DE10204462A1 - Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse - Google Patents

Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse

Info

Publication number
DE10204462A1
DE10204462A1 DE10204462A DE10204462A DE10204462A1 DE 10204462 A1 DE10204462 A1 DE 10204462A1 DE 10204462 A DE10204462 A DE 10204462A DE 10204462 A DE10204462 A DE 10204462A DE 10204462 A1 DE10204462 A1 DE 10204462A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
group
oxo
quinazoline
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10204462A
Other languages
English (en)
Inventor
Birgit Jung
Hubert Pueschner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to DE10204462A priority Critical patent/DE10204462A1/de
Priority to PCT/EP2003/000814 priority patent/WO2003066060A2/de
Priority to JP2003565484A priority patent/JP2005525328A/ja
Priority to AU2003206785A priority patent/AU2003206785A1/en
Priority to CA2472293A priority patent/CA2472293C/en
Priority to EP03704477A priority patent/EP1474149A2/de
Priority to US10/353,616 priority patent/US20030149062A1/en
Priority to TW092102201A priority patent/TW200404547A/zh
Priority to PE2003000121A priority patent/PE20030866A1/es
Priority to UY27647A priority patent/UY27647A1/es
Priority to ARP030100362A priority patent/AR038392A1/es
Publication of DE10204462A1 publication Critical patent/DE10204462A1/de
Priority to US12/543,984 priority patent/US20090306072A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Chinazolinen der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der A, B, C, D, X, R·a·, R·b·, R·c· und n wie in Anspruch 1 definiert sind, oder der Verbindungen DOLLAR A (1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl) DOLLAR A amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidin, DOLLAR A (2) 4-[(R)-(1-Phenylethyl)amino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d] DOLLAR A pyrimidin, DOLLAR A (3) 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-4-benzyloxy)-phenyl]lamino}-6-(5-{[(2- DOLLAR A methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin oder DOLLAR A der Antikörper Cetuximab C225, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und EGFR-antisense, DOLLAR A deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen der Atemwege oder der Lunge.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Chinazolinen der allgemeinen Formel


    in der A, B, C, D, X, Ra, Rb, Rc und n wie in Anspruch 1 definiert sind, oder
    der Verbindungen
    • 1. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
    • 2. 4-[(R)-(1-Phenylethyl)amino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    • 3. 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-4-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonylethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin oder
    der Antikörper Cetuximab C225, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 oder EGFR- antisense,
    deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege oder der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie akute Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nichtallergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-Antitrypsin-Mangel, bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfibrose oder hyperreaktiven Atemwegen.
  • Ferner sind die Verbindungen auch geeignet zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes oder der Gallengänge oder Gallenblase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z. B. bei akuten oder chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, Geschwüren oder bei Polyposis im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Ménétrier, sezernierende Adenome oder Proteinverlustsyndrome,
    desweiteren zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, wie rheumatoider Arthritis, von entzündlichen Erkrankungen der Haut, der Augen, bei entzündlichen Pseudopolypen, bei Colitis cystica profunda oder bei Pneumatosis cystoides intestinales.
  • Als bevorzugte Anwendungsgebiete seien entzündliche Erkrankungen der Atemwegsorgane oder des Darmes genannt, wie chronische Bronchitis (COPD), chronische Sinusitis, Asthma, M. Crohn, Colitis ulcerosa oder Polyposis des Darmes.
  • Besonders bevorzugte Anwendungsgebiete sind entzündliche Erkrankungen der Atemwege oder der Lunge wie chronische Bronchitis (COPD) oder Asthma.
  • In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet
    X ein Stickstoffatom oder ein durch eine Cyanogruppe substituiertes Kohlenstoffatom,
    Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
    Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert sein kann, wobei
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
    eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
    eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
    eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei die Mehrfachbindung vom Sauerstoffatom isoliert ist,
    eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, C1-4 -Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
    eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
    eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
    eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
    A ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
    B eine Bindung, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
    C eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe,
    n eine der Zahlen 0 oder 1,
    D eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, C3-5-Cycloalkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-amino- oder Di-(C3-5-Cycloalkyl)-aminogruppe, in der die Alkyl- und Cycloalkylteile gleich oder verschieden sein können,
    eine C2-4-Alkylaminogruppe, in der der Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R3 substituiert ist, wobei
    R3 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe,
    eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7- gliedrige Alkyleniminogruppe oder
    eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 6- bis 7- gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, darstellt,
    eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe gegebenenfalls durch den Rest R3 substituiert sein können, wobei R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R3 substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann,
    eine Amino- oder C1-4-Alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 C1-4-Alkylgruppen substituierte Tetrahydrofuran- 3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-yl-, 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexahydro-azepinyl- oder 4-Hexahydro-azepinylgruppe substituiert ist,
    eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 C1-2-Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Alkylgruppen durch die Gruppe R3 substituiert sein kann, wobei R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
    eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-2-Alkylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R4 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
    R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, Formyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4 -Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
    eine Morpholino- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch eine Methyl-, Ethyl- oder C1-3-Alkoxymethylgruppe substituiert sein kann,
    eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
    eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R4 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe, oder auch
    ein Wasserstoffatom, wenn n die Zahl 0 ist, und
    Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy-, C1-4-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl-, Amino-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkylamino- C1-2-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperidino- C1-2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl-, Piperazino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cycloalkylteile zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
    eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl- C1-4-alkyloxy-, 4-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexahydroazepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyl- C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine in 4-Stellung durch eine R6-C1-4-alkyl-, R6-CO-, R6-C1-4-alkylen-CO-, (R5NR7)-C1-4-alkylen-CO-, R7O-C1-4-alkylen-CO-, R7S-C1-4-alkylen-CO-, R7SO-C1-4- alkylen-CO- oder R7SO2-C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
    R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet,
    R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetrahydropyranyl-, 2-Oxo-1,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(C1-4-alkyl)-morpholinylgruppe und
    R7 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Gruppe bedeuten,
    eine Morpholino-C1-4-alkoxy- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-C1-6-alkoxygruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
    eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe.
  • Unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen ist eine Phenylgruppe zu verstehen, die jeweils durch R8 monosubstituiert, durch R9 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R8 monosubstituiert und zusätzlich durch R9 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, wobei
    R8 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4 -Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4 -Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)- C1-4-alkylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
    R9 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen.
  • Ein bevorzugter Gegenstand ist die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
    X ein Stickstoffatom oder ein durch eine Cyanogruppe substituiertes Kohlenstoffatom,
    Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
    Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert sein kann, wobei
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
    eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
    eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe darstellen,
    A ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
    B eine Bindung oder eine Carbonylgruppe,
    C eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe,
    n eine der Zahlen 0 oder 1,
    D eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
    eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe gegebenenfalls durch den Rest R3 substituiert sein können, wobei
    R3 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe,
    eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe darstellt,
    eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R3 substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine C3-5-Cycloalkylamino- oder C3-5-Cycloalkyl-C1-3-alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert ist,
    eine C1-4-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Tetrahydrofuran- 3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl- oder 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-ylgruppe substituiert ist,
    eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R3 substituiert sein kann, wobei R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
    eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Piperidinogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R4 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
    R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, C1-3-Alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
    eine Morpholino- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch eine Methyl-, Ethyl- oder C1-3-Alkoxymethylgruppe substituiert sein kann,
    eine C5-6-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R4 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe, oder auch
    ein Wasserstoffatom, wenn n die Zahl 0 ist, und
    Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy-, C1-4-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
    eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Pyrrolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyl- C1-3-alkyloxy- oder 4-Piperidinyl-C1-3-alkyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine in 4-Stellung durch eine R6-C1-4-alkyl-, R6-CO- oder R6-C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
    R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetrahydropyranyl-, 2-Oxo-1,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(C1-4-alkyl)-morpholinylgruppe bedeutet,
    eine Morpholino-C1-4-alkoxy- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-C1-6-alkoxygruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
    eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe bedeutet, oder
    der Verbindungen
    • 1. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
    • 2. 4-[(R)-(1-Phenylethyl)amino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    • 3. 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-4-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonylethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin oder
    der Antikörper Cetuximab C225, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 oder EGFR-antisense,
    deren Tautomere, deren Stereoisomere oder deren Salze.
  • Ein besonders bevorzugter Gegenstand ist die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
    X ein Stickstoffatom oder ein durch eine Cyanogruppe substituiertes Kohlenstoffatom,
    Ra ein Wasserstoffatom,
    Rb eine Phenyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
    eine C1-4-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe darstellen,
    A ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe,
    B eine Bindung oder eine Carbonylgruppe,
    C eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe,
    n eine der Zahlen 0 oder 1,
    D eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
    eine Methylamino- oder Ethylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine 2-Methoxyethyl-, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuran-2- ylmethyl, Cyclopropyl- oder Cyclopropylmethylgruppe substituiert ist,
    eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe gegebenenfalls durch den Rest R3 substituiert sein können, wobei
    R3 eine C1-3-Alkoxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
    eine Bis-(2-methoxyethyl)-aminogruppe,
    eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxymethylgruppe substituierte Morpholino- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe,
    eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe, oder auch
    ein Wasserstoffatom, wenn n die Zahl 0 ist, und
    Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy-, C1-4-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
    eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Pyrrolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyl- C1-3-alkyloxy- oder 4-Piperidinyl-C1-3-alkyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine in 4-Stellung durch eine R6-C1-4-alkyl-, R6-CO- oder R6-C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
    R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetrahydropyranyl-, 2-Oxo-1,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(C1-4-alkyl)-morpholinylgruppe bedeutet,
    eine Morpholino-C1-4-alkoxy- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-C1-6-alkoxygruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
    eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe bedeuten, oder
    der Verbindungen
    • 1. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
    • 2. 4-[(R)-(1-Phenylethyl)amino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    • 3. 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-4-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonylethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin oder
    der Antikörper Cetuximab C225, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 oder EGFR- antisense,
    deren Tautomere, deren Stereoisomere oder deren Salze.
  • Zur erfindungsgemäßen Verwendung kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zum Einsatz:
    • 1. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)- carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • 2. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • 3. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • 4. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • 5. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
    • 6. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 7. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 8. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 9. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N- [(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 10. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 11. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,
    • 12. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 13. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
    • 14. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
    • 15. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 16. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
    • 17. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 18. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
    • 19. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
    • 20. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 21. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 22. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1- oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 23. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 24. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
    • 25. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
    • 26. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
    • 27. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
    • 28. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
    • 29. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
    • 30. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
    • 31. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy- chinazolin,
    • 32. 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
    • 33. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • 34. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    • 35. 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin,
    • 36. 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonylethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin,
    • 37. Cetuximab,
    • 38. Trastuzum0ab,
    • 39. ABX-EGF,
    • 40. Mab ICR-62,
    • 41. EGFR-antisense
    oder deren Salze, wobei
    die Verbindungen
    • 1. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)- carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • 2. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • 3. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • 4. 4-[(3-Chlor 4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • 5. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
    • 6. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 7. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 8. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 9. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N- [(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 10. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 11. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,
    • 12. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 13. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
    • 14. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
    • 15. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 16. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
    • 17. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 18. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
    • 19. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
    • 20. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 21. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 22. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1- oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 23. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 24. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
    • 25. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
    • 26. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazol in,
    • 27. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
    • 28. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
    • 29. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
    • 30. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
    • 31. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy- chinazolin,
    oder deren Salze als bevorzugt und
    die Verbindungen
    • 1. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • 2. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • 3. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)- carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • 4. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • 5. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N- [(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • 6. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
    • 7. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxychinazolin
    oder deren Salze als besonders bevorzugt zu betrachten sind.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von
  • Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie akute Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nichtallergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-Antitrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen,
    zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und Gallenblase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z. B. bei akuten oder chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa sowie Geschwüren und bei Polyposis im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen- Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Ménétrier, sezernierende Adenome und Proteinverlustsyndrome,
    desweiteren zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, wie rheumatoider Arthritis, von entzündlichen Erkrankungen der Haut, der Augen, bei entzündlichen Pseudopolypen sowie bei Colitis cystica profunda und bei Pneumatosis cystoides intestinales,
    umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge eines oder mehrerer der vorstehend genannten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder gegebenenfalls eines deren physiologisch verträglichen Salze an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Bevorzugte und besonders bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens entsprechen bezüglich der Verbindungen und den Indikationen den vorstehend für die erfindungsgemäße Verwendung genannten Ausführungsformen.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die genannten Verbindungen in Dosierungen von 0.001-10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0.01-1,5 mg/kg eingesetzt, wobei die Gabe zweckmäßigerweise 1 bis 3 mal täglich erfolgt.
  • Die Wirkstoffe können oral, bukkal, parenteral, durch Inhalations-Zerstäubung, rektal oder topisch verabreicht werden. Eine parenterale Verabreichung kann subkutane, intravenöse, und intramuskuläre Injektionen und Infusionstechniken umfassen.
  • Zur Verabreichung können übliche Darreichungsformen verwendet werden, beispielsweise die in den vorstehend zu den Wirkstoffen zitierten genannten Darreichungsformen. Beispielsweise lassen sich die Wirkstoffe, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
  • Die Wirkstoffe können oral in einer breiten Vielfalt von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise können sie zusammen mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Plätzchen, harten Bonbons, Pulvern, Zerstäubungen, wässrigen Suspensionen, Elixiren, Sirupen und dergleichen formuliert werden. Derartige Träger umfassen beispielsweise feste Verdünner oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Zudem können derartige orale Formulierungen auf geeignete Weise mit Hilfe von verschiedenen, üblicherweise für diesen Zweck eingesetzten Agenzien gesüsst und/oder aromatisiert sein. Im allgemeinen sind die Wirkstoffe in solchen oralen Dosierungsformen mit Konzentrationsspiegeln vorhanden, deren Bereich, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, von etwa 0.5 Gew.-% bis etwa Gew.-90% reicht, in Mengen, die ausreichen, um die gewünschten Dosierungseinheiten zu ergeben. Andere geeignete Dosierungsformen für die Wirkstoffe umfassen Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung und Vorrichtungen, die den Fachpersonen auf dem betreffenden Gebiet wohlbekannt sind.
  • Zu Zwecken der parenteralen Verabreichung sind Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendbar, sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze. Derartige wässrige Lösungen sollten nötigenfalls auf geeignete Weise gepuffert und der flüssige Verdünner mit genügend Salz oder Glucose isotonisch gemacht werden. Besonders eignen sich diese bestimmten wässrigen Lösungen zum Zwecke von intravenösen, intramuskulären und subkutanen Injektionen. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien nach gängigen, den Fachpersonen wohlbekannten Techniken leicht zu erhalten. Beispielsweise wird gewöhnlich destilliertes Wasser als flüssiger Verdünner verwendet, und das Endpräparat wird durch einen geeigneten Bakterienfilter wie ein Filter aus gesintertem Glas oder aus Kieselgur oder aus unglasiertem Porzellan geführt. Bevorzugte Filter dieses Typus umfassen die Berkefeld-, Chamberland- und Asbestscheiben-Metall-Seitzfilter, bei denen das Fluid mit Hilfe einer Saugpumpe in einen sterilen Behälter hinein gesaugt wird. Während der Herstellung dieser injizierbaren Lösungen sollten durchgehend die nötigen Verfahrensschritte vorgenommen werden, um zu sichern, dass die Endprodukte in sterilem Zustand erhalten werden. Zu Zwecken der transdermalen Verabreichung kann die Dosierungsform der bestimmten Verbindung oder Verbindungen beispielsweise Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes, Gele, Zäpfchen, Formulierungen zur dauerhaften geschwindigkeitsbegrenzten Freisetzung und Vorrichtungen dazu umfassen. Derartige Dosierungsformen umfassen die bestimmte Verbindung bzw. die bestimmten Verbindungen und können Ethanol, Wasser, Eindringfördermittel und inerte Träger wie Gel-Erzeuger, Mineralöl, Emulgatoren, Benzylalkohol und dergleichen umfassen.
  • Eine inhalative Verabreichung erfolgt in Form von Pulverformulierungen mit Lactose und anderen Hilfsstoffen oder in Form wässriger Lösungen als Aerosol.
  • Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren Inhalationspulver können den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten. Ist der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z. B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z. B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z. B. Dextrane), Polyalkohole (z. B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z. B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung.
  • Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben.
  • Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
  • Erfolgt die inhalative Applikation des erfindungsgemäßen Wirkstoffs oder der Wirkstoffkombination in Form von treibgasfreien Lösungen oder Suspensionen kommen als Lösungsmittel wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis zu 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden gegebenenfalls mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z. B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf, insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung.
  • Beispielsweise wurden die Verbindungen
    A = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
    B = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    C = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    D = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    E = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    F = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    G = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
    H = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    I = 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    K = 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    L = 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
    M = 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxychinazolin
    zur Untersuchung der antiinflammatorischen Wirkung den folgenden Tests unterworfen:
  • Test 1 Hemmung der Rauch-induzierten Akkumulation von Granulozyten im Lungengewebe Lungenindikationen Hemmung des Zigarettenrauch-induzierten Einstroms von neutrophilen Granulozyten in das Lungengewebe durch den EGF-Rezeptor Kinase Hemmer 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin Methode
  • Männliche Ratten (Stamm: Sprague-Dawley) mit einem Gewicht von 250-300 g wurden 5 Tage lang dem Rauch von 8 Zigaretten pro Tag ausgesetzt. Die Tiere in der mit 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin (Verbindung A) behandelten Gruppe erhielten täglich 30 min vor Beginn der Rauchexposition unter einer Narkose mit Isofluran eine intratracheale Gabe von 0.03 oder 0.1 mg/kg der Verbindung A in einem Volumen von 0.05 ml verabreicht. Am letzten Versuchstag wurden die Tiere 4 Stunden nach der letzten Rauchexposition getötet und das Lungengewebe entnommen. Aus jeder Lunge wurde eine Probe von 70-200 mg entnommen und und in ein mit 1 ml 0,5% Hexadecyltrimethylammoniumbromid vorbereitetes Reaktionsgefäß gegeben. Die Proben wurden 15 sec mit einem Ultraturrax homogenisiert. Die Homogenate wurden bei 15700 g in einer Eppendorf Tischzentrifuge 5 min bei Raumtemperatur abzentrifugiert. Von dem Überstand wurden 50 ml entnommen und mit 250 ml Phosphatpuffer (50 mmol/l), der 0.197 mg/ml O-Dianisidin Dihydrochlorid enthielt, vermischt. Nach einer 10 minütigen Inkubation bei Raumtemperatur wurde mit einem Spektralphotometer bei einer Wellenlänge von 450 nm die Absorption gemessen. Durch lineare Regression wurde die Dosis ermittelt, die zu einer Hemmung der MPO- Aktivität um 50% (= ID50) führte.
  • Ergebnis
  • Exposition von Zigarettenrauch führte bei Ratten zu einem Einstrom von neutrophilen Granulozyten in das Lungengewebe, gemessen durch den Gewebsgehalt an Myeloperoxidase, die spezifisch ist für neutrophile Granulozyten. Intratracheale Behandlung der Tiere mit dem EGFR Kinase Hemmer A bewirkte eine signifikante (p < 0,005) Hemmung der Rauch-bedingten Akkumulation von Granulozyten und erzeugte damit eine antiinflammatorische Wirkung.
  • Weitere Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:


  • Test 2 Nachweis eines generellen anti-entzündlichen Wirkprinzips durch Hemmung des Zymosan-induzierten Einstroms von neutrophilen Granulozyten am Mäuseohr durch den EGF-Rezeptor Kinase Hemmer 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-dimethylaminocyclohexyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Verbindung N) Methode
  • Bestimmung des Influx von neutrophilen Granulozyten durch Messung der Myeloperoxidase (MPO)-Aktivität im Gewebe. MPO ist spezifisch für neutrophile Granulozyten.
  • Weibliche Mäuse (Stamm: NMRI) mit einem Gewicht von 20-25 g wurden mit Pentobarbital 60 mg/kg i. p. narkosisiert. In das rechte Ohr wurde 10 µg Zymosan, gelöst in physiologischer Kochsalzlösung in einem Volumen von 10 µl intradermal appliziert. 24 h nach der intradermalen Applikation von Zymosan wurden die Tiere durch eine Überdosis Pentobarbital getötet. Eine Ohrbiopsie (∅ = 8 mm) wurde am linken (unbehandelten) und rechten (behandelten) Ohr durchgeführt und in ein mit 1 ml 0,5% HTAB vorbereitetes Reaktionsgefäß gegeben. Die Proben wurden 15 sec mit einem Ultraturrax homogenisiert. Die Homogenate wurden bei 15700 g in einer Eppendorf Tischzentrifuge 5 min bei Raumtemperatur abzentrifugiert. Von dem Überstand wurden 50 ml entnommen und mit 250 ml Phosphatpuffer (50 mmol/l), der 0.197 mg/ml O-Dianisidin Dihydrochlorid enthielt, vermischt. Nach einer 10 minütigen Inkubation bei Raumtemperatur wurde mit einem Spektralphotometer bei einer Wellenlänge von 450 nm die Absorption gemessen.
  • Ergebnis
  • Die intradermale Injektion von Zymosan führte zu einer deutlichen Eröhung der MPO-Aktivität im Gewebe. Behandlung der Tiere mit dem EGFR Kinase Hemmer 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]-pyrimido[5,4- d]pyrimidin hemmte diesen Anstieg signifikant (p < 0.005) zu 60%.
  • Die vorstehend genannten Verbindungen, deren Herstellung nicht bereits zum Stand der Technik gehört, werden nach folgenden Verfahren erhalten:
  • Beispiel 1 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{3-[4-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]- propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
  • Eine Mischung aus 166 mg Acrylsäure und 0.77 ml Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wird im Trockeneis/Aceton-Kühlbad auf -50°C abgekühlt und mit einer Lösung aus 175 µl Acrylsäurechlorid in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird eine Lösung aus 427 mg 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{3-[4-(2-oxotetrahydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyloxyl-chinazolin in 10 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 20 Minuten zugetropft. Nun läßt man das Reaktionsgemisch langsam auf 0°C erwärmen und rührt bei dieser Temperatur, bis die Umsetzung vollständig ist. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, wobei sich ein zäher Niederschlag bildet. Dieser wird mehrmals gründlich mit Essigester/Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das gelbliche, harzartige Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) als Laufmittel gereinigt.
    Ausbeute: 148 mg (31% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
    Massenspektrum (ESI-): m/z = 567, 569 [M - H]-
  • Analog Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten:
    4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)carbonyl]- piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
    Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
    Massenspektrum (ESI-): m/z = 581, 583 [M - H]-
  • Beispiel 2 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
  • Zu 101 mg Acrylsäure in 5 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre werden 0.47 ml Triethylamin gegeben. Diese Mischung wird in einem Trockeneis/Aceton- Kühlbad auf etwa -50°C abgekühlt und mit 119 mg Acrylsäurechlorid in 3 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei ein farbloser Niederschlag entsteht. Die Suspension wird noch etwa eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 240 mg 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-chinazolin in 7 ml Tetrahydrofuran bei -55°C zugetropft. Man läßt das Reaktionsgemisch im Kühlbad langsam auf -30°C erwärmen. Nach etwa einer Stunde wird das Trockeneis/Aceton-Kühlbad gegen ein Eis/Natriumchlorid-Kühlbad ausgetauscht. Man läßt das Reaktionsgemisch darin auf 0°C erwärmen. Sobald die Umsetzung vollständig ist, wird die Reaktion mit Wasser und Methylenchlorid versetzt und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die abgetrennte wäßrige Phase wird nochmals mit Methylenchlorid und wenig Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein gelbes Harz zurück, welches über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) als Laufmittel chromatographiert wird. Das gewünschte Produkt wird mit wenig tert.Butylmethyether verrührt, der feinkristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit tert.Butylmethyether nachgewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 160 mg (60% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
    Massenspektrum (ESI-): m/z = 526, 528 [M - H]-
  • Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
    • 1. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
      Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
      Massenspektrum (ESI-): m/z = 498, 500 [M - H]-
    • 2. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
      Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 550, 552 [M + Na]+
    • 3. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin Massenspektrum (ESI-: m/z = 526, 528 [M - H]-
    • 4. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
      Schmelzpunkt: 110-112°C
      Massenspektrum (ESI-): m/z = 540, 542 [M - H]-
    Beispiel 3 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
  • Zu einer Lösung aus 640 mg 4-Brom-2-butensäure in 10 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0.67 ml Oxalylchlorid und ein Tropfen Dimethylformamid gegeben Das Reaktionsgemisch wird noch ca. eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Das entstandene Säurechlorid wird am Rotationsverdampfer im Vakuum weitgehend vom Lösungsmittel befreit. Anschließend wird das Rohprodukt in 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eisbad-Kühlung zu einer Mischung aus 1.00 g 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)- amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und 1.60 ml Hünigbase in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 Stunden im Eisbad und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 2.90 ml Diethylamin zugesetzt und das Gemisch wird 2.5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Kolbenrückstand wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (19 : 1) gereinigt.
    Ausbeute: 550 mg (40% der Theorie)
    Schmelzpunkt: 114°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 498, 500 [M + H]+
  • Analog Beispiel 3 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
    • 1. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
      Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
      Massenspektrum (ESI-): m/z = 510, 512 [M - H]-
    • 2. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
      Schmelzpunkt: 137°C
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 470, 472 [M + H]+
    • 3. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin
      Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 488 [M + H]+
    • 4. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin
      Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 502 [M + H]+
    • 5. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
      Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 558, 560 [M + H]+
    Beispiel 4 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
  • Zu einer Lösung aus 842 mg 4-Brom-2-butensäure in 15 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0.86 ml Oxalylchlorid und ein Tropfen Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch ca. eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Das entstandene Säurechlorid wird am Rotationsverdampfer im Vakuum weitgehend vom Lösungsmittel befreit. Anschließend wird das Rohprodukt in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung innerhalb von fünf Minuten zu einer Mischung aus 1.0 g 6-Amino-4- [(3-methylphenyl)amino]-7-methoxy-chinazolin und 2.0 ml Hünigbase in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden unter Eisbad-Kühlung und noch zwei weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 6.7 ml Hünigbase, 5.48 g Sarcosinethylesterhydrochlorid und 3 ml Dimethylformamid zugegeben und das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer im Vakuum eingeengt und der Kolbenrückstand zwischen 75 ml Essigester und 75 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (20 : 1) gereinigt.
    Aubeute: 326 mg (20% der Theorie)
    Schmelzpunkt: 122-124°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 464 [M + H]+
  • Analog Beispiel 4 wird folgende Verbindung erhalten:
    4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N-[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
    Rf-Wert: 0.62 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
    Massenspektrum (EI): m/z = 627, 629 [M]+
  • Beispiel 5 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
  • 950 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2- hydroxy-3-methoxy-propyl)-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin und 195 µl Methansulfonsäure in 10 ml Acetonitril werden etwa vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in einem Eiswasserbad abgekühlt, mit 75 ml Essigester und 25 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten kräftig durchgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, wobei ein bräunlicher Schaum zurückbleibt.
    Ausbeute: 610 mg (69% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 570, 572 [M + H]+
  • Analog Beispiel 5 wird die folgende Verbindung enthalten:
    4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
  • Beispiel 6 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
  • Eine Gemisch aus 700 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin und 228 mg p-Toluolsulfonsäure-hydrat in 20 ml Acetonitril wird fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden weitere 200 mg p-Toluolsulfonsäure-hydrat zugegeben und es wird nochmals fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt. Der Kolbenrückstand wird zwischen Essigester und gesättigter Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Verrühren mit 15 ml Diethylether zur Kristallisation gebracht.
    Schmelzpunkt: 173-175°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M + H]+
  • Analog Beispiel 6 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
    • 1. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
      Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M + H]+
    • 2. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin (Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durchgeführt)
      Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 556, 558 [M + H]+
    Beispiel 7 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin
  • Zu 380 mg 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-(2-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)methyl]-N-((S)- 2-hydroxy-propyl)-amino}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin in 8 ml Acetonitril werden 90 µl Methansulfonsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird ca. drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wird nochmals ein Äquivalent Methansulfonsäure zugegeben und weiter unter Rückfluß erhitzt, bis die Umsetzung vollständig ist. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit Diethylether verrührt und abgesaugt. Man erhält die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    Ausbeute: 280 mg (85% der Theorie),
    Schmelzpunkt: 190°C
    Massenspektrum (ESI-): m/z = 485, 487 [M - H]-
  • Analog Beispiel 7 wird folgende Verbindung erhalten:
    4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin
    (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
    Schmelzpunkt: 212-213°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 461, 463 [M + H]+
  • Beispiel 8 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
  • Zu einer Lösung aus 4.50 g Bromcrotonsäure in 60 ml Methylenchlorid werden 4.70 ml Oxalylchlorid getropft. Anschließend wird ein Tropfen N,N-Dimethylformamid zugegeben. Nach ca. 30 Minuten ist die Gasentwicklung beendet und das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Das rohe Bromcrotonsäurechlorid wird in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung zu einer Lösung aus 7.00 g 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-amino-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und 10.20 ml Hünigbase in 150 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1.5 Stunden unter Eisbadkühlung und weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun werden 5.20 g N-(2-Methoxy-ethyl)-Nmethyl-amin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung es wird mit Methylenchlorid verdünnt und gründlich mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester gefolgt von Essigester/Methanol (19 : 1) als Laufmittel gereinigt.
    Ausbeute: 5.07 g (51% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI-): m/z = 512, 514 [M - H]-
    Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
  • Analog Beispiel 8 werden folgende Verbindungen erhalten:
    • 1. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
      Massenspektrum (ESI-): m/z = 482, 484 [M - H]-
      Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
    • 2. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
      Massenspektrum (ESI-): m/z = 532 [M - H]-
      Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
    • 3. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
      Massenspektrum (ESI-): m/z = 502 [M - H]-
      Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
    • 4. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
      Massenspektrum (ESI-): m/z = 488 [M - H]-
      Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
    • 5. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1- oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
      Massenspektrum (ESI-): m/z = 514 [M - H]-
      Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
    • 6. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 486, 488 [M + H]+
    • 7. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 486, 488 [M + H]+
      Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)
    • 8. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1- oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 528, 530 [M + H]+
      Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
    • 9. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
      Massenspektrum (ESI-): m/z = 508, 510 [M - H]-
      Schmelzpunkt: 140°C
    • 10. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M + H]+
      Schmelzpunkt: 110-112°C
    • 11. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M + H]+
      Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1)
    Legende zu den Abbildungen
  • Fig. 1 beschreibt die Hemmung der Rauch-induzierten Akkumulation von neutrophilen Granulozyten.
  • Fig. 2 beschreibt die Hemmung des Zymosan-induzierten Neutrophileneinstroms am Mäuseohr.

Claims (9)

1. Verwendung von Chinazolinen der allgemeinen Formel


in der
X ein Stickstoffatom oder ein durch eine Cyanogruppe substituiertes Kohlenstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert sein kann, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloal koxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei die Mehrfachbindung vom Sauerstoffatom isoliert ist,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, C1-4 -Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
B eine Bindung, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1,
D eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, C3-5-Cycloalkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-amino- oder Di-(C3-5-Cycloalkyl)-aminogruppe, in der die Alkyl- und Cycloalkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine C2-4-Alkylaminogruppe, in der der Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R3 substituiert ist, wobei
R3 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7- gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 6- bis 7- gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauerstoff oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, lmino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, darstellt,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe gegebenenfalls durch den Rest R3 substituiert sein können, wobei R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R3 substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Amino- oder C1-4-Alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 C1-4-Alkylgruppen substituierte Tetrahydrofuran- 3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-yl-, 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexahydro-azepinyl- oder 4-Hexahydro-azepinylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 C1-2-Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Alkylgruppen durch die Gruppe R3 substituiert sein kann, wobei R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-2-Alkylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R4 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, Formyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4 -Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine Morpholino- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch eine Methyl-, Ethyl- oder C1-3-Alkoxymethylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R4 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe, oder auch
ein Wasserstoffatom, wenn n die Zahl 0 ist, und
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy-, C1-4-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl-, Amino-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkylamino- C1-2-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperidino- C1-2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl-, Piperazino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cycloalkylteile zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl- C1-4-alkyloxy-, 4-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexahydroazepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyl- C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine R6-C1-4-alkyl-, R6-CO-, R6-C1-4-alkylen-CO-, (R5NR7)-C1-4-alkylen-CO-, R7O-C1-4-alkylen-CO-, R7S-C1-4-alkylen-CO-, R7SO-C1-4- alkylen-CO- oder R7SO2-C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet,
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetrahydropyranyl-, 2-Oxo-1,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(C1-4-alkyl)-morpholinylgruppe und
R7 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Gruppe bedeuten,
eine Morpholino-C1-4-alkoxy- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-C1-6-alkoxygruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R8 monosubstituiert, durch R9 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R8 monosubstituiert und zusätzlich durch R9mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, worin
R8 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4 -Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4 -Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)- C1-4-alkylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R9 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
der Verbindungen
1. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
2. 4-[(R)-(1-Phenylethyl)amino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
3. 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-4-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonylethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin oder
der Antikörper Cetuximab C225, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 oder EGFR- antisense,
deren Tautomere, deren Stereoisomere oder deren Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von mit Entzündungen einhergehenden Erkrankungen der Atemwege oder der Lunge.
2. Verwendung der Chinazoline der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen
X ein Stickstoffatom oder ein durch eine Cyanogruppe substituiertes Kohlenstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert sein kann, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe darstellen,
A ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
B eine Bindung oder eine Carbonylgruppe,
C eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1,
D eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe gegebenenfalls durch den Rest R3 substituiert sein können, wobei
R3 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe,
eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe darstellt,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R3 substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-5-Cycloalkylamino- oder C3-5-Cycloalkyl-C1-3-alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert ist,
eine C1-4-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Tetrahydrofuran- 3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl- oder 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-ylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R3 substituiert sein kann, wobei R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Piperidinogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R4 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, C1-3 -Alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine Morpholino- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch eine Methyl-, Ethyl- oder C1-3-Alkoxymethylgruppe substituiert sein kann,
eine C5-6-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R4 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe, oder auch
ein Wasserstoffatom, wenn n die Zahl 0 ist, und
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy-, C1-4-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Pyrrolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyl- C1-3-alkyloxy- oder 4-Piperidinyl-C1-3-alkyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine R6-C1-4-alkyl-, R6-CO- oder R6-C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetrahydropyranyl-, 2-Oxo-1,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(C1-4-alkyl)-morpholinylgruppe bedeutet,
eine Morpholino-C1-4-alkoxy- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-C1-6-alkoxygruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe bedeutet, oder
der Verbindungen
1. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
2. 4-[(R)-(1-Phenylethyl)amino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
3. 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-4-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonylethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin oder
der Antikörper Cetuximab C225, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 oder EGFR- antisense,
deren Tautomere, deren Stereoisomere oder deren Salze.
3. Verwendung der Chinazoline der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen
X ein Stickstoffatom oder ein durch eine Cyanogruppe substituiertes Kohlenstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe darstellen,
A ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe,
B eine Bindung oder eine Carbonylgruppe,
C eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1,
D eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine Methylamino- oder Ethylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine 2-Methoxyethyl-, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuran-2- ylmethyl, Cyclopropyl- oder Cyclopropylmethylgruppe substituiert ist,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe gegebenenfalls durch den Rest R3 substituiert sein können, wobei
R3 eine C1-3-Alkoxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine Bis-(2-methoxyethyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxymethylgruppe substituierte Morpholino- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe,
eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe, oder auch
ein Wasserstoffatom, wenn n die Zahl 0 ist, und
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy-, C1-4-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Pyrrolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyl- C1-3-alkyloxy- oder 4-Piperidinyl-C1-3-alkyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine R6-C1-4-alkyl-, R6-CO- oder R6-C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetrahydropyranyl-, 2-Oxo-1,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(C1-4-alkyl)-morpholinylgruppe bedeutet,
eine Morpholino-C1-4-alkoxy- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-C1-6-alkoxygruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe bedeutet, oder
der Verbindungen
1. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
2. 4-[(R)-(1-Phenylethyl)amino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
3. 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-4-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonylethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin oder
der Antikörper Cetuximab C225, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 oder EGFR- antisense,
deren Tautomere, deren Stereoisomere oder deren Salze.
4. Verwendung der Chinazoline der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Chinazoline ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
1. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)- carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
2. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
3. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
4. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
5. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
6. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
7. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
8. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
9. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N- [(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
10. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
11. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,
12. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
13. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
14. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
15. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
16. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
17. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
18. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
19. 4-[(3-Chlor-4-tluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
20. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
21. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
22. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1- oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
23. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
24. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
25. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
26. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
27. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
28. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
29. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
30. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxychinazolin,
31. 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
32. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
33. 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonylethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin,
den Verbindungen
1. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
2. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
3. 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin und den Antikörpern
4. Cetuximab,
5. Trastuzumab,
6. ABX-EGF,
7. Mab ICR-62,
8. EGFR-antisense
sowie deren Salze.
5. Verwendung der Chinazoline der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Chinazoline ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
1. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)- carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
2. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
3. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
4. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
5. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
6. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
7. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
8. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
9. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N- [(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
10. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
11. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,
12. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
13. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
14. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
15. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
16. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
17. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
18. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
19. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
20. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
21. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
22. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1- oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
23. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
24. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
25. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
26. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
27. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
28. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
29. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
30. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxychinazolin und der Verbindung
31. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
sowie deren Salze.
6. Verwendung der Chinazoline der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Chinazoline ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
1. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
2. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
3. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)- carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
4. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
5. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N- [(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
6. 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
7. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxychinazolin
sowie deren Salze.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Behandlung der oberen und unteren Atmungsorgane oder des Darmes handelt.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Erkrankungen um COPD, chronische Sinusitis, Asthma, M. Crohn, Colitis ulcerosa oder Polyposis des Darmes handelt.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Erkrankungen um COPD oder Asthma handelt.
DE10204462A 2002-02-05 2002-02-05 Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse Withdrawn DE10204462A1 (de)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10204462A DE10204462A1 (de) 2002-02-05 2002-02-05 Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
EP03704477A EP1474149A2 (de) 2002-02-05 2003-01-28 Verwendung von tyrosinkinase-inhibitoren zur behandlung inflammatorischer prozesse
JP2003565484A JP2005525328A (ja) 2002-02-05 2003-01-28 炎症プロセスの治療のためのチロシンキナーゼインヒビターの使用
AU2003206785A AU2003206785A1 (en) 2002-02-05 2003-01-28 Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes
CA2472293A CA2472293C (en) 2002-02-05 2003-01-28 Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes
PCT/EP2003/000814 WO2003066060A2 (de) 2002-02-05 2003-01-28 Verwendung von tyrosinkinase-inhibitoren zur behandlung inflammatorischer prozesse
US10/353,616 US20030149062A1 (en) 2002-02-05 2003-01-29 Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes
TW092102201A TW200404547A (en) 2002-02-05 2003-01-30 Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory process
PE2003000121A PE20030866A1 (es) 2002-02-05 2003-02-03 Inhibidores de tirosina-quinasa para el tratamiento de procesos inflamatorios
UY27647A UY27647A1 (es) 2002-02-05 2003-02-04 Utilización de inhibidores de tirosina-quinasa para el tratamiento de procesos inflamatorios
ARP030100362A AR038392A1 (es) 2002-02-05 2003-02-05 Utilizacion de inhibidores de tirosina-quinasa para el tratamiento de procesos inflamatorios
US12/543,984 US20090306072A1 (en) 2002-02-05 2009-08-19 Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10204462A DE10204462A1 (de) 2002-02-05 2002-02-05 Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10204462A1 true DE10204462A1 (de) 2003-08-07

Family

ID=7713648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10204462A Withdrawn DE10204462A1 (de) 2002-02-05 2002-02-05 Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20030149062A1 (de)
EP (1) EP1474149A2 (de)
JP (1) JP2005525328A (de)
AR (1) AR038392A1 (de)
AU (1) AU2003206785A1 (de)
CA (1) CA2472293C (de)
DE (1) DE10204462A1 (de)
PE (1) PE20030866A1 (de)
TW (1) TW200404547A (de)
UY (1) UY27647A1 (de)
WO (1) WO2003066060A2 (de)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA71976C2 (en) * 1999-06-21 2005-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
AU2003249212C1 (en) 2002-07-15 2011-10-27 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
RU2431500C2 (ru) * 2003-06-09 2011-10-20 Самуэль ВАКСАЛ Способ ингибирования рецепторных тирозинкиназ с помощью внеклеточного антагониста и внутриклеточного антагониста
CN1984660B (zh) * 2003-07-03 2010-12-15 美瑞德生物工程公司 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US20050059661A1 (en) * 2003-07-28 2005-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes
BRPI0413066A (pt) * 2003-07-29 2006-10-17 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, da fórmula i, uso e processo para a preparação do mesmo, composto, composição farmacêutica, e, métodos para a produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, para a prevenção ou tratamento de um tumor, para prover um efeito inibitório de tirosina quinase de egfr seletivo, e para tratar um cáncer em um animal de sangue quente
GB0317665D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
PL1667991T3 (pl) * 2003-09-16 2008-12-31 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny jako inhibitory kinazy tyrozynowej
DK1667992T3 (da) * 2003-09-19 2007-04-30 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
ATE353888T1 (de) * 2003-09-19 2007-03-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
JP2007506716A (ja) * 2003-09-25 2007-03-22 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
CA2537812C (en) * 2003-09-26 2013-01-22 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20050096332A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes
JP5010920B2 (ja) 2003-11-08 2012-08-29 プロセラ・バイオロジクス 治療に使用するためのヒト血漿由来のインターα阻害タンパク質の調製方法及びその組成物
DE102004001607A1 (de) * 2004-01-09 2005-08-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Scopin- oder Tropensäureestern mit EGFR-Kinase-Hemmern
NZ550796A (en) * 2004-05-06 2010-07-30 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US20060032853A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-16 Freeman Jimmy L Pressure vessel door
US20060088533A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-27 Charalabos Pothoulakis Methods of treating inflammatory bowel disease
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
DOP2006000016A (es) * 2005-01-26 2006-07-31 Aventis Pharma Inc 2-fenil-indoles como antagonistas del receptor de la prostaglandina d2.
BRPI0607358A2 (pt) * 2005-02-04 2009-09-01 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh uso de inibidores de tirosina quinase para o tratamento da rinossinusite crÈnica, bem como medicamento
BRPI0607432A2 (pt) * 2005-02-26 2009-09-01 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo, composto, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
KR100832594B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
EP3173084B1 (de) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Chinazolinderivate zur behandlung von krebserkrankungen
US8877764B2 (en) * 2006-09-18 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
RS52573B (en) * 2008-02-07 2013-04-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh SPIROCYCLIC HETEROCYCLES, THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THIS UNIT, THEIR APPLICATION AND THE PROCEDURE FOR THEIR MANUFACTURING
EA019183B1 (ru) 2008-05-13 2014-01-30 Астразенека Аб Фумаратная соль 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(n-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина
BRPI0913949A2 (pt) 2008-05-28 2015-10-20 Pro Thera Biolog Llc preparação e composição de proteínas inibidoras inter-alfa a partir de sangue
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
US8648191B2 (en) * 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
JP5781934B2 (ja) 2008-11-10 2015-09-24 ナショナル ヘルス リサーチ インスティテューツ チロシンキナーゼ阻害剤としての融合2環および3環ピリミジン化合物
WO2010068308A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibition of inter-alpha trypsin inhibitor for the treatment of airway disease
KR20240011244A (ko) 2009-01-16 2024-01-25 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 n-(4-{〔6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일〕옥시}페닐)-n'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
PL2451445T3 (pl) 2009-07-06 2019-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób suszenia BIBW2992, jego soli i stałych preparatów farmaceutycznych zawierających tę substancję czynną
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
TWI406853B (zh) * 2010-04-07 2013-09-01 Dev Center Biotechnology Egfr與vegfr-2雙重抑制劑及其用途與製法
WO2014039987A2 (en) 2012-09-09 2014-03-13 Prothera Biologics, Inc. Treatment of disease using inter-alpha inhibitor proteins
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
SK287805B6 (sk) * 1998-08-18 2011-10-04 The Regents Of The University Of California Použitie antagonistu receptora epidermálneho rastového faktora (EGF-R) na výrobu lieku na liečenie nadmerného vylučovania hlienu v dýchacích cestách
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
UA71976C2 (en) * 1999-06-21 2005-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon
US20060063752A1 (en) * 2000-03-14 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6627634B2 (en) * 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6656946B2 (en) * 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) * 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) * 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20050059661A1 (en) * 2003-07-28 2005-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes

Also Published As

Publication number Publication date
UY27647A1 (es) 2003-08-29
CA2472293C (en) 2011-08-30
PE20030866A1 (es) 2003-11-28
WO2003066060A3 (de) 2004-01-15
WO2003066060A2 (de) 2003-08-14
CA2472293A1 (en) 2003-08-14
US20090306072A1 (en) 2009-12-10
JP2005525328A (ja) 2005-08-25
US20030149062A1 (en) 2003-08-07
EP1474149A2 (de) 2004-11-10
AR038392A1 (es) 2005-01-12
TW200404547A (en) 2004-04-01
AU2003206785A1 (en) 2003-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10204462A1 (de) Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
US8431585B2 (en) Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
EP1315718B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20070004720A1 (en) Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes
US20070099918A1 (en) Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH) / prostatic hypertrophy
EP1731511A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2002018351A1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und vefahren zu ihrer herstellung
DE10042062A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
WO2002018370A1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006082129A1 (de) Verwendung von tyrosinkinase-inhibitoren zur behandlung der chronischen rhinosinusitis
EP1682147B1 (de) Verwendung von tyrosinkinase-inhibitoren zur behandlung inflammatorischer prozesse
US20050059661A1 (en) Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes
DE60217904T2 (de) Verwendung von quinazolinen zur behandlung von t-zell vermittelten krankheiten
DE102005005505A1 (de) Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung der chronischen Rhinosinusitis
EP1521595B1 (de) Neue arzneimittelkompositionen auf der basis neuer anticholinergika und egfr-kinase hemmern
EP1478398B1 (de) Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika und egfr-kinase-hemmern
DE10334226A1 (de) Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
DE19928281A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102005036216A1 (de) Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung der chronischen Rhinosinusitis
DE10040525A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20120901