DE10231711A1 - Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung Download PDF

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Birgit Dr. Jung
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R·a·, R·b·, R·c·, R·d· und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen
  • Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
  • In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
    Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1–4-Alkylgruppe,
    Rb eine Phenyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
    eine C1–4-Alkyl-, Hydroxy-, C1–4-Alkoxy-, C2 –3-Alkenyl- oder C2–3-Alkinylgruppe,
    eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethy1- oder Arylmethoxygruppe,
    eine Heteroaryl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylmethyl- oder Heteroarylmethoxygruppe,
    eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder
    eine Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe, und
    R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder
    eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe darstellen,
    Rc eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die jeweils durch eine Gruppe R4-N-R5 substituiert ist, wobei
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1–3-Alkylgruppe und
    R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1–3-Alkylgruppe,
    eine Aminocarbonyl-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylaminocarbonyl-C1–3-alkyl-, Di-(C1–3-alkyl)aminocarbonyl-C1–3-alkyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-C1–3-alkyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-C1–3-alkyl-, Homopiperidin-1-ylcarbonyl-C1–3-alkyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-C1–3-alkyl-, Homomorpholin-4-ylcarbonyl-C1–3-alkyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-C1–3-alkyl-, 4-C1–3-Alkyl-piperazin-l-ylcarbonyl-C1–3-alkyl-, Homopiperazin-1-yl-carbonyl-C1–3-alkyl- oder eine 4-C1–3-Alkyl-homopiperazin-1-ylcarbonyl-C1–3-alkylgruppe,
    eine Hydroxy-C2–4-alkyl-, C1–3-Alkyloxy-C2–4-alkyl-, Amino-C2–4-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C2–4-alkyl-, Di-(C1–3-alkyl)amino-C2–4-alkyl-, C1–3-Alkylcarbonylamino-C2–4-alkyl-, C1–3-Alkylsulfonyl-C2–4-alkyl- oder eine C1–3-Alkylsulfonylamino-C2–4-alkylgruppe,
    eine (2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-C2–4-alkyl-, (2-Oxopiperidin-1-yl)-C2–4-alkyl-, (3-Oxo-morpholin-4-yl)-C2–4-alkyl-, (2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-C2–4-alkyl-, (2-Oxo-3-C1–3-alkyl-imidazolidin-1-yl)-C2–4-alkyl-, (2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl)-C2–4-alkyl- oder eine (2-Oxo-3-C1–3-alkyl-hexahydropyrimidin-1-yl)-C2–4-alkylgruppe,
    eine C1–4-Alkylsulfonyl-, Chlor-C1–4-alkylsulfonyl-, Brom-C1–4-alkylsulfonyl-, Amino-C1–4-alkylsulfonyl-, C1–3-Alkylamino-C1–4-alkylsulfonyl-, Di-(C1–3-alkyl)amino-C1–4-alkylsulfonyl-, (Pyrrolidin-1-yl)-C1–4-alkylsulfonyl-, (Piperidin-1-yl)-C1–4-alkylsulfonyl-, (Homopiperidin-1-yl)-C1–4-alkylsulfonyl-, (Morpholin-4-yl)-C1–4-alkylsulfonyl-, (Homomorpholin-4-yl)-C1–4-alkylsulfonyl-, (Piperazin-l-yl)-C1–4-alkylsulfonyl-, (4-C1–3-Alkyl-piperazin-1-yl)-C1–4-alkylsulfonyl-, (Homopiperazin-1-yl)-C1–4-alkylsulfonyl- oder eine (4-C1–3-Alkyl-homopiperazin-1-yl)-C1–4-alkylsulfonylgruppe,
    eine C1–4-Alkyloxycarbonylgruppe,
    eine Formyl-, C1–4-Alkyl-carbonyl-, C1–3-Alkyloxy-C1–4-alkyl-carbonyl-, Amino-C1–4-alkyl-carbonyl-, C1–3-Alkylamino-C1–4-alkyl-carbonyl-, Di-(C1–3-alkyl)amino-C1–4-alkyl-carbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-C1–4-alkyl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-C1–4-alkyl-carbonyl-, (Homopiperidin-1-yl)-C1–4-alkyl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-C1–4-alkyl-carbonyl-, (Homomorpholin-4-yl)-C1–4-alkyl-carbonyl-, (Piperazin-1-yl)-C1–4-alkyl-carbonyl-, (4-C1–3-Alkyl-piperazin-1-yl)-C1–4-alkyl-carbonyl-, (Homopiperazin-1-yl)-C1–4-alkyl-carbonyl-, (4-C1–3-Alkyl-homopiperazin-1-yl)-C1–4-alkyl-carbonyl- oder eine C1–3-Alkylsulfonyl-C1–4-alkyl-carbonylgruppe,
    eine Cyano-, Aminocarbonyl-, C1–3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1–3-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Homopiperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Homomorpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-C1–3-Alkyl-piperazin-1-ylcarbonyl-, Homopiperazin-1-ylcarbonyl-, 4-C1–3-Alkyl-homopiperazin-1-ylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1–3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C1–3-alkyl)amino-sulfonyl-, Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-, Piperidin-1-ylsulfonyl-, Homopiperidin-1-ylsulfonyl-, Morpholin-4-ylsulfonyl-, Homomorpholin-4-ylsulfonyl-, Piperazin-1-ylsulfonyl-, 4-C1–3-Alkyl-piperazin-1-ylsulfonyl-, Homopiperazin-1-ylsulfonyl- oder eine 4-C1–3-Alkyl-homopiperazin-1-ylsulfonylgruppe darstellen,
    eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die jeweils durch eine Gruppe R6 substituiert ist, wobei
    R6 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, 2-Oxopiperidin-1-yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-3-C1–3-alkyl-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl- oder eine 2-Oxo-3-C1–3-alkyl-hexahydropyrimidin-1-ylgruppe darstellt,
    eine Azetidin-3-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    oder eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe,
    Rd ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1–4-Alkyloxygruppe,
    eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe,
    eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyloxygruppe,
    eine C2–4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei
    R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und
    R7 eine Hydroxy-, C1–3-Alkyloxy-, C3– 6-Cycloalkyloxy-, Amino-, C1–3-Alkylamino-, Di-(C1–3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Homopiperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-C1–3-Alkyl-piperazin-1-yl-, Homopiperazin-1-yl- oder C1–3-Alkyl-homopiperazin-1-ylgruppe darstellt,
    eine C3–7-Cycloalkyloxy- oder C3–7-Cycloalkyl-C1–4-alkyloxygruppe,
    eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4-yloxygruppe,
    eine Tetrahydrofuranyl-C1–4-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-C1–4-alkyloxygruppe,
    eine C1–4-Alkoxygruppe, die durch eine in 1-Stellung durch den Rest R8 substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, wobei
    R8 ein Wasserstoffatom oder eine C1–3-Alkylgruppe darstellt,
    oder eine C1–4-Alkoxygruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R8 substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R8 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
    X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten, und
    wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen jeweils eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R9 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
    R9 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine C1–3-Alkyl-, Hydroxy-, C1–3-Alkyloxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe darstellt,
    unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen jeweils durch den Rest R9 mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
    soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können.
  • Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
    Ra ein Wasserstoffatom,
    Rb eine durch die Reste R1 bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
    R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
    eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Ethinylgruppe,
    eine Phenyloxy- oder Phenylmethoxygruppe, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist, oder
    eine Pyridyloxy- oder Pyridinylmethoxygruppe, wobei der Pyridinylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist,
    R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und
    R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
    Rc eine Cyclopentylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Gruppe R4-N-R5 substituiert ist, wobei
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1–3-Alkylgruppe und
    R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1–3-Alkylgruppe, eine Aminocarbonyl-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylaminocarbonyl-C1–3-alkyl-, Di-(C1–3-alkyl)aminocarbonyl-C1–3-alkyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-C1–3-alkyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-C1–3-alkyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-C1–3-alkylgruppe,
    eine Hydroxy-C2–4-alkyl-, C1–3Alkyloxy-C2–4-alkyl-, Amino-C2–4-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C2–4-alkyl-, Di-(C1–3-alkyl)amino-C2–4-alkyl-, C1–3Alkylcarbonylamino-C2–4-alkyl-, C1–3-Alkylsulfonyl-C2–4-alkyl- oder C1–3-Alkylsulfonylamino-C2–4-alkylgruppe,
    eine (2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-C2–4-alkyl-, (2-Oxopiperidin-1-yl)-C2–4-alkyl-, (3-Oxomorpholin-4-yl)-C2–4-alkyl-, (2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-C2–4-alkyl-, (2-Oxo-3-methylimidazolidin-1-yl)-C2–4-alkyl-, (2-Oxo-hexahydropyrimidin-l-yl)-C2–4-alkyl- oder (2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-yl)-C2–4-alkylgruppe,
    eine C1–3-Alkylsulfonyl-, Chlor-C2–4-alkylsulfonyl-, Brom-C2–4-alkylsulfonyl-, Amino-C2–4-alkylsulfonyl-, C1–3-Alkylamino-C2–4-alkylsulfonyl-, Di-(C1–3-alkyl)amino-C2–4-alkylsulfonyl-, (Pyrrolidin-1-yl)-C2–4-alkylsulfonyl-, (Piperidin-1-yl)-C2–4-alkylsulfonyl- oder (Morpholin-4-yl)-C2–4-alkylsulfonylgruppe,
    eine C1–4-Alkyloxy-carbonylgruppe,
    eine Formyl-, C1–3-Alkyl-carbonyl-, C1–3-Alkyloxy-C1–3-alkyl-carbonyl-, Amino-C1–3-alkyl-carbonyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl-carbonyl-, Di-(C1–3-alkyl)amino-C1–3-alkyl-carbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-C1–3-alkyl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-C1–3-alkylcarbonyl-, Morpholin-4-yl-C1–3-alkyl-carbonyl- oder eine C1–3-Alkylsulfonyl-C1–3-alkyl-carbonylgruppe,
    eine Cyano-, Aminocarbonyl-, C1–3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1–3-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-l-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1–3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C1–3-alkyl)amino-sulfonyl-, Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-, Piperidin-1-ylsulfonyl- oder eine Morpholin-4-ylsulfonylgruppe darstellen, oder
    eine Cyclopentylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Gruppe R6 substituiert ist, wobei
    R6 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, 2-Oxopiperidin-1-yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl- oder eine 2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-ylgruppe darstellt,
    eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R4-N-R5 substituiert ist, wobei R4 und R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
    eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe,
    Rd ein Wasserstoffatom,
    eine C1–3-Alkyloxygruppe,
    eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und
    R7 eine Hydroxy-, C1–3-Alkyloxy-, Amino-, C1–3-Alkylamino-, Di-(C1–3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl- oder eine 4-C1–3-Alkyl-piperazin-1-ylgruppe darstellt,
    eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
    eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und
    X ein Stickstoffatom bedeuten,
    wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
    deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
    Ra ein Wasserstoffatom,
    Rb eine 3-Ethinylphenyl-, 3-Bromphenyl-, 3,4-Difluorphenyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
    eine 3-Chlor-4-benzyloxy-phenyl-, eine 3-Chlor-4-[(3-fluor-benzyl)oxy]-phenyl-, 4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl-, 4-[(6-Methyl-pyridin-3-yl)oxy]-phenyl-, 3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl- oder 3-Methyl-4-[(6-methyl-pyridin-3-yl)oxy]-phenylgruppe,
    Rc eine Cyclohexylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Gruppe R4-N-R5 substituiert ist, wobei
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
    R5 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Aminocarbonylmethyl-, Methylaminocarbonylmethyl-, Dimethylaminocarbonylmethyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl-, Morpholin-4-ylcarbonylmethyl- oder 3-(Morpholin-4-yl-carbonyl)propylgruppe,
    eine Ethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyethyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-Aminoethyl-, 3-Aminopropyl-, 2-(Acetylamino)ethyl-, 3-(Acetylamino)propyl-, 2-(Methylsulfonyl)ethyl-, 3-(Methylsulfonyl)propyl-, 2-(Methylsulfonylamino)ethyl- oder eine 3-(Methylsulfonylamino)propylgruppe,
    eine 2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)ethyl-, 2-(2-Oxopiperidin-1-yl)ethyl-, 2-(3-Oxomorpholin-4-yl)ethyl-, 2-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)ethyl-, 2-(2-Oxo-3-methylimidazolidin-1-yl)ethyl-, 2-(2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl)ethyl- oder eine 2-(2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-yl)ethylgruppe,
    eine 3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)propyl-, 3-(2-Oxopiperidin-1-yl)propyl-, 3-(3-Oxomorpholin-4-yl)propyl-, 3-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)propyl-, 3-(2-Oxo-3-methylimidazolidin-1-yl)propyl-, 3-(2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl)propyl- oder eine 3-(2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-yl)propylgruppe,
    eine Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, 3-Chlorpropylsulfonyl-, 2-(Morpholin-4-yl)ethylsulfonyl- oder eine 3-(Morpholin-4-yl)-propylsulfonylgruppe,
    eine Butyloxycarbonylgruppe,
    eine Formyl-, Acetyl-, Methoxyacetyl-, Aminoacetyl-, Methylaminoacetyl-, Dimethylaminoacetyl-, Morpholin-4-ylacetyl- oder eine Methylsulfonylacetylgruppe,
    eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl- oder eine Morpholin-4-ylsulfonylgruppe darstellen,
    eine Cyclohexylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Gruppe R6 substituiert ist, wobei
    R6 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, 2-Oxopiperidin-1-yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl- oder eine 2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-ylgruppe darstellt,
    eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe,
    Rd ein Wasserstoffatom,
    eine Methoxy- oder Ethyloxygruppe,
    eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und
    R7 eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homo morpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-tiicyclo[3.2.1] oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Methylpiperazin-1-yl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylgruppe darstellt,
    eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
    eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und
    X ein Stickstoffatom bedeuten,
    wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
    deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
    Ra ein Wasserstoffatom,
    Rb eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
    Rc eine Cyclohexylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Amino-, tert.-Butyloxycarbonylamino-, Methylsulfonylamino-, 3-Chlorpropylsulfonylamino- oder [3-(Morpholin-4-yl)-propyl]sulfonylaminogruppe substituiert ist,
    eine Piperidin-4-ylgruppe,
    eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Cyano-, Acetyl-, Methoxyacetyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, Methylsulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl- oder Morpholin-4-ylsulfonylgruppe substituiert ist, oder
    eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe,
    Rd ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und
    X ein Stickstoffatom bedeuten,
    deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Insbesondere bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
    Ra ein Wasserstoffatom,
    Rb eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
    Rc eine Cyclohexylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Amino-, Methylsulfonylamino- oder [3-(Morpholin-4-yl)-propyl]sulfonylaminogruppe substituiert ist,
    eine Piperidin-4-ylgruppe,
    eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Cyano-, Acetyl-, Methoxyacetyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Methylsulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl- oder Morpholin-4-ylsulfonylgruppe substituiert ist, oder
    eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe,
    Rd eine Methoxygruppe und
    X ein Stickstoffatom bedeuten,
    deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
    (1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-methoxychinazolin,
    (2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-methoxychinazolin,
    (3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-methoxychinazolin,
    (4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    (5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    (6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    (7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    (8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{[3-(morpholin-4-yl)-propyl]sulfonylamino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    (9) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxychinazolin,
    (10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{[3-(morpholin-4-yl)-propyl]sulfonylamino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    sowie deren Salze.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00150001
    in der
    Ra, Rb, Rd und X wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z1–Rc (III) in der
    Rc wie eingangs erwähnt definiert ist und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt.
  • Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Phosphins und eines Azodicarbonsäurederivates wie z.B. Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder Ethylenglycoldiethylether bei Temperaturen zwischen –50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen –20 und 80°C, durchgeführt.
  • Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung, Cyanierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl-, Cyano- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Chlor-C1–4-alkylsulfonyl- oder Brom-C1–4-alkylsulfonylgruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in eine entsprechende Amino-C1–4-alkylsulfonylverbindung übergeführt werden.
  • Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
  • Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
  • Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
  • Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
  • Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
  • Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
  • Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
  • Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
  • So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können..
  • Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
  • Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
  • Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft: Die Hemmung der humanen EGF-Rezeptorkinase wurde mit Hilfe der cytoplasmatischen Tyrosinkinase-Domäne (Methionin 664 bis Alanin 1186 basierend auf der in Nature 309 (1984), 418 publizierten Sequenz) bestimmt. Hierzu wurde das Protein in Sf9 Insektenzellen als GST-Fusionsprotein unter Verwendung des Baculovirus-Expressionssystems exprimiert.
  • Die Messung der Enzymaktivität wurde in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbindungen in seriellen Verdünnungen durchgeführt. Das Polymer pEY (4:1) von SIGMA wurde als Substrat verwendet. Biotinyliertes pEY (bio-pEY) wurde als Tracer-Substrat zugesetzt. Jede 100 μl Reaktionslösung enthielt 10 μl des Inhibitors in 50% DMSO, 20 μl der Substrat-Lösung (200 mM HEPES pH 7.4, 50 mM Magnesiumacetat, 2.5 mg/ml poly(EY), 5 μg/ml bio-pEY) und 20 μl Enzympräparation. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 50 μl einer 100 μM ATP Lösung in 10 mM Magnesiumchlorid gestartet. Die Verdünnung der Enzympräparation wurde so eingestellt, daß der Phosphat-Einbau in das bio-pEY hinsichtlich Zeit und Enzymmenge linear war. Die Enzympräparation wurde in 20 mM HEPES pH 7.4, 1 mM EDTA, 130 mM Kochsalz, 0.05% Triton X-100, 1 mM DTT und 10% Glycerin verdünnt.
  • Die Enzymassays wurden bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten ausgeführt und durch Zugabe von 50 μl einer Stopplösung (250 mM EDTA in 20 mM HEPES pH 7.4) beendet. 100 μl wurden auf eine Streptavidin-beschichtete Mikrotiterplatte gebracht und 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Danach wurde die Platte mit 200 μl einer Waschlösung (50 mM Tris, 0.05% Tween 20) gewaschen. Nach Zugabe von 100 μl eines HRPO-gelabelten anti-PY Antikörpers (PY20H Anti-PTyr:HRP von Transduction Laborstories, 250 ng/ml) wurde 60 Minuten inkubiert. Danach wurde die Mikrotiterplatte dreimal mit je 200 μl Waschlösung gewaschen. Die Proben wurden dann mit 100 μl einer TMB-Peroxidase-Lösung (A:B = 1:1, Kirkegaard Perry Laborstories) versetzt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion gestoppt. Die Extinktion wurde bei OD450nm mit einem ELISA-Leser gemessen. Alle Datenpunkte wurden als Triplikate bestimmt.
  • Die Daten wurden mittels einer iterativen Rechnung unter Verwendung eines Analysenprogrammes für sigmoidale Kurven (Graph Pad Prism Version 3.0) mit variabler Hill-Steigung angepaßt. Alle freigegebenen Iterationsdaten wiesen einen Korrelationskoeffizienten von über 0.9 auf und die Ober- und Unterwerte der Kurven zeigten eine Spreizung von mindestens einem Faktor von 5. Aus den Kurven wurde die Wirkstoffkonzentration abgeleitet, die die Aktivität der EGF-Rezeptorkinase zu 50% hemmt (IC50).
  • Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
    Figure 00200001
    Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z.B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metastasierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-Antitrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen.
  • Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernierende Adenome und Proteinverlustsyndrome.
  • Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), benigner Prostatahyperplasie (BPH), inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.
  • Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z.B. sekretolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirksamen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Motilitäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
  • Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
  • Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0.01–100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0.1–15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken: Beispiel 1 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00220001
  • 300 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin in 6 ml Acetonitril werden mit 114 μl (R)-3-Hydroxy-tetrahydrofuran und 370 mg Triphenylphosphin versetzt. Anschließend werden 234 μl Azodicarbonsäurediethylester zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (95:5) als Laufmittel gereinigt.
    Ausbeute: 53 mg (15 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 178°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 390, 392 [M+H]+
  • Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-methoxychinazolin
    Figure 00230001
    Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 404, 406 [M+H]+
    (2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(tert.-butyloxycarbonylamino)cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00230002
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 517, 519 [M+H]+
    (3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00240001
    Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 390, 392 [M+H]+
    (4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[traps-4-(tent.-butyloxycarbonylamino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00240002
    Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 517, 519 [M+H]+
    (5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00250001
    Schmelzpunkt: 184°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+
    (6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00250002
    Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 404, 406 [M+H]+
    (7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00250003
    Schmelzpunkt: 218°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
  • Beispiel 2 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin × Trifluoressigsäure
    Figure 00260001
  • Hergestellt durch Behandlung von 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid bei Raumtemperatur.
    Schmelzpunkt: 221°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+s
  • Analog Beispiel 2 werden folgenden Verbindungen erhalten:
    (1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00260002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
    (2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin x.-Trifluoressigsäure
    Figure 00270001
    Schmelzpunkt: 232°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
  • Beispiel 3 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00270002
  • Hergestellt durch Umsetzung von 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-aminocyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin × Trifluoressigsäure mit Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart von Hünigbase in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur.
    Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 40:10:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 495, 497 [M+H]+
  • Analog Beispiel 3 werden folgenden Verbindungen erhalten:
    (1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00280001
    Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 495, 497 [M+H]+
    (2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00280002
    Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 481, 483 [M+H]+
    (3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(3-chlor-propyl)sulfonylamino]cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00280003
  • Die Umsetzung erfolgt mit 3-Chlorpropansulfonylchlorid.
    Rf-Wert: 0.79 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 555, 557, 559 [M-H]–
    (4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(3-chlor-propyl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00290001
  • Die Umsetzung erfolgt mit 3-Chlorpropansulfonylchlorid.
    Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Essigester)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 557, 559, 561 [M+H]+
    (5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methylcarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00290002
  • Die Umsetzung erfolgt mit Acetanhydrid.
    Schmelzpunkt: 216°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 445, 447 [M+H]+
    (6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(dimethylamino)carbonyl]-piperidin-4-yl-oxy}-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00290003
  • Die Umsetzung erfolgt mit N,N-Dimethylcarbamoylchlorid.
    Rf-Wert: 0.28 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 474, 476 (M+H]+
    (7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl-oxy}-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00300001
  • Die Umsetzung erfolgt mit (Morpholin-4-yl)carbonylchlorid in Acetonitril.
    Rf-Wert: 0.37 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 516, 518 [M+H]+
    (8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yl-oxy}-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00300002
  • Die Umsetzung erfolgt mit Methoxyessigsäurechlorid.
    Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 475, 477 [M+H]+
    (9) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxychinazolin
    Figure 00310001
  • Die Umsetzung erfolgt mit Bromcyan in Methylenchlorid.
    Rf-Wert: 0.40 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 428, 430 [M+H]+
    (10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(dimethylamino)sulfonyl]-piperidin-4-yl-oxy}-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00310002
  • Die Umsetzung erfolgt mit N,N-Dimethylsulfamoylchlorid in Acetonitril.
    Rf-Wert: 0.24 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
    (11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-piperidin-4-yl-oxy}-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00310003
  • Die Umsetzung erfolgt mit (Morpholin-4-yl)sulfonylchlorid in Acetonitril.
    Rf-Wert: 0.29 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 552, 554 [M+H]+
  • Beispiel 4 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{[3-(morpholin-4-yl)-propyl]sulfonylamino}cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00320001
  • Zu 60 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(3-chlor-propyl)sulfonylamino]cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin in 2 ml Acetonitril werden 23 μl Morpholin gegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch in Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Laufmittel gereinigt.
    Ausbeute: 18 mg (27% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 608, 610 [M+H]+
  • Analog Beispiel 4 werden folgenden Verbindungen erhalten:
    (1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{[3-(morpholin-4-yl)-propyl]sulfonylamino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    Figure 00330001
    Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 608, 610 [M+H]+
  • Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden:
    Figure 00330002
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
  • Beispiel 5
    • Dragees mit 75 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung
    Figure 00480001
  • Herstellung
  • Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1.5-mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
    Kerngewicht: 230 mg
    Stempel: 9 mm, gewölbt
  • Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs geglänzt.
    Dragéegewicht: 245 mg.
  • Beispiel 6
    • Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung
    Figure 00490001
  • Herstellungsverfahren
  • Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1 .5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
    Tablettengewicht: 220 mg
    Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
  • Beispiel 7
    • Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung
    Figure 00490002
  • Figure 00500001
  • Herstellung
  • Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
  • Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
    Tablettengewicht: 300 mg
    Stempel: 10 mm, flach
  • Beispiel 8
    • Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung
    Figure 00500002
  • Herstellung
  • Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75-mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
  • Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
    Kapselfüllung: ca. 320 mg
    Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
  • Beispiel 9
    • Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung
    Figure 00510001
  • Herstellung
  • Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
  • Beispiel 10
    • Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung
    • 100 ml Suspension enthalten:
      Figure 00510002
  • Herstellung
  • Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
    5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
  • Beispiel 11
    • Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung
    Figure 00520001
  • Herstellung
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
  • Beispiel 12
    • Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung
    Figure 00520002
  • Herstellung
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
  • Beispiel 13
    • Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz  1 Kapsel enthält:
      Figure 00530001
  • Herstellung
  • Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
    Kapselgewicht: 70.0 mg
    Kapselgröße: 3
  • Beispiel 14
    • Inhalationslösung für Handvernebler mit 2.5 mg Wirksubstanz 1 Hub enthält:
      Figure 00530002
  • Herstellung
  • Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
    Füllmasse des Behälters: 4.5 g

Claims (11)

  1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
    Figure 00550001
    in denen Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1–4-Alkylgruppe, Rb eine Phenyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1–4-Alkyl-, Hydroxy-, C1–4-Alkoxy-, C2–3-Alkenyl- oder C2–3-Alkinylgruppe, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethy1- oder Arylmethoxygruppe, eine Heteroaryl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylmethyl- oder Heteroarylmethoxygruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder eine Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe, und R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe darstellen, Rc eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die jeweils durch eine Gruppe R4-N-R5 substituiert ist, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1–3-Alkylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1–3-Alkylgruppe, eine Aminocarbonyl-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylaminocarbonyl-C1–3-alkyl-, Di-(C1–3-alkyl)aminocarbonyl-C1–3-alkyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-C1–3-alkyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-C1–3-alkyl-, Homopiperidin-1-ylcarbonyl-C1–3-alkyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-C1–3-alkyl-, Homomorpholin-4-ylcarbonyl-C1–3-alkyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-C1–3-alkyl-, 4-C1–3-Alkyl-piperazin-1-ylcarbonyl-C1–3-alkyl-, Homopiperazin-1-ylcarbonyl-C1–3-alkyl- oder eine 4-C1–3-Alkyl-homopiperazin-l-ylcarbonyl-C1–3-alkylgruppe, eine Hydroxy-C2–4-alkyl-, C1–3-Alkyloxy-C2–4-alkyl-, Amino-C2–4-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C2–4-alkyl-, Di-(C1–3-alkyl)amino-C2–4-alkyl-, C1–3-Alkylcarbonylamino-C2–4-alkyl-, C1–3-Alkylsulfonyl-C2–4-alkyl- oder eine C1–3-Alkylsulfonylamino-C2–4-alkylgruppe, eine (2-Oxo-Pyrrolidin-1-yl)-C2–4-alkyl-, (2-Oxopiperidin-1-yl)-C2–4-alkyl-, (3-Oxomorpholin-4-yl)-C2–4-alkyl-, (2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-C2–4-alkyl-, (2-Oxo-3-C1–3-alkyl-imidazolidin-1-yl)-C2–4-alkyl-, (2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl)-C2–4-alkyl- oder eine (2-Oxo-3-C1–3-alkyl-hexahydropyrimidin-1-yl)-C2–4-alkylgruppe, eine C1–4-Alkylsulfonyl-, Chlor-C1–4-alkylsulfonyl-, Brom-C1–4-alkylsulfonyl-, Amino-C1–4-alkylsulfonyl-, C1–3-Alkylamino-C1–4-alkylsulfonyl-, Di-(C1–3-alkyl)amino-C1–4-alkylsulfonyl-, (Pyrrolidin-1-yl)-C1–4-alkylsulfonyl-, (Piperidin-1-yl)-C1–4-alkylsulfonyl-, (Homopiperidin-1-yl)-C1–4-alkylsulfonyl-, (Morpholin-4-yl)-C1–4-alkylsulfonyl-, (Homomorpholin-4-yl)-C1–4-alkylsulfonyl-, (Piperazin-1-yl)-C1–4-alkylsulfonyl-, (4-C1–3-Alkyl-piperazin-1-yl)-C1–4-alkylsulfonyl-, (Homopiperazin-1-yl)- C1–4-alkylsulfonyl- oder eine (4-C1–3-Alkyl-homopiperazin-1-yl)-C1–4-alkylsulfonylgruppe, eine C1–4-Alkyloxycarbonylgruppe, eine Formyl-, C1–4-Alkyl-carbonyl-, C1–3-Alkyloxy-C1–4-alkyl-carbonyl-, Amino-C1–4-alkyl-carbonyl-, C1–3-Alkylamino-C1–4-alkyl-carbonyl-, Di-(C1–3-alkyl)amino-C1–4-alkyl-carbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-C1–4-alkyl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-C1–4-alkylcarbonyl-, (Homopiperidin-1-yl)-C1–4-alkyl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-C1–4-alkylcarbonyl-, (Homomorpholin-4-yl)-C1–4-alkyl-carbonyl-, (Piperazin-1-yl)-C1–4-alkylcarbonyl-, (4-C1–3-Alkyl-Piperazin-1-yl)-C1–4-alkyl-carbonyl-, (Homopiperazin-1-yl)-C1–4-alkyl-carbonyl-, (4-C1–3-Alkyl-homopiperazin-1-yl)-C1–4-alkyl-carbonyl- oder eine C1–3-Alkylsulfonyl-C1–4-alkyl-carbonylgruppe, oder eine Cyano-, Aminocarbonyl-, C1–3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1–3-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-l-ylcarbonyl-, Homopipeadin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Homomorpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-C1–3-Alkyl-Piperazin-1-ylcarbonyl-, Homopiperazin-1-ylcarbonyl-, 4-C1–3-Alkyl-homopiperazin-1-ylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1–3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C1–3-alkyl)amino-sulfonyl-, Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-, Piperidin-1-ylsulfonyl-, Homopiperidin-1-ylsulfonyl-, Morpholin-4-ylsulfonyl-, Homomorpholin-4-ylsulfonyl-, Piperazin-1-ylsulfonyl-, 4-C1–3-Alkyl-Piperazin-1-ylsulfonyl-, Homopiperazin-1-ylsulfonyl- oder eine 4-C1–3-Alkyl-homopiperazin-1-ylsulfonylgruppe darstellen, eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die jeweils durch eine Gruppe R6 substituiert ist, wobei R6 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, 2-Oxopiperidin-1-yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-3-C1–3-alkyl-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl- oder eine 2-Oxo-3-C1–3-alkyl-hexahydropyrimidin-1-ylgruppe darstellt, eine Azetidin-3-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe, Rd ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1–4-Alkyloxygruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyloxygruppe, eine C2–4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R7 eine Hydroxy-, C1–3-Alkyloxy-, C3–6-Cycloalkyloxy-, Amino-, C1–3-Alkylamino-, Di-(C1–3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Homopiperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-C1–3-Alkyl-piperazin-1-yl-, Homopiperazin-1-yl- oder C1–3-Alkyl-homopiperazin-1-ylgruppe darstellt, eine C3–7-Cycloalkyloxy- oder C3–7-Cycloalkyl-C1–4-alkyloxygruppe, eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4-yloxygruppe, eine Tetrahydrofuranyl-C1–4-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-C1–4-alkyloxygruppe, eine C1–4-Alkoxygruppe, die durch eine in 1-Stellung durch den Rest R8 substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C1–3-Alkylgruppe darstellt, oder eine C1–4-Alkoxygruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R8 substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R8 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten, wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen jeweils eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R9 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R9 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine C1–3-Alkyl-, Hydroxy-, C1–3-Alkyloxy-, Difluormethyl- Trifluormethyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe darstellt, unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen jeweils durch den Rest R9 mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen Ra ein Wasserstoffatom, Rb eine durch die Reste R1 bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Ethinylgruppe, eine Phenyloxy- oder Phenylmethoxygruppe, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist, oder eine Pyridyloxy- oder Pyridinylmethoxygruppe, wobei der Pyridinylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist, R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und R3 ein Wasserstoffatom darstellen, Rc eine Cyclopentylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Gruppe R4-N-R5 substituiert ist, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1–3-Alkylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1–3-Alkylgruppe, eine Aminocarbonyl-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylaminocarbonyl-C1–3-alkyl-, Di-(C1–3-alkyl)aminocarbonyl-C1–3-alkyl-, Pyrrolidin-l-ylcarbonyl-C1–3-alkyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-C1–3-alkyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-C1–3-alkylgruppe, eine Hydroxy-C2–4-alkyl-, C1–3-Alkyloxy-C2–4-alkyl-, Amino-C2–4-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C2–4-alkyl-, Di-(C1–3-alkyl)amino-C2–4-alkyl-, C1–3-Alkylcarbonylamino-C2–4-alkyl-, C1–3-Alkylsulfonyl-C2–4-alkyl- oder C1–3-Alkylsulfonylamino-C2–4-alkylgruppe, eine (2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-C2–4-alkyl-, (2-Oxopiperidin-1-yl)-C2–4-alkyl-, (3-Oxomorpholin-4-yl)-C2–4-alkyl-, (2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-C2–4-alkyl-, (2-Oxo-3-methylimidazolidin-1-yl)-C2–4-alkyl-, (2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl)-C2–4-alkyl- oder (2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-yl)-C2–4-alkylgruppe, eine C1–3-Alkylsulfonyl-, Chlor-C2–4-alkylsulfonyl-, Brom-C2–4-alkylsulfonyl-, Amino-C2–4-alkylsulfonyl-, C1–3-Alkylamino-C2–4-alkylsulfonyl-, Di-(C1–3-alkyl)amino-C2–4-alkylsulfonyl-, (Pyrrolidin-1-yl)-C2–4-alkylsulfonyl-, (Piperidin-1-yl)-C2–4-alkylsulfonyl- oder (Morpholin-4-yl)-C2–4-alkylsulfonylgruppe, eine C1–4-Alkyloxycarbonylgruppe, eine Formyl-, C1–3-Alkyl-carbonyl-, C1–3-Alkyloxy-C1–3-alkyl-carbonyl-, Amino-C1–3-alkyl-carbonyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl-carbonyl-, Di-(C1–3-alkyl)amino-C1–3-alkyl-carbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-C1–3-alkyl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-C1–3-alkylcarbonyl-, Morpholin-4-yl-C1–3-alkyl-carbonyl- oder eine C1–3-Alkylsulfonyl-C1–3-alkyl-carbonylgruppe, oder eine Cyano-, Aminocarbonyl-, C1–3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1–3-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1–3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C1–3-alkyl)amino-sulfonyl-, Pyrrolidin-l-yl-sulfonyl-, Piperidin-1-ylsulfonyl- oder eine Morpholin-4-ylsulfonylgruppe darstellen, eine Cyclopentylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Gruppe R6 substituiert ist, wobei R6 eine 2-Oxo-Pyrrolidin-1-yl-, 2-Oxopiperidin-1-yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl- oder eine 2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-ylgruppe darstellt, eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R4-N-R5 substituiert ist, wobei R4 und R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe, Rd ein Wasserstoffatom, eine C1–3-Alkyloxygruppe, eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R7 eine Hydroxy-, C1–3-Alkyloxy-, Amino-, C1–3-Alkylamino-, Di-(C1–3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo(3.2.1]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl- oder eine 4-C1–3-Alkyl-piperazin-1-ylgruppe darstellt, eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und X ein Stickstoffatom bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  3. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen Ra ein Wasserstoffatom, Rb eine 3-Ethinylphenyl-, 3-Bromphenyl-, 3,4-Difluorphenyl- oder 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe, eine 3-Chlor-4-benzyloxy-phenyl-, eine 3-Chlor-4-[(3-fluor-benzyl)oxy]-phenyl-, 4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl-, 4-[(6-Methyl-pyridin-3-yl)oxy]-phenyl-, 3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl- oder 3-Methyl-4-[(6-methyl-pyridin-3-yl)oxy]-phenylgruppe, Rc eine Cyclohexylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Gruppe R4-N-R5 substituiert ist, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Aminocarbonylmethyl-, Methylaminocarbonylmethyl-, Dimethylaminocarbonylmethyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl-, Morpholin-4-ylcarbonylmethyl- oder 3-(Morpholin-4-yl-carbonyl)propylgruppe, eine Ethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyethyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-Aminoethyl-, 3-Aminopropyl-, 2-(Acetylamino)ethyl-, 3-(Acetylamino)propyl-, 2-(Methylsulfonyl)ethyl-, 3-(Methylsulfonyl)propyl-, 2-(Methylsulfonylamino)ethyl- oder eine 3-(Methylsulfonylamino)propylgruppe, eine 2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)ethyl-, 2-(2-Oxopiperidin-1-yl)ethyl-, 2-(3-Oxomorpholin-4-yl)ethyl-, 2-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)ethyl-, 2-(2-Oxo-3-methylimidazolidin-1-yl)ethyl-, 2-(2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl)ethyl- oder eine 2-(2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-yl)ethylgruppe, eine 3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)propyl-, 3-(2-Oxopiperidin-1-yl)propyl-, 3-(3-Oxomorpholin-4-yl)propyl-, 3-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)propyl-, 3-(2-Oxo-3-methylimidazolidin-1-yl)propyl-, 3-(2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl)propyl- oder eine 3-(2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-yl)propylgruppe, eine Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, 3-Chlorpropylsulfonyl-, 2-(Morpholin-4-yl)ethylsulfonyl- oder eine 3-(Morpholin-4-yl)-propylsulfonylgruppe, eine Butyloxycarbonylgruppe, eine Formyl-, Acetyl-, Methoxyacetyl-, Aminoacetyl-, Methylaminoacetyl-, Dimethylaminoacetyl-, Morpholin-4-ylacetyl- oder eine Methylsulfonylacetylgruppe, eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl- oder eine Morpholin-4-ylsulfonylgruppe darstellen, eine Cyclohexylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Gruppe R6 substituiert ist, wobei R6 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, 2-Oxopiperidin-1-yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl- oder eine 2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-ylgruppe darstellt, eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe, Rd ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder Ethyloxygruppe, eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R7 eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Methylpiperazin-1-yl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylgruppe darstellt, eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und X ein Stickstoffatom bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  4. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen Ra ein Wasserstoffatom, Rb eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe, Rc eine Cyclohexylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Amino-, tert.-Butyloxycarbonylamino-, Methylsulfonylamino- 3-Chlorpropylsulfonylamino- oder [3-(Morpholin-4-yl)-propyl]sulfonylaminogruppe substituiert ist, eine Piperidin-4-ylgruppe, eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Cyano-, Acetyl-, Methoxyacetyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, Methylsulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl- oder Morpholin-4-ylsulfonylgruppe substituiert ist, oder eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe, Rd ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und X ein Stickstoffatom bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  5. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen Ra ein Wasserstoffatom, Rb eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe, Rc eine Cyclohexylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Amino-, Methylsulfonylamino- oder [3-(Morpholin-4-yl)-propyl]sulfonylaminogruppe substituiert ist, eine Piperidin-4-ylgruppe, eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Cyano-, Acetyl-, Methoxyacetyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Methylsulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl- oder Morpholin-4-ylsulfonylgruppe substituiert ist, oder eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe, Rd eine Methoxygruppe und X ein Stickstoffatom bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1: (a) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (b) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (c) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (d) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (e) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (f) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (g) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (h) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{[3-(morpholin-4-yl)-propyl]sulfonylamino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (i) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (k) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{[3-(morpholin-4-yl)-propyl]sulfonylamino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin sowie deren Salze.
  7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase geeignet ist.
  10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00690001
    in der Ra, Rb, Rd und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z1–Rc (III) in der Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird, gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Acylierung, Cyanierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl-, Cyano- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Chlor-C1–4-alkylsulfonyl- oder eine Brom-C1–4-alkylsulfonylgruppe enthält, mittels Umsetzung mit einem Amin in eine entsprechende Amino-C1–4-alkylsulfonylverbindung übergeführt wird und/oder erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.
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