EP1641767A2 - Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
EP1641767A2
EP1641767A2 EP04739543A EP04739543A EP1641767A2 EP 1641767 A2 EP1641767 A2 EP 1641767A2 EP 04739543 A EP04739543 A EP 04739543A EP 04739543 A EP04739543 A EP 04739543A EP 1641767 A2 EP1641767 A2 EP 1641767A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
amino
general formula
compound
methyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04739543A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Himmelsbach
Rainer Soyka
Birgit Jung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1641767A2 publication Critical patent/EP1641767A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Definitions

  • Bicyclic heterocycles medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
  • the present invention relates to bicyclic heterocycles of the general formula
  • R a represents a hydrogen atom or a C 1 -alkyl group
  • R b is a phenyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl is in each case substituted by the radicals R 1 to R 3 , wherein
  • R 1 and R 2 which may be the same or different, each represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
  • a C ⁇ -4 alkyl hydroxy, C ⁇ -4 alkoxy, C 2 - 3 -alkenyl or C 2-3 -alkynyl, a phenyloxy or phenylmethoxy group, wherein the phenyl portion of the aforementioned groups is optionally substituted by a fluorine or chlorine atom, or
  • a pyridyloxy or pyridinylmethoxy group wherein the pyridinyl moiety of the abovementioned groups is optionally substituted by a methyl or trifluoromethyl group,
  • R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or
  • R c is a (2-hydroxyethyl) amino-group in which the carbon skeleton of the (2-hydroxyethyl) portion optionally -3 alkyl substituted by one or two C ⁇ ,
  • R d is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydroxy, C 1-3 alkyloxy, C 3 -6-cycloalkyloxy, A ino, C ⁇ . 3- alkylamino, di (C 3 -alkyl) amino, bis (2-methoxyethyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, homopiperidin-1-yl , Morpholin-4-yl, homomorpholin-4-yl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl, 3-oxa-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, piperazin-1-yl, 4-methyl- 3 -piperazin-1-yl,
  • Homopiperazin-1-yl or 4-C ⁇ -3 alkyl-homopiperazin-1-yl group whilst the abovementioned pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl -3 alkyl groups may each be substituted by one or two C ⁇ ,
  • X is a methine group substituted by a cyano group or a nitrogen atom
  • n is the number 2, 3 or 4,
  • alkyl groups may be straight-chain or branched
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a 3-bromophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl or a 3-ethynylphenyl group
  • R G is a (2-hydroxypropyl) amino or N- (2-hydroxypropyl) -N- (C ⁇ -3 alkyl) amino group
  • R d is a hydrogen atom
  • X is a nitrogen atom
  • n is the number 2 or 3
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a 3-chloro-4-fluoro-phenyl group or 3-ethynylphenyl group
  • R ° is a (2-hydroxypropyl) amino group
  • R d is a methoxy, ethyloxy or 2-methoxyethyloxy group
  • X is a nitrogen atom
  • n is the number 2, their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts.
  • the compounds of general formula I can be prepared, for example, by the following processes:
  • R ⁇ and n are defined as mentioned above and Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy or a hydroxy group.
  • Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy or a hydroxy group.
  • reaction is conveniently carried out in a solvent such as ethanol, isopropanol, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidinone, optionally in the presence of a base such as potassium carbonate or N-ethyl-diisopropylamine, at temperatures between 20 ° C and 160 ° C.
  • solvent such as ethanol, isopropanol, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidinone
  • the reaction is carried out in the presence of a dehydrating agent, preferably in the presence of a phosphine and an azodicarboxylic acid derivative, for example triphenylphosphine / diethyl azodicarboxylate, conveniently in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, Dioxane, toluene or Ethylenglycoldiethylether at temperatures between -50 and 150 ° C, but preferably at temperatures between -20 and 80 ° C performed.
  • a dehydrating agent preferably in the presence of a phosphine and an azodicarboxylic acid derivative, for example triphenylphosphine / diethyl azodicarboxylate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, Dioxane, toluene or Ethylenglycoldiethylether at
  • R °, R d and n are as defined above, with a halogenating agent, for example an acid halide such as thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride to form an intermediate of the general formula (V),
  • a halogenating agent for example an acid halide such as thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride
  • R °, R d and n are defined as mentioned above and Z 2 represents a halogen atom such as a chlorine or bromine atom,
  • the reaction with the halogenating agent is optionally carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, acetonitrile or toluene and optionally in the presence of a base such as N, N-diethylaniline or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 20 ° C and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, acetonitrile or toluene
  • a base such as N, N-diethylaniline or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 20 ° C and 160 ° C.
  • the reaction is carried out with thionyl chloride and catalytic amounts of dimethylformamide at the boiling temperature of the reaction mixture.
  • reaction of the compound of the general formula (V) with a compound of the general formula (VI) is conveniently carried out in a solvent such as ethanol, isopropanol, acetonitrile, dioxane or dimethylformamide, optionally in the presence of a base such as potassium carbonate or N-ethyl-diisopropylamine Temperatures between 20 ° C and 160 ° C.
  • a solvent such as ethanol, isopropanol, acetonitrile, dioxane or dimethylformamide
  • R a , R b , R d , X and n are defined as mentioned above, and Z 3 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, a sulphonyloxy group such as a methanesulphonyloxy or p-toluenesulphonyloxy group,
  • reaction is conveniently carried out in a solvent such as ethanol,
  • a compound of the general formula I in which R c is optionally substituted by one or two C 1.
  • 3- alkyl substituted 2-oxo-oxazolidin-3-yl group it can be converted by hydrolysis, for example by hydrolysis in the presence of an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, in a R ° a (2 Represents hydroxyethyl) amino group, in which the carbon skeleton of the (2-hydroxyethyl) part is optionally substituted by one or two C ⁇ - alkyl groups, and / or
  • R ° represents a (2-hydroxyethyl) amino group in which the carbon skeleton of the (2-hydroxyethyl) part optionally -3 alkyl substituted by one or two C ⁇
  • this can by reaction with a derivative of carbonic acid, for example, phosgene, N, N '- are diphenyl carbonic acid, converted carbonyldiimidazole or in a compound in which R ° is an optionally by one or two C ⁇ -3 alkyl substituted 2-oxo-oxazolidin-3-yl group, and / or
  • a compound of the general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group this can be converted into a corresponding alkyl compound of the general formula I by means of alkylation or reductive alkylation, for example by formaldehyde or acetaldehyde and sodium triacetoxyborohydride.
  • R a, R b, R d and n are as hereinbefore defined and R e and R f independently represent hydrogen atoms or C ⁇ -3 alkyl groups.
  • R a, R b, R d and n are as hereinbefore defined and R e and R f independently represent hydrogen atoms or C ⁇ -3 alkyl groups.
  • R e and R f independently represent hydrogen atoms or C ⁇ -3 alkyl groups.
  • the preparation of the compounds of general formula (IX) is carried out by reacting said starting compounds conveniently in one Solvents such as acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidinone, if appropriate in the presence of a base such as potassium carbonate or N-ethyl-diisopropylamine, at temperatures between 20 ° C and 160 ° C, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, and then heating expediently in a solvent such as toluene, dioxane, N-methylpyrrolidinone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone or n-butyl acetate or mixtures thereof to 80-180 ° C, preferably 100-150 ° C.
  • Solvents such as acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, dioxane,
  • optionally present reactive groups such as hydroxyl, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protecting groups, which are cleaved again after the reaction.
  • Suitable protecting groups for an amino, alkylamino or imino group are, for example, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl groups.
  • the optional subsequent cleavage of a protective moiety used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxycarbonyirestes for example hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • cleavage of a 2,4-dimethoxy-benzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-Butyloxycarbonylrestes preferably takes place by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • Trifluoracetylrestes preferably takes place by treatment with an acid such as hydrochloric acid optionally in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C or by treatment with sodium hydroxide, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C. ,
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon atom can be resolved into their enantiomers.
  • the resulting cis / trans mixtures can be chromatographed into their cis and trans isomers, the compounds of general formula I which are obtained in racemates can be prepared by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in their optical antipodes and compounds of general formula I having at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to methods known per se, eg by chromatography and / or fractionated crystallization, into their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the thus obtained diastereomeric salt mixture or derivative, for example due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives, the free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D- and L-forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-O-toluen-tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohols are (+) - or (-) - menthol and, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl as the optically active acyl radical in amides.
  • the resulting compounds of the formula I can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • R d and Z 3 are as hereinbefore defined and R 10 and R 11, which may be identical or different, represent hydrogen atoms or C ⁇ -3 alkyl groups. Instead of those mentioned as a contactor group in the 3-position of the 3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline radical
  • Benzyl group other protecting groups such as 4-methoxybenzyl, 2,4- Dimethoxybenzyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl, (2-methoxyethyl) oxymethyl, (2-trimethylsilylethyl) oxymethyl or the pivaloyloxymethyl group.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the signal transduction mediated by the epidermal growth factor receptor (EGF-R) Inhibition of ligand binding, the receptor dimerization or the tyrosine kinase itself can be effected. In addition, it is possible that the signal transmission is blocked at further downstream components.
  • EGF-R epidermal growth factor receptor
  • the inhibition of the human EGF receptor kinase was determined with the aid of the cytoplasmic tyrosine kinase domain (methionine 664 to alanine 1186 based on the sequence published in Nature 309 (1984), 418).
  • the protein was expressed in Sf9 insect cells as a GST fusion profein using the baculovirus expression system.
  • the measurement of enzyme activity was carried out in the presence or absence of the test compounds in serial dilutions.
  • the polymer pEY (4: 1) from SIGMA was used as a substrate.
  • Biotinylated pEY (bio-pEY) was added as a tracer substrate.
  • Each 100 ⁇ L reaction solution contained 10 ⁇ L of the inhibitor in 50% DMSO, 20 ⁇ L substrate solution (200 mM HEPES pH 7.4, 50 mM magnesium acetate, 2.5 mg / mL poly (EY), 5 ⁇ g / mL bio-pEY ) and 20 ⁇ ⁇ enzyme preparation.
  • the enzyme reaction was started by adding 50 L of a 100 / M ATP solution in 10 mM magnesium chloride.
  • the dilution of the enzyme preparation was adjusted so that the phosphate incorporation into the bio-pEY was linear with respect to time and amount of enzyme.
  • the enzyme preparation was diluted in 20 mM HEPES pH 7.4, 1 mM EDTA, 130 mM saline, 0.05% Triton X-100, 1 mM DTT and 10% glycerol.
  • the enzyme assays were carried out at room temperature for a period of 30 minutes and terminated by adding 50 ⁇ l of a challenge solution (250 mM EDTA in 20 mM HEPES pH 7.4). 100 .mu.l were placed on a streptavidin-coated microtiter plate and incubated for 60 minutes at room temperature.
  • the data was fit by means of an iterative calculation using a sigmoid curve analysis program (Graph Pad Prism Version 3.0) with variable hill slope. All shared iteration data showed a correlation coefficient of about 0.9, and the upper and lower values of the curves showed a spread of at least a factor of 5. From the curves, the concentration of active substance has been derived, which inhibits the activity of EGF receptor kinase by 50% (IC 50 ). The novel compounds have IC 5 o values of below 10 uM.
  • the compounds of the general formula I according to the invention thus inhibit the signal transduction by tyrosine kinases, as shown by the example of the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes which are caused by hyperfunction of tyrosine kinases.
  • tyrosine kinases e.g. benign or malignant tumors, in particular tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastasis and the abnormal proliferation of vascular endothelial cells (neoangiogenesis).
  • the compounds of the present invention are also useful for the prevention and treatment of respiratory and pulmonary diseases associated with increased or altered mucus production caused by stimulation of tyrosine kinases, such as in respiratory tract inflammatory diseases such as acute bronchitis, chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis (COPD), asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, ⁇ 1-antitrypsin deficiency, or for cough, pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis, and hyperreactive airways.
  • respiratory tract inflammatory diseases such as acute bronchitis, chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis (COPD), asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, ⁇ 1-antitrypsin deficiency, or for cough, pulmonary em
  • the compounds are also useful in the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract and the bile ducts and bladder associated with impaired activity of the tyrosine kinases, e.g. in acute or chronic inflammatory changes, such as cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and ulcers or polyposis in the gastrointestinal tract or as they occur in diseases of the gastrointestinal tract, which are associated with increased secretion such as M. Menetrier, secreting adenomas and protein loss syndromes,
  • inflammatory diseases of the joints such as rheumatoid arthritis
  • inflammatory diseases of the skin, eyes in inflammatory pseudopolyps, in colitis cystica profunda or in pneumatosis cystoides intestinales.
  • COPD chronic bronchitis
  • Particularly preferred indications are inflammatory diseases of the respiratory tract or the lungs, such as chronic bronchitis (COPD) or asthma.
  • COPD chronic bronchitis
  • the compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts can be used for the treatment of other diseases caused by aberrant function of tyrosine kinases, such as epidermal hyperproliferation (psoriasis), benign prostate hyperplasia (BPH), inflammatory processes, diseases of the immune system, Hyperproliferation of hematopoietic cells, the treatment of nasal polyps, etc ..
  • diseases caused by aberrant function of tyrosine kinases such as epidermal hyperproliferation (psoriasis), benign prostate hyperplasia (BPH), inflammatory processes, diseases of the immune system, Hyperproliferation of hematopoietic cells, the treatment of nasal polyps, etc ..
  • the compounds of the invention can be used alone or in combination with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutics, for example in combination with topoisomerase inhibitors (eg etoposide), mitotic inhibitors (eg, vinblastine), nucleic acid-interacting compounds (eg, cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (eg, tamoxifen), inhibitors of metabolic processes (eg, 5-FU, etc.), cytokines (eg, interferons), antibodies, etc.
  • topoisomerase inhibitors eg etoposide
  • mitotic inhibitors eg, vinblastine
  • nucleic acid-interacting compounds eg, cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin
  • hormone antagonists eg, tamoxifen
  • inhibitors of metabolic processes eg, 5-FU, etc.
  • these compounds alone or in combination with other respiratory therapies, such as secretolytic (eg Ambroxol, N-acetylcysteine), broncholytic (eg tiotropium or ipratropium or fenoterol, salmeterol, salbutamol) and / or anti-inflammatory (eg theophylline or glucocorticoids) active substances be used.
  • secretolytic eg Ambroxol, N-acetylcysteine
  • broncholytic eg tiotropium or ipratropium or fenoterol, salmeterol, salbutamol
  • anti-inflammatory eg theophylline or glucocorticoids
  • the compounds according to the invention are generally used in warm-blooded vertebrates, in particular in humans, in dosages of 0.001-100 mg / kg body weight, preferably at 0.1-15 mg / kg.
  • these are with one or more conventional inert carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / Polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures in conventional incorporated galenic preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, sprays or suppositories.
  • inventive compounds of the general formula I in which R ° is a (2-hydroxyethyl) amino-group in which the carbon skeleton of the (2-hydroxyethyl) portion is optionally substituted by one or two C ⁇ -3 alkyl group are, also for the preparation of corresponding 2-oxo-morpholin-4-yl derivatives, as described for example in WO 00/55141 or WO 02/18351.
  • the compound of Example 2 with methyl bromoacetate can be prepared (S) -4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2- (6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl ) ethyloxy] -7-methoxy-quinazoline (see method example A).
  • Solvent is stripped off and the residue is dissolved in 250 ml of water.
  • Chloroethyl) ⁇ 5-methyl-oxazolidin-2-one and 2.07 g of potassium carbonate are heated to 70-75 ° C in 30 ml of dimethylformamide for 7.5 hours.
  • the mixture is mixed with 90 ml
  • the title compound can also be obtained by using (S) -3- [2- (4-toluenesulfonyloxy) ethyl] -5-methyl-oxazolidin-2-one as the alkylating agent.
  • the precipitate was filtered off with suction and washed with diethyl ether.
  • the reaction mixture is mixed with 10% potassium carbonate solution and with
  • Residue is by chromatography on a silica gel column
  • 1 drag core contains:
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half of the stated amount of magnesium stearate.
  • a tabletting machine compacts with a diameter of about 13 mm are produced, which are ground on a suitable machine through a sieve with a 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium. Stearate mixed. This granulate is pressed on a tabletting machine into tablets of the desired shape.
  • the Drageekeme thus prepared are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose.
  • the finished film dragees are shined with beeswax.
  • 1 tablet contains:
  • Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After sieving the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a tray drying oven at 50 ° C is again sieved (1.5 mm mesh) and the lubricant mixed. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
  • Tablet weight 220 mg Diameter: 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
  • Composition 1 tablet contains: active substance 150.0 mg
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silicic acid is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and filtered through a sieve
  • Composition 1 capsule contains:
  • Corn starch drink about 180.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules. Capsule filling: approx. 320 mg
  • Capsule shell hard gelatin capsule size 1.
  • Composition 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • Active ingredient 10.0 mg 0.01 n hydrochloric acid s.q.
  • the active ingredient is dissolved in the required amount 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • Active ingredient 50.0 mg 0.01 n hydrochloric acid s.q.
  • the active ingredient is dissolved in the required amount 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.
  • 1 capsule contains:
  • the active substance is mixed with lactose for inhalation purposes.
  • the mixture is filled into capsules on a capsule machine (weight of the empty capsule approx. 50 mg).
  • 1 hub contains:
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in ethanol / water (50/50).
  • the pH of the solution is adjusted with 1 N hydrochloric acid.
  • the adjusted solution is filtered and filled into containers suitable for the hand nebulizer (cartridges).

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel (I), in der Ra, Rb, Rc, Rd, X und n wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakölogische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Cι- -Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkem jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Cι-4-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-4-Alkoxy-, C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinylgruppe, eine Phenyloxy- oder Phenylmethoxygruppe, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist, oder
eine Pyridyloxy- oder Pyridinylmethoxygruppe, wobei der Pyridinylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder
eine Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe, und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder
eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe darstellen,
Rc eine (2-Hydroxyethyl)amino-Gruppe, in der das Kohlenstoffgerüst des (2- Hydroxyethyl)-Teils gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert ist,
eine N-(2-HydroxyethyI)-N-(Cι.3-alkyl)-amino-Gruppe, in der das Kohlenstoffgerüst des (2-Hydroxyethyl)-TeiIs gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert ist, oder
eine gegebenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo- oxazolidin-3-yl-Gruppe,
Rd ein Wasserstoff atom,
eine Hydroxygruppe,
eine Cι.3-Alkyloxygruppe, eine C2.4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei
R4 eine Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, C3-6-Cycloalkyloxy-, A ino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-a!kyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1- yl-, Homopiperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1-yl-,
Homopiperazin-1-yl- oder 4-Cι-3-Alkyl-homopiperazin-1-ylgruppe darstellt, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen jeweils durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine C3- -Cycloalkyloxy- oder C3- -Cycloalkyl-Cι-3-alkyloxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4-yloxy- gruppe, oder
eine TetrahydrofuranyI-Cι-3-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-Cι-3-alkyloxygruppe,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom
und
n die Zahl 2, 3 oder 4,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom, Rb eine 3-Bromphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 3-Chlor-4-fluor-phenyl- oder eine 3- Ethinylphenylgruppe,
RG eine (2-Hydroxypropyl)amino- oder N-(2-Hydroxypropyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino- Gruppe,
eine N-(2-HydroxybutyI)amino- oder N-(2-Hydroxybutyl)-N-(Cι-3-aIkyl)-amino-Gruppe,
eine (2-Hydroxy-2-methyl-propyl)amino- oder N-(2-Hydroxy-2-methyl-propyl)-N- (Cι-3-alkyl)-amino-Gruppe,
eine N-(2-Hydroxy-2-ethyl-butyl)amino- oder N-(2-Hydroxy-2-ethyl-butyl)-N-(C1-3-alkyl)- amino-Gruppe, oder
eine 2-Oxo~5-methyl-oxazolidin-3-yl-, 2-Oxo-5-ethyl-oxazolidin-3-yl-, 2-0x0-5,5- dimethyl-oxazolidin-3-yl- oder 2-Oxo-5,5-diethyl-oxazolidin-3-yl-Gruppe,
Rd ein Wasserstoffatom,
eine Methoxy-, Ethyloxy- oder 2-Methoxyethyloxy-Gruppe,
eine Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe,
eine Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy- oder Cyclohexylmethoxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4-yloxy- gruppe, oder
eine Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe,
X ein Stickstoffatom, und
n die Zahl 2 oder 3 bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe oder 3-Ethinylphenylgruppe,
R° eine (2-Hydroxypropyl)amino-Gruppe,
eine N-(2-Hydroxypropyl)-N-methyl-amino- oder N-(2-Hydroxypropyl)-N-ethyl-amino- Gruppe,
eine (2-Hydroxy-2-methyl-propyl)amino-Gruppe,
eine N-(2-Hydroxy-2-methyl-propyl)-N-methyl-amino- oder N-(2-Hydroxy-2-methyl- propyl)-N-ethyl-amino-Gruppe, oder
eine 2-Oxo-5-methyl-oxazolidin-3-yl- oder 2-Oxo-5,5-dimethyl-oxazolidin-3-yl-Gruppe,
Rd eine Methoxy-, Ethyloxy- oder 2-Methoxyethyloxy-Gruppe,
X ein Stickstoff atom,
und
n die Zahl 2 bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(a) (S)-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2-oxo-5-methyl-oxazolidin-3- yl)ethyloxy]-7-methoxy-chinazolin
(b) (S)-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[(2-hydroxypropyl)amino]ethyloxy}-7- methoxy-chinazolin
(c) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[(2-hydroxy-2-methyl- propyl)amino]ethyloxy}-7-methoxy-chinazolin
(d) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2-oxo-5,5-dimethyl-oxazolidin-3- yl)ethyloxy]- 7-methoxy-chinazolin
sowie deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, Rb, Rd und X wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1 - (CH2)n - Rc (III),
in der
Rα und n wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Acetonitril, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon, gegebenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder N-Ethyl-diisopropylamin, bei Temperaturen zwischen 20°C und 160°C.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Phosphins und eines Azodicarbonsäurederivates wie z.B. Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder Ethylenglycoldiethylether bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Stickstoff atom darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R°, Rd und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise einem Säurehalogenid wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phorphoroxychlorid zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (V),
in der R°, Rd und n wie eingangs erwähnt definiert sind und Z2 ein Halogenatom wie ein Chlor- oder Bromatom darstellt,
und anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra- NH - Rb (VI),
in der Ra und R wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Umsetzung mit dem Halogenierungsmittel wird gegebenfalls in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril oder Toluol und gegebenfalls in Gegenwart einer Base wie N,N-Diethylanilin oder N-Ethyl- diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 20°C und 160°C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch mit Thionylchlorid und katalytischen Mengen an Dimethylformamid bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Acetonitril, Dioxan oder Dimethylformamid, gegebenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder N-Ethyl-diisopropylamin, bei Temperaturen zwischen 20°C und 160°C.
c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, Rb, Rd, X und n wie eingangs erwähnt definiert sind, und Z3 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - Rc (VIII),
in der Rc wie eingangs erwähnt definiert ist.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol,
Isopropanol, Acetonitril, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon, gegebenfalls in Gegenwart einer Base wie
Kaliumcarbonat oder N-Ethyl-diisopropylamin, bei Temperaturen zwischen 20°C und
160°C.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-oxazolidin- 3-yl-Gruppe darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse, beispielsweise mittels Hydrolyse in Gegenwart eine Alkalihydroxides wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in eine Verbindung übergeführt werden, in der R° eine (2- Hydroxyethyl)amino-Gruppe darstellt, in der das Kohlenstoffgerüst des (2- Hydroxyethyl)-Teils gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι- -Alkylgruppen substituiert ist, und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R° eine (2-Hydroxyethyl)amino- Gruppe darstellt, in der das Kohlenstoffgerüst des (2-Hydroxyethyl)-Teils gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert ist, so kann diese durch Umsetzung mit einem Derivat der Kohlensäure, beispielsweise Phosgen, N,N'- Carbonyldiimidazol oder Kohlensäure-diphenylester, in eine Verbindung übergeführt werden, in der R° eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-oxazolidin-3-yl-Gruppe darstellt, und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung, beispielsweise durch Formaldehyd oder Acetaldehyd und Natriumtriacetoxyborhydrid, in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Ra, R , R und n wie eingangs erwähnt definiert sind, X ein Stickstoffatom und R° eine (2-Hydroxyethyl)amino-Gruppe, in der das Kohlenstoffgerüst des (2-Hydroxyethyl)-Teils gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert ist, darstellt, eignen sich als Ausgangsverbindungen zur Herstellung entsprechender Chinazolinderivate der allgemeinen Formel
in der Ra, Rb, Rd und n wie eingangs erwähnt definiert sind und Re und Rf unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Cι-3-Alkylgruppen darstellen. Derartige Verbindungen sind in der WO 02/18351 beschrieben Der Aufbau des 2- Oxomorpholinrings erfolgt durch Umsetzung der genannten Ausgangsverbindungen mit reaktiven Essigsäurederivaten, beispielsweise mit einem α-Halogenessigester wie α- Bromessigsäuremethylester.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) erfolgt durch Umsetzung der genannten Ausgangsverbindungen zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon, gegebenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder N-Ethyl-diisopropylamin, bei Temperaturen zwischen 20°C und 160°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, und anschließendem Erhitzen zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Toluol, Dioxan, N- Methylpyrrolidinon, Methylethylketon, Diethylketon oder n-Butylacetat oder deren Gemischen auf 80 - 180°C, vorzugsweise 100 - 150°C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyh Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Iso- propanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonyirestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxy- benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungs- mittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromato- graphie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können. Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VIII sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XVI), gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten, erhalten werden. Beispielsweise sind die Ausgangsverbindungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Stickstoffatom und Rc eine gegebenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-oxazolidin-3-yl-Gruppe bedeutet, nach folgendem Syntheseschema zugänglich:
wobei Rd und Z3 wie vorstehend erwähnt definiert sind und R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Cι-3-Alkylgruppen darstellen. Statt der als Schützgruppe in 3-Stellung des 3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolin-Restes erwähnten
Benzylgruppe können auch andere Schutzgruppen wie die 4-Methoxybenzyl-, 2,4- Dimethoxybenzyl-, Methoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, (2-Methoxyethyl)oxymethyl-, (2- Trimethylsilylethyl)oxymethyl- oder die Pivaloyloxymethyl-Gruppe verwendet werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharma- kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkuhg auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der humanen EGF-Rezeptorkinase wurde mit Hilfe der cyto- plasmatischen Tyrosinkinase-Domäne (Methionin 664 bis Alanin 1186 basierend auf der in Nature 309 (1984), 418 publizierten Sequenz) bestimmt. Hierzu wurde das Protein in Sf9 Insektenzellen als GST-Fusionsprofein unter Verwendung des Baculovirus-Expressionssystems exprimiert.
Die Messung der Enzymaktivität wurde in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbindungen in seriellen Verdünnungen durchgeführt. Das Polymer pEY (4:1) von SIGMA wurde als Substrat verwendet. Biotinyliertes pEY (bio-pEY) wurde als Tracer- Substrat zugesetzt. Jede 100 μ\ Reaktionslösung enthielt 10 μ\ des Inhibitors in 50% DMSO, 20 μ\ der Substrat-Lösung (200 mM HEPES pH 7.4, 50 mM Magnesiumacetat, 2.5 mg/ml poly(EY), 5 μg/ml bio-pEY) und 20 μ\ Enzympräparation. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 50 I einer 100 /M ATP Lösung in 10 mM Magnesiumchlorid gestartet. Die Verdünnung der Enzympräparation wurde so eingestellt, daß der Phosphat-Einbau in das bio-pEY hinsichtlich Zeit und Enzymmenge linear war. Die Enzympräparation wurde in 20 mM HEPES pH 7.4, 1 mM EDTA, 130 mM Kochsalz, 0.05% Triton X-100, 1 mM DTT und 10% Glycerin verdünnt. Die Enzymassays wurden bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten ausgeführt und durch Zugabe von 50 μ\ einer Stόpplösung (250 mM EDTA in 20 mM HEPES pH 7.4) beendet. 100 μ\ wurden auf eine Streptavidin-beschichtete Mikrotiterplatte gebracht und 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Danach wurde die Platte mit 200 μ\ einer Waschlösung (50 mM Tris, 0.05% Tween 20) gewaschen. Nach Zugabe von 100 μ\ eines HRPO-gelabelten anti-PY Antikörpers (PY20H Anti- PTyπHRP von Transduction Laboratories, 250 ng/ml) wurde 60 Minuten inkubiert. Danach wurde die Mikrotiterplatte dreimal mit je 200 μ\ Waschlösung gewaschen. Die Proben wurden dann mit 100 /l einer TMB-Peroxidase-Lösung (A:B = 1 :1 , Kirkegaard Perry Laboratories) versetzt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion gestoppt. Die Extinktion wurde bei OD45onm mit einem ELISA-Leser gemessen. Alle Datenpunkte wurden als Triplikate bestimmt.
Die Daten wurden mittels einer iterativen Rechnung unter Verwendung eines Analysen- programmes für sigmoidale Kurven (Graph Pad Prism Version 3.0) mit variabler Hill- Steigung angepaßt. Alle freigegebenen Iterationsdaten wiesen einen Korrelationskoeffizienten von über 0.9 auf und die Ober- und Unterwerte der Kurven zeigten eine Spreizung von mindestens einem Faktor von 5. Aus den Kurven wurde die Wirkstoffkonzentration abgeleitet, die die Aktivität der EGF-Rezeptorkinase zu 50% hemmt (IC50). Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen IC5o-Werte von unter 10 μM auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF- Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z.B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metastasierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie akute Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibröse, α1-Antitrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei akuten oder chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis uicerosa, und Geschwüren oder Polyposis im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezemierende Adenome und Proteinverlustsyndrome,
desweiteren zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, wie rheumatoider Arthritis, von entzündlichen Erkrankungen der Haut, der Augen, bei entzündlichen Pseudopolypen, bei Colitis cystica profunda oder bei Pneumatosis cystoides intestinales.
Als bevorzugte Anwendungsgebiete seien entzündliche Erkrankungen der Atemwegsorgane oder des Darmes genannt, wie chronische Bronchitis (COPD), chronische Sinusitis, Asthma, M. Crohn, Colitis uicerosa oder Polyposis des Darmes.
Besonders bevorzugte Anwendungsgebiete sind entzündliche Erkrankungen der Atemwege oder der Lunge wie chronische Bronchitis (COPD) oder Asthma.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), benigner Prostatahyperplasie (BPH), inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen, der Behandlung von Nasenpolypen, etc.. Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z.B. sekretolytisch (z.B. Ambroxol, N-Acetylcystein), broncholytisch (z.B. Tiotropium oder Ipratropium oder Fenoterol, Salmeterol, Salbutamol) und/oder entzündungshemmend (z.B. Theophylline oder Glucocorticoide) wirksamen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Motilitäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0.001-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0.1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R° eine (2- Hydroxyethyl)amino-Gruppe, in der das Kohlenstoffgerüst des (2-Hydroxyethyl)-Teils gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert ist, darstellt, eignen sich auch zur Herstellung von entsprechenden 2-Oxo-morpholin-4-yl-Derivaten, wie sie beispielsweise in WO 00/55141 oder WO 02/18351 beschrieben sind. Beispielsweise kann die Verbindung des Beispiels 2 mit Bromessigsäuremethylester zu (S)-4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyI)amino]-6-[2-(6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)ethyloxy]-7-methoxy- chinazo-lin umgesetzt werden (siehe Verfahrensbeispiel A).
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
crφcςr 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-methoxy-chinazolin
169 g 3,4-Dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-methoxy-chinazolin, 118.8 ml Benzylbromid und 138,2 g Kaliumcarbonat werden in 1600 ml Aceton für 8 Stunden auf 35-40°C erwärmt. Die Mischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 2000 ml Wasser versetzt. Die Suspension wird auf 0°C abgekühlt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit 400 ml Wasser und 400 ml tert.-Butylmethylether gewaschen und bei 50°C getrocknet. Der Feststoff wird in 4000 ml Methylenchlorid gelöst, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in tert.-Butylmethylether suspendiert, abgesaugt und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 203 g (86% der Theorie) Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 325 [M+H]+ Beispiel II
3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-methoxy-chinazoIin
Verfahren A:
168.5 g 6-Hydroxy-7-methoxy-benzo[d][1 ,3]oxazin-4-on werden in 1200 ml Toluol gelöst und 74.7 ml Benzylamin werden zugegeben. Die Mischung wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit tert.-Butylmethylether gewaschen. Ausbeute 124 g (72% der Theorie)
Verfahren B:
200 g 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-methoxy-chinazolin werden in 200 ml Wasser und, 1000 ml Ethanol suspendiert. 300 ml 10N Natriumhydroxid Lösung werden bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung 1 Stunde auf 30°C erwärmt. Nach
Zugabe von 172 ml Essigsäure und 2000 ml Wasser wird die Mischung 20 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 172,2 g (98% der Theorie)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 283 [M+H]+
Beispiel
(S)-3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-[2-(2-oxo-5-methyl-oxazolidin-3-yl)ethyloxy]-7- methoxy-chinazolin Verfahren A
12.34 g (S)-3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-{2-[(2-hydroxypropyl)amino]ethyloxy}-7- methoxy-chinazolin und 8.1 g N,N'-Carbonyldiimidazol werden in 120 ml
Tetrahydrofuran suspendiert und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das
Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand in 250 ml Wasser gelöst. Die
Losung wird auf 2°C abgekühlt, der Niederschlag wird abgesaugt und aus einer
Mischung von Ethylacetat und Diisopropylether umkristallisiert und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 11.4 g (87% der Theorie)
Verfahren B
12.13 g (S)-5-Methyl-oxazolidin-2-on werden in 200 ml N-Methylpyrrolidon gelöst und 13.46 g Kalium-tert.-butylat werden zugegeben. Nach 30 Minuten werden 34.48 g 3- Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(2-chlor-ethyloxy)-7-methoxy-chinazolin zugegeben und die Mischung wird 7.5 Stunden auf 65°C erwärmt. Nach Zugabe von Wasser wird der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol (50:1) gereinigt. Die produktenthaltenden Fraktionen werden gesammelt, vereinigt, eingeengt, der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert und bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 25.5 g (62% der Theorie)
Verfahren C
2.82 g 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-methoxy-chinazoIin, 1.8 g (S)-3-(2-
Chlor-ethyl)~5-methyl-oxazolidin-2-on und 2.07 g Kaliumcarbonat werden in 30 ml Dimethylformamid 7.5 Stunden auf 70-75°C erwärmt. Die Mischung wird mit 90 ml
Wasser versetzt und auf 0°C abgekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2.2 g (53% der Theorie)
Analog Verfahren C kann die Titelverbindung auch durch Verwendung von (S)-3-[2-(4- Toluolsulfonyloxy)ethyl]-5-methyl-oxazolidin-2-on als Alkylierungsmittel erhalten werden.
R,-Wert: 0.63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 410 [M+H]+ Beispiel IV
(S)-3,4-Dihydro-4-oxo-6-[2-(2-oxo-5-methyl-oxazolidin-3-yl)ethyloxy]-7-methoxy- chinazolin
Verfahren A:
27 g (S)-3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-[2-(2-oxo-5-methyl-oxazolidin-3-yl)ethyloxy]-7- methoxy-chinazolin werden bei einem Druck von 50 psi und einer Temperatur von 50°C mit 2 g Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) in 200 ml Essigsäure für 17 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird abgezogen. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 17.5 g (83% der Theorie)
Verfahren B:
1 g (S)-3,4-Dihydro-4-oxo-6-{2-[(2-hydroxypropyl)amino]ethyloxy}-7-methoxy-chinazolin und 0.81 g N,N '-Carbonyldiimidazol werden in 20 ml Tetrahydrofuran 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird mit 40 ml Wasser versetzt und auf 0°C abgekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 0.9 g (82% der Theorie)
RrWert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 320 [M+H]+
Beispiel V
6-Hydroxy-7-methoxy-benzo[d][1 ,3]oxazin-4-on
1 g 2-Amino-5-hydroxy-4-methoxy-benzoesäure (hergestellt durch Umsetzung von 2- Nitro-4,5-dimethoxy-benzoesäure-methylester mit Kalilauge zu 2-Nitro-5-hydroxy-4- methoxy-benzoesäure-Kaliumsalz und anschließender katalytischer Hydrierung in
Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle) und 20 ml Orthoameisensäure-triethylester werden für 2.5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der
Niederschlag abgesaugt und mit Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 0.97 g (93% der Theorie)
Rf-Wert: 0.86 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 194 [M+H]+
Beispiel VI
3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(2-chlor-ethyloxy)-7-methoxy-chinazolin 98.8 g 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin, 96.5 g Toluol-4- sulfonsäure-(2-chlor-ethyl)-ester und 96.7 g Kaliumcarbonat werden in 500 ml Dimethylformamid für 24 Stunden auf 40-45°C erwärmt. Nach Zugabe von 1400 ml Wasser wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und tert.-Butylmethylether gewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 119 g (98% der Theorie) RrWert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 345, 347 [M+H]+
Beispiel VII
(S)-3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-{2-[(2-hydroxypropyl)amino]ethyloxy}-7-methoxy- chinazolin 23 g 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(2-chlor-ethyloxy)-7-methoxy-chinazolin und 21.1 g Natriumcarbonat werden in 50 ml N-Methylpyrrolidon auf 135-140°C erwärmt. Zu dieser Mischung tropft man innerhalb von 25 Minuten 15 g (S)-1-Amino-2-propanol gelöst in 100 ml N-Methyl-pyrrolidin. Die Mischung wird für 2 Stunden auf 135-140°C erhitzt, danach auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) gereinigt. Die produktenthaltenden Fraktionen werden gesammelt, vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und das Produkt durch Zugabe von tert.-Butyl-methylether ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 22 g (85% der Theorie) RrWert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESl+): m/z = 384 [M+H]+
Beispiel Vlil
(S)-3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-{2-[N-(2-hydroxypropyl)-N-benzyl-amino]ethyloxy}-7- methoxy-chinazolin 3.45 g 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(2-chlor-ethyloxy)-7-methoxy-chinazolin, 1.98 g
(S)-1-Benzylamino-propan-2-ol, 2.12 g Natriumcarbonat und 1.45 g Natriumiodid werden in 20 ml N-Methylpyrrolidon 4 Stunden auf 125°C erhitzt. Nach Zugabe von 70 ml Wasser, 30 ml Diisopropylether und 30 ml Ethylacetat wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 70°C getrocknet. Das Rohprodukt wird in 25 ml Ethylacetat in der Hitze gelöst, mit Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit 80 ml Diisopropylether versetzt und auf 0°C abgekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt und bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 1.95 g (41 % der Theorie)
RrWert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ Beispiel IX
(S)-3,4-Dihydro-4-oxo-6-{2-[(2-hydroxypropyl)amino]ethyloxy}-7-methoxy-chinazolin 5.8 g (S)-3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-{2-[N-(2-hydroxypropyl)-N-benzyl- amino]ethyloxy}-7-methoxy-chinazolin werden in 50 ml Essigsäure bei einem Druck von 50 psi und 60°C in Gegenwart von 0.6 g Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) 8 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird abgezogen. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:2 gereinigt. Die produktenthaltenden Fraktionen werden gesammelt, vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert und bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 1.54 g (43% der Theorie)
RrWert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 294 [M+H]+
Beispiel X
(S)-5-Methyl-oxazolidin-2-on
Hergestellt durch Umsetzung von (S)-1-Amino-2-propanol mit Kohlensäure- diphenylester in Toluol und anschließender fraktionierender Destillation. Massenspektrum (ESI+): m/z = 102 [M+H]+
Beispiel XI
(S)-3-(2-Chlor-ethyl)-5-methyl-oxazolidin-2-on 10.11 g (S)-5-Methyl-oxazoIidin-2-on werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu gibt man 11.22 g Kalium-tert.-butylat und 22.07 g ToIuol-4-sulfonsäure-(2-chlor-ethyl)- ester und erhitzt 2 Stunden auf 110°C. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt. Die wässerige Phase wird zweimal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 100 ml gesättiger Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid/ Ethanol (50:1) gereinigt. Die produktenthaltenden Fraktionen werden gesammelt, vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 6.1 g (37% der Theorie) RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 49:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 164, 166 [M+H]+
Beispiel XII
(S)-N-(2-Hydroxypropyl)-N-[2-(benzyloxy)ethyl]-benzylamin
10.4 g (S)-1-Benzylamino-propan-2-ol, 7.56 ml 2-(Benzyloxy)-ethylbromid, 8.71 g Kaliumcarbonat und 100 ml Acetonitril werden 2.5 Tage bei 60°C gerührt. Es werden noch 0.7 ml 2-(Benzyloxy)-ethylbromid und 0.8 g Kaliumcarbonat zugesetzt und weitere 8 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt und die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. 16.8 g des Rückstandes werden durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol gereinigt. Ausbeute: 10.4 g (62% der Theorie) Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 300 [M+H]+ Beispiel XIII
(S)-N-(2-Hydroxypropyl)-N-[2-(benzyloxy)ethyl]-amin
5.0 g (S)-N-(2-Hydroxypropyl)-N-[2-(benzyloxy)ethyl]-benzylamin in 50 ml Ethanol werden bei Raumtemperatur 2 Stunden in Gegenwart von 1 g Palladium auf Aktivkohle
(10% Pd) hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 3.49 g (100% der Theorie)
RrWert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 210 [M+H]+
Beispiel XIV
(S)-3-[2-(Benzyloxy)ethyl]-5-methyl-oxazolidin-2-on
3.375 g (S)-N-(2-Hydroxypropyl)-N-[2-(benzyloxy)ethyl]-amin und 2.615 g N,N'- Carbonyldiimidazol werden in 35 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden noch 0.523 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben und weitere 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 0.5 ml Wasser wird 2.5 Tage gerührt. Danach werden 5 ml 1 M Natronlauge zugegeben, 1.5 Stunden gerührt, dann 3 ml 1 M Natronlauge zugegeben und nochmals eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit 1M Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 3.2 g (84% der Theorie) RrWert: 0.72 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 236 [M+H]+ Beispiel XV
(S)-3-(2-Hydroxyethyl)-5-methyl-oxazolidin-2-on
3.2 g (S)-3-[2-(Benzyloxy)ethyl]-5-methyl-oxazolidin-2-on werden in 35 ml Essigester bei Raumtemperatur 1.5 Stunden in Gegenwart von 0.7 g Palladium auf Aktivkohle
(10% Pd) hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 1.93 g (98% der Theorie)
RrWert: 0.24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 146 [M+H]+
Beispiel XVI
(S)-3-[2-(4-ToIuolsulfonyloxy)ethyl]-5-methyl-oxazolidin-2-on
Zu 1.9 g (S)-3-(2-Hydroxyethyl)-5-methyl-oxazolidin-2-on in 5 ml Pyridin werden unter Eiskühlung 2.5 g 4-Toluolsulfonylchlorid gegeben, 2 Stunden unter Eiskühlung und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch aus 50 ml Eiswasser und 6 ml konzentrierter Salzsäure gegossen, 70 ml Essigester zugegeben und gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 2.8 g (72% der Theorie)
RrWert: 0.44 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 7:3) Massenspektrum (ESI+): m/z = 300 [M+H
Herstellung der Endverbindungen: Beispiel 1
(S)-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2-oxo-5-methyl-oxazolidin-3-yl)ethyloxy]-7- methoxy-chinazolin 1 g (S)-3,4-Dihydro-4-oxo-6-[2-(2-oxo-5-methyl-oxazolidin-3-yl)ethyloxy]-7-methoxy- chinazolin, 15 ml Thionylchlorid und 0.1 ml Dimethylformamid werden für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand wird zweimal in 20 ml Toluol gelöst und wieder zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und 1 g 3-Chlor-4-fluor-anilin und 0.82 g Hünigbase werden zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf
0°C und Zugabe von 30 ml Wasser wird der Niederschlag abgesaugt, mit 50% wässerigem Isopropanol gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 0.9 g (64% der Theorie)
RrWert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 447/449 [M+H]+
Beispiel 2
(S)-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[(2-hydroxypropyl)amino]ethyloxy}-7- methoxy-chinazolin
0.8 g (S)-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2-oxo-5-methyl-oxazolidin-3- yl)ethyloxy]-7-methoxy-chinazolin und 0.2 g Lithiumhydroxid werden in einer Mischung aus 20 ml Isopropanol und 5 ml Wasser gelöst. Die Mischung wird 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf 10 ml aufkonzentriert und auf 0°C abgekühlt. Nach Zugabe von 10 ml Diisopropylether wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 0.6 g (79% der Theorie)
RrWert: 0.38 (Kieselgel; Methyienchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 421/423 [M+Hf
Beispiel 3
(S)-4-[(3-Chlor-4-fIuor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-hydroxypropyl)-N-methyl- amino]ethyloxy}-7-methoxy-chinazolin
Eine Mischung aus 210 mg (S)-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[(2- hydroxypropyl)amino]ethyloxy}-7-methoxy-chinazolin, 0.26 ml N-Ethyl-diisopropylamin und 4 ml Tetrahydrofuran werden 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 94 μ\ 37%ige wässrige Formalinlösung und 318 mg
Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger Kaliumcarbonatlösung versetzt und mit
Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 100 mg (46% der Theorie)
RrWert: 0.42 (Kieselgel, Methyienchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak =
60:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 435, 437 [M+H]+
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (S)-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-hydroxypropyl)-N-ethyl- amino]ethyloxy}-7-methoxy-chinazolin
RrWert: 0.60 (Kieselgel, Methyienchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak =
60:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 449, 451 [M+H] +
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[ -(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-N-methyl- ami nojethy I oxy}-7-methoxy-ch i nazol i n
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methyienchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 70:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 449, 451 [M+H] +
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-N-ethyl- amino]ethyioxy}-7-methoxy-chinazolin
RrWert: 0.44 (Kieselgel, Methyienchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak =
70:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 463, 465 [M+H] +
Beispiel 4
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino]ethyloxy}-7- methoxy-chi nazol i n
Eine Mischung aus 4.8 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-chlorethyloxy)-7- methoxy-chinazolin (Rf-Wert: 0.38, (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1), hergestellt durch Umsetzung von 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-hydroxy-7- methoxy-chinazolin mit Benzolsulfonsäure-(2-chlorethyl)ester in Dimethylformamid bei
45°C in Gegenwart von Kaliumcarbonat), 2.23 g 2-Hydroxy-2-methyl-propylamin, 3.33 g Natriumcarbonat und 25 ml Dimethylformamid werden 3 Tage bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Essigester und Wasser verteilt, die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit
Methyienchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak gereinigt.
Ausbeute: 1.1 g (20% der Theorie) Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Methyienchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak =
60:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 435, 437 [M+H] +
Beispiel 5
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2-oxo-5,5-dimethyl-oxazolidin-3-yl)ethyloxy]-7- methoxy-chinazolin
Zu 217 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[(2-hydroxy-2-methyl- propyl)amino]ethyloxy}-7-methoxy-chinazolin in 4 ml Tetrahydrofuran werden 89 mg N,N'-Carbonyldiimidazol gegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 6
Stunden bei 70°C gerührt. Nach Zugabe von weiteren 40 mg N,N '-Carbonyldiimidazol wird nochmals 3 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 70 mg (30% der Theorie)
RrWert: 0.50 (Kieselgel, Methyienchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak =
70:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 461 , 463 [M+H] +
Analog Beispiel 5 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) (S)-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2-oxo-5-methyl-oxazolidin-3-yl)ethyloxy]- 7-methoxy-chinazolin
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 447/449 [M+H]+
Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden:
Beispiel 6
Dragees mit 75 mg Wirksubstanz
Zusammensetzunq:
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 75.0 mg
Calciumphosphat 93.0 mg
Maisstärke 35.5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15.0 mg
Magnesiumstearat 1.5 mg
230.0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durch- messer von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesium- stearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekeme werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt.
Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 7
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100.0 mg Milchzucker 80.0 mg
Maisstärke 34.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg
Magnesiumstearat 2.0 mg
220.0 mg
Herstellunαverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 8
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150.0 mg
Milchzucker pulv. 89.0 mg Maisstärke 40.0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg Magnesiumstearat 1.0 mg 300.0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit
1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden
Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 9
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150.0 mg
Maisstärke getr. ca. 180.0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 10
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150.0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2000.0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 11
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1.00 g Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0.10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0.05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0.01 g
Rohrzucker 10.00 g
Glycerin 5.00 g Sorbitlösung 70%ig 20.00 g
Aroma 0.30 g
Wasser dest. ad 100.00 ml
Herstellung: Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 12
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 10.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2.0 ml
Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 13
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 14
Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 5.0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 15.0 mg 20.0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70.0 mg Kapselgröße: 3 Beispiel 15
Inhalationslösung für Handvernebler mit 2.5 mg Wirksubstanz
1 Hub enthält:
Wirksubstanz 2.500 mg
Benzalkoniumchlorid 0.001 mg
1 N-Salzsäure q.s. Ethanol/W asser (50/50) ad 15.000 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4.5 g
Verfahrensbeispiel A
(S)-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)ethyloxy]-7- methoxy-chinazolin
425 g (S)-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[(2-hydroxypropyl)amino]ethyloxy}-7- methoxy-chinazolin und 210 ml N-Ethyl-diisopropylamin werden in 640 ml N- Methylpyrrolidon gelöst. Nach Zugabe von 105 ml Bromessigsäuremethylester wird die Mischung 1 Stunde bei 20-25°C gerührt. Nach Zugabe von 8500 ml n-Butylacetat und 4300 ml Wasser werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird mit 4300 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird bei 200 mbar auf 50% des ursprünglichen Volumens eingeengt und 4300 ml n-Butylacetat werden zugegeben. Die Mischung wird für 40 Stunden auf 120-130°C erhitzt, filtriert und bei 200 mbar auf ein Volumen von 2000 ml eingeengt. Nach Abkühlen auf -10°C wird der Niederschlag abgesaugt, mit 800 ml n-Butylacetat gewaschen und bei 50°C getrocknet. Das Rohprodukt wird zweimal aus Methylethyiketon (3750 und 5100 ml) umkristallisiert. Ausbeute: 170 g (36% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 461/463 [M+Hf

Claims

Patentansprüche
1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
in denen
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Cι-4-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-4-Alkoxy-, C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinylgruppe,
eine Phenyloxy- oder Phenylmethoxygruppe, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist, oder
eine Pyridyloxy- oder Pyridinylmethoxygruppe, wobei der Pyridinylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder
eine Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe, und R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder
eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe darstellen,
Rc eine (2-Hydroxyethyl)amino-Gruppe, in der das Kohlenstoffgerüst des (2- Hydroxyethyl)-Teils gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert ist,
eine N-(2-Hydroxyethyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-Gruppe, in der das Kohlenstoffgerüst des (2-Hydroxyethyl)-Teils gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert ist, oder
eine gegebenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo- oxazolidin-3-yl-Gruppe,
Rd ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe,
eine d-3-Alkyloxygruppe,
eine C2-4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei
R ι eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, C3-6-Cycloalkyloxy-, Amino-, C1-3-Alkyl amino-,
Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1- yl-, Homopiperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Cι.3-Alkyl-piperazin-1-yl-, Homopiperazin-1-yl- oder 4-Cι-3-Alkyl-homopiperazin-1-ylgruppe darstellt, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen jeweils durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein können, eine C3.7-Cycloalkyloxy- oder C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyloxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4-yloxy- gruppe, oder
eine Tetrahydrofuranyl-Cι- -alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-Cι- -alkyloxygruppe,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom
und
n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 3-Bromphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 3-Chlor-4-fluor-phenyl- oder eine 3- Ethinylphenylgruppe,
R° eine (2-Hydroxypropyl)amino- oder N-(2-Hydroxypropyl)-N-(Cι.3-aIkyl)-amino- Gruppe,
eine N-(2-Hydroxybutyl)amino- oder N-(2-Hydroxybutyl)-N-(Cι.3-alkyl)-amino-Gruppe,
eine (2-Hydroxy-2-methyl-propyl)amino- oder N-(2-Hydroxy-2-methyl-propyl)-N- (Cι-3-alkyl)-amino-Gruppe, eine N-(2-Hydroxy-2-ethyl-butyl)amino- oder N-(2-Hydroxy-2-ethyl-butyl)-N-(Cι-3-alkyl)- amino-Gruppe, oder
eine 2-Oxo-5-methyl-oxazolidin-3-yl-, 2-Oxo-5-ethyl-oxazolidin-3-yl-, 2-Oxo-5,5- dimethyl-oxazolidin-3-yl- oder 2-Oxo-5,5-diethyl-oxazolidin-3-yl-Gruppe,
Rd ein Wasserstoffatom,
eine Methoxy-, Ethyloxy- oder 2-Methoxyethyloxy-Gruppe,
eine Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe,
eine Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy- oder Cyclohexylmethoxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4-yloxy- gruppe, oder
eine Tetrahydrofuranylmethoxyr oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe,
X ein Stickstoffatom,
und
n die Zahl 2 oder 3 bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
Ra ein Wasserstoffatom, Rb eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe oder 3-Ethinylphenylgruppe, "
Rc eine (2-Hydroxypropyl)amino-Gruppe,
eine N-(2-Hydroxypropyl)-N-methyl-amino- oder N-(2-Hydroxypropyl)-N-ethyl-amino- Gruppe,
eine (2-Hydroxy-2-methyl-propyl)amino-Gruppe,
eine N-(2-Hydroxy-2-methyl-propyl)-N-methyl-amino- oder N-(2-Hydroxy-2-methyl- propyl)-N-ethyl-amino-Gruppe, oder
eine 2-Oxo-5-methyl-oxazolidin-3-yl- oder 2-Oxo-5,5-dimethyl-oxazolidin-3-yl-Gruppe,
Rd eine Methoxy-, Ethyloxy- oder 2-Methoxyethyloxy-Gruppe,
X ein Stickstoffatom,
und
n die Zahl 2 bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(e) (S)-4-[(3-ChIor-4-fluor-phenyI)amino]-6-[2-(2-oxo-5-methyl-oxazolidin-3- yl)ethyloxy]-7-methoxy-chinazolin
(f) (S)-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[(2-hydroxypropyl)amino]ethyloxy}-7- methoxy-chinazolin (g) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[(2-hydroxy-2-methyl- propyl)amino]ethyloxy}-7-methoxy-chinazolin
(h) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2-oxo-5,5-dimethyl-oxazolidin-3- yl)ethyloxy]- 7-methoxy-chinazolin
sowie deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungs- mittein.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase geeignet ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, Rd und X wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
Z1 - (CH2)n - Rc (III).
in der
Rc und n wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und Z1 eine Austrittsgruppe oder Hydroxygruppe darstellt, umgesetzt wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Stickstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der Rc, Rd und n wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, mit einem Halogenierungsmittel zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (V), in der R°, Rd und n wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwäh inntt ddιefiniert sind und Z2 ein Halogenatom wie ein Chlor- oder Bromatom darstellt, umgesetzt wird,
und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra - NH - RD (VI),
in der Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, umgesetzt wird oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, R , R , X und n wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, und Z3 eine Austrittsgruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - R° (VIII),
in der R° wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert ist, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cf-3-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo- oxazolidin-3-yI-Gruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der Rc eine gegebenfalls am Kohlenstoffgerüst des (2- Hydroxyethyl)-Teils substituierte (2-Hydroxyethyl)amino-Gruppe darstellt, und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine (2-Hydroxyethyl)amino- Gruppe darstellt, in der das Kohlenstoffgerüst des (2-Hydroxyethyl)-Teils gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert ist, in eine Verbindung übergeführt wird, in der Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3- Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-oxazolidin-3-yl-Gruppe darstellt, und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.
10. Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel
in der Ra, Rb, Rd und n wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und Re und Rf unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C-ι-3-Alkylgruppen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra, Rb, Rd und n wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, X ein Stickstoffatom und Rc eine (2-Hydroxyethyl)amino-Gruppe, in der, das Kohlenstoffgerüst des (2- Hydroxyethyl)-Teils gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert ist, darstellt, mit einem reaktiven Essigsäurederivate umgesetzt wird.
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