EA009300B1 - 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы - Google Patents

4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы Download PDF

Info

Publication number
EA009300B1
EA009300B1 EA200401191A EA200401191A EA009300B1 EA 009300 B1 EA009300 B1 EA 009300B1 EA 200401191 A EA200401191 A EA 200401191A EA 200401191 A EA200401191 A EA 200401191A EA 009300 B1 EA009300 B1 EA 009300B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
amino
morpholin
alkyl
chloro
Prior art date
Application number
EA200401191A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401191A1 (ru
Inventor
Франк Химмельсбах
Биргит Юнг
Флавио Солька
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10214412A external-priority patent/DE10214412A1/de
Priority claimed from DE2002131711 external-priority patent/DE10231711A1/de
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200401191A1 publication Critical patent/EA200401191A1/ru
Publication of EA009300B1 publication Critical patent/EA009300B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

В изобретении описаны бициклические гетероциклы общей формулы (I)в которой R, R, R, Rи X имеют указанные в п.1 формулы изобретения значения, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами, при этом такие соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов, а также описано применение этих соединений для лечения заболеваний различного рода, прежде всего опухолевых заболеваний, а также доброкачественной гиперплазии предстательной железы, заболеваний легких и дыхательных путей, и их получение.

Description

Настоящее изобретение относится к бициклическим гетероциклам общей формулы
Яа\
N
их таутомерам, их стереоизомерам, их смесям и их солям, прежде всего их физиологически совместимым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, обладающим ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов, к их применению для лечения различных заболеваний, прежде всего опухолевых заболеваний, а также доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП), заболеваний легких и дыхательных путей, и к способу их получения.
В приведенной выше общей формуле I заместители имеют следующие значения:
К3 обозначает атом водорода или С1-4алкильную группу,
Кь обозначает фенильную или 1-фенилэтильную группу, в каждой из которых фенильное ядро замещено остатками К1 -К3, где
К1 и К2 могут иметь идентичные или различные значения и обозначают атом водорода, фтора, хлора, брома или иода, С1-4алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4алкоксигруппу, С2-3алкенильную группу, С2-3алкинильную группу, арильную группу, арилоксигруппу, арилметильную группу, арилметоксигруппу, гетероарильную группу, гетероарилоксигруппу, гетероарилметильную группу, гетероарилметоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора метильную либо метоксигруппу или циано-, нитро- либо аминогруппу, и
К3 обозначает атом водорода, фтора, хлора или брома, метильную или трифторметильную группу,
Кс обозначает циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группу, каждая из которых замещена группой Β4-Ν-Β5, где
К4 обозначает атом водорода или С1-3алкильную группу, а
К5 обозначает атом водорода, С1-3алкильную группу, аминокарбонил-С1-3алкильную группу, С1-3алкиламинокарбонил-С1-3алкильную группу, ди(С1-3алкил)аминокарбонил-С1-3алкильную группу, пирролидин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, пиперидин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, гомопиперидин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, морфолин-4-илкарбонил-С1-3алкильную группу, гомоморфолин-4-илкарбонил-С1-3алкильную группу, пиперазин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, 4-С1-3алкилпиперазин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, гомопиперазин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, 4С1-3алкилгомопиперазин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, гидрокси-С2-4алкильную группу, С1-3алкилокси-С2-4алкильную группу, С1-4алкилоксикарбониламино-С2-4алкильную группу, амино-С2-4алкильную группу, С1-3алкиламино-С2-4алкильную группу, ди(С1-3алкил)амино-С2-4алкильную группу, С1-3алкилкарбониламино-С2-4алкильную группу, аминокарбониламино-С2-4алкильную группу, С1-3алкиламинокарбониламино-С2-4алкильную группу, ди(С1-3алкил)аминокарбониламино-С2-4алкильную группу, пирролидин-1-илкарбониламино-С2-4алкильную группу, пиперидин-1-илкарбониламино-С2-4алкильную группу, морфолин-4-илкарбониламино-С2-4алкильную группу, С1-3алкилсульфонил-С2-4алкильную группу, С1-3алкилсульфониламино-С2-4алкильную группу, (2-оксопирролидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксопиперидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (3-оксоморфолин-4-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксоимидазолидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксо-3-С1-3алкилимидазолидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксогексагидропиримидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксо-3-С1-3алкилгексагидропиримидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, С1-4алкилсульфонильную группу, хлор-С1-4алкилсульфонильную группу, бром-С1-4алкилсульфонильную группу, амино-С1-4алкилсульфонильную группу, С1-3алкиламино-С1-4алкилсульфонильную группу, ди(С1-3алкил)амино-С1-4алкилсульфонильную группу, (пирролидин-1-ил)-С1-4алкилсульфонильную группу, (пиперидин-1-ил)-С1-4алкилсульфонильную группу, (гомопиперидин-1-ил)-С1-4алкилсульфонильную группу, (морфолин-4-ил)-С1-4алкилсульфонильную группу, (гомоморфолин-4-ил)-С1-4алкилсульфонильную группу, (пиперазин-1-ил)-С1-4алкилсульфонильную группу, (4-С1-3алкилпиперазин-1ил)-С1-4алкилсульфонильную группу, (гомопиперазин-1-ил)-С1-4алкилсульфонильную группу, (4-С1-3алкилгомопиперазин-1-ил)-С1-4алкилсульфонильную группу, С1-4алкилоксикарбонильную группу, формильную группу, С1-4алкилкарбонильную группу, С1-3алкилокси-С1-4алкилкарбонильную группу, тетрагидрофуранилкарбонильную группу, тетрагидропиранилкарбонильную группу, амино-С1-4алкилкарбонильную группу, С1-3алкиламино-С1-4алкилкарбонильную группу, ди(С1-3алкил)амино-С1-4алкилкарбонильную группу, пирролидин-1-ил-С1-4алкилкарбонильную группу, пиперидин-1-ил-С1-4алкилкарбонильную группу, (гомопиперидин-1-ил)-С1-4алкилкарбонильную группу, морфолин-4-ил-С1-4алкилкарбонильную группу, (гомоморфолин-4-ил)-С1-4алкилкарбонильную группу, (пиперазин-1-ил)-С1-4алкилкарбонильную группу, (4-С1-3алкилпиперазин-1-ил)-С1-4алкилкарбонильную группу, (гомопиперазин-1-ил)-С1-4алкилкарбонильную группу, (4-С1-3алкилгомопиперазин-1-ил)-С1-4алкилкарбонильную группу, С1-3алкилсульфонил-С1-4алкилкарбонильную группу, цианогруппу, аминокарбонильную группу, С1-3алкиламинокарбонильную группу, ди(С1-3алкил)аминокарбонильную группу, (С1-3алкилокси-С2-4алкил)аминокарбонильную группу, №(С1-3ал
- 1 009300 кил)-Х-(С1-3алкилокси-С2-4алкил)аминокарбонильную группу, ариламинокарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, пиперидин-1-илкарбонильную группу, гомопиперидин-1-илкарбонильную группу, морфолин-4-илкарбонильную группу, гомоморфолин-4-илкарбонильную группу, 2-окса-5азабицикло[2,2,1]гепт-5-илкарбонильную группу, 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-илкарбонильную группу, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]окт-3-илкарбонильную группу, пиперазин-1-илкарбонильную группу, 4-С1-3алкилпиперазин-1-илкарбонильную группу, гомопиперазин-1-илкарбонильную группу, 4-С1-3алкилгомопиперазин-1-илкарбонильную группу, аминосульфонильную группу, С1-3алкиламиносульфонильную группу, ди(С1-3алкил)аминосульфонильную группу, пирролидин-1-илсульфонильную группу, пиперидин-1илсульфонильную группу, гомопиперидин-1-илсульфонильную группу, морфолин-4-илсульфонильную группу, гомоморфолин-4-илсульфонильную группу, пиперазин-1-илсульфонильную группу, 4-С1-3алкилпиперазин-1-илсульфонильную группу, гомопиперазин-1-илсульфонильную группу или 4-С1-3алкилгомопиперазин-1-илсульфонильную группу, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группу, каждая из которых замещена группой Я6, где
Я6 обозначает 2-оксопирролидин-1-ильную группу, 2-оксопиперидин-1-ильную группу, 3-оксоморфолин-4-ильную группу, 2-оксоимидазолидин-1-ильную группу, 2-оксо-3-С1-3алкилимидазолидин-1-ильную группу, 2-оксогексагидропиримидин-1-ильную группу или 2-оксо-3-С1-3алкилгексагидропиримидин-
1-ильную группу, азетидин-3-ильную группу, которая в положении 1 замещена остатком Я5, где Я5 имеет указанные выше значения, пирролидин-3-ильную группу, которая в положении 1 замещена остатком Я5, где Я5 имеет указанные выше значения, пиперидин-3-ильную группу, которая в положении 1 замещена остатком Я5, где Я5 имеет указанные выше значения, пиперидин-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена остатком Я5, где Я5 имеет указанные выше значения, или тетрагидрофуран-3-ильную, тетрагидропиран-3-ильную либо тетрагидропиран-4-ильную группу,
Я4 обозначает атом водорода, фтора, хлора или брома, гидроксигруппу, С1-4алкилоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора метоксигруппу, замещенную 1-5 атомами фтора этилоксигруппу, С2-4алкилоксигруппу, которая замещена остатком Я6 или Я7, где
Я6 имеет указанные выше значения, а
Я7 обозначает гидроксигруппу, С£-3алкилоксигруппу, С3-6циклоалкилоксигруппу, аминогруппу, С£-3алкиламиногруппу, ди(С1-3алкил)аминогруппу, бис(2-метоксиэтил)аминогруппу, пирролидин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, гомопиперидин-1-ильную группу, морфолин-4-ильную группу, гомоморфолин-4-ильную группу, 2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ильную группу, 3-окса-8-азабицикло [3,2,1]окт-8-ильную группу, 8-окса-3-азабицикло [3,2,1] окт-3-ильную группу, пиперазин-1-ильную группу, 4С1-3алкилпиперазин-1-ильную группу, гомопиперазин-1-ильную группу, С1-3алкилгомопиперазин-1-ильную группу, формиламиногруппу, С1-4алкилкарбониламиногруппу, С1-3алкилокси-С1-3алкилкарбониламиногруппу, С1-4алкилоксикарбониламиногруппу, аминокарбониламиногруппу, С£-3алкиламинокарбониламиногруппу, ди(С1-3алкил)аминокарбониламиногруппу, пирролидин-1-илкарбониламиногруппу, пиперидин-1-илкарбониламиногруппу, пиперазин-1-илкарбониламиногруппу, 4-С1-3алкилпиперазин-1-илкарбониламиногруппу, морфолин-4-илкарбониламиногруппу или С1-4алкилсульфониламиногруппу, С3-7циклоалкилоксигруппу, С3-7циклоалкил-С1-4алкилоксигруппу, тетрагидрофуран-3-илоксигруппу, тетрагидропиран-3-илоксигруппу, тетрагидропиран-4-илоксигруппу, тетрагидрофуранил-С1-4алкилоксигруппу, тетрагидропиранил-С1-4алкилоксигруппу, С1-4алкоксигруппу, которая замещена замещенной в положении 1 остатком Я8 пирролидинильной, пиперидинильной или гомопиперидинильной группой, где
Я8 обозначает атом водорода, или С1-3алкильную группу, или С1-4алкоксигруппу, которая замещена замещенной в положении 4 остатком Я8 морфолинильной группой, где Я8 имеет указанные выше значения, и
X обозначает замещенную цианогруппой метиновую группу или атом азота, при этом под упомянутыми в определениях указанных выше остатков арильными группами в каждом случае подразумевается фенильная группа, которая одно- или двузамещена остатком Я9, где в случае двукратного замещения заместители могут иметь идентичные или различные значения и где
Я9 обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома или иода, С£-3алкильную группу, гидроксигруппу, С1-3алкилоксигруппу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или цианогруппу, под упомянутыми в определениях указанных выше остатков гетероарильными группами подразумевается пиридильная, пиридазинильная, пиримидинильная или пиразинильная группа, причем указанные выше гетероарильные группы в каждом случае одно- или двузамещены остатком Я9, где в случае двукратного замещения заместители могут иметь идентичные или различные значения и где
Я9 имеет указанные выше значения, каждая из указанных выше пирролидинильных, пиперидинильных, пиперазинильных и морфолинильных групп может быть замещена одной или двумя С1-3алкильными группами и указанные выше алкильные группы, если не указано иное, могут иметь прямую или разветвленную цепь, за исключением 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолина.
К предпочтительным соединениям приведенной выше общей формулы I относятся соединения, в которых
- 2 009300
К3 обозначает атом водорода,
Яь обозначает замещенную остатками й'-К3 фенильную группу, где
К1 обозначает атом водорода, фтора, хлора или брома, метильную группу, трифторметильную группу, этинильную группу, фенилоксигруппу либо фенилметоксигруппу, где фенильный фрагмент вышеуказанных групп необязательно замещен атомом фтора или хлора, или пиридилокси- либо пиридинилметоксигруппу, где пиридинильный фрагмент вышеуказанных групп необязательно замещен метильной или трифторметильной группой,
К2 обозначает атом водорода, фтора или хлора или метильную группу и
К3 обозначает атом водорода,
Кс обозначает циклопентильную группу, которая в положении 3 замещена группой К4-Ν-К5, где
К4 обозначает атом водорода или С1-3алкильную группу, а
К5 обозначает атом водорода, С1-3алкильную группу, аминокарбонил-С1-3алкильную группу, С1-3алкиламинокарбонил-С1-3алкильную группу, ди(С1-3алкил)аминокарбонил-С1-3алкильную группу, пирролидин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, пиперидин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, пиперазин-1илкарбонил-С1-3алкильную группу, 4-С1-3алкилпиперазин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, морфолин-4-илкарбонил-С1-3алкильную группу, гидрокси-С2-4алкильную группу, С1-3алкилокси-С2-4алкильную группу, С1-4алкилоксикарбониламино-С2-4алкильную группу, амино-С2-4алкильную группу, С1-3алкиламино-С2-4алкильную группу, ди(С1-3алкил)амино-С2-4алкильную группу, С1-3алкилкарбониламино-С2-4алкильную группу, аминокарбониламино-С2-4алкильную группу, С1-3алкиламинокарбониламино-С2-4алкильную группу, ди(С1-3алкил)аминокарбониламино-С2-4алкильную группу, морфолин-4-илкарбониламино-С2-4алкильную группу, С1-3алкилсульфонил-С2-4алкильную группу, С1-3алкилсульфониламино-С2-4алкильную группу, (2-оксопирролидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксопиперидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (3-оксоморфолин-4-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксоимидазолидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксо-3-метилимидазолидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксогексагидропиримидин-1-ил)С2-4алкильную группу, (2-оксо-3-метилгексагидропиримидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, С1-3алкилсульфонильную группу, хлор-С2-4алкилсульфонильную группу, бром-С2-4алкилсульфонильную группу, амино-С2-4алкилсульфонильную группу, С1-3алкиламино-С2-4алкилсульфонильную группу, ди(С1-3алкил) амино-С2-4алкилсульфонильную группу, (пирролидин-1-ил)-С2-4алкилсульфонильную группу, (пиперидин-
1-ил)-С2-4алкилсульфонильную группу, (морфолин-4-ил)-С2-4алкилсульфонильную группу, С1-4алкилоксикарбонильную группу, формильную группу, С1-3алкилкарбонильную группу, С1-3алкилокси-С1-3алкилкарбонильную группу, тетрагидрофуранилкарбонильную группу, тетрагидропиранилкарбонильную группу, амино-С1-3алкилкарбонильную группу, С1-3алкиламино-С1-3алкилкарбонильную группу, ди(С1-3алкил) амино-С1-3алкилкарбонильную группу, пирролидин-1-ил-С1-3алкилкарбонильную группу, пиперидин-1ил-С1-3алкилкарбонильную группу, пиперазин-1-ил-С1-3алкилкарбонильную группу, 4-С1-3алкилпиперазин-1-ил-С1-3алкилкарбонильную группу, морфолин-4-ил-С1-3алкилкарбонильную группу, С1-3алкилсульфонил-С1-3алкилкарбонильную группу, цианогруппу, аминокарбонильную группу, С1-3алкиламинокарбонильную группу, ди(С1-3алкил)аминокарбонильную группу, (С1-3алкилокси-С2-4алкил)аминокарбонильную группу, №(С1-3алкил)-№(С1-3алкилокси-С2-4алкил)аминокарбонильную группу, фениламинокарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, пиперидин-1-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонильную группу, С1-3алкилморфолин-4-илкарбонильную группу, ди(С1-3алкил)морфолин-4-илкарбонильную группу, гомоморфолин-4-илкарбонильную группу, 2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-илкарбонильную группу, 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-илкарбонильную группу, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1] окт-3-илкарбонильную группу, пиперазин-1-илкарбонильную группу, 4-(С1-3алкил)пиперазин-1-илкарбонильную группу, аминосульфонильную группу, С1-3алкиламиносульфонильную группу, ди(С1-3алкил) аминосульфонильную группу, пирролидин-1-ил-сульфонильную группу, пиперидин-1-илсульфонильную группу или морфолин-4-илсульфонильную группу, циклопентильную группу, которая в положении 3 замещена группой К6, где
К6 обозначает 2-оксопирролидин-1-ильную группу, 2-оксопиперидин-1-ильную группу, 3-оксоморфолин-4-ильную группу, 2-оксоимидазолидин-1-ильную группу, 2-оксо-3-метилимидазолидин-1-ильную группу, 2-оксогексагидропиримидин-1-ильную группу или 2-оксо-3-метилгексагидропиримидин-1-ильную группу, циклогексильную группу, которая в положении 3 или в положении 4 замещена группой К4Ν-К5, где К4 и К5 имеют указанные выше значения, циклогексильную группу, которая в положении 3 или в положении 4 замещена группой К6, где К6 имеет указанные выше значения, пирролидин-3-ильную группу, которая в положении 1 замещена остатком К5, где К5 имеет указанные выше значения, пиперидин-3-ильную группу, которая в положении 1 замещена остатком К5, где К5 имеет указанные выше значения, пиперидин-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена остатком К5, где К5 имеет указанные выше значения, или тетрагидрофуран-3-ильную, тетрагидропиран-3-ильную либо тетрагидропиран4-ильную группу,
К6 обозначает атом водорода, С1-3алкилоксигруппу, метоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора, этилоксигруппу, которая в положении 2 замещена остатком К6 или К7, где
К6 имеет указанные выше значения, а
К7 обозначает гидроксигруппу, С1-3алкилоксигруппу, аминогруппу, С1-3алкиламиногруппу, ди(С1-3ал
- 3 009300 кил)аминогруппу, бис(2-метоксиэтил)аминогруппу, пирролидин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, морфолин-4-ильную группу, гомоморфолин-4-ильную группу, 2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5ильную группу, 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ильную группу, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]окт-3-ильную группу, пиперазин-1-ильную группу, 4-С1-3алкилпиперазин-1-ильную группу, формиламиногруппу, С!-4алкилкарбониламиногруппу, С1-3алкилокси-С1-3алкилкарбониламиногруппу, С1-4алкилоксикарбониламиногруппу, аминокарбониламиногруппу, С1-3алкиламинокарбониламиногруппу, ди(С1-3алкил)аминокарбониламиногруппу, пирролидин-1-илкарбониламиногруппу, пиперидин-1-илкарбониламиногруппу, пиперазин-1-илкарбониламиногруппу, 4-С1-3алкилпиперазин-1-илкарбониламиногруппу, морфолин-4-илкарбониламиногруппу или С1-4алкилсульфониламиногруппу, пропилоксигруппу, которая в положении 3 замещена остатком Я6 или Я7, где
Я6 и Я7 имеют указанные выше значения, или бутилоксигруппу, которая в положении 4 замещена остатком Я6 или Я7, где Я6 и Я7 имеют указанные выше значения, и
X обозначает атом азота, при этом указанные выше алкильные группы, если не указано иное, могут иметь прямую или разветвленную цепь, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли.
К более предпочтительным соединениям приведенной выше общей формулы I относятся соединения, в которых
Яа обозначает атом водорода,
Яь обозначает 3-этинилфенильную группу, 3-бромфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 3-хлор-4-фторфенильную группу, 3-хлор-4-бензилоксифенильную группу, 3-хлор-4-[(3-фторбензил) окси]фенильную группу, 4-(пиридин-3-илокси)фенильную группу, 4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенильную группу, 3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенильную группу, 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил) окси]фенильную группу, 3-хлор-4-(пиридин-3-илокси)фенильную группу или 3-хлор-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенильную группу,
Яс обозначает циклогексильную группу, которая в положении 3 или в положении 4 замещена группой Я4-Ы-Я5, где
Я4 обозначает атом водорода, метильную группу или этильную группу, а
Я5 обозначает атом водорода, метильную группу, аминокарбонилметильную группу, метиламинокарбонилметильную группу, диметиламинокарбонилметильную группу, пирролидин-1-илкарбонилметильную группу, пиперидин-1-илкарбонилметильную группу, пиперазин-1-илкарбонилметильную группу, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилметильную группу, морфолин-4-илкарбонилметильную группу, 2(морфолин-4-илкарбонил)этильную группу, 3-(морфолин-4-илкарбонил)пропильную группу, этильную группу, пропильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 3-метоксипропильную группу, 2-(бутилоксикарбониламино)этильную группу, 2-аминоэтильную группу, 3-аминопропильную группу, 2-(ацетиламино)этильную группу, 3-(ацетиламино)пропильную группу, 2-(этилкарбониламино)этильную группу, 3-(этилкарбониламино)пропильную группу,
2-(пропилкарбониламино)этильную группу, 3-(пропилкарбониламино)пропильную группу, 2-(этиламинокарбониламино)этильную группу, 3-(этиламинокарбониламино)пропильную группу, 2-(диметиламинокарбониламино)этильную группу, 3-(диметиламинокарбониламино)пропильную группу, 2-(морфолин4-илкарбониламино)этильную группу, 3-(морфолин-4-илкарбониламино)пропильную группу, 2-(метилсульфонил)этильную группу, 3-(метилсульфонил)пропильную группу, 2-(метилсульфониламино)этильную группу, 3-(метилсульфониламино)пропильную группу, 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этильную группу,
2- (2-оксопиперидин-1-ил)этильную группу, 2-(3-оксоморфолин-4-ил)этильную группу, 2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этильную группу, 2-(2-оксо-3-метилимидазолидин-1-ил)этильную группу, 2-(2-оксогексагидропиримидин-1-ил)этильную группу, 2-(2-оксо-3-метилгексагидропиримидин-1-ил)этильную группу,
3- (2-оксопирролидин-1-ил)пропильную группу, 3-(2-оксопиперидин-1-ил)пропильную группу, 3-(3-оксоморфолин-4-ил)пропильную группу, 3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пропильную группу, 3-(2-оксо-3-метилимидазолидин-1-ил)пропильную группу, 3-(2-оксогексагидропиримидин-1-ил)пропильную группу, 3(2-оксо-3-метилгексагидропиримидин-1-ил)пропильную группу, метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, 3-хлорпропилсульфонильную группу, 2-(морфолин-4-ил)этилсульфонильную группу, 3-(морфолин-4-ил)пропилсульфонильную группу, пропилоксикарбонильную группу, бутилоксикарбонильную группу, формильную группу, ацетильную группу, этилкарбонильную группу, пропилкарбонильную группу, метоксиацетильную группу, (2-метоксиэтил)карбонильную группу, (3-метоксипропил) карбонильную группу, тетрагидрофуран-2-илкарбонильную группу, тетрагидропиран-4-илкарбонильную группу, аминоацетильную группу, метиламиноацетильную группу, диметиламиноацетильную группу, морфолин-4-илацетильную группу, [2-(морфолин-4-ил)этил]карбонильную группу, [3-(морфолин-4-ил) пропил]карбонильную группу, метилсульфонилацетильную группу, цианогруппу, аминокарбонильную группу, метиламинокарбонильную группу, диметиламинокарбонильную группу, этиламинокарбонильную группу, диэтиламинокарбонильную группу, пропиламинокарбонильную группу, (2-метоксиэтил) аминокарбонильную группу, Ы-метил-Ы-(2-метоксиэтил)аминокарбонильную группу, (3-метоксипропил) аминокарбонильную группу, Ы-метил-Ы-(3-метоксипропил)аминокарбонильную группу, фениламино
- 4 009300 карбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, пиперидин-1-илкарбонильную группу, морфолин-4-илкарбонильную группу, 2-метилморфолин-4-илкарбонильную группу, 2,6-диметилморфолин-4-илкарбонильную группу, гомоморфолин-4-илкарбонильную группу, 2-окса-5-азабицикло[2,2,1] гепт-5-илкарбонильную группу, 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-илкарбонильную группу, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]окт-3-илкарбонильную группу, 4-метилпиперазин-1-илкарбонильную группу, аминосульфонильную группу, метиламиносульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу или морфолин-4-илсульфонильную группу, циклогексильную группу, которая в положении 3 или в положении 4 замещена группой К6, где
Я6 обозначает 2-оксопирролидин-1-ильную группу, 2-оксопиперидин-1-ильную группу, 3-оксоморфолин-4-ильную группу, 2-оксоимидазолидин-1-ильную группу, 2-оксо-3-метилимидазолидин-1-ильную группу, 2-оксогексагидропиримидин-1-ильную группу или 2-оксо-3-метилгексагидропиримидин-1-ильную группу, пирролидин-3-ильную группу, которая в положении 1 замещена остатком Я5, где Я5 имеет указанные выше значения, пиперидин-3-ильную группу, которая в положении 1 замещена остатком Я5, где Я5 имеет указанные выше значения, пиперидин-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена остатком Я5, где Я5 имеет указанные выше значения, тетрагидрофуран-3-ильную группу, тетрагидропиран-3-ильную группу или тетрагидропиран-4-ильную группу,
Я6 обозначает атом водорода, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, этилоксигруппу, этилоксигруппу, которая в положении 2 замещена остатком Я6 или Я7, где
Я6 имеет указанные выше значения, а
Я7 обозначает гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, бис(2-метоксиэтил)аминогруппу, пирролидин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, морфолин-4-ильную группу, гомоморфолин-4-ильную группу, 2-окса-5-азабицикло[2,2,1] гепт-5-ильную группу, 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ильную группу, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]окт-3ильную группу, пиперазин-1-ильную группу, 4-метилпиперазин-1-ильную группу, 4-этилпиперазин-1ильную группу, ацетиламиногруппу, этилкарбониламиногруппу, пропилкарбониламиногруппу, бутилкарбониламиногруппу, метоксиацетиламиногруппу, бутилоксикарбониламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, диметиламинокарбониламиногруппу, пирролидин-1-илкарбониламиногруппу, пиперидин-1-илкарбониламиногруппу, морфолин-4-илкарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу или бутилсульфониламиногруппу, пропилоксигруппу, которая в положении 3 замещена остатком Я6 или Я7, где Я6 и Я7 имеют указанные выше значения, или бутилоксигруппу, которая в положении 4 замещена остатком Я6 или Я7, где Я6 и Я7 имеют указанные выше значения, и
X обозначает атом азота, при этом указанные выше алкильные группы, если не указано иное, могут иметь прямую или разветвленную цепь, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли.
К особо предпочтительным соединениям приведенной выше общей формулы I относятся соединения, в которых
Яа обозначает атом водорода,
Яь обозначает 3-бромфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 3-хлор-4-фторфенильную группу, 3-этинилфенильную группу, 3-хлор-4-бензилоксифенильную группу, 3-хлор-4-[(3-фторбензил) окси]фенильную группу, 4-(пиридин-3-илокси)фенильную группу, 4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенильную группу, 3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенильную группу, 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил) окси]фенильную группу, 3-хлор-4-(пиридин-3-илокси)фенильную группу или 3-хлор-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенильную группу,
Яс обозначает циклогексильную группу, которая в положении 3 замещена амино-, ацетиламино-, трет-бутилоксикарбониламино- или метилсульфониламиногруппой, циклогексильную группу, которая в положении 4 замещена амино-, метиламино-, этиламино-, диметиламино-, аминокарбонилметиламино-, метиламинокарбонилметиламино-, диметиламинокарбонилметиламино-, морфолин-4-илкарбонилметиламино-, [3-(морфолин-4-илкарбонил)пропил]амино-, [2-(метилсульфонил)этил]амино-, [3-(метилсульфонил)пропил]амино- или [2-(метилсульфониламино)этил]аминогруппой, циклогексильную группу, которая в положении 4 замещена [2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]амино-, [2-(2-оксопиперидин-1-ил)этил] амино-, [2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил]амино-, [2-(2-оксо-3 -метилимидазолидин-1-ил)этил]амино-, [2-(2-оксогексагидропиримидин-1-ил)этил]амино- или [2-(2-оксо-3 -метилгексагидропиримидин-1-ил) этил]аминогруппой, циклогексильную группу, которая в положении 4 замещена [3-(2-оксопирролидин-1ил)пропил]амино-, [3-(2-оксопиперидин-1-ил)пропил]амино-, [3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил]амино-, [3 -(2-оксо-3 -метилимидазолидин-1 -ил)пропил]амино-, [3-(2-оксогексагидропиримидин-1 -ил)пропил] амино- или [3-(2-оксо-3-метилгексагидропиримидин-1-ил)пропил]аминогруппой, циклогексильную группу, которая в положении 4 замещена ацетиламино-, Ы-(ацетил)метиламино-, аминометилкарбониламино-, метиламинометилкарбониламино-, диметиламинометилкарбониламино-, морфолин-4-илметилкарбониламино-, метоксиацетиламино-, Ы-(метоксиацетил)метиламино-, тетрагидропиран-4-илкарбониламино-, Ы-(тетрагидропиран-4-илкарбонил)метиламино-, трет-бутилоксикарбониламино-, Ы-(трет-бутилоксикарбонил)метиламино-, аминокарбониламино-, метиламинокарбониламино-, Ы-(этиламинокарбонил)метил- 5 009300 амино-, диметиламинокарбониламино-, М-(диметиламинокарбонил)метиламино-, М-(пиперидин-1-илкарбонил)метиламино-, морфолин-4-илкарбониламино-, Ы-(морфолин-4-илкарбонил)метиламино- или N-(4метилпиперазин-1-илкарбонил)метиламиногруппой, циклогексильную группу, которая в положении 4 замещена 2-оксопирролидин-1-ильной, 2-оксопиперидин-1-ильной, 3-оксоморфолин-4-ильной, 2-оксоимидазолидин-1-ильной, 2-оксо-3-метилимидазолидин-1-ильной, 2-оксогексагидропиримидин-1 -ильной или 2-оксо-3-метилгексагидропиримидин-1-ильной группой, циклогексильную группу, которая в положении 4 замещена метилсульфониламино-, №(метилсульфонил)метиламино-, этилсульфониламино-, Ν(этилсульфонил)метиламино-, диметиламиносульфониламино-, №(диметиламиносульфонил)метиламино-, морфолин-4-илсульфониламино-, №(морфолин-4-илсульфонил)метиламино-, 3-хлорпропилсульфониламино-, [2-(морфолин-4-ил)этил]сульфониламино- или [3-(морфолин-4-ил)пропил]сульфониламиногруппой, пирролидин-3-ильную группу, пирролидин-3-ильную группу, которая в положении 1 замещена метильной, ацетильной, метоксиацетильной, трет-бутилоксикарбонильной, морфолин-4-илкарбонильной или метилсульфонильной группой, пиперидин-3-ильную группу, пиперидин-3-ильную группу, которая в положении 1 замещена метильной, ацетильной, метоксиацетильной, трет-бутилоксикарбонильной, морфолин-4-илкарбонильной или метилсульфонильной группой, пиперидин-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена метильной, этильной, пропильной, изопропильной, 2-гидроксиэтильной, 2-метоксиэтильной, 3-метоксипропильной, 2-(метилсульфонил)этильной, 3-(метилсульфонил)пропильной, 2-(третбутилоксикарбониламино)этильной, 2-аминоэтильной, 2-(ацетиламино)этильной, 2-(этилкарбониламино) этильной, 2-(пропилкарбониламино)этильной, 2-(этиламинокарбониламино)этильной, 2-(диметиламинокарбониламино)этильной, 2-(морфолин-4-илкарбониламино)этильной, 3-(ацетиламино)пропильной, 3(этилкарбониламино)пропильной, 3-(пропилкарбониламино)пропильной, 3-(этиламинокарбониламино) пропильной, 3-(диметиламинокарбониламино)пропильной, 3-(морфолин-4-илкарбониламино)пропильной, 2-(метилсульфониламино)этильной, 3-(метилсульфониламино)пропильной, (аминокарбонил)метильной, (метиламинокарбонил)метильной, (диметиламинокарбонил)метильной, (пирролидин-1-илкарбонил)метильной, (морфолин-4-илкарбонил)метильной, 2-(морфолин-4-илкарбонил)этильной или 3(морфолин-4-илкарбонил)пропильной группой, пиперидин-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этильной, 2-(2-оксопиперидин-1-ил)этильной, 2-(3-оксоморфолин-4ил)этильной, 2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этильной, 2-(2-оксо-3-метилимидазолидин-1-ил)этильной, 2(2-оксогексагидропиримидин-1-ил)этильной или 2-(2-оксо-3-метилгексагидропиримидин-1 -ил)этильной группой, пиперидин-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена 3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропильной, 3-(2-оксопиперидин-1-ил)пропильной, 3-(3-оксоморфолин-4-ил)пропильной, 3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пропильной, 3-(2-оксо-3 -метилимидазолидин-1-ил)пропильной, 3 -(2-оксогексагидропиримидин-1-ил)пропильной или 3-(2-оксо-3-метилгексагидропиримидин-1-ил)пропильной группой, пиперидин-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена формильной, ацетильной, метоксиацетильной, (2-метоксиэтил)карбонильной, (3-метоксипропил)карбонильной, метилсульфонилацетильной, аминоацетильной, метиламиноацетильной, (диметиламино)ацетильной, (морфолин-4-ил)ацетильной, [2-(морфолин-4-ил)этил]карбонильной, [3 -(морфолин-4-ил)пропил]карбонильной, тетрагидрофуран-2-илкарбонильной или тетрагидропиран-4-илкарбонильной группой, пиперидин-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена цианогруппой, аминокарбонильной, метиламинокарбонильной, этиламинокарбонильной, (2-метоксиэтил)аминокарбонильной, №метил-№(2-метоксиэтил)аминокарбонильной, (3-метоксипропил)аминокарбонильной, №метил-№(3-метоксипропил)аминокарбонильной, изопропиламинокарбонильной, фениламинокарбонильной, диметиламинокарбонильной, диэтиламинокарбонильной, пирролидин-1-илкарбонильной, пиперидин-1-илкарбонильной, морфолин-4-илкарбонильной, 2-метилморфолин-
4- илкарбонильной, 2,6-диметилморфолин-4-илкарбонильной, гомоморфолин-4-илкарбонильной, 2-окса-
5- азабицикло[2,2,1]гепт-5-илкарбонильной, 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-илкарбонильной, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]окт-3-илкарбонильной, 4-метилпиперазин-1-илкарбонильной, изопропилоксикарбонильной или трет-бутилоксикарбонильной группой, пиперидин-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена метилсульфонильной, этилсульфонильной, [2-(морфолин-4-ил)этил]сульфонильной, [3-(морфолин-4-ил)пропил]сульфонильной, аминосульфонильной, метиламиносульфонильной, диметиламиносульфонильной или морфолин-4-илсульфонильной группой, тетрагидрофуран-3-ильную группу, тетрагидропиран-3-ильную группу или тетрагидропиран-4-ильную группу,
К4 обозначает атом водорода, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, этилоксигруппу, 2-(морфолин-4-ил)этилоксигруппу, 3-(морфолин-4-ил)пропилоксигруппу, 4-(морфолин-4-ил)бутилоксигруппу, 3(диметиламино)пропилоксигруппу, 3-(диэтиламино)пропилоксигруппу, 3-[бис(2-метоксиэтил)амино] пропилоксигруппу, 3-(пиперазин-1 -ил)пропилоксигруппу, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропилоксигруппу,
3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропилоксигруппу, 3-(гомоморфолин-4-ил)пропилоксигруппу, 3-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)пропилоксигруппу, 3-(3-окса-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил)пропилоксигруппу, 3(8-окса-3 -азабицикло [3,2,1]окт-3-ил)пропилоксигруппу, 2-(2-оксопирролидин-1 -ил)этилоксигруппу, 2-(2оксопиперидин-1-ил)этилоксигруппу, 2-(3 -оксоморфолин-4-ил)этилоксигруппу, 2-(2-оксоимидазолидин-
1-ил)этилоксигруппу, 2-(2-оксо-3 -метилимидазолидин-1-ил)этилоксигруппу, 2-(2-оксогексагидропиримидин-1 -ил)этилоксигруппу, 2-(2-оксо-3 -метилгексагидропиримидин-1-ил)этилоксигруппу, 3 -(2-оксопирролидин-1 -ил)пропилоксигруппу, 3 -(2-оксопиперидин-1-ил)пропилоксигруппу, 3 -(3 -оксоморфолин- 6 009300
4-ил)пропилоксигруппу, 3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пропилоксигруппу, 3-(2-оксо-3-метилимидазолидин-1-ил)пропилоксигруппу, 3-(2-оксогексагидропиримидин-1 -ил)пропилоксигруппу, 3-(2-оксо-3 -метилгексагидропиримидин-1 -ил)пропилоксигруппу, 2-(метокси)этилоксигруппу, 2-(трет-бутилоксикарбониламино)этилоксигруппу, 2-(амино)этилоксигруппу, 2-(ацетиламино)этилоксигруппу, 2-(этилкарбониламино) этилоксигруппу, 2-(пропилкарбониламино)этилоксигруппу, 2-(изобутилкарбониламино)этилоксигруппу,
2- (метоксиацетиламино)этилоксигруппу, 2-(этиламинокарбониламино)этилоксигруппу, 2-(диметиламинокарбониламино)этилоксигруппу, 2-(пирролидин-1-илкарбониламино)этилоксигруппу, 2-(пиперидин-1илкарбониламино)этилоксигруппу, 2-(морфолин-4-илкарбониламино)этилоксигруппу, 2-(метилсульфониламино)этилоксигруппу, 2-(этилсульфониламино)этилоксигруппу, 2-(бутилсульфониламино)этилоксигруппу, 3-(трет-бутилоксикарбониламино)пропилоксигруппу, 3-(амино)пропилоксигруппу, 3-(ацетиламино)пропилоксигруппу или 3-(метилсульфониламино)пропилоксигруппу и
X обозначает атом азота, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли.
К наиболее предпочтительным соединениям общей формулы I относятся соединения, в которых
К3 обозначает атом водорода,
К.ь предпочтительно обозначает 3-хлор-4-фторфенильную группу или 3-этинилфенильную группу,
Кс обозначает циклогексильную группу, которая в положении 3 замещена амино-, ацетиламино-, трет-бутилоксикарбониламино- или метилсульфониламиногруппой, циклогексильную группу, которая в положении 4 замещена амино-, метиламино-, диметиламино-, ацетиламино-, Ы-(ацетил)метиламино-, метоксиацетиламино-, Ы-(метоксиацетил)метиламино-, тетрагидропиран-4-илкарбониламино-, Ы-(тетрагидропиран-4-илкарбонил)метиламино-, трет-бутилоксикарбониламино-, Ы-(трет-бутилоксикарбонил) метиламино-, Ы-(этиламинокарбонил)метиламино-, диметиламинокарбониламино-, Ы-(диметиламинокарбонил)метиламино-, Ы-(пиперидин-1-илкарбонил)метиламино-, морфолин-4-илкарбониламино-, Ν(морфолин-4-илкарбонил)метиламино-, №(4-метилпиперазин-1 -илкарбонил)метиламино-, метилсульфониламино-, №(метилсульфонил)метиламино-, этилсульфониламино-, №(этилсульфонил)метиламино-, диметиламиносульфониламино-, №(диметиламиносульфонил)метиламино-, морфолин-4-илсульфониламино-, №(морфолин-4-илсульфонил)метиламино-, 3-хлорпропилсульфониламино- или [3-(морфолин-4ил)пропил]сульфониламиногруппой, пирролидин-3-ильную группу, пирролидин-3-ильную группу, которая в положении 1 замещена трет-бутилоксикарбонильной или метилсульфонильной группой, пиперидин-3-ильную группу, пиперидин-3-ильную группу, которая в положении 1 замещена трет-бутилоксикарбонильной или метилсульфонильной группой, пиперидин-4-ильную группу, пиперидии-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена метильной, (аминокарбонил)метильной, (диметиламинокарбонил)метильной, (морфолин-4-илкарбонил)метильной, 2-(трет-бутилоксикарбониламино)этильной, 2-аминоэтильной, 2-(ацетиламино)этильной, 2-(метилсульфониламино)этильной группой, цианогруппой, ацетильной, метоксиацетильной, (диметиламино)ацетильной, (морфолин-4-ил)ацетильной, тетрагидропиран-4-илкарбонильной, этиламинокарбонильной, изопропиламинокарбонильной, фениламинокарбонильной, диметиламинокарбонильной, диэтиламинокарбонильной, пирролидин-1-илкарбонильной, пиперидин-1-илкарбонильной, морфолин-4-илкарбонильной, 2-метилморфолин-4-илкарбонильной, 2,6-диметилморфолин-4-илкарбонильной, гомоморфолин-4-илкарбонильной, 4-метилпиперазин-1-илкарбонильной, изопропилоксикарбонильной, трет-бутилоксикарбонильной, метилсульфонильной, диметиламиносульфонильной или морфолин-4-илсульфонильной группой, тетрагидрофуран-3-ильную группу, тетрагидропиран-3-ильную группу или тетрагидропиран-4-ильную группу,
К.'1 обозначает атом водорода, метоксигруппу, этилоксигруппу, 2-(морфолин-4-ил)этилоксигруппу,
3- (морфолин-4-ил)пропилоксигруппу, 4-(морфолин-4-ил)бутилоксигруппу, 2-(3-метил-2-оксогексагидропиримидин-1-ил)этилоксигруппу, 2-(метокси)этилоксигруппу, 2-(трет-бутилоксикарбониламино)этилоксигруппу, 2-аминоэтилоксигруппу, 2-(ацетиламино)этилоксигруппу, 2-(метилсульфониламино)этилоксигруппу, 3-(трет-бутилоксикарбониламино)пропилоксигруппу, 3-аминопропилоксигруппу, 3-(ацетиламино)пропилоксигруппу или 3-(метилсульфониламино)пропилоксигруппу и
X обозначает атом азота, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли.
Среди указанных выше бициклических гетероциклов общей формулы I, а также среди упомянутых выше как предпочтительные, более предпочтительные, особо предпочтительные и наиболее предпочтительные подгрупп соединений особо следует отметить те соединения, в которых (а) Кс обозначает замещенную в положении 4 циклогексильную группу, (б) Кс обозначает необязательно замещенную в положении 1 пирролидин-3-ильную группу, (в) Кс обозначает необязательно замещенную в положении 1 пиперидин-3-ильную группу, (г) Кс обозначает необязательно замещенную в положении 1 пиперидин-4-ильную группу, (д) Кс обозначает тетрагидрофуран-3-ильную группу, (е) Кс обозначает тетрагидропиран-3-ильную группу или (ж) Кс обозначает тетрагидропиран-4-ильную группу, а Ка, К1’. К' и X в каждом случае имеют указанные выше значения.
В качестве примера наиболее предпочтительных соединений общей формулы I можно назвать сле- 7 009300 дующие:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-метоксихиназолин, (2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-метоксихиназолин, (3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((К)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-метоксихиназолин, (4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, (5) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, (6) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, (7) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, (8) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{[3-(морфолин-4-ил)пропил]сульфониламино}циклогексан1-илокси)-7-метоксихиназолин, (9) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин, (10) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{[3-(морфолин-4-ил)пропил]сульфониламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, (11) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, (12) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, (13) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, (14) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, (15) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)сульфонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, (16) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, (17) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1-илокси }-7-метоксихиназолин, (18) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1 -илокси}-7-метоксихиназолин, (19) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1-илокси }-7-метоксихиназолин, (20) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин, (21) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси)хиназолин и (22) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, а также их соли.
Соединения общей формулы I можно получать, например, следующими методами.
а) В этом варианте соединение общей формулы
в которой К3, Кь, Ка и X имеют указанные в начале описания значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ζ'Ά (III), в которой Кс имеет указанные в начале описания значения, а Ζ1 обозначает уходящую группу, такую как атом галогена, например атом хлора или брома, сульфонилоксигруппа, например метансульфонилоксиили η-толуолсульфонилоксигруппа, или гидроксигруппа.
Взаимодействие с соединением общей формулы III, в которой Ζ1 обозначает гидроксигруппу, проводят в присутствии обезвоживающего агента, предпочтительно в присутствии фосфина и производного азодикарбоновой кислоты, например трифенилфосфина/диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, преимущественно в растворителе, например метиленхлориде, ацетонитриле, тетрагидрофуране, диоксане, толуоле или диэтиловом эфире этиленгликоля, при температуре от-50 до 150°С, предпочтительно, однако, при температуре от-20 до 80°С.
б) В этом варианте для получения соединений общей формулы I, в которой Ка обозначает одну из указанных выше необязательно замещенных алкилоксигрупп, соединение общей формулы
- 8 009300 в которой К3, К.ь, Кс и X имеют указанные в начале описания значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы а·
Ζ -К (V), в которой К4 обозначает С1-4алкильную группу, замещенную 1-3 атомами фтора метильную группу, замещенную 1-5 атомами фтора этильную группу, замещенную остатком К6 или К7 С2-4алкильную группу, где К6 и К7 имеют указанные в начале описания значения, С1-4алкильную группу, которая замещена замещенной в положении 1 остатком К8 пирролидинильной, пиперидинильной или гомопиперидинильной группой, или С1-4алкильную группу, которая замещена замещенной в положении 4 остатком К8 морфолинильной группой, где
К8 в каждом случае имеет указанные в начале описания значения, а Ζ обозначает уходящую группу, например атом галогена, алкилсульфонилоксигруппу, арилсульфонилоксигруппу или гидроксигруппу.
Если уходящая группа представляет собой атом галогена, например атом хлора, брома или иода, либо алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппу, например метансульфонилокси- или η-толуолсульфонилоксигруппу, то реакцию предпочтительно проводят в присутствии органического или неорганического основания, например карбоната калия, гидрида натрия или Ν-этилдиизопропиламина. Если же уходящая группа представляет собой гидроксигруппу, то реакцию проводят в присутствии обезвоживающего агента, предпочтительно в присутствии фосфина и производного азодикарбоновой кислоты, например трифенилфосфина/диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты.
в) В этом варианте для получения соединений общей формулы I, в которой К4 обозначает одну из указанных в начале описания алкилоксигрупп, которая замещена необязательно замещенной амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппой либо необязательно замещенной, присоединенной через атом азота иминогруппы гетероциклической группой, соединение общей формулы
в которой Ка, Кь, Кс и X имеют указанные в начале описания значения, а Ζ3 обозначает уходящую группу, например атом галогена, в частности атом хлора или брома, или сульфонилоксигруппу, например метансульфонилокси- или η-толуолсульфонилоксигруппу, подвергают взаимодействию с аммиаком, соответствующим, необязательно замещенным алкиламином, диалкиламином или с иминосоединением либо их приемлемыми солями или производными, например морфолином.
г) В этом варианте для получения соединений общей формулы I, в которой К4 обозначает гидроксигруппу, от соединения общей формулы
в которой Ка, К.1’. Кс и X имеют указанные в начале описания значения, а К4 обозначает переводимую в гидроксигруппу группу, например необязательно замещенную бензилоксигруппу, бензилетилсилилоксигруппу, ацетилоксигруппу, бензоилоксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, трет-бутоксигруппу или тритилоксигруппу, отщепляют защитную группу.
Защитную группу отщепляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, либо апротонным путем, например в присутствии иодтриметилсилана, при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно при температуре от 10 до 100°С.
Бензильную или метоксибензильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, в частности с использованием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно, однако, при близких к комнатной температурах от 20 до 60°С, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, предпочтительно от 3 до 5 бар. 2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно отщеплять, однако, в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
трет-Бутильную или бензильную группу отщепляют, например, обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или бромисто-водородная кислота, или обработкой иодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, метанол или диэтиловый эфир.
- 9 009300
д) В этом варианте для получения соединений общей формулы I, в которой Кс обозначает группу -ΝΗ-, от соединения общей формулы
Р* ,-Вь N
в которой К3, Вь, В4 и X имеют указанные в начале описания значения, а Вс имеет указанные в начале описания для Кс значения, при условии, что Кс содержит защищенный атом азота, отщепляют защитную группу.
В качестве примера обычных защитных групп для амино-, алкиламино- или иминогруппы можно назвать формильную группу, ацетильную группу, трифторацетильную группу, этоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, бензильную группу, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу, а для аминогруппы дополнительно можно назвать фталильную группу.
Защитную группу отщепляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, либо апротонным путем, например в присутствии иодтриметилсилана, при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно при температуре от 10 до 100°С.
Однако бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, в частности с использованием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно, однако, при близких к комнатной температурах от 20 до 60°С, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, но предпочтительно от 3 до 5 бар. 2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно отщеплять, однако, в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, или обработкой иодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, метанол или диэтиловый эфир.
Трифторацетильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре от 50 до 120°С, либо обработкой едким натром, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 50°С.
Фталильную группу предпочтительно отщеплять в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин или н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан, при температуре от 20 до 50°С.
е) В этом варианте для получения соединений общей формулы I, в которой Кс содержит замещенную необязательно замещенной амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппой либо присоединенной через атом азота, необязательно замещенной гетероциклической группой алкильную группу, соединение общей формулы
N
в которой Ва, Вь, В4 и X имеют указанные в начале описания значения, Ζ3 обозначает уходящую группу, например атом галогена, в частности атом хлора или брома, или сульфонилоксигруппу, например метансульфонилокси- или η-толуолсульфонилоксигруппу, а Вс при условии, что присоединенный к алифатическому атому углерода атом водорода заменен на группу Ζ3, имеет указанные в начале описания для Вс значения, подвергают взаимодействию с аммиаком, соответствующим, необязательно замещенным алкиламином, диалкиламином или с иминосоединением либо их приемлемыми солями или производными, например морфолином.
При получении предлагаемым в изобретении способом соединения общей формулы I, которое со держит амино-, алкиламино- или иминогруппу, такое соединение можно путем ацилирования, цианирования или сульфонилирования перевести в соответствующее ацильное соединение, цианосоединение или сульфонильное соединение общей формулы I, используя в качестве агента ацилирования, например, изо
- 10 009300 цианаты, карбамоилхлориды, галогенангидриды карбоновых кислот, ангидриды карбоновых кислот и карбоновые кислоты совместно с активаторами, такими как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид или тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-Х.Х.Х'Х'-тетраметилурония. в качестве агента сульфонилирования - сульфонилгалогениды, а в качестве агента цианирования - хлор- или бромциан, и/или при получении соединения общей формулы I, которое содержит амино-, алкиламино- или иминогруппу, такое соединение можно путем алкилирования или гидроалкилирования перевести в соответствующее алкильное соединение общей формулы I, и/или при получении соединения общей формулы I, которое содержит хлор-С1-4алкилсульфонильную группу или бром-С1-4алкилсульфонильную группу, такое соединение можно взаимодействием с амином перевести в соответствующее амино-С1-4алкилсульфонильное соединение, и/или при получении соединения общей формулы I, которое содержит третбутилоксикарбониламино-, №алкил-Н-(трет-бутилоксикарбонил)амино- или Ν-трет-бутилоксикарбонилиминогруппу, такое соединение можно обработкой кислотой, например соляной кислотой или трифторуксусной кислотой, перевести в соответствующее амино-, алкиламино- или иминосоединение общей формулы I.
При проведении описанных выше реакций присутствующие при определенных условиях реакционноспособные группы, такие как гидрокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать на время протекания реакции обычными защитными группами и вновь отщеплять их по завершении реакции.
В качестве примера защитной группы для гидроксигруппы можно назвать триметилсилильную, ацетильную, тритильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу.
В качестве примера защитной группы для амино-, алкиламино- или иминогруппы можно назвать формильную, ацетильную, трифторацетильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу.
Использовавшуюся на время протекания реакции защитную группу в последующем при необходимости отщепляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии основания щелочного металла, например гидроксида натрия или гидроксида калия, либо апротонным путем, например в присутствии иодтриметилсилана, при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно при температуре от 10 до 100°С.
Однако бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, в частности с использованием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно, однако, при близких к комнатной температурах от 20 до 60°С и при давлении водорода от 1 до 7 бар, но предпочтительно от 3 до 5 бар. 2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно отщеплять, однако, в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, или обработкой иодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, метанол или диэтиловый эфир.
Трифторацетильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре от 50 до 120°С, либо обработкой едким натром, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран или метанол, при температуре от 0 до 50°С.
Помимо этого полученные соединения общей формулы I можно разделять, как уже указывалось выше, на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, цис-/транс-смеси можно разделять на их отдельные цис- и транс-изомеры, а соединения по меньшей мере с 1 оптически активным атомом углерода можно разделять на их энантиомеры.
Так, в частности, полученные цис-/транс-смеси можно разделять путем хроматографии на их отдельные цис- и транс-изомеры, полученные соединения общей формулы I, которые образуются в виде рацематов, можно разделять по известным методам (см. КЬ. АШидет и Е.Ь. ЕПе1, Τορίοδ ίη §1егеосйеткйу, изд-во Л11еу Шегааепсе, 1971, т. 6) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы I по меньшей мере с 2 асимметрическими атомами углерода можно на основе различий их физико-химических свойств разделять по известным методам, например хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, на их диастереомеры, которые при их образовании в рацемической форме в последующем можно разделять, как это описано выше, на энантиомеры.
Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять путем колоночного разделения на хиральных фазах либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или взаимодействием с оптически активным веществом, которое с рацемическим соединением образует соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, прежде всего взаимодействием с кислотами и их активи
- 11 009300 рованными производными или спиртами, и разделением полученной в результате смеси диастереомерных солей или производных, например, на основе различий в их растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы воздействием пригодного для этой цели средства. В качестве примера наиболее часто используемых в вышеуказанных целях оптически активных кислот можно назвать И- и Ь-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, ди-о-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. Примером оптически активного спирта служит (+)- или (-)-ментол, а в качестве примера оптически активного ацильного остатка в амидах можно назвать (+)- или (-)-ментилоксикарбонил.
Полученные соединения формулы I можно, кроме того, переводить в их соли, прежде всего для фармацевтического применения в их физиологически совместимые соли, с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту.
Используемые в качестве исходных продуктов соединения общих формул ΙΙ-ΙΧ частино известны из литературы, либо их можно получать по известным из литературы методам (см. примеры Ι-ΧΧΙΙ) или по описанным выше методам, при необходимости с дополнительным введением защитных групп (см., например, соединения формул ГУ, соответственно, УП и УШ).
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы Ι и их физиологически совместимые соли обладают, как уже указывалось в начале описания, ценными фармакологическми свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую рецептором эпидермального фактора роста (Е6Р-К.) трансдукцию сигналов, которая может быть вызвана, например, ингибированием связывания лигандов, димеризации рецепторов или самой тирозинкиназы. Помимо этого существует также возможность блокировать трансдукцию сигналов компонентам, расположенным на более глубоком уровне.
Биологические свойства новых соединений исследовали по описанной ниже методике.
Ингибирование человеческой ЕСР-рецепторной киназы определяли с помощью цитоплазматического домена тирозинкиназы (фрагмент от метионина в положении 664 до аланина в положении 1186 на основе последовательности, опубликованной в Иа1иге 309, 1984, с. 418). С этой целью белок в виде слитого с 68Т (глутатион-8-трансфераза) белка экспрессировали в 8£9-клетках насекомых с использованием бакуловирусной системы экспрессии.
Ферментативную активность определяли в присутствии или в отсутствие тестируемых соединений методом серийных разведений. В качестве субстрата использовали полимер ρΕΥ (4:1) фирмы 8ΙΟΜΑ. В качестве меченого (индикаторного) субстрата добавляли биотинилированный полимер ρΕΥ (био-ρΕΥ). В каждых 100 мкл реакционного раствора содержалось 10 мкл ингибитора в 50%-ном ДМСО, 20 мкл раствора субстрата (200 мМ НЕРЕ8 (И-2-гидроксиэтилпиперазин-М'-2-этансульфоновая кислота) с рН 7,4, 50 мМ ацетат магния, 2,5 мг/мл полимера ρΕΥ, 5 мкг/мл био-ρΕΥ) и 20 мкл ферментативного препарата. Ферментативную реакцию инициировали добавлением 50 мкл 100-микромолярного раствора АТФ в 10миллимолярном хлориде магния. Параметры процесса разведения ферментативного препарата подбирали с таким расчетом, чтобы встраивание фосфата в био-ρΕΥ происходило в линейной зависимости от времени и расхода фермента. Ферментативный препарат разводили в смеси из 20 мМ НЕРЕ8 с рН 7,4, 1 мМ ЭДТК, 130 мМ поваренной соли, 0,05% тритона Х-100, 1 мМ дитиотреитола (ДТТ) и 10% глицерина.
Опыты с ферментами проводили при комнатной температуре в течение 30 мин, прекращая реакцию добавлением 50 мкл стоп-раствора (250 мМ ЭДТК в 20 мМ НЕРЕ8 с рН 7,4). Образец объемом 100 мкл переносили на покрытый стрептавидином титрационный микропланшет и инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого планшет промывали 200 мкл промывочного раствора (50 мМ трис, 0,05% твина 20). После добавления 100 мкл меченного пероксидазой хрена (НЕРО) антитела к ρΡΥ (ΡΥ20Η АпЦ-РТугНЕР фирмы Тгапкйисйоп ЬаЬога1опе8, 250 нг/мл) инкубировали в течение 60 мин. После этого титрационный микропланшет трижды промывали промывочным раствором порциями по 200 мкл. Затем образцы смешивали с 100 мкл раствора ТМВ-пероксидазы (А:В=1:1, фирма Ктгкедаагй Репу ЬаЬога1опе8). Через 10 мин реакцию прекращали. Оптическую плотность ОП450 нм измеряли с помощью планшет-ридера для ЕЬ^А-анализа. Все экспериментальные данные определяли в трех повторностях.
Данные согласовывали путем итерационных вычислений с использованием программы анализа сигмоидальных кривых (программа Οπιρίι Рай Ргщщ, версия 3.0) с переменным наклоном Хилла. Коэффициент корреляции у всех разрешенных данных, полученных итерацией, превышал 0,9, а верхние и нижние значения кривых проявляли расхождение с коэффициентом, равным по меньшей мере 5. На основе этих кривых определяли ту концентрацию действующего вещества, при которой активность ЕСР-рецепторной киназы ингибируется на 50% (ΙΟ50).
При этом были получены следующие результаты.
- 12 009300
Из приведенных выше результатов следует, что предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I ингибируют опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов, как это проиллюстрировано на примере человеческого ЕСЕ-рецептора, и поэтому пригодны для лечения патофизиологических процессов, обусловленных гиперфункцией тирозинкиназ. В качестве примера подобных процессов можно назвать образование добро- и злокачественных опухолей, прежде всего опухолей эпителиального и нейроэпителиального происхождения, метастазирование, а также аномальную пролиферацию сосудистых эндотелиальных клеток (неоангиогенез).
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны также для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей и легких, связанных с избыточным или измененным слизеобразованием, обусловленным стимуляцией тирозинкиназ, например при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как хронический бронхит, хронический обструктивный бронхит, астма, бронхиэктазия, аллергический или неаллергический ринит или синусит, кистозном фиброзе, дефиците αΐ-антитрипсина или же при кашле, эмфиземе легких, фиброзе легких и повышенной реактивности дыхательных путей.
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также желчных протоков и желчного пузыря, связанных с нарушением активности тирозинкиназ, как это имеет место, например, при хронических воспалительных изменениях, таких как холецистит, болезнь Крона, язвенный колит и язвы в желудочно-кишечном тракте, или как это имеет место при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, связанных с гиперсекрецией, таких как болезнь Менетрие, аденома секреторных желез и синдром потери белка.
Соединения общей формулы I и их физиологически совместимые соли могут применяться, кроме того, для лечения иных заболеваний, обусловленных аберрантной функцией тирозинкиназ, таких, например, как эпидермальная гиперпролиферация (псориаз), доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП), воспалительные процессы, заболевания иммунной системы, гиперпролиферация кроветворных клеток, а также для лечения полипов носа и т. д.
Предлагаемые в изобретении соединения благодаря их биологическим свойствам могут применяться индивидуально или в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, например, для терапевтического лечения опухолей при монотерапии либо в сочетании с другими противоопухолевыми лечебными средствами, например в сочетании с ингибиторами топоизомеразы (например, этопозидом), с антимитотическими средствами (например, винбластином), со взаимодействующими с нуклеиновыми кислотами соединениями (например, цис-платином, циклофосфамидом, адриамицином), с антагонистами гормонов (например, тамоксифеном), с ингибиторами метаболических процессов (например, 5Еи и т.д.), с цитокинами (например, интерферонами), с антителами и т.д. Для лечения заболеваний дыха
- 13 009300 тельных путей эти соединения могут применяться индивидуально либо в сочетании с другими предназначенными для лечения дыхательных путей лекарственными средствами, такими, например, как вещества, обладающие отхаркивающим действием (в частности, амброксол, Ν-ацетилцистеин), бронхолитическим действием (в частности, тиотропий или ипратропий либо фенотерол, салметерол или салбутамол) и/или подавляющим воспалительный процесс действием (в частности, теофиллин или глюкокортикоиды). Для лечения заболеваний в области желудочно-кишечного тракта эти соединения также можно назначать индивидуально либо в сочетании с влияющими на перистальтику или секрецию веществами. В подобных сочетаниях действующие вещества можно вводить либо одновременно, либо последовательно.
Предлагаемые в изобретении соединения индивидуально или в сочетании с другими действующими веществами можно вводить внутривенно, подкожно, внутримышечно, внутрибрюшинно, назально, путем ингаляции или чрескожно либо перорально, при этом для ингаляции пригодны, прежде всего, аэрозольные препараты.
При фармацевтическом применении предлагаемые в изобретении соединения вводят, как правило, теплокровным позвоночным животным, прежде всего человеку, в дозах от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 15 мг/кг. Для приготовления лекарственных препаратов такие соединения перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, стеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, спреи или суппозитории.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.
Получение исходных соединений
Пример I. Гидрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-бензилоксихиназолина.
Смесь из 10,84 г 4-хлор-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-бензилоксихиназолина и 4,50 г 3-хлор-4фторанилина в 300 мл изопропанола в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником и затем оставляют стоять на ночь при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают изопропанолом и смешивают с 150 мл метанола. Полученную суспензию перемешивают еще в течение получаса при комнатной температуре и затем подвергают вакуум-фильтрации. Осадок на фильтре несколько раз промывают метанолом и сушат.
Выход: 9,07 г (60% от теории), значение Вг: 0,27 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е8Т): 111//=478, 480 [М-Н]-.
Аналогично примеру I получают следующие соединения:
(1) гидрохлорид 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-((8)-тетрагидрофуран-3 -илокси)-7-бензилоксихиназолина:
значение Вг: 0,34 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): 111// 466, 468 [М+Н]+;
(2) гидрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-трифторацетилпиперидин-4-илокси)хиназолина: значение Вг: 0,17 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонит- рил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=469. 471 [М+Н]+;
(3) гидрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-трифторацетилпиперидин-4-илокси)-7-ацетоксихиназолина:
значение Вг: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ш//=527, 529 [М+Н]+;
(4) 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-ацетокси-7-метоксихиназолин:
значение Вг: 0,59 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш//=334 [М+Н]+.
Пример II. 4-Хлор-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-бензилоксихиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7бензилокси-3Н-хиназолин-4-она с тионилхлоридом в присутствии Ν,Ν-диметилформамида в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником.
Значение Вг: 0,90 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1).
Аналогично примеру II получают следующие соединения:
(1) 4-хлор-6-((8)-тетрагидрофуран-3 -илокси)-7-бензилоксихиназолин: значение Вг: 0,85 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(2) 4-хлор-6-(1-трифторацетилпиперидин-4-илокси)хиназолин: значение Вг: 0,92 (силикагель, этилацетат);
(3) 4-хлор-6-(1-трифторацетилпиперидин-4-илокси)-7-ацетоксихиназолин.
Пример III. 6-(Тетрагидропиран-4-илокси)-7-бензилокси-3Н-хиназолин-4-он.
Смесь из 15,08 г 2-амино-4-бензилокси-5-(тетрагидропиран-4-илокси)бензойной кислоты и 14,40 г формамидинацетата в 250 мл абсолютного этанола в течение ночи кипятят с обратным холодильником.
- 14 009300
Охлажденную реакционную смесь смешивают с 250 мл воды. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат при 70°С в сушильном шкафу.
Выход: 10,00 г (65% от теории), значение К.£: 0,40 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (1 АГ): тА=353 [М+Н]+.
Аналогично примеру III получают следующие соединения:
(1) 6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-бензилокси-3Н-хиназолин-4-он:
значение К.£: 0,60 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): т/х=339 [М+Н]+;
(2) 6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-3Н-хиназолин-4-он:
значение К.£: 0,48 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=346 [М+Н]+;
(3) 6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он:
значение К.£: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): ιιι/ζ.362 [М+Н]+.
Пример IV. 2-Амино-4-бензилокси-5-(тетрагидропиран-4-илокси)бензойная кислота.
16,40 г 2-нитро-4-бензилокси-5-(тетрагидропиран-4-илокси)бензойной кислоты гидрируют в присутствии 1,64 г никеля Ренея в 800 мл метанола при 55°С до поглощения расчетного количества водорода. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют, что сопровождается выкристаллизовыванием целевого продукта.
Выход: 15,08 г (100% от теории), значение К.£: 0,60 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1).
Аналогично примеру IV получают следующие соединения:
(1) бензиловый эфир 2-амино-4-бензилокси-5-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензойной кислоты: значение К.£: 0,70 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е8Е):
т/х=420 [М+Н]+;
(2) 2-амино-5-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]бензойная кислота:
значение К.£: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): тА=337 [М+Н]+;
(3) 2-амино-4-гидрокси-5-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]бензойная кислота: значение К.£: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол/уксусная кислота в соотношении 90:10:1). Пример V. 2-Нитро-4-бензилокси-5-(тетрагидропиран-4-илокси)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают омылением бензилового эфира 2-нитро-4-бензилокси5-(тетрагидропиран-4-илокси)бензойной кислоты 1н. едким натром в метаноле при комнатной температуре.
Значение К.£: 0,20 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацето нит рил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=374 [М+Н]+.
Пример VI. Бензиловый эфир 2-нитро-4-бензилокси-5-(тетрагидропиран-4-илокси)бензойной кислоты.
К 38 мл тетрагидрофуран-4-ола в 228 мл Ν,Ν-диметилформамида при охлаждении на ледяной бане добавляют 42,60 г трет-бутанолята калия. Смесь в течение часа перемешивают при комнатной температуре, после чего добавляют 22,90 г 6-нитробензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты. По истечении 1,5 ч реакция по данным тонкослойной хроматографии завершается, и к смеси при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляют 28,94 мл бензилбромида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, смешивают с 100 мл 10%-ной лимонной кислоты и в течение последующего дня перемешивают при комнатной температуре. После этого реакционную смесь концентрируют в вакууме при 60°С и ее объем добавлением смеси воды со льдом доводят до 800 мл. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, после чего объединенные экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток смешивают с диэтиловым эфиром, что сопровождается выкристаллизовыванием 2-нитро-4-бензилокси-5-(тетрагидропиран-4-илокси) бензойной кислоты в качестве побочного продукта. Эту кислоту отфильтровывают и фильтрат концентрируют. В качестве основного продукта остается бензиловый эфир 2-нитро-4-бензилокси-5-(тетрагидропиран-4-илокси)бензойной кислоты, который без дополнительной очистки омыляют до карбоновой кислоты (см. пример V).
Аналогично примеру VI получают следующие соединения:
(1) бензиловый эфир 2-нитро-4-бензилокси-5-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензойной кислоты: значение К.£: 0,75 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е8Е):
т/х=450 [М+Н]+;
(2) 2-нитро-4-гидрокси-5-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]бензойная кислота:
без взаимодействия с бензилбромидом, значение К.£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/уксусная кислота в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=381 [М-Н]-.
Пример VII. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)этил]пиперидин- 15 009300
4-илокси}-7-метоксихиназолин.
Смесь из 410 мг дигидрохлорида 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолина, 240 мг Ы-(трет-бутилоксикарбонил)-2-бромэтиламина и 360 мг карбоната калия в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Далее вновь добавляют Ы-(трет-бутилоксикарбонил)-2-бромэтиламин порцией 80 мг и реакционную смесь перемешивают в течение последующих 4 ч при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/метанол (в соотношении, изменяющемся от 95:5 до 90:1).
Выход: 370 мг (79% от теории), значение К£: 0,33 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г): 111// 544, 546 [М-Н]-.
Аналогично примеру VII получают следующее соединение:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)этил]пиперидин-4-илокси}хиназолин:
значение К£: 0,38 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/х=516. 518 [М+Н]+.
Пример VIII. Дигидрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолина.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(третбутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолина концентрированной соляной кислотой в диоксане при комнатной температуре.
Значение К£: 0,53 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацето нит рил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т//=403, 405 [М+Н]+.
Аналогично примеру VIII получают следующие соединения:
(1) 6-(пиперидин-4-илокси)-3Н-хиназолин-4-он х 2 трифторуксусная кислота:
реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в метиленхлориде, масс-спектр (ЕМ+): т/х=246 [М+Н]+;
(2) 6-(пиперидин-4-илокси)-7-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он:
реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в метиленхлориде, значение К£: 0,60 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕМ+): т/х=262 [М+Н]+.
Пример IX. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7метоксихиназолин.
К смеси из 10,00 г 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 9,40 г 1-(третбутилоксикарбонил)-4-гидроксипиперидина и 12,40 г трифенилфосфина в 400 мл метиленхлорида при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 7,80 мл диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в 100 мл метиленхлорида. Полученную суспензию перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре и затем подвергают вакуум-фильтрации. Фильтрат концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол (в соотношении, изменяющемся от 98:2 до 95:5).
Полученный сырой продукт смешивают с диизопропиловым эфиром, в течение ночи перемешивают в нем, подвергают вакуум-фильтрации и сушат.
Выход: 5,34 г (34% от теории), значение К£: 0,46 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕМ+): т//=503, 505 [М+Н]+.
Пример X. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(4-бромбутилокси)хиназолин.
Смесь из 500 мг 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-гидроксихиназолина, 165 мкл 1-бром-4-хлорпропана и 360 мг карбоната калия в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 80°С. Для переработки реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Выход: 650 мг (97% от теории).
Аналогично примеру X получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-(4-бромбутилокси)хиназолин: значение К£: 0,84 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-трифторацетилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин: масс-спектр (ЕМ+): 111//=513, 515 [М+Н]+;
(3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-трифторацетилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси) хиназолин:
- 16 009300 значение Кг: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): ш//=543, 545 [М+Н]+.
Пример XI. 1-(2-Гидроксиэтил)-3-метилтетрагидропиримидин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают расщеплением 1-(2-бензилоксиэтил)-3-метилтетрагидропиримидин-2-она путем гидрогенолиза в присутствии палладия на активированном угле в метаноле при комнатной температуре.
Значение 0,23 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=159 [М+Н]+.
Пример XII. 1-(2-Бензилоксиэтил )-3-метилтетрагидропиримидин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 1-(2-бензилоксиэтил)тетрагидропиримидин-2-она с метилиодидом в присутствии трет-бутанолята калия в Ν,Ν-диметилформамиде при комнатной температуре.
Значение К£: 0,62 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ+): ιιι/ζ.249 [М+Н]+.
Пример XIII. 1-(2-Бензилоксиэтил)тетрагидропиримидин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 1-(2-бензилоксиэтил)-3-(3-хлорпропил)мочевины трет-бутанолятом калия в Ν,Ν-диметилформамиде при комнатной температуре.
Значение К£: 0,42 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8С): ш//=235 [М+Н]+.
Пример XIV. 1-(2-Бензилоксиэтил)-тетрагидропиримидин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 2-бензилоксиэтиламина с 3-хлорпропилизоцианатом в тетрагидрофуране.
Значение К£: 0,73 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ+): ш//=271, 273 [М+Н]+.
Пример XV. 3-(трет-Бутилоксикарбониламино)циклогексанол.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 3-аминоциклогексанола с ди-третбутиловым эфиром пироугольной кислоты в присутствии триэтиламина в смеси из диоксана/воды (в соотношении 2:1) при 50°С.
Значение К£: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Г): ш//=214 [М-Н]-.
Аналогично примеру XV получают следующее соединение:
(1) цис-4-[№(трет-бутилоксикарбонил)-Н-метиламино]циклогексанол:
реакцию проводят в метаноле, значение К£: 0,70 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Е): ш/х=230 [М+Н]+.
Пример XVI. 6-(1 -Трифторацетилпиперидин-4-илокси)-3Н-хиназолин-4-он.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 6-(пиперидин-4-илокси)-3Н-хиназолин4-она х 2 трифторуксусной кислоты с ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии триэтиламина в тетрагидрофуране.
Значение К£: 0,48 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): ш/х=342 [М+Н]+.
Аналогично примеру XVI получают следующее соединение:
(1) 6-(1-трифторацетилпиперидин-4-илокси)-7-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он:
реакцию проводят с метиловым эфиром трифторуксусной кислоты в присутствии основания Хюнига в метаноле, значение К£: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), масс-спектр (Е8С): 111//358 [М+Н]+.
Пример XVII. 2-Нитро-5-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]бензойная кислота.
К 25,14 г 1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ола в 120 мл Ν,Ν-диметилформамида при охлаждении на ледяной бане порциями добавляют 21,00 г трет-бутанолята калия, поддерживая при этом температуру ниже 10°С. Далее смесь перемешивают еще в течение 30 мин при охлаждении на ледяной бане, после чего добавляют 11,60 г 5-фтор-2-нитробензойной кислоты. По истечении последующих 3 ч реакционную смесь сливают в воду, значение рН с помощью концентрированной соляной кислоты устанавливают на 1 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают разбавленным раствором лимонной кислоты, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток растирают с диэтиловым эфиром, подвергают вакуум-фильтрации и сушат. Из фильтрата при его длительном стоянии кристаллизуется дополнительное количество продукта, который также отделяют вакуум-фильтрацией и сушат.
Выход: 9,58 г (42% от теории), значение К£: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол/уксусная кислота в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Е): ш/х=367|М+Н|'.
Пример XVIII. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-бромацетилпиперидин-4-илокси)хиназолин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-хлорацетилпиперидин-4-илокси)хиназолин.
Указанные в заголовке соединения получают взаимодействием 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6
- 17 009300 (пиперидин-4-илокси)хиназолина с хлорангидридом бромуксусной кислоты в присутствии основания Хюнига в тетрагидрофуране при комнатной температуре. В результате образуется смесь из бром- и хлорзамещенного соединений.
Значение К£: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=493, 495, 497 [М1+Н]+ и 449, 451, 453 [М2+Н]+.
Аналогично примеру XVIII получают следующее соединение:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-хлорацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин: реакцию проводят с хлорацетилхлоридом, значение К.£: 0,59 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Г): т/х=477. 479, 481 [М-Н]-.
Пример XIX. 1 -Метил-3-[([1,4]оксазепан-4-ил)карбонил]-3Н-имидазол-1 -ийиодид.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 3-[([1,4]оксазепан-4-ил)карбонил]3Н-имидазола с метилиодидом в ацетонитриле при комнатной температуре. Сырой продукт без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Аналогично примеру XIX получают следующие соединения:
(1) 1-метил-3-[(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]-3Н-имидазол-1 -ийиодид:
значение №: 0,12 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1);
(2) 1-метил-3-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]-3Н-имидазол-1 -ийиодид:
значение №: 0,02 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1).
Пример XX. 3-[([1,4]Оксазепан-4-ил)карбонил]-3Н-имидазол.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием [1,4]оксазепана с Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом в присутствии триэтиламина в тетрагидрофуране при комнатной температуре.
Значение №: 0,30 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Г): ι/ζ=196 [М+Н]+.
Аналогично примеру XX получают следующие соединения:
(1) 3-[(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]-3Н-имидазол:
значение №: 0,46 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1);
(2) 3-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]-3Н-имидазол:
значение №: 0,43 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1).
Пример XXI. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-трифторацетилпиперидин-4-илокси)-7-гидроксихиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой гидрохлорида 4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-6-(1-трифторацетилпиперидин-4-илокси)-7-ацетоксихиназолина насыщенным раствором гидрокарбоната натрия в метаноле при комнатной температуре. Наряду с целевым продуктом в качестве побочного продукта в небольшом количестве выделяют также 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-гидроксихиназолин.
Значение К.£: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол=20:1), масс-спектр (Е8Г): 111//=483, 485 [М-Н]-.
Аналогично примеру XXI получают следующее соединение:
(1) 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-гидрокси-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с 40%-ным едким натром в этаноле, значение К.£: 0,32 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Е): т/х=292 [М+Н]+.
Пример XXII. 6-(1 -Трифторацетилпиперидин-4-илокси)-7-ацетокси-3Н-хиназолин-4-он.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 6-(1-трифторацетилпиперидин-4илокси)-7-гидрокси-3Н-хиназолин-4-она с уксусным ангидридом в пиридине при 80°С.
Значение К.£: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): 111// 400 [М+Н]+.
Получение конечных соединений
Пример 1. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-метоксихиназолин.
300 мг 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-гидрокси-7-метоксихиназолина в 6 мл ацетонитрила смешивают с 114 мкл (К.)-3-гидрокситетрагидрофурана и 370 мг трифенилфосфина. Далее добавляют 234 мкл
- 18 009300 диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/метанол (в соотношении 95:5).
Выход: 53 мг (15% от теории), температура плавления: 178°С, масс-спектр (Е81+): т/х=390. 392 [М+Н]+.
Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-метоксихиназолин
I
СН, значение Яг: 0,54 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т//=404, 406 [М+Н]+;
(2) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(трет-бутилоксикарбониламино)циклогексан-1 -илокси]7-метоксихиназолин
значение Яг: 0,70 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): 111//=517, 519 [М+Н]+;
(3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((Я)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-метоксихиназолин
значение Яг: 0,64 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т//=390, 392 [М+Н]+;
(4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(трет-бутилоксикарбониламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин
значение Яг: 0,65 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): 111//=517, 519 [М+Н]+;
- 19 009300 (5) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин
температура плавления: 184°С, масс-спектр (Е8Е): т/х=503. 505 [Μ+Η]+;
(6) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин
значение В£: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): 111// 404, 406 [М+Н]+;
(7) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин
температура плавления: 218°С, масс-спектр (Е8Е): 111//=417, 419 [М+Н]+;
(8) 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(8)-1-(трет-бутилоксикарбонил) пирролидин-3 -илокси]-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с диизопропиловым эфиром азодикарбоновой кислоты в метиленхлориде, значение В£: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): 111//=489, 491 [М+Н]+;
(9) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3 -илокси]-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с диизопропиловым эфиром азодикарбоновой кислоты в метиленхлориде, значение В£: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т//=50Е 503 [М-Н]-;
(10) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-[2-(3-метил-2-оксогексагидропиримидин-1-ил)этокси]хиназолин:
реакцию проводят с диизопропиловым эфиром азодикарбоновой кислоты в метиленхлориде, температура плавления: 235°С, масс-спектр (Е8Е): 111//=516, 518 [М+Н]+;
(11) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)циклогексан-1 -илокси]-7метоксихиназолин:
реакцию проводят с диизопропиловым эфиром азодикарбоновой кислоты в метиленхлориде, значение В£: 0,68 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): 111//=515, 517 [М-Н]-;
(12) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[№(трет-бутилоксикарбонил)-№метиламино]циклогексан-1 -илокси }-7-метоксихиназо лин:
реакцию проводят с диизопропиловым эфиром азодикарбоновой кислоты в метиленхлориде, значение В£: 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): т//=53Е 533 [М+Н]+;
(13) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[№(трет-бутилоксикарбонил)-№метиламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с диизопропиловым эфиром азодикарбоновой кислоты в метиленхлориде, температура плавления: 231°С, масс-спектр (Е8Е): т//=53Е 533 [М+Н]+.
- 20 009300
Пример 2. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин х трифторуксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4(трет-бутилоксикарбониламино)циклогексан-1 -илокси]-7-метоксихиназолина трифторуксусной кислотой в метиленхлориде при комнатной температуре.
Температура плавления: 221°С, масс-спектр (Е^Б): т/х=417. 419 [М+Н]+.
Аналогично примеру 2 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин
СН3 масс-спектр (Е8Г): 111//=417, 419 [М+Н]+;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин х трифторуксусная кислота
температура плавления: 232°С, масс-спектр (Е8Г): т/х=403, 405 [М+Н]+.
Пример 3. 4-[(3 -Хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-метансульфониламиноциклогексан-1 -илокси)7-метоксихиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолина х трифторуксусной кислоты с хлорангидридом метансульфоновой кислоты в присутствии основания Хюнига в тетрагидрофуране при комнатной температуре.
Значение Кд: 0,77 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 40:10:1), масс-спектр (ЕМ+): ι/ζ=495, 497 [М+Н]+.
Аналогично примеру 3 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламино-циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин
значение К/ 0,20 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Г): ι/ζ=495, 497 [М+Н]+;
- 21 009300 (2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин
значение К£: 0,59 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ+): тЛ=481, 483 [М+Н]+;
(3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(3-хлорпропил)сульфониламино]циклогексан-1-илокси}7-метоксихиназолин
реакцию проводят с 3-хлорпропансульфонилхлоридом, значение К£: 0,79 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕМ-): т/х=555. 557, 559 [М-Н]-;
(4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(3-хлорпропил)сульфониламино]циклогексан-1-илокси}7-метоксихиназолин
реакцию проводят с 3-хлорпропансульфонилхлоридом, значение К£: 0,42 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): т//=557, 559, 561 [М+Н]+;
(5) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилкарбонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин
реакцию проводят с уксусным ангидридом, температура плавления: 216°С, масс-спектр (ЕМ'): тЛ=445, 447 [М+Н]+;
(6) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диметиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин
реакцию проводят с Ν,Ν-диметилкарбамоилхлоридом, значение К£: 0,28 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕМ+): тЛ=474, 476 [М+Н]+;
(7) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин
- 22 009300
реакцию проводят с (морфолин-4-ил)карбонилхлоридом в ацетонитриле, значение В£: 0,37 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕМ'): ι/ζ=516, 518 [М+Н]+;
(8) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метокси- хиназолин
реакцию проводят с хлорангидридом метоксиуксусной кислоты, значение В£: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕМ'): ιη/ζ=475, 477 [М+Н]+;
(9) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин
реакцию проводят с бромцианом в метиленхлориде, значение В£: 0,40 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕМ+): 1/ζ=428, 430 [М+Н]+;
(10) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диметиламино)сульфонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин
реакцию проводят с Ν,Ν-диметилсульфамоилхлоридом в ацетонитриле, значение В£: 0,24 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕМ+): ι/ζ=510, 512 [М+Н]+;
(11) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)сульфонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин
- 23 009300 реакцию проводят с (морфолин-4-ил)сульфонилхлоридом в ацетонитриле, значение Я£: 0,29 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): 1/ζ=552, 554 [М+Н]+;
(12) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-(1-метансульфонилпиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин: значение Я£: 0,33 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонит- рил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): т/х=481. 483 [М+Н]+;
(13) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-((8)-1-метансульфонилпирролидин-3 -илокси)-7 -метоксихиназолин: температура плавления: 249°С, масс-спектр (Е81+): 111//=467, 469 [М+Н]+;
(14) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метансульфониламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин:
значение Я£: 0,49 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): 111//=524, 526 [М+Н]+;
(15) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин: реакцию проводят с уксусным ангидридом, значение Я£: 0,51 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): 111//=488, 490 [М+Н]+;
(16) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с Ν,Ν-диметилсульфамоилхлоридом в ацетонитриле, значение Я£: 0,69 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Έ8Ε): 111//=524, 526 [М+Н]+;
(17) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с (морфолин-4-ил)карбонилхлоридом в ацетонитриле, значение Я£: 0,38 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): 111//=530, 532 [М+Н]+;
(18) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с (морфолин-4-ил)сульфонилхлоридом в ацетонитриле, температура плавления: 237°С, масс-спектр (Е8Г): 1/ζ=564, 566 [М-Н]-;
(19) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(3 -метансульфониламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин:
значение Я£: 0,66 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): 1/ζ=493, 495 [М-Н]-;
(20) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(те1рагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин: реакцию проводят с ацетилхлоридом в ацетонитриле, температура плавления: 224°С, масс-спектр (Е81+): 1/ζ=475, 477 [М+Н]+;
(21) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси)хиназолин:
температура плавления: 227°С, масс-спектр (Е81+): 1/ζ=511, 513 [М+Н]+;
(22) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-3 -ацетиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин: реакцию проводят с ацетилхлоридом в ацетонитриле, цис- и транс-изомеры разделяют хроматографией на силикагелевой колонке, значение Я£: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): 1/ζ=459, 461 [М+Н]+;
(23) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-3 -ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7 -метоксихиназолин: реакцию проводят с ацетилхлоридом в ацетонитриле, цис- и транс-изомеры разделяют хроматографией на силикагелевой колонке, значение Я£: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): 1/ζ=459, 461 [М+Н]+;
(24) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(3-ацетиламинопропилокси)хиназолин:
реакцию проводят с ацетилхлоридом, температура плавления: 225°С, масс-спектр (Е81+): 1/ζ=489, 491 [М+Н]+;
(25) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(3-метансульфониламинопропилокси)хиназолин:
температура плавления: 222°С, масс-спектр (Е81+): 1/ζ=525, 527 [М+Н]+;
(26) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)хиназолин:
значение Я£: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): 1/ζ=451, 453 [М+Н]+;
(27) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}хиназолин: реакцию проводят с (морфолин-4-ил)карбонилхлоридом в ацетонитриле, значение Я£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид /метанол в соотношении: 9:1), масс-спектр (Е81+): 1/ζ=486, 488 [М+Н]+;
(28) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)хиназолин:
реакцию проводят с уксусным ангидридом, значение Я£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид /метанол
- 24 009300 в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): т//=415, 417 [М+Н]+;
(29) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диметиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}хиназолин: реакцию проводят с Ν,Ν-диметилкарбамоилхлоридом, значение Вг: 0,47 (силикагель, метиленхло- рид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): 111//=444, 446 [М+Н]+;
(30) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин: реакцию проводят с уксусным ангидридом, значение Вг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): 111//=459, 461 [М+Н]+;
(31) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с Ν,Ν-диметилкарбамоилхлоридом, значение Вг: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): 111//=488, 490 [М+Н]+;
(32) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(2-метоксиацетиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с хлорангидридом метоксиуксусной кислоты, значение Вг: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): 111//=489, 491 [М+Н]+;
(33) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]хиназолин:
реакцию проводят с хлорангидридом метоксиуксусной кислоты, значение Вг: 0,41 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): 111//=445, 447 [М+Н]+;
(34) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1 -изопропилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с изопропиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, значение Вг: 0,67 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 98:2:1), масс-спектр (Е8Е): μ/ζ=489, 491 [М+Н]+;
(35) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)хиназолин:
реакцию проводят с бромцианом в метиленхлориде, значение Вг: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении: 9:1), масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=396, 398 [М-Н]-;
(36) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диметиламино)сульфонил]пиперидин-4-илокси}хиназолин: реакцию проводят с Ν,Ν-диметилсульфамоилхлоридом в ацетонитриле, значение Вг: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): ιη/ζ=480, 482 [М+Н]+;
(37) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)сульфонил]пиперидин-4-илокси}хиназолин: реакцию проводят с (морфолин-4-ил)сульфонилхлоридом в ацетонитриле, значение Вг: 0,15 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е8Е): ιη/ζ=522, 524 [М+Н]+;
(38) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]хиназолин:
реакцию проводят с уксусным ангидридом в ацетонитриле, температура плавления: 221°С, массспектр (Е8Е): μ/ζ=458, 460 [М+Н]+;
(39) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диэтиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с Ν,Ν-диэтилкарбамоилхлоридом, значение Вг: 0,40 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 95:5:1), масс-спектр (Е8Е): 1119=502, 504 [М+Н]+;
(40) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{1-[(пиперидин-1 -ил)карбонил] пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с (пиперидин-1-ил)карбонилхлоридом, значение Вг: 0,51 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 95:5:1), масс-спектр (Е8Г): 1119=512, 514 [М-Н]-;
(41) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пирролидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с (пирролидин-1-ил)карбонилхлоридом, температура плавления: 237°С, массспектр (Е8Г): 1119 500, 502 [М+Н]+;
(42) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с гидрохлоридом (4-метилпиперазин-1-ил)карбонилхлорида, значение Вг: 0,28 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), массспектр (Е8Г): 1119 527, 529 [Ν-Н]-;
(43) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(№метансульфонил-Ы-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят в метиленхлориде, значение Вг: 0,71 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): т9=509, 511 [М+Н]+;
(44) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(№ацетил-№метиламино)циклогексан-1 -илокси]-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с уксусным ангидридом, температура плавления: 234°С, масс-спектр (Е8Е): μ/ζ=473, 475 [М+Н]+;
(45) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[№(2-метоксиацетил)-Н-метиламино]циклогексан-1
- 25 009300 илокси}-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с хлорангидридом метоксиуксусной кислоты, значение Я£: 0,40 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/х=503. 505 [М+Н]+;
(46) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(Ы-диметиламинокарбонил-М-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с Ν,Ν-диметилкарбамоилхлоридом, значение Я£: 0,51 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): 111//=502, 504 [М+Н]+;
(47) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{№[(морфолин-4-ил)карбонил]-Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с (морфолин-4-ил)карбонилхлоридом, значение Я£: 0,50 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): 111//=544, 546 [М+Н]+;
(48) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{№[(морфолин-4-ил)сульфонил]-Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с (морфолин-4-ил)сульфонилхлоридом в ацетонитриле, значение Я£: 0,24 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Е): 111//=580, 582 [М+Н]+;
(49) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(№диметиламиносульфонил-Ы-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с Ν,Ν-диметилсульфамоилхлоридом в ацетонитриле, значение Я£: 0,53 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): 111//=538, 540 [М+Н]+;
(50) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с хлорангидридом этансульфоновой кислоты в метиленхлориде, значение Я£: 0,41 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): 111//=509, 511 [М+Н]+;
(51) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-этоксихиназолин:
реакцию проводят с (морфолин-4-ил)карбонилхлоридом, значение Я£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): 1//=530, 532 [М+Н]+;
(52) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин: значение Я£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕМ'):
1/ζ=495, 497 [М+Н]+;
(53) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-этоксихиназолин: реакцию проводят с хлорангидридом метоксиуксусной кислоты, значение Я£: 0,40 (силикагель, ме- тиленхлорид/метанол=20:1), масс-спектр (ЕМ'): 1/ζ=489, 491 [М+Н]+;
(54) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси) хиназолин:
значение Я£: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕМ'): 1/ζ=525, 527 [М+Н]+;
(55) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин:
реакцию проводят с (морфолин-4-ил)карбонилхлоридом, значение Я£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕМ+): 1/ζ=560, 562 [М+Н]+;
(56) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин:
реакцию проводят с хлорангидридом метоксиуксусной кислоты, значение Я£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕМ'): 1/ζ=519, 521 [М+Н]+;
(57) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин: реакцию проводят с уксусным ангидридом, температура плавления: 281°С, масс-спектр (ЕМ'):
1/ζ=459, 461 [М'Н]';
(58) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(2-метоксиацетиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с хлорангидридом метоксиуксусной кислоты, температура плавления: 264°С, масс-спектр (ЕМ'): 1/ζ=489, 491 [М'Н]';
(59) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{№[(пиперидин-1-ил)карбонил]-Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с (пиперидин-1-ил)карбонилхлоридом, температура плавления: 253°С, массспектр (ЕМ'): 1/ζ=542, 544 [М'Н]';
(60) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{№[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-Ы-метиламино }циклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с гидрохлоридом (4-метилпиперазин-1-ил)карбонилхлорида, температура плавления: 262°С, масс-спектр (ЕМ'): 1/ζ=557, 559 [М'Н]';
- 26 009300 (61) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(К-этансульфонил-Ы-метиламино)циклогексан-1-илокси]7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с хлорангидридом этансульфоновой кислоты в метиленхлориде, значение Яг: 0,19 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=523, 525 [М+Н]+;
(62) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с (морфолин-4-ил)карбонилхлоридом, значение Яг: 0,33 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ι/ζ=530, 532 [М+Н]+;
(63) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с (морфолин-4-ил)сульфонилхлоридом в ацетонитриле, значение Яг: 0,81 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ι/ζ=566, 568 [М+Н]+;
(64) 4-[(3 -этинилфенил)амино]-6-(1 -ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с уксусным ангидридом, значение Яг: 0,30 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=417 [М+Н]+;
(65) 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с хлорангидридом метоксиуксусной кислоты, значение Яг: 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Е): ιη/ζ=447 [М+Н]+;
(66) 4-[(3 -этинилфенил)амино]-6-(1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин: значение Яг: 0,59 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении
90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=453 [М+Н]+;
(67) 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин: реакцию проводят с (морфолин-4-ил)карбонилхлоридом, значение Яг: 0,43 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=488 [М+Н]+;
(68) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(К-метансульфонил-Ы-метиламино)циклогексан-1илокси]-7-метоксихиназолин:
значение Яг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид /метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ι/ζ=509, 511 [М+Н]+;
(69) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{М-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят с (морфолин-4-ил)карбонилхлоридом, значение Яг: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ι/ζ=544, 546 [М+Н]+.
Пример 4. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{ [3-(морфолин-4-ил)пропил]сульфониламино} циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин сг сн.
К 60 мг 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(3-хлорпропил)сульфониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолина в 2 мл ацетонитрила добавляют 23 мкл морфолина и реакционную смесь в течение ночи кипятят с обратным холодильником. Для переработки смесь растворяют в этилацетате и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол (в соотношении 9:1).
Выход: 18 мг (27% от теории), значение Яг: 0,36 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ι/ζ=608, 610 [М+Н]+.
Аналогично примеру 4 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{[3-(морфолин-4-ил)пропил]сульфониламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин
СГ
СН,
- 27 009300 значение К£: 0,16 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ш//=608, 610 [М+Н]+;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-[4-(морфолин-4-ил)бутилокси] хиназолин:
реакцию проводят в присутствии карбоната натрия и иодида натрия в Ν-метилпирролидоне при 100°С, значение Кг: 0,18 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 40:10:0,5), масс-спектр (Е81+): μ/ζ=531, 533 [М+Н]+;
(3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-[4-(морфолин-4-ил)бутилокси] хиназолин:
реакцию проводят в присутствии карбоната натрия и иодида натрия в Ν-метилпирролидоне при 100°С, значение Кг: 0,32 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 80:20:1), масс-спектр (Е81+): μ/ζ=517, 519 [М+Н]+;
(4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)ацетил]пиперидин-4-илокси}хиназолин:
реакцию проводят в присутствии основания Хюнига в тетрагидрофуране при комнатной температуре, значение К£: 0,30 (силикагель, метиленхлорид /метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Б): шХ500, 502 [М+Н]+;
(5) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-диметиламиноацетилпиперидин-4-илокси)хиназолин:
реакцию проводят в присутствии основания Хюнига в тетрагидрофуране при комнатной температуре, значение К£: 0,11 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): шХ458, 460 [М+Н]+;
(6) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-диметиламиноацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин: реакцию проводят в присутствии основания Хюнига в тетрагидрофуране при комнатной температуре, значение К£: 0,19 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): шХ488, 490 [М+Н]+;
(7) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)ацетил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин:
реакцию проводят в присутствии основания Хюнига в тетрагидрофуране при комнатной температуре, масс-спектр (Е81+): ιη/ζ=530. 532 [М+Н]+.
Пример 5. Дигидрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)-пирролидин-3-илокси)-7-метоксихиназолина.
Раствор 370 мг 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(8)-1-(трет-бутилоксикарбонил)пирролидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина в 5 мл диоксана смешивают с 0,32 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией и промывают большим количеством диоксана. Сырой продукт растворяют в небольшом количестве метанола и вновь осаждают добавлением такого же количества этилацетата. Полученное таким путем белое твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат.
Выход: 200 мг (57% от теории), температура плавления: 281°С, масс-спектр (Е81+): шХ389, 391 [М+Н]+.
Аналогично примеру 5 получают следующие соединения:
(1) дигидрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолина: температура плавления: 263°С, масс-спектр (Е81+): шХ403, 505 [М+Н]+;
(2) дигидрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-аминоэтил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолина:
температура плавления: 277°С, масс-спектр (Е81+): шХ446, 448 [М+Н]+;
(3) дигидрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(3-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолина:
масс-спектр (Е81+): шХ417, 419 [М+Н]+;
(4) дигидрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-аминоэтокси)хиназолина:
реакцию проводят с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6-молярным) в метиленхлориде, значение К£: 0,58 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): шХ433, 435 [М+Н]+;
(5) дигидрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(3-аминопропилокси)хиназолина:
реакцию проводят с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6-молярным) в метиленхлориде, значение К£: 0,44 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), метанол/5%ный раствор хлорида натрия в соотношении 7:3), масс-спектр (Е81+): шХ447, 449 [М+Н]+;
(6) дигидрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-аминоэтил)пиперидин-4-илокси]хиназолина: значение К£: 0,50 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонит- рил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): шХ416, 418 [М+Н]+;
(7) дигидрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7
- 28 009300 метоксихиназолина:
реакцию проводят с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6-молярным) в метиленхлориде, значение В£: 0,35 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=431, 433 [М+Н]+;
(8) дигидрохлорид 4-[(3 -этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолина: реакцию проводят с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6-молярным) в метиленхло- риде, значение В£: 0,50 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Н): ш/х=375 [М+Н]+;
(9) дигидрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолина:
температура плавления: 251°С, масс-спектр (Е8Е): т/х=43Е 433 [М+Н]+.
Пример 6. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-гидроксихиназолин.
Смесь из 9,00 г гидрохлорида 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-бензилоксихиназолина и 50 мл трифторуксусной кислоты нагревают до 100°С и выдерживают при этой температуре в течение 1,5 ч. Далее реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в 10 мл ацетонитрила. Этот раствор при интенсивном перемешивании по каплям добавляют к 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. По истечении 1,5 ч образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и несколько раз промывают водой. Сырой продукт смешивают с диэтиловым эфиром, подвергают вакуум-фильтрации и сушат.
Выход: 5,90 г (87% от теории), значение В£: 0,21 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Е): 111//39(), 392 [М+Н]+.
Аналогично примеру 6 получают следующее соединение:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолин:
значение В£: 0,44 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=376, 378 [М+Н]+.
Пример 7. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]хиназолин.
Смесь из 300 мг 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-гидроксихиназолина, 130 мг 3-(морфолин-4-ил)пропилхлорида и 530 мг карбоната калия в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 80°С. Для переработки реакционную смесь разбавляют 25 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток смешивают с диэтиловым эфиром, подвергают вакуум-фильтрации и сушат.
Выход: 250 мг (63% от теории), температура плавления: 205°С, масс-спектр (Е8Е): т/г=517, 519 [М+Н]+.
Аналогично примеру 7 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-[2-(морфолин-4-ил)-этокси]хиназолин: значение В£: 0,33 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении
40:10:0,5), масс-спектр (Е8Ц): тЛ=503, 505 [М+Н]+;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин:
значение В£: 0,76 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗС): тЛ=418, 420 [М+Н]+;
(3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]хиназолин:
значение В£: 0,20 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Г): тЛ=501, 503[М-Н]-;
(4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-[2-(морфолин-4-ил)этокси] хиназолин:
значение В£: 0,19 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Ц): тЛ=489, 491 [М+Н]+;
(5) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин: значение В£: 0,57 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е):
111// 448, 450 [М+Н]+;
(6) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-[2-(трет-бутилоксикарбониламино) этокси]хиназолин:
значение В£: 0,64 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Е8Г): тЛ=533, 535 [М+Н]+;
(7) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-[3-(трет-бутилоксикарбониламино) пропилокси]хиназолин:
значение В£: 0,74 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Е8Ц): тЛ=547, 549 [М+Н]+.
Пример 8. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)хиназолин.
Раствор 4,55 г гидрохлорида 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-трифторацетилпиперидин-4-илок
- 29 009300 си)хиназолина в 35 мл метанола смешивают с 13 мл 3н. едкого натра и в течение примерно получаса перемешивают при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток смешивают с диэтиловым эфиром, подвергают вакуум-фильтрации и сушат.
Выход: 3,00 г (89% от теории), значение В£: 0,48 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е^У): ι/ζ=373, 375 [М+Н]+.
Аналогично примеру 8 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин:
значение В£: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ'): ι/ζ=417, 419 [М+Н]+;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин:
значение В£: 0,10 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ'): ι/ζ=447, 449 [М+Н]+.
Пример 9. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(этиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолина с этилизоцианатом в тетрагидрофуране при комнатной температуре.
Значение В£: 0,53 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ'): ι/ζ=474, 476 [М+Н]+.
Аналогично примеру 9 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(изопропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин:
температура плавления: 236°С, масс-спектр (ЕМ-): т/х=486, 488 [Ν-Н]-;
(2) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{ 1-[(фениламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин:
значение В£: 0,70 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (ЕМ+): ι/ζ=522, 524 [М+Н]+;
(3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{№[(этиламино)карбонил]-Н-метиламино}циклогексан1-илокси)-7-метоксихиназолин:
значение В£: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕМ'): ι/ζ=502, 504 [М+Н]+.
Пример 10. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диметиламино)карбонилметил]пиперидин-4-илокси}хиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6(пиперидин-4-илокси)хиназолина с 2-хлор-ИЛ-диметилацетамидом в присутствии карбоната калия в Ν,Ν-диметилформамиде при комнатной температуре.
Значение В£: 0,24 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕМ'): ι/ζ=458, 460 [М+Н]+.
Аналогично примеру 10 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонилметил]пиперидин-4-илокси}хиназолин:
значение В£: 0,42 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕМ'): т/х=500, 502 [М+Н]+;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин: температура плавления: 251 °С, масс-спектр (ЕМ'): т/х=460, 462 [М+Н]+;
(3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диметиламино)карбонилметил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин:
температура плавления: 233°С, масс-спектр (ЕМ'): 111//=488, 490 [М'Н]';
(4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонилметил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин:
температура плавления: 245°С, масс-спектр (ЕМ'): ι/ζ=530, 532 [М'Н]'.
Пример 11. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси }-7-метоксихиназолин.
К смеси из 300 мг дигидрохлорида 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолина, 82 мг тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты и 0,54 мл основания Хюнига в 5 мл Ν,Νдиметилформамида добавляют 90 мг 1-гидрокси-1Н-бензотриазола и 250 мг тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония. Далее реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Для переработки смесь смешивают с 25 мл этилацетата и промывают водой, 10%-ным раствором карбоната калия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу су
- 30 009300 шат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток смешивают с небольшим количеством этилацетата, подвергают вакуум-фильтрации и сушат.
Выход: 250 мг (77% от теории), значение К: 0,43 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Г): ι/ζ=515, 517 [М+Н]+.
Аналогично примеру 11 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(тетрагидропиран-4-ил)карбониламино]циклогексан1-илокси}-7-метоксихиназолин:
значение Кг: 0,44 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ+): ι/ζ=529, 531 [М+Н]+;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{М-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин:
значение Кг: 0,31 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Р): ι/ζ=543, 545 [М+Н]+.
Пример 12. 4-[{3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[([1,4]оксазепан-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}7-метоксихиназолин.
К 900 мг 1-метил-3-[([1,4]оксазепан-4-ил)карбонил]-3Н-имидазол-1-ийиодида в 10 мл метиленхлорида добавляют дигидрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолина и 1,05 мл триэтиламина. Образовавшуюся желтоватую суспензию перемешивают в течение примерно 24 ч при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь смешивают с 50 мл метиленхлорида и экстрагируют водой, а также 10%-ной лимонной кислотой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол/конц. аммиак. Целевой продукт смешивают с диэтиловым эфиром, подвергают вакуум-фильтрации и сушат.
Выход: 800 мг (80% от теории), значение Кг: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Г): ι/ζ=530, 532 [М+Н]+.
Аналогично примеру 12 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4илокси }-7-метоксихиназолин:
значение Кг: 0,41 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ+): ι/ζ=544, 546 [М+Н]+;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}7-метоксихиназолин:
значение Кг: 0,50 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ+): ι/ζ=530, 532 [М+Н]+.
Пример 13. 4-[(3 -Хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин.
К 175 мг 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолина в 1 мл тетрагидрофурана добавляют 35 мкл 37%-ного водного раствора формалина и 110 мг триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 4 ч при комнатной температуре. Для переработки добавляют 5 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и смесь тщательно перемешивают. После этого добавляют 20 мл этилацетата и водную фазу отделяют. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток смешивают с диизопропиловым эфиром, подвергают вакуум-фильтрации и сушат.
Выход: 144 мг (80% от теории), значение Кг: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 60:10:1), масс-спектр (Е8Р): ι/ζ=431, 433 [М+Н]+.
Аналогично примеру 13 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7(2-метоксиэтокси)хиназолин: значение Кг: 0,85 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 60:10:1), масс-спектр (Е8С): ι/ζ=461, 463 [М+Н]+;
(2) гидрохлорид 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолина: значение Кг: 0,26 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8С): ιη/ζ=389 [М+Н]+;
(3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1ранс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин: значение Кг: 0,80 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Р):
ι/ζ=445, 447 [М+Н]+.
Пример 14. 4- [(3 -Этинилфенил)амино] -6-[1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин.
Смесь из 3,00 г 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-гидрокси-7-метоксихиназолина, 4,50 г 1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-(п-толуолсульфонилокси)пиперидина и 2,90 г карбоната калия в 30 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивают в течение 3 дней при 60°С. Для переработки смесь смешивают с 200 мл этилацетата и экстрагируют водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол/конц. аммиак.
- 31 009300
Выход: 3,25 г (67% от теории), значение К£: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 95:5:1), масс-спектр (ЕМ): т/х=475 [М+Н]+.
Аналогично примеру 14 получают следующее соединение:
(1) 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолин:
значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): тЛ=376 [М+Н]+.
Пример 15. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)этил]пиперидин4-илокси}-7-метоксихиназолин.
Смесь из 410 мг дигидрохлорида 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолина, 240 мг №(трет-бутилоксикарбонил)-2-бромэтиламина и 360 мг карбоната калия в 5 мл Ν,Νдиметилформамида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем вновь добавляют №(трет-бутилоксикарбонил)-2-бромэтиламин порцией 80 мг и реакционную смесь перемешивают в течение последующих 4 ч при комнатной температуре. Для переработки смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/метанол (в соотношении, изменяющемся от 95:5 до 90:1).
Выход: 370 мг (79% от теории), значение К£: 0,33 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕМ): 111// 544, 546 [Ν-Н]-.
Аналогично примеру 15 получают следующее соединение:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)этил]пиперидин-4-илокси}хиназолин:
значение К£: 0,38 (готовые пластины для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕМ): 111//=516, 518 [М+Н]+.
Аналогично рассмотренным выше примерам и иным известным из литературы методам можно также получить следующие соединения:
Пример № Структура
(I) Ж 0 9ж
(2) ж, 9 аж X
(3) ;Ж X
(4) Ж 0 X
(5) ж ж
(6) Ж 0
(7) ж. 9 αχ»—θ
(8) Ж ф Фж ж
(9) жж ОЖ 1
(Ю) Ж. 0 &Х, X
- 32 009300
- 33 009300
- 34 009300
- 35 009300
(68) Ж
(69) ж сф\у
(70) ж. фф,
(71) ж фф
(72) Ж иоуал
(73) ж Фо
(74) ж Ф(Сф
(75) ХХх;шо
(76) 1 0
(77) ж
(78) ж фСф
(79) Ж фжф 1 0
(80) ж ФфО 1 о
(81) ж. фол·.
(82) ж фол-
(83) ж фол*
(84) Ж фол*.
(85) Ж ффл*
(86) Ж фМ
(87) Ж Фф 1 о
- 36 009300
- 37 009300
- 38 009300
(125) кДД Скд> 1 о
(126) ₽хх όδΟΟγΟ 1 0
(127) ж Ссож 1 о
(128) ρχχ 0|Α/\ ЧАД) 4Νγχ/ν • 0
(129) ρχχ ΟΙ>^Ν Α-γγδ г? ЧАД 1 0
(130) № 1 О к^О
(131) ж. Λ<ΎΟΥΊ 1 0
(132) Ж. ι к А.-А. ΑΆ./-·. 1 0
¢133) Х1 нАжу0^ 'ΆΑ-Ο 1 о
(134) XX сАА мАуу^°уу . ЧАД» ЧуччА 1 о
(135) ж Жо/3 1 о
(136) рп сДА-Ά νΛγύ°ύα д ^ΝΑΑ ^ΝγΝ^Ι 1 о
(137) “Аару 1 о
(138) ж, СОЖ® ' о
(139) рхх С|/Ж\ Д/чАуж чХХХХ Де
(140) ρχχ οι-ΑΑ-Ν ΐΛΤΎθΤΑ О ЧДД Аж-уА 1 0
- 39 009300
- 40 009300
(158) Χι 1 0
(159) ρχχ 1 0
(160) ж Ж)'Сь~у 1 ο
(161) Ιχ ΑΑ δ δ “Ж
(162) сЖаЛн Жд
(163) σ°Α θ (χ Χχχδ, (χ ^.Ν. ? Ί
(164) ЖА Ν'4^ν°ΎΑ
(165) ЖД. Жд
(166) ж ЖД
(167) ρχχ С|ЖчХдн 0 αχυ
(168) ж , мАт-жт-°ж^'МА/°х чЛАЪ
(169) ρχχ С|А^<М 0 мАдЖдод^м^м''''Х чДА? и О
(170) СГ о )—о о А Й
(171) :ж р Жж?- 0
(172) Ж Ψ Ж:~р 0
(173) Ж р 0
- 41 009300
Пример 16. Драже с содержанием действующего вещества 75 мг.
Состав из расчета на 1 ядро драже:
Действующее вещество 75,0 мг
Фосфат кальция 93,0 мг
Кукурузный крахмал 35,5 мг
Поливинилпирролидон 10,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 15,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг 230,0 мг
Получение.
Действующее вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой и половиной от указанного количества стеарата магния. Из полученной смеси на таблетировочной машине получают прессованные продукты диаметром примерно 13 мм, которые протирают на соответствующей машине через сито с размером ячеек 1,5 мм и смешивают с остальным коли
- 42 009300 чеством стеарата магния. Из этого гранулята на таблетировочной машине прессуют таблетки заданной формы. Масса ядра: 230 мг.
Пуансон: диаметр 9 мм, с вогнутой рабочей поверхностью.
На полученные таким путем ядра драже наносят пленочное покрытие, состоящее, в основном, из гидроксипропилметилцеллюлозы. Готовые драже с пленочным покрытием полируют пчелиным воском. Масса драже: 245 мг.
Пример 17. Таблетки с содержанием действующего вещества 100 мг.
Состав из расчета на 1 таблетку:
Действующее вещество 100,0 мг
Лактоза 80,0 мг
Кукурузный крахмал 34,0 мг
Поливинилпирролидон 4,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг 220,0 мг
Получение.
Действующее вещество смешивают с лактозой и крахмалом и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После продавливания влажной массы через сито (с размером ячеек 2,0 мм) и сушки в решетчатом сушильном шкафу при 50°С продукт вновь просеивают через сито (с размером ячеек 1,5 мм) и примешивают смазывающее вещество. Готовую к прессованию смесь перерабатывают в таблетки.
Масса таблетки: 220 мг.
Диаметр таблетки: 10 мм, двоякоплоская с двусторонней фасеткой и разделительной насечкой с одной стороны.
Пример 18. Таблетки с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав из расчета на 1 таблетку:
Действующее вещество 150,0 мг
Лактоза, порошковая 89,0 мг
Кукурузный крахмал 40,0 мг
Коллоидная кремниевая кислота 10,0 мг
Поливинилпирролидон 10,0 мг
Стеарат магния 1,0 мг 300,0 мг
Получение.
Смесь действующего вещества с лактозой, кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой увлажняют 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона и продавливают через сито с размером ячеек 1,5 мм. Высушенный при 45°С гранулят еще раз протирают через то же самое сито и смешивают с указанным количеством стеарата магния. Из этой смеси прессуют таблетки.
Масса таблетки: 300 мг.
Пуансон: диметр 10 мм, с плоской рабочей поверхностью.
Пример 19. Твердожелатиновые капсулы с содержанием действующего вещества 150 мг. Состав из расчета на 1 капсулу:
Действующее вещество Кукурузный крахмал, высушенный Лактоза, порошковая Стеарат магния 150,0 мг Примерно 180,0 мг Примерно 87,0 мг 3,0 мг Примерно 420,0 мг
Получение.
Действующее вещество смешивают со вспомогательными веществами, просеивают через сито с размером ячеек 0,75 мм и смешивают до гомогенности в соответствующем аппарате. Полученную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1.
Масса содержимого капсулы: примерно 320 мг.
Оболочка капсулы: твердожелатиновая капсула размера 1.
Пример 20. Суппозитории с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав из расчета на 1 свечу:
Действующее вещество Полиэтиленгликоль 1500 Полиэтиленгликоль 6000 Полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат 150,0 мг 550,0 мг 460,0 мг 840,0 мг 2000,0 мг
Получение.
После расплавления массы для суппозиториев в ней гомогенно диспергируют действующее вещество и расплавленную массу разливают по предварительно охлажденным формам.
- 43 009300
Пример 21. Суспензия с содержанием действующего вещества 50 мг.
Состав из расчета на 100 мл суспензии:
Действующее вещество 1,00г
Να-соль карбоксиметилцеллюлозы 0,10г
Метиловый эфир η-гидроксибензойной кислоты 0,05г
Пропиловый эфир η-гидроксибензойной кислоты 0,01г
Тростниковый сахар 10,00г
Глицерин 5,00г
Раствор сорбита, 70%-ный 20,00г
Ароматизатор 0,30г
Вода, дистиллированная До 100 мл
Получение.
Дистиллированную воду нагревают до 70°С. Далее в ней при перемешивании растворяют метиловый и пропиловый эфиры η-гидроксибензойной кислоты, а также глицерин и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Раствор охлаждают до комнатной температуры, при перемешивании добавляют действующее вещество и диспергируют до гомогенности. После добавления и растворения сахара, раствора сорбита и ароматизатора суспензию для удаления из нее воздуха вакуумируют при перемешивании.
В 5 мл суспензии содержание действующего вещества составляет 50 мг.
Пример 22. Ампулы с содержанием действующего вещества 10 мг.
Состав:
Действующее вещество 10,0 мг
0,01н. соляная кислота д.8.
Дважды дистиллированная вода До 2,0 мл
Получение.
Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствору добавлением поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 2миллилитровые ампулы.
Пример 23. Ампулы с содержанием действующего вещества 50 мг.
Состав:
Действующее вещество 0,01н. соляная кислота Дважды дистиллированная вода 50,0 мг д.8. До 10,0 мл
Получение.
Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствору добавлением поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 10миллилитровые ампулы.
Пример 24. Капсулы для порошковой ингаляции с содержанием действующего вещества 5 мг.
Состав из расчета на 1 капсулу:
Действующее вещество Лактоза для ингаляции 5,0 мг 15,0 мг 20,0 мг
Получение.
Действующее вещество смешивают с лактозой для ингаляции. Полученную смесь расфасовывают в капсулы (масса пустой капсулы около 50 мг) в машине для заполнения капсул.
Масса капсулы: 70,0 мг.
Размер капсулы: 3.
Пример 25. Ингаляционный раствор, содержащий 2,5 мг действующего вещества, для ручного ин галятора.
Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую при однократном нажатии на головку ингалятора:
Действующее вещество Бензалконийхлорид 1 н. соляная кислота Этанол/вода (50:50) 2,500 мг 0,001 мг д.8. До 15,000 мг
Получение.
Действующее вещество и бензалконийхлорид растворяют в этаноле/воде (50:50). Значение рН раствора устанавливают на нейтральное добавлением 1н. соляной кислоты. Полученный раствор фильтруют и расфасовывают в сменные баллончики (патроны), предназначенные для ручного ингалятора.
Масса содержимого баллончика: 4,5 г.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Бициклические гетероциклы общей формулы в которой
    Ка обозначает атом водорода,
    К.1’ обозначает фенил, в котором фенильное ядро замещено остатками А-К3, где
    К1 и К2 могут иметь идентичные или различные значения и обозначают атом водорода, фтора, хлора, брома или иода, С£-4алкильную группу, С£-4алкоксигруппу, С2-3алкинильную группу, арилметоксигруппу, гетероарилоксигруппу, гетероарилметоксигруппу и
    К3 обозначает атом водорода,
    Кс обозначает циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группу, каждая из которых замещена группой ΒΑΝ-Β5, где
    К4 обозначает атом водорода или С1-3алкильную группу, а
    К5 обозначает атом водорода, С1-3алкильную группу, аминокарбонил-С1-3алкильную группу, пирролидин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, пиперидин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, морфолин4-илкарбонил-С1-3алкильную группу, пиперазин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, 4-С1-3алкилпиперазин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, С1-4алкилоксикарбониламино-С2-4алкильную группу, аминоС2-4алкильную группу, С1-3алкиламино-С2-4алкильную группу, ди(С1-3алкил)амино-С2-4алкильную группу, С1-3алкилкарбониламино-С2-4алкильную группу, аминокарбониламино-С2-4алкильную группу, С£-3алкиламинокарбониламино-С2-4алкильную группу, ди(С1-3алкил)аминокарбониламино-С2-4алкильную группу, пирролидин-1-илкарбониламино-С2-4алкильную группу, пиперидин-1-илкарбониламино-С2-4алкильную группу, морфолин-4-илкарбониламино-С2-4алкильную группу, С1-3алкилсульфонил-С2-4алкильную группу, С1-3алкилсульфониламино-С2-4алкильную группу, (2-оксопирролидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксопиперидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (3-оксоморфолин-4-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксоимидазолидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксо-3-С1-3алкилимидазолидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксогексагидропиримидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксо-3-С1-3алкилгексагидропиримидин-
    1-ил)-С2-4алкильную группу, С1-4алкилсульфонильную группу, хлор-С1-4алкилсульфонильную группу, бром-С1-4алкилсульфонильную группу, амино-С1-4алкилсульфонильную группу, С1-3алкиламино-С1-4алкилсульфонильную группу, ди(С1-3алкил)амино-С1-4алкилсульфонильную группу, (пирролидин-1-ил)-С1-4 алкилсульфонильную группу, (пиперидин-1-ил)-С1-4алкилсульфонильную группу, (морфолин-4-ил)-С1-4 алкилсульфонильную группу, (пиперазин-1-ил)-С1-4алкилсульфонильную группу, (4-С1-3алкилпиперазин-
    1-ил)-С1-4алкилсульфонильную группу, С1-4алкилоксикарбонильную группу, С1-4алкилкарбонильную группу, С1-3алкилокси-С1-4алкилкарбонильную группу, тетрагидрофуранилкарбонильную группу, тетрагидропиранилкарбонильную группу, амино-С1-4алкилкарбонильную группу, С1-3алкиламино-С1-4алкилкарбонильную группу, ди(С1-3алкил)амино-С1-4алкилкарбонильную группу, пирролидин-1-ил-С1-4алкилкарбонильную группу, пиперидин-1-ил-С1-4алкилкарбонильную группу, морфолин-4-ил-С1-4алкилкарбонильную группу, (пиперазин-1-ил)-С1-4алкилкарбонильную группу, (4-С1-3алкилпиперазин-1-ил)-С1-4алкилкарбонильную группу, С1-3алкилсульфонил-С1-4алкилкарбонильную группу, цианогруппу, аминокарбонильную группу, С1-3алкиламинокарбонильную группу, ди(С1-3алкил)аминокарбонильную группу, (С1-3 алкилокси-С2-4алкил)аминокарбонильную группу, N-(С1-3алкил)-N-(С1-3алкилокси-С2-4алкил)аминокарбонильную группу, ариламинокарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, пиперидин-1илкарбонильную группу, морфолин-4-илкарбонильную группу, пиперазин-1-илкарбонильную группу, 4С1-3алкилпиперазин-1-илкарбонильную группу, аминосульфонильную группу, С1-3алкиламиносульфонильную группу, ди(С1-3алкил)аминосульфонильную группу, пирролидин-1-ил-сульфонильную группу, пиперидин-1-илсульфонильную группу, морфолин-4-илсульфонильную группу, пиперазин-1-илсульфонильную группу, 4-С1-3алкилпиперазин-1-илсульфонильную группу,
    К4 обозначает атом водорода, фтора, хлора или брома, гидроксигруппу, С1-4алкилоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора метоксигруппу, замещенную 1-5 атомами фтора этилоксигруппу, С2-4алкилоксигруппу, которая замещена остатком К7, где
    К7 обозначает гидроксигруппу, С1-3алкилоксигруппу, С3-6циклоалкилоксигруппу, аминогруппу, С1-3алкиламиногруппу, ди(С1-3алкил)аминогруппу, бис(2-метоксиэтил)аминогруппу, пирролидин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, морфолин-4-ильную группу, пиперазин-1-ильную группу, 4-С1-3алкилпиперазин-1-ильную группу, формиламиногруппу, С£-4алкилкарбониламиногруппу, С1-3алкилокси-С1-3алкилкарбониламиногруппу, С1-4алкилоксикарбониламиногруппу, аминокарбониламиногруппу, С£-3алкиламинокарбониламиногруппу, ди(С1-3алкил)аминокарбониламиногруппу, пирролидин-1-илкарбониламиногруппу, пиперидин-1-илкарбониламиногруппу, пиперазин-1-илкарбониламиногруппу, 4-С1-3алкилпи
    - 45 009300 перазин-1-илкарбониламиногруппу, морфолин-4-илкарбониламиногруппу или С1-4алкилсульфониламиногруппу, С3-7циклоалкилоксигруппу, С3-7циклоалкил-С1-4алкилоксигруппу, тетрагидрофуран-3-илоксигруппу, тетрагидропиран-3-илоксигруппу, тетрагидропиран-4-илоксигруппу, тетрагидрофуранил-С1-4алкилоксигруппу, тетрагидропиранил-С1-4алкилоксигруппу, С1-4алкоксигруппу, и
    X обозначает атом азота, при этом под упомянутыми в определениях указанных выше остатков арильными группами в каждом случае подразумевается фенильная группа, которая одно- или двузамещена остатком Я9, где в случае двукратного замещения заместители могут иметь идентичные или различные значения и где
    Я9 обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома или иода, С1-Залкильную группу, гидроксигруппу, С1-3алкилоксигруппу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или цианогруппу, под упомянутыми в определениях указанных выше остатков гетероарильными группами подразумевается пиридильная, пиридазинильная, пиримидинильная или пиразинильная группа, причем указанные выше гетероарильные группы в каждом случае одно- или двузамещены остатком Я9, где в случае двукратного замещения заместители могут иметь идентичные или различные значения и где
    Я9 имеет указанные выше значения, каждая из указанных выше пирролидинильных, пиперидинильных, пиперазинильных и морфолинильных групп может быть замещена одной или двумя С1-3алкильными группами и указанные выше алкильные группы, если не указано иное, могут иметь прямую или разветвленную цепь, за исключением 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)-тетрагидрофуран-3 -илокси)-7-гидроксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли.
  2. 2. Бициклические гетероциклы общей формулы Ι по п.1, в которых
    Яа обозначает атом водорода,
    Яь обозначает замещенную остатками Я!-Я3 фенильную группу, где
    Я1 обозначает атом водорода, фтора, хлора или брома, метильную группу, этинильную группу, фенилметоксигруппу, где фенильный фрагмент вышеуказанных групп необязательно замещен атомом фтора или хлора, или пиридилокси- либо пиридинилметоксигруппу, где пиридинильный фрагмент вышеуказанных групп необязательно замещен метильной группой,
    Я2 обозначает атом водорода, фтора или хлора или метильную группу и
    Я3 обозначает атом водорода,
    Яс обозначает циклопентильную группу, которая в положении 3 замещена группой Я4-Ы-Я5, где
    Я4 обозначает атом водорода или С1-3алкильную группу, а
    Я5 обозначает атом водорода, С1-3алкильную группу, аминокарбонил-С1-3алкильную группу, С1-3алкиламинокарбонил-С1-3алкильную группу, ди(С1-3алкил)аминокарбонил-С1-3алкильную группу, пирролидин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, пиперидин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, пиперазин-1илкарбонил-С1-3алкильную группу, 4-С1-3алкилпиперазин-1-илкарбонил-С1-3алкильную группу, морфолин-4-илкарбонил-С1-3алкильную группу, гидрокси-С2-4алкильную группу, С1-3алкилокси-С2-4алкильную группу, С1-4алкилоксикарбониламино-С2-4алкильную группу, амино-С2-4алкильную группу, С1-3алкиламино-С2-4алкильную группу, ди(С1-3алкил)амино-С2-4алкильную группу, С1-3алкилкарбониламино-С2-4алкильную группу, аминокарбониламино-С2-4алкильную группу, С1-3алкиламинокарбониламино-С2-4алкильную группу, ди(С1-3алкил)аминокарбониламино-С2-4алкильную группу, морфолин-4-илкарбониламино-С2-4алкильную группу, С1-3алкилсульфонил-С2-4алкильную группу, С1-3алкилсульфониламино-С2-4алкильную группу, (2-оксопирролидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксопиперидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (3-оксоморфолин-4-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксоимидазолидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксо-3-метилимидазолидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, (2-оксогексагидропиримидин-1-ил)С2-4алкильную группу, (2-оксо-3-метилгексагидропиримидин-1-ил)-С2-4алкильную группу, С1-3алкилсульфонильную группу, хлор-С2-4алкилсульфонильную группу, бром-С2-4алкилсульфонильную группу, амино-С2-4алкилсульфонильную группу, С1-3алкиламино-С2-4алкилсульфонильную группу, ди(С1-3алкил) амино-С2-4алкилсульфонильную группу, (пирролидин-1-ил)-С2-4алкилсульфонильную группу, (пиперидин-1-ил)-С2-4алкилсульфонильную группу, (морфолин-4-ил)-С2-4алкилсульфонильную группу, С1-4алкилоксикарбонильную группу, формильную группу, С1-3алкилкарбонильную группу, С1-3алкилокси-С1-3 алкилкарбонильную группу, тетрагидрофуранилкарбонильную группу, тетрагидропиранилкарбонильную группу, амино-С1-3алкилкарбонильную группу, С1-3алкиламино-С1-3алкилкарбонильную группу, ди(С1-3 алкил)амино-С1-3алкилкарбонильную группу, пирролидин-1-ил-С1-3алкилкарбонильную группу, пиперидин-1-ил-С1-3алкилкарбонильную группу, пиперазин-1-ил-С1-3алкилкарбонильную группу, 4-С1-3алкилпиперазин-1-ил-С1-3алкилкарбонильную группу, морфолин-4-ил-С1-3алкилкарбонильную группу, С1-3алкилсульфонил-С1-3алкилкарбонильную группу, цианогруппу, аминокарбонильную группу, С1-3алкиламинокарбонильную группу, ди(С1-3алкил)аминокарбонильную группу, (С1-3алкилокси-С2-4алкил)аминокарбонильную группу, М-(С1-3алкил)-Ы-(С1-3алкилокси-С2-4алкил)аминокарбонильную группу, фениламинокарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, пиперидин-1-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонильную группу, С1-3алкилморфолин-4-илкарбонильную группу, ди(С1-3алкил)морфолин-4-илкарбонильную группу, пиперазин-1-илкарбонильную группу, 4-(С1-3алкил)пиперазин-1-илкарбонильную
    - 46 009300 группу, аминосульфонильную группу, С1-3алкиламиносульфонильную группу, ди(С1-3алкил)аминосульфонильную группу, пирролидин-1-илсульфонильную группу, пиперидин-1-илсульфонильную группу или морфолин-4-илсульфонильную группу,
    Я6 обозначает атом водорода, С1-Залкилоксигруппу, метоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора, этилоксигруппу, которая в положении 2 замещена остатком Я7, где
    Я7 обозначает гидроксигруппу, С1-3алкилоксигруппу, аминогруппу, С1-3алкиламиногруппу, ди(С1-3 алкил)аминогруппу, бис(2-метоксиэтил)аминогруппу, пирролидин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, морфолин-4-ильную группу, пиперазин-1-ильную группу, 4-С1-3алкилпиперазин-1-ильную группу, формиламиногруппу, С1-4алкилкарбониламиногруппу, С1-3алкилокси-С1-3алкилкарбониламиногруппу, С1-4алкилоксикарбониламиногруппу, аминокарбониламиногруппу, С£-3алкиламинокарбониламиногруппу, ди(С1-3алкил)аминокарбониламиногруппу, пирролидин-1-илкарбониламиногруппу, пиперидин-1-илкарбониламиногруппу, пиперазин-1-илкарбониламиногруппу, 4-С1-3алкилпиперазин-1-илкарбониламиногруппу, морфолин-4-илкарбониламиногруппу или С1-4алкилсульфониламиногруппу, при этом указанные выше алкильные группы, если не указано иное, могут иметь прямую или разветвленную цепь, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли.
  3. 3. Бициклические гетероциклы общей формулы 1 по п.1, в которых
    Яа обозначает атом водорода,
    Яь обозначает 3-этинилфенильную группу, 3-бромфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 3-хлор-4-фторфенильную группу, 3-хлор-4-бензилоксифенильную группу, 3-хлор-4-[(3-фторбензил) окси]фенильную группу, 4-(пиридин-3-илокси)фенильную группу, 4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенильную группу, 3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенильную группу, 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил) окси]фенильную группу, 3-хлор-4-(пиридин-3-илокси)фенильную группу или 3-хлор-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенильную группу,
    Яс обозначает циклогексильную группу, которая в положении 3 или в положении 4 замещена группой Я4-№Я5, где
    Я4 обозначает атом водорода, метильную группу или этильную группу, а
    Я5 обозначает атом водорода, метильную группу, аминокарбонилметильную группу, метиламинокарбонилметильную группу, диметиламинокарбонилметильную группу, пирролидин-1-илкарбонилметильную группу, пиперидин-1-илкарбонилметильную группу, пиперазин-1-илкарбонилметильную группу, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилметильную группу, морфолин-4-илкарбонилметильную группу, 2(морфолин-4-илкарбонил)этильную группу, 3-(морфолин-4-илкарбонил)пропильную группу, этильную группу, пропильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 3-метоксипропильную группу, 2-(бутилоксикарбониламино)этильную группу, 2-аминоэтильную группу, 3-аминопропильную группу, 2-(ацетиламино)этильную группу, 3-(ацетиламино)пропильную группу, 2-(этилкарбониламино)этильную группу, 3-(этилкарбониламино)пропильную группу,
    2-(пропилкарбониламино)этильную группу, 3-(пропилкарбониламино)пропильную группу, 2-(этиламинокарбониламино)этильную группу, 3-(этиламинокарбониламино)пропильную группу, 2-(диметиламинокарбониламино)этильную группу, 3-(диметиламинокарбониламино)пропильную группу, 2-(морфолин4-илкарбониламино)этильную группу, 3-(морфолин-4-илкарбониламино)пропильную группу, 2-(метилсульфонил)этильную группу, 3-(метилсульфонил)пропильную группу, 2-(метилсульфониламино)этильную группу, 3-(метилсульфониламино)пропильную группу, 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этильную группу,
    2- (2-оксопиперидин-1-ил)этильную группу, 2-(3-оксоморфолин-4-ил)этильную группу, 2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этильную группу, 2-(2-оксо-3-метилимидазолидин-1-ил)этильную группу, 2-(2-оксогексагидропиримидин-1-ил)этильную группу, 2-(2-оксо-3-метилгексагидропиримидин-1-ил)этильную группу,
    3- (2-оксопирролидин-1-ил)пропильную группу, 3-(2-оксопиперидин-1-ил)пропильную группу, 3-(3-оксоморфолин-4-ил)пропильную группу, 3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пропильную группу, 3-(2-оксо-3-метилимидазолидин-1-ил)пропильную группу, 3-(2-оксогексагидропиримидин-1-ил)пропильную группу, 3(2-оксо-3-метилгексагидропиримидин-1-ил)пропильную группу, метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, 3-хлорпропилсульфонильную группу, 2-(морфолин-4-ил)этилсульфонильную группу, 3-(морфолин-4-ил)пропилсульфонильную группу, пропилоксикарбонильную группу, бутилоксикарбонильную группу, формильную группу, ацетильную группу, этилкарбонильную группу, пропилкарбонильную группу, метоксиацетильную группу, (2-метоксиэтил)карбонильную группу, (3-метоксипропил) карбонильную группу, тетрагидрофуран-2-илкарбонильную группу, тетрагидропиран-4-илкарбонильную группу, аминоацетильную группу, метиламиноацетильную группу, диметиламиноацетильную группу, морфолин-4-илацетильную группу, [2-(морфолин-4-ил)этил]карбонильную группу, [3-(морфолин-4-ил) пропил]карбонильную группу, метилсульфонилацетильную группу, цианогруппу, аминокарбонильную группу, метиламинокарбонильную группу, диметиламинокарбонильную группу, этиламинокарбонильную группу, диэтиламинокарбонильную группу, пропиламинокарбонильную группу, (2-метоксиэтил) аминокарбонильную группу, №метил-№(2-метоксиэтил)аминокарбонильную группу, (3-метоксипропил) аминокарбонильную группу, №метил-№(3-метоксипропил)аминокарбонильную группу, фениламинокарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, пиперидин-1-илкарбонильную группу,
    - 47 009300 морфолин-4-илкарбонильную группу, 2-метилморфолин-4-илкарбонильную группу, 2,6-диметилморфолин-4-илкарбонильную группу, 4-метилпиперазин-1-илкарбонильную группу, аминосульфонильную группу, метиламиносульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу или морфолин-4-илсульфонильную группу,
    В6 обозначает атом водорода, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, этилоксигруппу, этилоксигруппу, которая в положении 2 замещена остатком В7, где
    В7 обозначает гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, бис(2-метоксиэтил)аминогруппу, пирролидин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, морфолин-4-ильную группу, 4-метилпиперазин-1-ильную группу, 4-этилпиперазин-1-ильную группу, ацетиламиногруппу, этилкарбониламиногруппу, пропилкарбониламиногруппу, бутилкарбониламиногруппу, метоксиацетиламиногруппу, бутилоксикарбониламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, диметиламинокарбониламиногруппу, пирролидин-1-илкарбониламиногруппу, пиперидин-1илкарбониламиногруппу, морфолин-4-илкарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу или бутилсульфониламиногруппу, при этом указанные выше алкильные группы, если не указано иное, могут иметь прямую или разветвленную цепь, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли.
  4. 4. Бициклические гетероциклы общей формулы I по п.1, в которых
    Ва обозначает атом водорода,
    Вь обозначает 3-бромфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 3-хлор-4-фторфенильную группу, 3-этинилфенильную группу, 3-хлор-4-бензилоксифенильную группу, 3-хлор-4-[(3-фторбензил) окси]фенильную группу, 4-(пиридин-3-илокси)фенильную группу, 4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенильную группу, 3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенильную группу, 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил) окси]фенильную группу, 3-хлор-4-(пиридин-3-илокси)фенильную группу или 3-хлор-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенильную группу,
    Вс обозначает циклогексильную группу, которая в положении 3 замещена амино-, ацетиламино-, трет-бутилоксикарбониламино- или метилсульфониламиногруппой, циклогексильную группу, которая в положении 4 замещена амино-, метиламино-, этиламино-, диметиламино-, аминокарбонилметиламино-, метиламинокарбонилметиламино-, диметиламинокарбонилметиламино-, морфолин-4-илкарбонилметиламино-, [3-(морфолин-4-илкарбонил)пропил]амино-, [2-(метилсульфонил)этил]амино-, [3-(метилсульфонил)пропил]амино- или [2-(метилсульфониламино)этил]аминогруппой, циклогексильную группу, которая в положении 4 замещена [2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]амино-, [2-(2-оксопиперидин-1-ил)этил]амино-, [2(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил]амино-, [2-(2-оксо-3-метилимидазолидин-1-ил)этил]амино-, [2-(2-оксогексагидропиримидин-1 -ил)этил]амино- или [2-(2-оксо-3 -метилгексагидропиримидин-1-ил)этил]аминогруппой, циклогексильную группу, которая в положении 4 замещена [3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил] амино-, [3-(2-оксопиперидин-1-ил)пропил]амино-, [3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил]амино-, [3-(2оксо-3-метилимидазолидин-1 -ил)пропил] амино-, [3 -(2-оксогексагидропиримидин-1-ил)пропил]амино- или [3-(2-оксо-3-метилгексагидропиримидин-1-ил)пропил]аминогруппой, циклогексильную группу, которая в положении 4 замещена ацетиламино-, №(ацетил)метиламино-, аминометилкарбониламино-, метиламинометилкарбониламино-, диметиламинометилкарбониламино-, морфолин-4-илметилкарбониламино-, метоксиацетиламино-, №(метоксиацетил)метиламино-, тетрагидропиран-4-илкарбониламино-, Ν-Сгетрагидропиран-4-илкарбонил)метиламино-, трет-бутилоксикарбониламино-, №(трет-бутилоксикарбонил)метиламино-, аминокарбониламино-, метиламинокарбониламино-, №(этиламинокарбонил)метиламино-, диметиламинокарбониламино-, №(диметиламинокарбонил)метиламино-, №(пиперидин-1-илкарбонил) метиламино-, морфолин-4-илкарбониламино-, №(морфолин-4-илкарбонил)метиламино- или №(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)метиламиногруппой, циклогексильную группу, которая в положении 4 замещена 2-оксопирролидин-1-ильной, 2-оксопиперидин-1-ильной, 3-оксоморфолин-4-ильной, 2-оксоимидазолидин-1-ильной, 2-оксо-3-метилимидазолидин-1-ильной, 2-оксогексагидропиримидин-1-ильной или 2оксо-3-метилгексагидропиримидин-1-ильной группой, циклогексильную группу, которая в положении 4 замещена метилсульфониламино-, №(метилсульфонил)метиламино-, этилсульфониламино-, №(этилсульфонил)метиламино-, диметиламиносульфониламино-, №(диметиламиносульфонил)метиламино-, морфолин-4-илсульфониламино-, №(морфолин-4-илсульфонил)метиламино-, 3 -хлорпропилсульфониламино-, [2-(морфолин-4-ил)этил]сульфониламино- или [3-(морфолин-4-ил)пропил]сульфониламиногруппой, пирролидин-3-ильную группу, пирролидин-3-ильную группу, которая в положении 1 замещена метильной, ацетильной, метоксиацетильной, трет-бутилоксикарбонильной, морфолин-4-илкарбонильной или метилсульфонильной группой, пиперидин-3-ильную группу, пиперидин-3-ильную группу, которая в положении 1 замещена метильной, ацетильной, метоксиацетильной, трет-бутилоксикарбонильной, морфолин-4-илкарбонильной или метилсульфонильной группой, пиперидин-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена метильной, этильной, пропильной, изопропильной, 2-гидроксиэтильной, 2-метоксиэтильной, 3-метоксипропильной, 2-(метилсульфонил)этильной, 3-(метилсульфонил)пропильной, 2-(третбутилоксикарбониламино)этильной, 2-аминоэтильной, 2-(ацетиламино)этильной, 2-(этилкарбониламино) этильной, 2-(пропилкарбониламино)этильной, 2-(этиламинокарбониламино)этильной, 2-(диметиламино
    - 48 009300 карбониламино)этильной, 2-(морфолин-4-илкарбониламино)этильной, 3-(ацетиламино)пропильной, 3(этилкарбониламино)пропильной, 3-(пропилкарбониламино)пропильной, 3-(этиламинокарбониламино) пропильной, 3-(диметиламинокарбониламино)пропильной, 3-(морфолин-4-илкарбониламино)пропильной, 2-(метилсульфониламино)этильной, 3-(метилсульфониламино)пропильной, (аминокарбонил)метильной, (метиламинокарбонил)метильной, (диметиламинокарбонил)метильной, (пирролидин-1-илкарбонил)метильной, (морфолин-4-илкарбонил)метильной, 2-(морфолин-4-илкарбонил)этильной или 3(морфолин-4-илкарбонил)пропильной группой, пиперидин-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этильной, 2-(2-оксопиперидин-1-ил)этильной, 2-(3-оксоморфолин-4ил)этильной, 2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этильной, 2-(2-оксо-3-метилимидазолидин-1-ил)этильной, 2(2-оксогексагидропиримидин-1-ил)этильной или 2-(2-оксо-3-метилгексагидропиримидин-1-ил)этильной группой, пиперидин-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена 3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропильной, 3-(2-оксопиперидин-1-ил)пропильной, 3-(3-оксоморфолин-4-ил)пропильной, 3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пропильной, 3-(2-оксо-3-метилимидазолидин-1-ил)пропильной, 3-(2-оксогексагидропиримидин-1-ил)пропильной или 3-(2-оксо-3-метилгексагидропиримидин-1-ил)пропильной группой, пиперидин-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена формильной, ацетильной, метоксиацетильной, (2-метоксиэтил)карбонильной, (3-метоксипропил)карбонильной, метилсульфонилацетильной, аминоацетильной, метиламиноацетильной, (диметиламино)ацетильной, (морфолин-4-ил)ацетильной, [2-(морфолин-4-ил)этил]карбонильной, [3-(морфолин-4-ил)пропил]карбонильной, тетрагидрофуран-2-илкарбонильной или тетрагидропиран-4-илкарбонильной группой, пиперидин-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена цианогруппой, аминокарбонильной, метиламинокарбонильной, этиламинокарбонильной, (2-метоксиэтил)аминокарбонильной, №метил-№(2-метоксиэтил)аминокарбонильной, (3-метоксипропил)аминокарбонильной, №метил-№(3-метоксипропил)аминокарбонильной, изопропиламинокарбонильной, фениламинокарбонильной, диметиламинокарбонильной, диэтиламинокарбонильной, пирролидин-1-илкарбонильной, пиперидин-1-илкарбонильной, морфолин-4-илкарбонильной, 2-метилморфолин-
    4-илкарбонильной, 2,6-диметилморфолин-4-илкарбонильной, изопропилоксикарбонильной или трет-бутилоксикарбонильной группой, пиперидин-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена метилсульфонильной, этилсульфонильной, [2-(морфолин-4-ил)этил]сульфонильной, [3-(морфолин-4-ил)пропил]сульфонильной, аминосульфонильной, метиламиносульфонильной, диметиламиносульфонильной или морфолин-4-илсульфонильной группой, тетрагидрофуран-3-ильную группу, тетрагидропиран-3-ильную группу или тетрагидропиран-4-ильную группу,
    К.'1 обозначает атом водорода, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, этилоксигруппу, 2-(морфолин-4-ил)этилоксигруппу, 3-(морфолин-4-ил)пропилоксигруппу, 4-(морфолин-4-ил)бутилоксигруппу, 3(диметиламино)пропилоксигруппу, 3-(диэтиламино)пропилоксигруппу, 3-[бис(2-метоксиэтил)амино] пропилоксигруппу, 3-(пиперазин-1 -ил)пропилоксигруппу, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропилоксигруппу,
    3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропилоксигруппу, 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этилоксигруппу, 2-(2-оксопиперидин-1-ил)этилоксигруппу, 2-(3-оксоморфолин-4-ил)этилоксигруппу, 2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этилоксигруппу, 2-(2-оксо-3-метилимидазолидин-1-ил)этилоксигруппу, 2-(2-оксогексагидропиримидин-1-ил) этилоксигруппу, 2-(2-оксо-3 -метилгексагидропиримидин-1-ил)этилоксигруппу, 3 -(2-оксопирролидин-1ил)пропилоксигруппу, 3-(2-оксопиперидин-1-ил)пропилоксигруппу, 3-(3-оксоморфолин-4-ил)пропилоксигруппу, 3-(2-оксоимидазолидин-1 -ил)пропилоксигруппу, 3-(2-оксо-3 -метилимидазолидин-1 -ил)про- пилоксигруппу, 3 -(2-оксогексагидропиримидин-1 -ил)пропилоксигруппу, 3-(2-оксо-3-метилгексагидропиримидин-1-ил)пропилоксигруппу, 2-(метокси)этилоксигруппу, 2-(трет-бутилоксикарбониламино)этилоксигруппу, 2-(амино)этилоксигруппу, 2-(ацетиламино)этилоксигруппу, 2-(этилкарбониламино)этилоксигруппу, 2-(пропилкарбониламино)этилоксигруппу, 2-(изобутилкарбониламино)этилоксигруппу, 2-(метоксиацетиламино)этилоксигруппу, 2-(этиламинокарбониламино)этилоксигруппу, 2-(диметиламинокарбониламино)этилоксигруппу, 2-(пирролидин-1-илкарбониламино)этилоксигруппу, 2-(пиперидин-1-илкарбониламино)этилоксигруппу, 2-(морфолин-4-илкарбониламино)этилоксигруппу, 2-(метилсульфониламино)этилоксигруппу, 2-(этилсульфониламино)этилоксигруппу, 2-(бутилсульфониламино)этилоксигруппу, 3-(трет-бутилоксикарбониламино)пропилоксигруппу, 3-(амино)пропилоксигруппу, 3-(ацетиламино)пропилоксигруппу или 3-(метилсульфониламино)пропилоксигруппу и их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли.
  5. 5. Бициклические гетероциклы общей формулы I по п.1, в которых
    К обозначает атом водорода,
    К.1’ обозначает 3-хлор-4-фторфенильную группу или 3-этинилфенильную группу,
    Кс обозначает циклогексильную группу, которая в положении 3 замещена амино-, ацетиламино-, трет-бутилоксикарбониламино- или метилсульфониламиногруппой, циклогексильную группу, которая в положении 4 замещена амино-, метиламино-, диметиламино-, ацетиламино-, №(ацетил)метиламино-, метоксиацетиламино-, №(метоксиацетил)метиламино-, тетрагидропиран-4-илкарбониламино-, №(тетрагидропиран-4-илкарбонил)метиламино-, трет-бутилоксикарбониламино-, №(трет-бутилоксикарбонил) метиламино-, №(этиламинокарбонил)метиламино-, диметиламинокарбониламино-, Ν-Сдиметиламинокарбонил)метиламино-, №(пиперидин-1-илкарбонил)метиламино-, морфолин-4-илкарбониламино-, Ν(морфолин-4-илкарбонил)метиламино-, №(4-метилпиперазин-1 -илкарбонил)метиламино-, метилсульфо- 49 009300 ниламино, №(метилсульфонил)метиламино-, этилсульфониламино-, №(этилсульфонил)метиламино-, диметиламиносульфониламино-, №(диметиламиносульфонил)метиламино-, морфолин-4-илсульфониламино-, №(морфолин-4-илсульфонил)метиламино-, 3-хлорпропилсульфониламино- или [3-(морфолин-4-ил) пропил] сульфониламиногруппой, пирролидин-3-ильную группу, пирролидин-3-ильную группу, которая в положении 1 замещена трет-бутилоксикарбонильной или метилсульфонильной группой, пиперидин-3ильную группу, пиперидин-3-ильную группу, которая в положении 1 замещена трет-бутилоксикарбонильной или метилсульфонильной группой, пиперидин-4-ильную группу, пиперидин-4-ильную группу, которая в положении 1 замещена метильной, (аминокарбонил)метильной, (диметиламинокарбонил)метильной, (морфолин-4-илкарбонил)метильной, 2-(трет-бутилоксикарбониламино)этильной, 2-аминоэтильной, 2-(ацетиламино)этильной, 2-(метилсульфониламино)этильной группой, цианогруппой, ацетильной, метоксиацетильной, (диметиламино)ацетильной, (морфолин-4-ил)ацетильной, тетрагидропиран-4-илкарбонильной, этиламинокарбонильной, изопропиламинокарбонильной, фениламинокарбонильной, диметиламинокарбонильной, диэтиламинокарбонильной, пирролидин-1-илкарбонильной, пиперидин-1-илкарбонильной, морфолин-4-илкарбонильной, 2-метилморфолин-4-илкарбонильной, 2,6-диметилморфолин-4-илкарбонильной, 4-метилпиперазин-1-илкарбонильной, изопропилоксикарбонильной, трет-бутилоксикарбонильной, метилсульфонильной, диметиламиносульфонильной или морфолин-4-илсульфонильной группой, тетрагидрофуран-3-ильную группу, тетрагидропиран-3-ильную группу или тетрагидропиран-4-ильную группу,
    В4 обозначает атом водорода, метоксигруппу, этилоксигруппу, 2-(морфолин-4-ил)этилоксигруппу, 3-(морфолин-4-ил)пропилоксигруппу, 4-(морфолин-4-ил)бутилоксигруппу, 2-(3-метил-2-оксогексагидропиримидин-1-ил)этилоксигруппу, 2-(метокси)этилоксигруппу, 2-(трет-бутилоксикарбониламино)этилоксигруппу, 2-аминоэтилоксигруппу, 2-(ацетиламино)этилоксигруппу, 2-(метилсульфониламино)этилоксигруппу, 3-(трет-бутилоксикарбониламино)пропилоксигруппу, 3-аминопропилоксигруппу, 3-(ацетиламино)пропилоксигруппу или 3-(метилсульфониламино)пропилоксигруппу и
    X обозначает атом азота, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли.
  6. 6. Соединения общей формулы I по п.1 из группы, включающей:
    (а) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-метоксихиназолин, (б) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-метоксихиназолин, (в) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((В)-тетрагидрофуран-3 -илокси)-7 -метоксихиназолин, (г) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, (д) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, (е) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, (ж) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, (з) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{[3-(морфолин-4-ил)пропил]сульфониламино}циклогексан1-илокси)-7-метоксихиназолин, (и) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3 -илокси)-7-метоксихиназолин, (к) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{[3-(морфолин-4-ил)пропил]сульфониламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, (л) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, (м) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, (н) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{1- [(метоксиметил)карбонил] пиперидин-4-илокси }-7-метоксихиназолин, (о) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, (п) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1- [(морфолин-4-ил)сульфонил] пиперидин-4-илокси }-7-метоксихиназолин, (р) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, (с) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1-илокси }-7-метоксихиназолин, (т) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}7-метоксихиназолин, (у) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1-илокси }-7-метоксихиназолин, (ф) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин, (х) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси)хиназолин и (ц) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, а также их соли.
  7. 7. Физиологически совместимые соли соединений по одному из пп.1-6 с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
    - 50 009300
  8. 8. Способ получения соединений общей формулы I по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что а) соединение общей формулы в которой
    Ка, Кь, К.'1 и X имеют указанные в пп.1-6 значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
    Ζ*-Κ€ (III), в которой
    Кс имеет указанные в пп.1-6 значения, а
    Ζ1 обозначает уходящую группу, и затем при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I, которое содержит амино-, алкиламино- или иминогруппу, переводят путем ацилирования, цианирования или сульфонилирования в соответствующее ацильное соединение, цианосоединение или сульфонильное соединение общей формулы I, и/или полученное таким путем соединение общей формулы I, которое содержит амино-, алкиламино- или иминогруппу, переводят путем алкилирования или гидроалкилирования в соответствующее алкильное соединение общей формулы I, и/или полученное таким путем соединение общей формулы I, которое содержит хлор-С1-4алкилсульфонильную или бром-С1-4алкилсульфонильную группу, переводят взаимодействием с амином в соответствующее амино-С1-4алкилсульфонильное соединение, и/или полученное таким путем соединение общей формулы I, которое содержит трет-бутилоксикарбониламино-, №алкил-№(трет-бутилоксикарбонил)амино- или Ν-трет-бутилоксикарбонилиминогруппу, переводят обработкой кислотой в соответствующее амино-, алкиламино- или иминосоединение общей формулы I, и/или при необходимости вновь отщепляют использовавшуюся при проведении указанных выше реакций защитную группу, и/или при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, и/или полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего в его пригодные для фармацевтического применения физиологически совместимые соли.
EA200401191A 2002-03-30 2003-03-25 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы EA009300B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10214412A DE10214412A1 (de) 2002-03-30 2002-03-30 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2002131711 DE10231711A1 (de) 2002-07-13 2002-07-13 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2003/003062 WO2003082290A1 (de) 2002-03-30 2003-03-25 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401191A1 EA200401191A1 (ru) 2005-04-28
EA009300B1 true EA009300B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=28676040

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701302A EA200701302A1 (ru) 2002-03-30 2003-03-25 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
EA200401191A EA009300B1 (ru) 2002-03-30 2003-03-25 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701302A EA200701302A1 (ru) 2002-03-30 2003-03-25 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1492536B1 (ru)
JP (1) JP4776882B2 (ru)
KR (1) KR101064530B1 (ru)
CN (1) CN1642552B (ru)
AR (1) AR039187A1 (ru)
AT (1) ATE557008T1 (ru)
AU (1) AU2003226705B2 (ru)
BR (1) BR0308902A (ru)
CA (1) CA2476008C (ru)
EA (2) EA200701302A1 (ru)
HK (1) HK1079095A1 (ru)
HR (1) HRP20040898A2 (ru)
IL (1) IL164167A0 (ru)
ME (1) MEP47208A (ru)
MX (1) MXPA04009536A (ru)
MY (1) MY127771A (ru)
NO (1) NO329271B1 (ru)
NZ (1) NZ536114A (ru)
PE (1) PE20040169A1 (ru)
PL (1) PL371188A1 (ru)
RS (1) RS85404A (ru)
TW (2) TWI331604B (ru)
UY (1) UY27737A1 (ru)
WO (1) WO2003082290A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2656597C2 (ru) * 2013-03-06 2018-06-06 Астразенека Аб Хиназолиновые ингибиторы активирующих мутированных форм рецептора эпидермального фактора роста

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2552813T3 (es) 1999-06-21 2015-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Heterociclos bicíclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US7576074B2 (en) * 2002-07-15 2009-08-18 Rice Kenneth D Receptor-type kinase modulators and methods of use
JP2007501854A (ja) * 2003-05-27 2007-02-01 ファイザー・プロダクツ・インク 受容体型チロシンキナーゼ阻害薬としてのキナゾリン類およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジン類
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
DE10334226A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
JP2007500177A (ja) * 2003-07-29 2007-01-11 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのピペリジルキナゾリン誘導体
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
RU2378268C2 (ru) * 2003-09-16 2010-01-10 Астразенека Аб Производные хиназолина в качестве ингибиторов тирозинкиназы
EP1664028A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-07 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ATE352550T1 (de) * 2003-09-19 2007-02-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
EP1670782B1 (en) * 2003-09-19 2007-02-14 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10350717A1 (de) * 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SG151288A1 (en) * 2003-12-18 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-quinoline derivatives with antiproliferative activity
ES2305887T3 (es) 2003-12-18 2008-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirido y pirimidopirimidinas como agentes antiproliferativos.
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
JP4881875B2 (ja) 2004-12-14 2012-02-22 アストラゼネカ アクチボラグ 抗腫瘍剤としてのピラゾロピリミジン化合物
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
CA2601740A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of chronic rhinosinusitis
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
BRPI0607432A2 (pt) * 2005-02-26 2009-09-01 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo, composto, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
WO2007023073A2 (de) * 2005-08-22 2007-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP2009508918A (ja) 2005-09-20 2009-03-05 アストラゼネカ アクチボラグ 癌治療のためのｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ）キナゾリン化合物
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
EP1966189A1 (de) * 2005-12-12 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CA2643363A1 (en) * 2006-03-09 2007-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and process for preparing them
MX2009000456A (es) 2006-07-13 2009-01-27 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina mtki.
CA2662617C (en) * 2006-09-11 2014-11-18 Changgeng Qian Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2008033747A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
PL2068880T3 (pl) 2006-09-18 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Sposób leczenia raka z mutacjami EGFR
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP5377332B2 (ja) * 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
EP1956010A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI377944B (en) * 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
ES2562218T3 (es) 2007-07-27 2016-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pirrolopirimidinas útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
KR20100111291A (ko) * 2008-02-07 2010-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 스피로사이클릭 헤테로사이클, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법
WO2009138781A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline
US8372855B2 (en) 2008-08-08 2013-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituted heterocyclics, medicines containing these compounds and method for the production thereof
US8263768B2 (en) * 2008-08-08 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the stereoselective preparation of bicyclic heterocycles
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
CN101659658B (zh) * 2008-08-29 2014-04-02 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物
CN101659657B (zh) * 2008-08-29 2014-05-14 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物及其制备方法和用途
JP2012501991A (ja) * 2008-09-03 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルス性疾患の治療のためのキナゾリン誘導体の使用
JP5963672B2 (ja) 2009-07-06 2016-08-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｉｂｗ２９９２、その塩及びこの活性成分を含む固体医薬製剤の乾燥方法
US8916574B2 (en) 2009-09-28 2014-12-23 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
AR080176A1 (es) * 2010-02-15 2012-03-21 Boehringer Ingelheim Int Sales e hidratos de la 4-((3-cloro-4-fluoro-fenil)amino)-6-(cis-4-(n-((morf-1-olin-4-il)carbonil)-n-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, su uso como medicamento y su preparacion
CN102452988B (zh) * 2010-10-27 2016-01-27 中国科学院化学研究所 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
EA023573B1 (ru) 2011-02-01 2016-06-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Дималеат 9-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-она, его применение в качестве лекарственного средства и его получение
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
MX2014009033A (es) 2012-02-09 2014-10-17 Boehringer Ingelheim Int Metodo para la sintesis estereoselectiva de 9-hidroxi-5-oxo-1,4-di aza-espiro[5,5]undecanos 1,4-protegidos.
EP2752413B1 (en) 2012-03-26 2016-03-23 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
JP2015524400A (ja) 2012-07-19 2015-08-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
TWI771327B (zh) * 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
WO2020219904A1 (en) * 2019-04-25 2020-10-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of tyrosine kinase
KR20220110206A (ko) 2019-11-06 2022-08-05 주식회사유한양행 피롤리딘 및 피페리딘 화합물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000055141A1 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them
WO2002018351A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und vefahren zu ihrer herstellung
WO2002018372A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000055141A1 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them
WO2002018351A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und vefahren zu ihrer herstellung
WO2002018372A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2656597C2 (ru) * 2013-03-06 2018-06-06 Астразенека Аб Хиназолиновые ингибиторы активирующих мутированных форм рецептора эпидермального фактора роста

Also Published As

Publication number Publication date
EA200401191A1 (ru) 2005-04-28
EA200701302A1 (ru) 2007-12-28
AU2003226705A1 (en) 2003-10-13
IL164167A0 (en) 2005-12-18
KR20040094898A (ko) 2004-11-10
JP2005529090A (ja) 2005-09-29
NO20043997L (no) 2004-10-27
AU2003226705B2 (en) 2008-11-06
TW200406211A (en) 2004-05-01
NO329271B1 (no) 2010-09-20
ATE557008T1 (de) 2012-05-15
CN1642552B (zh) 2010-05-12
WO2003082290A1 (de) 2003-10-09
CN1642552A (zh) 2005-07-20
PL371188A1 (en) 2005-06-13
JP4776882B2 (ja) 2011-09-21
TWI331604B (en) 2010-10-11
UY27737A1 (es) 2003-10-31
TW201024269A (en) 2010-07-01
PE20040169A1 (es) 2004-05-24
KR101064530B1 (ko) 2011-09-14
CA2476008A1 (en) 2003-10-09
MY127771A (en) 2006-12-29
MEP47208A (en) 2011-02-10
EP1492536B1 (de) 2012-05-09
AR039187A1 (es) 2005-02-09
EP1492536A1 (de) 2005-01-05
RS85404A (en) 2007-02-05
HK1079095A1 (en) 2006-03-31
HRP20040898A2 (en) 2005-10-31
BR0308902A (pt) 2005-01-04
MXPA04009536A (es) 2005-01-25
CA2476008C (en) 2011-12-13
NZ536114A (en) 2007-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009300B1 (ru) 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
JP4834282B2 (ja) 二環式複素環、それを含む医薬組成物、その使用及びその製造方法
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
JP3754617B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
CA2860765C (en) Pyrazinecarboxamide compound
JP3686610B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、使用及び調製方法
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20040048880A1 (en) Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
JP2002538145A (ja) チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有する４−アミノ−キナゾリン誘導体及びキノリン誘導体
JP2003530395A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
JP4527406B2 (ja) 二環式ヘテロ環化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製造方法
US20110136806A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof
JP5377332B2 (ja) 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
JP2002539214A (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、その使用及び調製方法
EP2298305A1 (de) 4-(N-phenylamino)-chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren
JP2004507537A (ja) キナゾリン化合物、この化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその調製方法
JP2007507445A6 (ja) キノリン及びキナゾリン誘導体、これを含む薬物、その使用及びその調製方法
JP2007507445A (ja) キノリン及びキナゾリン誘導体、これを含む薬物、その使用及びその調製方法
UA79455C2 (en) 4-(n-phenylamino)quinazolines or -quinolines as tyrosine kinase inhibitors
MXPA01008324A (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU