstehend erwähnt definiert ist,

R^e ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,

eine Hydroxygruppe,

eine Ci_-4-Alkyloxygruppe,

eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe,

eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyloxygruppe,

eine C2-4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R³ oder R⁴ substituiert ist, wobei

R³ eine 2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl-, 2-Oxopiperidin-1 -yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2- Oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-3-Ci-₃-alkyl-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-hexahydro- pyrimidin-1 -yl- oder eine 2-Oxo-3-Ci_-3-alkyl-hexahydropyrimidin-1 -ylgruppe darstellt, und

R⁴ eine Hydroxy-, Ci_-3-Alkyloxy-, CWCycloalkyloxy-, Amino-, C-ι-₃-Alkylamino-, Di-(Ci-₃-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 - yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl- , 8-Oxa-3-aza-bicyclo - [3.2.1 ]oct-3-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-Ci_-3-Alkyl-piperazin-1 -yl-, Homopiperazin-1 -yl- oder Ci-₃-Alkyl-homopiperazin-1 -ylgruppe, oder

eine Formylamino-, Ci_-4-Alkylcarbonylamino-, Ci_-3-Alkyloxy-Ci_-3-alkyl- carbonylamino-, Ci_-4-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Ci_-3- Alkylaminocarbonylamino-, Di-(Ci_-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Piperazin-1 -ylcarbonylamino-, 4-Ci_-3-Alkyl-piperazi n-1 -ylcarbonylamino-, Morpholin-4-ylcarbonylamino- oder eine Ci_-4-Alkylsulfonylamino-Gruppe darstellt,

eine Cs-yCycloalkyloxy- oder C3-7-Cycloalkyl-Ci_-4-alkyloxygruppe,

R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Ci_-3-Alkylgruppe darstellt,

oder eine Ci_-4-Alkoxygruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R⁵ substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R⁵ wie vorstehend erwähnt definiert ist, und

X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten, und

wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen jeweils durch eine oder zwei Ci_-3-Alkylgruppen substituiert sein können, und soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen

R^a ein Wasserstoffatom,

R^b ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,

eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Ethinylgruppe,

R^c ein Wasserstoff- oder Fluoratom,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellt und

R² eine Hydroxy-Ci-3-alkyl-carbonylgruppe darstellt,

eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R¹ -N-R² substituiert ist, wobei R¹ und R² wie vorstehend erwähnt definiert sind,

eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R² substituiert ist, wobei R² wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R² substituiert ist, wobei R² wie vorstehend erwähnt definiert ist,

R^e ein Wasserstoffatom,

eine Ci_-3-Alkyloxygruppe,

eine Methoxygruppe, die durch ein bis drei Fluoratome substituiert ist,

R³ eine 2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl-, 2-Oxopiperidin-1 -yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2-Oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-hexahydro- pyrimidin-1 -yl- oder eine 2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1 -ylgruppe darstellt, und

R⁴ eine Hydroxy-, Ci_-3-Alkyloxy-, Amino-, Ci_-3-Alkylamino-, Di-(Ci_-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo-

[3.2.1 ]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl-, Piperazin-1 -yl- oder eine 4-Ci_-3-Alkyl-piperazin-1 -ylgruppe, oder

eine Formylamino-, Ci_-4-Alkylcarbonylamino-, Ci_-3-Alkyloxy-Ci_-3-alkyl- carbonylamino-, Ci_-4-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Ci_-3-

Alkylaminocarbonylamino-, Di-(Ci_-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Piperazin-1 -ylcarbonylamino-, 4-Ci_-3-Alkyl-piperazin-1 -ylcarbonylamino- Morpholin-4-ylcarbonylamino- oder eine Ci_-4-Alkylsulfonylamino-Gruppe darstellt,

eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R³ oder Ff substituiert ist, wobei R³ und R⁴ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder eine Butyloxygruppe, die in ^Stellung durch einen Rest R³ oder Ff substituiert ist, wobei R³ und R⁴ wie vorstehend erwähnt definiert sind, und

X ein Stickstoffatom bedeuten,

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

3. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 , in denen

R^a ein Wasserstoffatom,

R^b ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,

eine Methyl- oder Ethinylgruppe,

R^c ein Wasserstoff- oder Fluoratom,

R Dd eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R¹ -N-R² substituiert ist, wobei

R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt und

R² eine Hydroxy-Ci-₃-alkyl-carbonylgruppe darstellt,

R^e ein Wasserstoffatom,

eine Methoxy-, Difluo rmethoxy- oder Ethyloxygruppe,

eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R³ oder R⁴ substituiert ist, wobei R³ eine 2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl-, 2-Oxopiperidin-1 -yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2-

Oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-hexahydropyri midin-1 -yl- oder eine 2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1 -ylgruppe darstellt, und

R⁴ eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-,

Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4- Methylpiperazin-1 -yl- oder 4 -Ethylpiperazin-1 -ylgruppe, oder

eine Acetylamino-, Ethylcarbonylamino-, Propylcarbonylamino-,

Butylcarbonylamino-, Methoxyacetylamino-, Butyloxycarbonylamino-,

Ethylaminocarbonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Morpholin-4-ylcarbonylamino-, Methyls ulfonylamino-, Ethylsulfonylamino- oder Butylsulfonylamino-Gruppe darstellt,

eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R³ oder R⁴ substituiert ist, wobei R³ und R⁴ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder

X ein Stickstoffatom bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

4. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R^a ein Wasserstoffatom,

R^e ein Wasserstoffatom,

eine Methoxy- oder Ethyloxygruppe,

R⁴ eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4- Methylpiperazin-1 -yl- oder 4-Ethylpiperazin-1 -ylgruppe darstellt, eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R⁴ substituiert ist, wobei R⁴ wie vorstehend erwähnt definiert ist, und

X ein Stickstoffatom bedeute n,

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

5. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen

R^a ei n Wasse rstof f ato m ,

der durch rf und FP substituierte Phenylrest eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe oder eine 3-Ethinylphenylgruppe,

R^e ein Wasse rstof f ato m,

eine Methoxygruppe, eine Ethyloxygruppe oder eine 2-(Methoxy)-ethyloxygruppe, oder

eine 2-(Morpholin-4-yl)ethyloxy- oder 3-(Morpholin-4-yl)propyloxygruppe,

und

X ein Stickstoff ato m bedeuten,

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 : (a) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(hydroxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin und

(b) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1 -[(hydroxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin

sowie deren Salze.

7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungs- mittein.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase geeignet ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in eine n oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

1 1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R^a, R¹³, RP, R⁹ und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z¹ - R^d

in der

R^d wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und £ ^~ eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^e eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten, gegebenenfalls substituierten Alkyloxygruppen darstellt,

eine Verbindung der allgemeinen Formel

,(iv) in der FP, R¹³, RP, Ff¹ und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z² - R^e' ,(V)

in der R^e' eine Ci_-4-Alkylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methylgruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethylgruppe, eine durch einen Rest R³ oder R⁴ substituierte C-2-4-Alkylgruppe, wobei R³ und R⁴ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, eine Ci_-4-Alkylgruppe, die durch eine in 1 -Stellung durch den Rest R⁵ substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, oder eine Ci_-4-Alkylgruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R⁵ substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei Ff jeweils wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist, und Z² eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ff eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Alkyloxygruppen darstellt, die durch eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls substituierte, über ein Iminostickstoffatom gebundene heterocyclischen Gruppe substituiert ist,

eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R^a, R^b, R^c, R⁰ und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und Z³ eine Austrittsgruppe darstellt, mit Ammoniak, einem entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Alkylamin, Dialkylamin oder einer minoverbindung oder deren geeigneten Salzen oder Derivaten umgesetzt wird, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^e eine Hydroxygruppe darstellt,

ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R^a, R^b, R^c, R^d und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und R⁹ eine in eine Hydroxygruppe überführbare Gruppe darstellt, abgespalten wird oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F? eine durch eine Hydroxyalkyl-carbonyl-Gruppe substituierte Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält,

eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VIII), in der R^a, R⁶, R^c, R^e und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und R? mit der Maßgabe, dass die an das Stickstoffatom einer Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe gebundene Hydroxyalkyl-carbonyl-Gruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für Ff¹ erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einer Hydroxyalkyl-carbonsäure oder einem für Acylierungen geeigneten Derivat hiervon umgesetzt wird, und

gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder

eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder

eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine tert.- Butyloxycarbonylamino-, N-Alkyl-N-(tert.-butyloxycarbonyl)amino- oder eine N-tert.- Butyloxycarbonyliminogruppe enthält, mittels Behandlung mit einer Säure in eine entsprechende Amino-, Alkylamino- oder Iminoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, und/oder

erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder

gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder

eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.