KR20220110206A - 피롤리딘 및 피페리딘 화합물 - Google Patents

피롤리딘 및 피페리딘 화합물 Download PDF

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Abstract

본 기술은 피롤리딘 및 피페리딘 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도를 제공한다. 특히, 상기 화합물은 FAP 매개 질환의 치료 및 예방에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

피롤리딘 및 피페리딘 화합물
본 발명은 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 대한 억제 활성을 갖는 피롤리딘 및 피페리딘 화합물, 이의 입체 이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 제조 방법, 약제학적 조성물 및 사용 방법도 제공된다.
섬유아세포 활성화 단백질(FAP)은 다이펩티딜 펩티다제-4(다이펩티딜 펩티다제 IV, DPP4) 군에 속하는 호모이량체 II형 내재성 막 세린 프로테아제이다. 이러한 단백질군은 다른 아형 단백질, 예컨대 DPP7, 8, 9 등을 포함한다. FAP 및 DPP4는 약 50% 아미노산 서열 유사성을 갖는다. 그러나, 대부분의 생체 조직에서 발현되는 DPP4와는 달리, FAP는 악성 종양, 섬유증, 아테롬성 동맥경화증 및 관절염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 조직 리모델링 부위에서 발현된다.
FAP는 DPP4와 같이, N 말단으로부터 2개 이상의 잔기에서 포스트 프롤린 결합을 절단할 수 있는 다이펩티딜 펩티다제 활성을 갖고 있지만, DPP4와는 달리, FAP는 기질에 존재하는 글리신-프롤린 결합을 절단할 수 있는 엔도펩티다제 활성의 특정 효소 활성도 갖고 있다(문헌[Aertgeerts et al., J. Biol. Chem., 2005, 280, 19441]). 또한, FAP는 젤라틴 및 1형 콜라겐(CN-1)을 분해할 수 있는 콜라게나제 활성을 갖고 있다(문헌[Fuming Zi et al., Molecular Medicine Reports, November 2015, 3203]).
FAP는 예를 들어, 간섬유증과 같이 조직 리모델링이 진행 중인 부위에 발현된다(문헌[Levy et al., Hepatol., 1999, 29:1768]). 알코올 남용이나 바이러스 감염으로 인해 섬유증을 앓고 있는 환자는 과도한 흉터 및 간질환과 관련된 세포에서 다량의 FAP가 발현되는 것으로 밝혀졌다. 예로서, FAP의 발현이 간섬유증 또는 간섬유증에서 중요한 역할을 하는 활성화된 간성상 세포(이하, "aHSC") 및 근섬유아세포에서 증가하는 것으로 보고되었다(문헌[Levy et al., Hepatol., 1999, 29, 1768; Lay AJ et al., Front. Biosci. [Landmark Ed] 2019, 24, 1-17]).
FAP에 의해 분해되는 기질은 α2-항플라스민, 스프라우티-2(Sprouty-2) 단백질, 젤라틴 및 1형 콜라겐(CN-1)을 포함한다. 최근에는, 비분열촉진성 헤파토카인(non-mitogenic hepatokine) 중 하나인 섬유아세포 성장인자 21(FGF21)도 FAP에 의해 분해되는 기질인 것으로 보고되었다(문헌[D. R. Dunshee et al., J. Biol. Chem., 2016, 291, 5986]).
따라서, 질환의 예방 및 치료에 유용하게 적용될 수 있는 FAP 억제제가 필요하다.
일 양태에서, 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00001
(화학식 1)
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
R1은 화학식 I, II, III, IV 및 V:
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고;
R3는 5원 내지 12원 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 -,
3원 내지 12원 비방향족 헤테로사이클 - 상기 헤테로사이클은 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 -,
-NR4R5, -OR4, -C(O)NHR4, -NHC(O)(CH2)mR4, -NHS(O)2R4, -(CH2)mCH2R4 또는 -(CH2)mNHR4 - 여기서, m은 0 또는 1임 - 이며;
R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐,
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클 - 상기 헤테로사이클은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 -,
1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 나프틸, 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 - 이고;
R5는 수소 또는 C1-3알킬이며;
각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬, Z1으로 임의로 치환된 C2-6알케닐, Z1으로 임의로 치환된 C2-6알키닐, 1 내지 3개의 Z1으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬티오, Z1으로 임의로 치환된 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, Z1으로 임의로 치환된 피페라지닐, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬설포닐아미노, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬카르보닐아미노, Z1으로 임의로 치환된 아미노설포닐, Z1으로 임의로 치환된 아미노카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬아미노카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 페닐, Z1으로 임의로 치환된 페녹시, Z1으로 임의로 치환된 벤질, Z1으로 임의로 치환된 벤조일, Z1으로 임의로 치환된 페닐아미노카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 피라졸릴, Z1으로 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, Z1으로 임의로 치환된 C1-5 알콕시카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 벤질옥시, Z1으로 임의로 치환된 C1-5 알킬설포닐, 아세틸, Z1으로 임의로 치환된 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-5알킬아미노, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, C3-6 카르보사이클, C3-6 헤테로사이클로부터 선택되며, 상기 C3-6 카르보사이클 및 상기 C3-6 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록실, C1-5알킬 또는 C1-5 할로알킬로 임의로 치환되고;
R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며;
R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기,
1 내지 3개의 Z2로 임의로 치환된 페닐, 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z2로 임의로 치환됨 - 이고;
각각의 Z2는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카르보닐, 1 내지 3개의 Z3로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 1 내지 3개의 Z3로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, Z3로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서, 각각의 Z3는 독립적으로 할로겐, 아미노 또는 아세틸로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R1은 화학식 I, II, III 및 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00003
.
일부 실시 형태에서, R1은 화학식 I의 화합물이다:
Figure pct00004
. 일부 실시 형태에서, R1은 화학식 II의 화합물이다:
Figure pct00005
. 일부 실시 형태에서, R1은 화학식 III의 화합물이다:
Figure pct00006
. 일부 실시 형태에서, R1은 화학식 IV의 화합물이다:
Figure pct00007
. 일부 실시 형태에서, R1은 화학식 V의 화합물이다:
Figure pct00008
.
일부 실시 형태에서, R1은 화학식 Ia 내지 Va의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이다:
Figure pct00009
.
일부 실시 형태에서, R1은 화학식 Ia, IIa, IIIa 및 Va의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이다:
Figure pct00010
.
일부 실시 형태에서, R1은 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure pct00011
. 일부 실시 형태에서, R1은 화학식 IIa의 화합물이다:
Figure pct00012
. 일부 실시 형태에서, R1은 화학식 IIIa의 화합물이다:
Figure pct00013
. 일부 실시 형태에서, R1은 화학식 IVa의 화합물이다:
Figure pct00014
. 일부 실시 형태에서, R1은 화학식 Va의 화합물이다:
Figure pct00015
.
일부 실시 형태에서, R2는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R2는 C1-3알킬이다.
일부 실시 형태에서, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 1a의 구조를 갖는다:
Figure pct00016
(화학식 1a).
추가의 실시 형태에서, R5는 수소이다. 다른 실시 형태에서, R5는 C1-3알킬이다.
일부 실시 형태에서, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 1b의 구조를 갖는다:
Figure pct00017
(화학식 1b).
일부 실시 형태에서, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 1c의 구조를 갖는다:
Figure pct00018
(화학식 1c).
일부 실시 형태에서, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 1d의 구조를 갖는다:
Figure pct00019
(화학식 1d). 추가의 실시 형태에서, m은 0이다. 다른 실시 형태에서, m은 1이다.
일부 실시 형태에서, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 1e의 구조를 갖는다:
Figure pct00020
(화학식 1e).
일부 실시 형태에서, R3는 -NR4R5, -OR4, -C(O)NHR4, -NHC(O)(CH2)mR4 및 -NHS(O)2R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이다. 일부 실시 형태에서, R3는 -NR4R5, -OR4 및 -NHC(O)(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이다. 일부 실시 형태에서, R3는 -NR4R5 및 -OR4로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이다.
일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시 형태에서, R4는 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시 형태에서, R4는 벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된다. 추가의 실시 형태에서, R4는 벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이다.
일부 실시 형태에서, R4는 할로겐으로 임의로 치환된 나프틸이다.
일부 실시 형태에서, R4는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시 형태에서, R4는 피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며; R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, R4는 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐;
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; R6는 수소 또는 C1-3알킬기이고; R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴임 - 이다.
일부 실시 형태에서, R4는 페닐로 치환된 페닐; 나프틸; 또는 피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이다. 추가의 실시 형태에서, R4는 페닐로 치환된 페닐이다. 다른 실시 형태에서, R4는 나프틸이다. 또 다른 실시 형태에서, R4는 피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며; R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다. 추가의 실시 형태에서, R4는 퀴놀리닐 또는 아이소퀴놀리닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 퀴놀리닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, R4는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 또는 푸로[3,2-c]피리디닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시 형태에서, R4는 벤조푸라닐 또는 벤조티오페닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R4는 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐;
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 시아노, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이다. 추가의 실시 형태에서, R4는 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시 형태에서, R4는 벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R4는 할로겐으로 임의로 치환된 나프틸이다. 다른 실시 형태에서, R4는 피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 시아노, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시 형태에서, R4는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 시아노, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R4는 퀴놀리닐이다.
일부 실시 형태에서, R4는 페닐로 치환된 페닐; 나프틸; 또는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 및 벤조티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이다. 추가의 실시 형태에서, R4는 페닐로 치환된 페닐이다. 다른 실시 형태에서, R4는 나프틸이다. 다른 실시 형태에서, R4는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 및 벤조티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 벤조푸라닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, R4는 퀴놀리닐 또는 아이소퀴놀리닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R4는 벤조푸라닐 또는 벤조티오페닐이다.
일부 실시 형태에서, R3는 질소를 포함하는 3원 내지 12원 비방향족 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R3는 2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일이다.
일부 실시 형태에서, n은 1 또는 2이고; R1은 화학식 I, II, III 및 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이고; R2는 수소이며; R3는 -NR4R5, -OR4, -C(O)NHR4, -NHC(O)(CH2)mR4 및 -NHS(O)2R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이고; 여기서 m은 0 또는 1이며; R4는 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐; 벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클; 할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는 피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고; R5는 수소이다.
일부 실시 형태에서, n은 1이다. 일부 실시 형태에서, n은 2이다.
일부 실시 형태에서, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 표 1, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
본 명세서에 기재된 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 섬유아세포 활성화 단백질을 억제하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 NASH 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 NASH를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, NASH 치료용 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, NASH를 치료하는데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, NASH를 치료하는데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 조성물이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, 섬유아세포 활성화 단백질을 억제하는데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, 섬유아세포 활성화 단백질을 억제하는데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 조성물이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 섬유아세포 활성화 단백질에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 섬유아세포 활성화 단백질에 의해 매개되는 질환은 지질 및 리포단백질 이상, 축적된 지질 및 특히 트라이글리세라이드 축적 및 전섬유화(profibrotic) 경로의 후속 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유화 변성으로 인한 병태 및 질환, 제1형 또는 제2형 당뇨병 및 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증, 만성 간내 또는 일부 형태의 간외 담즙울체성 질환, 간섬유증, 급성 간내 담즙울체성 질환, 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질환, 식이 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 저하된 위장 상태, 염증성 장질환, 비만 및 대사 증후군(이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태), 세포내 세균 또는 기생 원생동물에 의한 지속 감염, 비악성 과잉증식성 질환, 악성 과잉증식성 질환, 결장선암 및 간세포암, 특히, 간지방증 및 관련 증후군, B형 간염 감염증, C형 간염 감염증 및/또는 알코올성 간경화증 또는 바이러스 매개 형태의 간염과 연관된 담즙울체성 및 섬유화 영향, 만성 간질환 또는 외과적 간절제술의 결과로 나타나는 간부전 또는 간기능 부전, 급성 심근경색, 급성 뇌졸중, 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 종점으로서 발병하는 혈전증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 건선 및 뇌경색으로 이루어진 군으로부터 단독으로 또는 이들의 임의의 조합으로 선택된다.
다른 양태에서, 섬유아세포 활성화 단백질에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 섬유아세포 활성화 단백질에 의해 매개되는 질환은 지질 및 리포단백질 이상, 축적된 지질 및 특히 트라이글리세라이드 축적 및 전섬유화 경로의 후속 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유화 변성으로 인한 병태 및 질환, 제1형 또는 제2형 당뇨병 및 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증, 만성 간내 또는 일부 형태의 간외 담즙울체성 질환, 간섬유증, 급성 간내 담즙울체성 질환, 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질환, 식이 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 저하된 위장 상태, 염증성 장질환, 비만 및 대사 증후군(이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태), 세포내 세균 또는 기생 원생동물에 의한 지속 감염, 비악성 과잉증식성 질환, 악성 과잉증식성 질환, 결장선암 및 간세포암, 특히, 간지방증 및 관련 증후군, B형 간염 감염증, C형 간염 감염증 및/또는 알코올성 간경화증 또는 바이러스 매개 형태의 간염과 연관된 담즙울체성 및 섬유화 영향, 만성 간질환 또는 외과적 간절제술의 결과로 나타나는 간부전 또는 간기능 부전, 급성 심근경색, 급성 뇌졸중, 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 종점으로서 발병하는 혈전증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 건선 및 뇌경색으로 이루어진 군으로부터 단독으로 또는 이들의 임의의 조합으로 선택된다.
다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 섬유아세포 성장인자 21의 분해를 억제하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, 섬유아세포 성장인자 21의 분해를 억제하는데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서,
화학식 2a의 화합물을 금속 매개 조건 하에 화학식 2aa의 화합물과 반응시켜, 화학식 3a의 화합물을 얻는 단계;
반응 조건 하에서 화학식 3a의 화합물로부터 Boc를 제거하여, 화학식 4a의 화합물을 얻는 단계; 및
화학식 4a의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜, 화학식 1a의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1a의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00021
(화학식 1a)
Figure pct00022
(화학식 2a)
R4X (화학식 2aa)
Figure pct00023
(화학식 3a)
Figure pct00024
(화학식 4a)
Figure pct00025
(화학식 5)
상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
X는 할로겐이며,
R1은 화학식 I 내지 V:
Figure pct00026
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이고,
R2는 수소 또는 C1-3알킬이며,
R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고;
R5는 수소 또는 C1-3알킬이며;
R6는 수소 또는 C1-3알킬기이고;
R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기; 페닐; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서,
화학식 2a의 화합물을 금속 매개 조건 하에 화학식 2aa의 화합물과 반응시켜, 화학식 3a의 화합물을 얻는 단계;
반응 조건 하에서 화학식 3a의 화합물로부터 Boc를 제거하여, 화학식 4a의 화합물을 얻는 단계; 및
화학식 4a의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜, 화학식 1a의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1a의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00027
(화학식 1a)
Figure pct00028
(화학식 2a)
R4X (화학식 2aa)
Figure pct00029
(화학식 3a)
Figure pct00030
(화학식 4a)
Figure pct00031
(화학식 5);
상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
X는 할로겐이며,
R1은 화학식 I 내지 V:
Figure pct00032
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이고,
R2는 수소 또는 C1-3알킬이며,
R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸 및 C1-5알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고,
R5는 수소 또는 C1-3알킬이다.
일부 실시 형태에서, 금속 매개 조건은 50℃ 내지 150℃ 범위의 반응 온도에서 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기를 포함한다.
다른 양태에서,
화학식 2b의 화합물을 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction) 조건 하에 화학식 2ba의 화합물과 반응시켜, 화학식 3b의 화합물을 얻는 단계;
반응 조건 하에서 화학식 3b의 화합물로부터 Boc를 제거하여, 화학식 4b의 화합물을 얻는 단계; 및
화학식 4b의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜, 화학식 1b의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1b의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00033
(화학식 1b)
Figure pct00034
(화학식 2b)
R4-OH (화학식 2ba)
Figure pct00035
(화학식 3b)
Figure pct00036
(화학식 4b)
Figure pct00037
(화학식 5)
상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
R1은 화학식 I 내지 V:
Figure pct00038
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
R6는 수소 또는 C1-3알킬기이고;
R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기; 페닐; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서,
화학식 2b의 화합물을 미츠노부 반응 조건 하에 화학식 2ba의 화합물과 반응시켜, 화학식 3b의 화합물을 얻는 단계;
반응 조건 하에서 화학식 3b의 화합물로부터 Boc를 제거하여, 화학식 4b의 화합물을 얻는 단계; 및
화학식 4b의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜, 화학식 1b의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1b의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00039
(화학식 1b)
Figure pct00040
(화학식 2b)
R4-OH (화학식 2ba)
Figure pct00041
(화학식 3b)
Figure pct00042
(화학식 4b)
Figure pct00043
(화학식 5)
상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
R1은 화학식 I 내지 V:
Figure pct00044
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸 및 C1-5알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이다.
다른 양태에서,
화학식 2c의 화합물을 아미드 커플링 조건 하에 화학식 2ca의 화합물과 반응시켜, 화학식 3c의 화합물을 얻는 단계;
반응 조건 하에서 화학식 3c의 화합물로부터 Boc를 제거하여, 화학식 4c의 화합물을 얻는 단계; 및
화학식 4c의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜, 화학식 1c의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1c의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00045
(화학식 1c)
Figure pct00046
(화학식 2c)
R4-NH2 (화학식 2ca)
Figure pct00047
(화학식 3c)
Figure pct00048
(화학식 4c)
Figure pct00049
(화학식 5)
상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
R1은 화학식 I 내지 V:
Figure pct00050
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
R6는 수소 또는 C1-3알킬기이고;
R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기; 페닐; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서,
화학식 2c의 화합물을 아미드 커플링 조건 하에 화학식 2ca의 화합물과 반응시켜, 화학식 3c의 화합물을 얻는 단계;
반응 조건 하에서 화학식 3c의 화합물로부터 Boc를 제거하여, 화학식 4c의 화합물을 얻는 단계; 및
화학식 4c의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜, 화학식 1c의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1c의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00051
(화학식 1c)
Figure pct00052
(화학식 2c)
R4-NH2 (화학식 2ca)
Figure pct00053
(화학식 3c)
Figure pct00054
(화학식 4c)
Figure pct00055
(화학식 5)
상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
R1은 화학식 I 내지 V:
Figure pct00056
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸 및 C1-5알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이다.
다른 양태에서,
화학식 5의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시켜, 화학식 10의 화합물을 얻는 단계;
반응 조건 하에서 화학식 10의 화합물로부터 Boc를 제거하여, 화학식 11의 화합물을 얻는 단계; 및
화학식 11의 화합물을 화학식 11a의 화합물과 반응시켜, 화학식 1d의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1d의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00057
(화학식 1d)
Figure pct00058
(화학식 5)
Figure pct00059
(화학식 9)
Figure pct00060
(화학식 10)
Figure pct00061
(화학식 11)
R4-(CH2)mCOOH (화학식 11a)
상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
R1은 화학식 I 내지 V:
Figure pct00062
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
m은 0 또는 1이며,
R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고;
R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며;
R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기; 페닐; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서,
화학식 5의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시켜, 화학식 10의 화합물을 얻는 단계;
반응 조건 하에서 화학식 10의 화합물로부터 Boc를 제거하여, 화학식 11의 화합물을 얻는 단계; 및
화학식 11의 화합물을 화학식 11a의 화합물과 반응시켜, 화학식 1d의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1d의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00063
(화학식 1d)
Figure pct00064
(화학식 5)
Figure pct00065
(화학식 9)
Figure pct00066
(화학식 10)
Figure pct00067
(화학식 11)
R4-(CH2)mCOOH (화학식 11a);
상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
R1은 화학식 I 내지 V:
Figure pct00068
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
m은 0 또는 1이며,
R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸 및 C1-5알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이다.
다른 양태에서,
화학식 5의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시켜, 화학식 10의 화합물을 얻는 단계;
반응 조건 하에서 화학식 10의 화합물로부터 Boc를 제거하여, 화학식 11의 화합물을 얻는 단계; 및
화학식 11의 화합물을 화학식 11b의 화합물과 반응시켜, 화학식 1e의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1e의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00069
(화학식 1e)
Figure pct00070
(화학식 5)
Figure pct00071
(화학식 9)
Figure pct00072
(화학식 10)
Figure pct00073
(화학식 11)
R4-S(O)2Cl (화학식 11b)
상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
R1은 화학식 I 내지 V:
Figure pct00074
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
R6는 수소 또는 C1-3알킬기이고;
R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기; 페닐; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서,
화학식 5의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시켜, 화학식 10의 화합물을 얻는 단계;
반응 조건 하에서 화학식 10의 화합물로부터 Boc를 제거하여, 화학식 11의 화합물을 얻는 단계; 및
화학식 11의 화합물을 화학식 11b의 화합물과 반응시켜, 화학식 1e의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1e의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00075
(화학식 1e)
Figure pct00076
(화학식 5)
Figure pct00077
(화학식 9)
Figure pct00078
(화학식 10)
Figure pct00079
(화학식 11)
R4-S(O)2Cl (화학식 11b)
상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
R1은 화학식 I 내지 V:
Figure pct00080
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸 및 C1-5알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 5의 화합물은 화학식 6의 화합물을 화학식 R1a 내지 R1e 중 어느 하나의 화합물과 반응시켜, 화학식 5의 화합물을 얻음으로써 제조된다:
Figure pct00081
(화학식 6);
Figure pct00082
.
다른 양태에서,
화학식 5의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜, 화학식 8의 화합물을 얻는 단계; 및
화학식 8의 화합물을 미츠노부 반응 조건 하에 화학식 2ba의 화합물과 반응시켜, 화학식 1b의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1b의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00083
(화학식 1b)
Figure pct00084
(화학식 5)
Figure pct00085
(화학식 7)
Figure pct00086
(화학식 8)
R4-OH (화학식 2ba)
상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
R1은 화학식 I 내지 V:
Figure pct00087
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
R6는 수소 또는 C1-3알킬기이고;
R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기; 페닐; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서,
화학식 5의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜, 화학식 8의 화합물을 얻는 단계; 및
화학식 8의 화합물을 미츠노부 반응 조건 하에 화학식 2ba의 화합물과 반응시켜, 화학식 1b의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1b의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00088
(화학식 1b)
Figure pct00089
(화학식 5)
Figure pct00090
(화학식 7)
Figure pct00091
(화학식 8)
R4-OH (화학식 2ba)
상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
R1은 화학식 I 내지 V:
Figure pct00092
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸 및 C1-5알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 주목한다. 청구범위가 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있음을 또한 주목한다. 이와 같이, 이러한 설명은 청구범위 요소의 설명 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여, "오로지", "단독" 등과 같은 배타적 용어의 사용을 위한 선행 근거로서의 역할을 하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하는" 또는 "포함하다"는 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하지만 다른 요소를 배제하지 않음을 의미하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 정의된 요소로 "기본적으로 ~로 이루어진" 조성물 또는 방법은 청구된 기술의 기본 및 신규 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 재료 또는 단계를 배제하지 않을 것이다. "~로 이루어진"은 다른 성분의 미량원소 이상 및 실질적인 방법 단계를 배제하는 것을 의미할 것이다. 이러한 전이 용어(transition term) 각각에 의해 정의된 실시 형태는 이 기술의 범위 내에 있다. 일 실시 형태가 이들 용어 중 하나에 의해 정의될 때(예를 들어, "포함하는"), 본 발명은 또한 상기 실시 형태에 대해 "기본적으로 ~로 이루어진" 및 "~로 이루어진"과 같은 대체 실시 형태를 또한 포함한다는 것을 이해해야 한다.
"실질적으로" 또는 "기본적으로"는 거의 전체적으로 또는 완전히, 예를 들어, 일부 주어진 양의 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 이것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 이것이 사용되는 문맥을 고려하여 당업자에게 명확하지 않은 용어를 사용하는 경우, "약"은 특정 용어의 최대 플러스 또는 마이너스 10%를 의미할 것이다.
특정 범위는 본 명세서에서 용어 "약"이 앞에 오는 수치로 제시된다. 용어 "약"은 본 명세서에서 이 용어가 선행하는 정확한 수뿐만 아니라, 이 용어가 선행하는 숫자에 가깝거나 근사치인 숫자에 대한 문자 지원을 제공하기 위해 사용된다. 숫자가 구체적으로 언급된 숫자에 가깝거나 근사치인지의 여부를 결정하는데 있어서, 언급되지 않은 숫자에 가깝거나 근사치인 숫자는 제시된 문맥에서 구체적으로 언급된 숫자의 실질적으로 동등함을 제공하는 숫자일 수 있다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 해당 범위의 상한과 하한 사이의 하한 단위의 10분의 1까지의 각 중간 값, 및 해당 언급된 범위의 임의의 다른 언급된 값 또는 중간 값이 본 기술 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있으며 또한 언급된 범위에서 구체적으로 제외된 한계에 따라 본 기술 내에 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 포함된 한계 중 어느 하나 또는 둘 다를 제외한 범위도 본 기술에 포함된다.
일반적으로, "치환된"은 그 안에 포함된 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 비수소 또는 비탄소 원자에 대한 결합으로 대체된 유기기(예를 들어, 알킬기)를 지칭한다. 치환된 기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 하나 이상의 결합이 헤테로원자에 대한 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 하나 이상의 결합으로 대체된 기를 포함한다. 본 발명은 예를 들어, "치환된 알킬"이 임의로 하나 이상의 알켄 및/또는 알킨을 포함하는 실시 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 달리 명시되지 않는 한, 치환된 기는 하나 이상의 치환기로 치환될 것이다. 일부 실시 형태에서, 치환된 기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 치환된다. 치환기의 예로는 알킬, 할로알킬, 할로겐(즉, F, Cl, Br 및 I); 하이드록실; 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴알콕시기; 아릴기; 헤테로아릴기; 사이클로알킬기; 헤테로사이클릴기; 카르보닐(옥소); 카르복실; 에스테르; 카르바메이트; 우레탄; 우레아; 옥심; 하이드록실아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; 티올; 설파이드; 설폭사이드; 설폰; 설포닐; 설폰아미드; 아민; N-옥사이드; 하이드라진; 하이드라자이드; 하이드라존; 아지드; 아미드; 우레아; 아미딘; 구아니딘; 에나민; 이미드; 아이소시아네이트; 아이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 이민; 니트로기; 니트릴(즉, CN) 등을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 "임의로 치환된" 기는 치환 또는 비치환된 기를 지칭한다. 이와 같이, "임의로 치환된" 및 "치환 또는 비치환된"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
치환된 카르보사이클릭, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로아릴기와 같은 치환된 고리기는 또한 수소 원자에 대한 결합이 탄소 원자에 대한 결합으로 대체된 고리 및 융합 고리계를 포함한다. 따라서, 치환된 카르보사이클릭, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로아릴기는 또한 하기에 정의된 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "카르보사이클릭기" 또는 "카르보사이클"은 3개 이상의 고리 구성원을 포함하고, 임의의 헤테로원자 고리 구성원을 포함하지 않는 방향족(아릴이라고도 함) 및 비방향족 고리 화합물(예컨대, 사이클로알킬)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 카르보사이클은 3 내지 20개의 고리 구성원을 포함하는 반면에, 다른 이러한 기는 3 내지 6개, 3 내지 10개, 3 내지 12개, 3 내지 15개, 또는 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖는다.
본 명세서에 사용되는 "아릴기"는 헤테로원자를 포함하지 않는 환상 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴기는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 고리계를 포함한다. 따라서, 아릴기는 페닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 바이페닐레닐, 인다세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 트라이페닐레닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 바이페닐, 안트라세닐, 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐 및 나프틸기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 아릴기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함하며, 다른 실시 형태에서 기의 고리 부분에 6 내지 12개 또는 심지어 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 어구 "아릴기"가 융합 고리, 예컨대 융합 방향족-지방족 고리계(예를 들어, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등)를 포함하는 기를 포함하지만, 고리 구성원 중 하나에 결합된 알킬 또는 할로기와 같은 다른 기를 갖는 아릴기를 포함하지 않는다. 오히려, 톨릴과 같은 기는 치환된 아릴기로 지칭된다. 대표적인 치환된 아릴기는 일치환되거나 2회 이상 치환될 수 있다. 예를 들어, 일치환된 아릴기는 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환된 페닐 또는 나프틸기를 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 이는 상기 열거된 것과 같은 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "사이클로알킬기"는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸기를 포함하지만 이에 한정되지 않는 환상 알킬기를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 8개의 탄소 고리 구성원을 갖는 반면에, 다른 실시 형태에서 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 3 내지 7의 범위이다. 사이클로알킬기는 모노-, 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 고리계, 예를 들어 하기에 기재된 바와 같은 가교 사이클로알킬기 및 예를 들어, 데칼리닐 등이지만 이에 한정되지 않는 융합 고리를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리사이클릭 사이클로알킬기는 3개의 고리를 갖는다. 치환된 사이클로알킬기는 상기에 정의된 바와 같은 비수소 및 비탄소기로 1회 이상 치환될 수 있다. 그러나, 치환된 사이클로알킬기는 또한 상기에 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 치환된 고리를 포함한다. 대표적인 치환된 사이클로알킬기는 일치환되거나 2회 이상 치환될 수 있으며, 예를 들어 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 2,6-이치환된 사이클로헥실기이지만 이에 한정되지 않으며, 이는 상기 열거된 것과 같은 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 사이클로알킬기는 하나 이상의 알켄 결합을 갖지만, 방향족은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로사이클릭기" 또는 "헤테로사이클"은 방향족(헤테로아릴로도 지칭됨) 및 1개 이상이 예를 들어, N, O, S 또는 B이지만 이에 한정되지 않는 헤테로원자인 3개 이상의 고리 구성원을 포함하는 비방향족 고리 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 헤테로사이클릭기는 3 내지 20개의 고리 구성원을 포함하는 반면에, 다른 이러한 기는 3 내지 6개, 3 내지 10개, 3 내지 12개, 3 내지 15개, 또는 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖는다. 헤테로사이클릭기는 불포화, 부분 포화 및 포화 고리계, 예를 들어 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐기를 포함한다. 어구 "헤테로사이클릭기"는 예를 들어, 벤조트라이아졸릴, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐 및 벤조[1,3]다이옥솔릴과 같은 융합 방향족 및 비방향족 기를 포함하는 것을 포함하는 융합 고리종을 포함한다. 어구는 또한 예를 들어, 퀴누클리딜이지만 이에 한정되지 않는 헤테로원자를 포함하는 가교 폴리사이클릭 고리계를 포함한다. 그러나, 어구는 고리 구성원 중 하나에 결합된 알킬, 옥소 또는 할로기와 같은 다른 기를 갖는 헤테로사이클릭기를 포함하지 않는다. 오히려, 이들은 "치환된 헤테로사이클릭기"로 지칭된다. 헤테로사이클릭기는 아크리디닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 다이옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 크로메노닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사티안, 다이옥실, 다이티아닐, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트라이아지닐, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로다이티이닐, 다이하이드로다이티오닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 인돌릴, 인돌리닐, 아이소인돌릴, 아자인돌릴 (피롤로피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트라이아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤조다이티이닐, 벤즈옥사티이닐, 벤조티아지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜 (아자벤즈이미다졸릴), 트라이아졸로피리딜, 아이속사졸로피리딜, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 푸리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프탈레닐, 다이하이드로벤조티아지닐, 다이하이드로벤조푸라닐, 다이하이드로인돌릴, 다이하이드로벤조다이옥시닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트라이아졸릴, 테트라하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트라이아졸로피리딜 및 테트라하이드로퀴놀리닐기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릭기는 일치환되거나 2회 이상 치환될 수 있으며, 예를 들어 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환된 피리딜 또는 피페라지닐기이지만 이에 한정되지 않거나, 상기 열거된 것과 같은 다양한 치환기로 이치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용어 "나프티리디닐"은 1,8-나프티리디닐, 2,6-나프티리디닐 또는 1,5-나프티리디닐, 또는 이들의 둘 이상의 임의의 조합을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로아릴기"는 1개 이상이 예를 들어, N, O, S 또는 B이지만 이에 한정되지 않는 헤테로원자인 5개 이상의 고리 구성원을 포함하는 방향족 고리 화합물을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 1 내지 4개의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 1 내지 5개의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 14개의 고리 구성원을 포함하는 반면에, 다른 이러한 기는 5 내지 6개, 5 내지 9개, 5 내지 10개, 6 내지 9개, 6 내지 10개, 또는 6 내지 14개의 고리 구성원을 갖는다. 예를 들어, 5원 헤테로아릴기는 5개의 고리 구성원을 갖고; 6원 헤테로아릴기는 6개의 고리 구성원을 가지며; 9원 헤테로아릴기는 9개의 고리 구성원(예를 들어, 벤조티오펜이지만 이에 한정되지 않음)을 갖는다. 헤테로아릴기는 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴 (피롤로피리딜), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜 (아자벤즈이미다졸릴), 피라졸로피리딜, 트라이아졸로피리딜, 벤조트라이아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 이미다조피리딜, 아이속사졸로피리딜, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐기와 같은 기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 어구 "헤테로아릴기"는 인돌릴 및 2,3-다이하이드로 인돌릴과 같은 융합 고리 화합물을 포함하지만, 상기 어구는 알킬기와 같은 고리 구성원 중 하나에 결합된 다른 기를 갖는 헤테로아릴기를 포함하지 않는다. 오히려, 이러한 치환을 갖는 헤테로아릴기는 "치환된 헤테로아릴기"로 지칭된다 대표적인 치환된 헤테로아릴기는 상기 열거된 것과 같은 다양한 치환기로 1회 이상 치환될 수 있다. 아졸릴기는 질소 원자, 및 고리의 일부로서 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 다른 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기이다. 아졸릴기는 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트라이아졸, 1,2,4-트라이아졸, 테트라졸, 펜타졸, 옥사졸, 아이속사졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 1,3,4-옥사다이아졸, 티아졸, 아이소티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 1,2,5-티아다이아졸 및 1,3,4-티아다이아졸을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼 둘 다를 포함하는 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 알킬은 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소, 1 내지 8개의 탄소, 1 내지 6개의 탄소, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소를 갖는 지방족 탄화수소를 지칭하며, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 아이소펜틸 등을 포함한다.
또한, 본 명세서에 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH로 정의된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알콕시"는 본 명세서에 특별히 정의되지 않는 한, 하이드록실기의 수소 원자를 상기 정의된 바와 같은 알킬로 치환함으로써 형성된 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, C1-6알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, 아이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜틸옥시, 아이소펜틸옥시 등을 포함한다.
또한, 본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 지칭한다.
또한, 본 명세서에 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2로 정의되고, 용어 "알킬아미노"는 모노- 또는 다이-알킬 치환된 아미노를 지칭한다. 예를 들어, C1-6알킬아미노는 모노- 또는 다이-C1-6알킬 치환된 아미노를 포함한다.
또한, 본 명세서에 사용되는 용어 "알킬티오"는 -SR*(여기서, R*는 알킬임)로 정의되며, 용어 "시아노"는 -CN으로 정의된다.
당업자는 본 기술의 화합물이 호변 이성질 현상, 형태 이성질 현상, 기하 이성질 현상 및/또는 광학 이성질 현상을 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서 및 청구범위 내의 화학식 도면이 가능한 호변 이성질체, 형태 이성질체, 광학 이성질체 또는 기하 이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 본 기술은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 유용성을 갖는 화합물의 임의의 호변 이성질체, 형태 이성질체, 광학 이성질체 및/또는 기하 이성질체 뿐만 아니라, 이들의 다양하고 상이한 형태의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용되는 "이성질체"는 화합물의 호변 이성질체, 형태 이성질체, 광학 이성질체, 기하 이성질체 또는 이들의 임의의 조합을 지칭한다.
당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 매우 다양한 작용기 및 기타 구조가 호변 이성질 현상을 나타낼 수 있으며, 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 호변 이성질체는 본 기술의 범위 내에 있다.
"광학 이성질체"로도 알려진 화합물의 입체 이성질체는 특정 입체화학이 명시적으로 표시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄형, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함한다. 따라서, 본 기술에서 사용되는 화합물은 묘사로부터 명백한 바와 같이 임의의 또는 모든 입체 원자에서 농축되거나 분해된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미체 및 부분입체 이성질체 혼합물 둘 다뿐만 아니라, 개별 광학 이성질체는 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 파트너가 실질적으로 없도록 단리되거나 합성될 수 있으며, 이들은 모두 본 기술의 범위 내에 있다.
"약제학적으로 허용가능한"은 생물학적으로 또는 그 외에 바람직하지 않은 물질이 아닌 물질을 의미하며, 예를 들어 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키지 않거나 그것이 함유된 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 환자에게 투여되는 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한"이 약제학적 담체 또는 부형제를 지칭하는 데 사용되는 경우, 담체 또는 부형제가 독성 및 제조 시험의 필요한 기준을 충족시켰거나, 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)이 준비한 비활성 성분 가이드(Inactive Ingredient Guide)에 포함되어 있음을 암시한다.
일반적으로, 보호될 수 있는 특정 부분(예컨대, 하이드록시, 아민, 카르보닐 등)에 대한 언급은 본 발명의 일부 실시 형태의 보호된 기를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 포함된 -OH 부분은 또한 -OP를 포함하며, 여기서 P는 보호기이다. 본 명세서에 언급된 보호기는 당업자에 의해 선택될 수 있으며, 예를 들어 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Greene's protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons (2006)]; 문헌[L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 문헌[L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이의 후속판에 기재된 것과 같은 당업계에 기재된 기 및 전략을 포함한다.
"대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상일 수 있는 동물, 예컨대 포유동물(인간 포함)을 지칭한다. "대상" 및 "환자"는 달리 명시되지 않는 한, 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법은 인간 치료 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상은 포유동물이다. 일부 실시 형태에서, 대상은 인간이다.
용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 상호교환적으로 사용되며, 하나 이상의 용량으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간)에게 투여될 때 하기에 정의된 바와 같은 치료를 행하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 환자, 치료되는 질환, 환자의 체중 및/또는 연령, 질환의 중증도, 또는 자격을 갖춘 처방자 또는 간병인에 의해 결정된 투여 방법에 따라 달라질 것이다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 (i) 질환의 발병을 지연시키는 것, 즉, 질환의 임상 증상이 발병하지 않게 하거나 이의 발병을 지연시키는 것; (ii) 질환을 억제하는 것, 즉, 임상 증상의 발병을 정지시키는 것; 및/또는 (iii) 질환을 완화하는 것, 즉, 임상 증상 또는 이의 중증도의 퇴행을 유발하는 것의 목적으로 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 과학 기술 용어는 본 기술이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 또한 본 기술의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 대표적인 예시적인 방법 및 재료가 본 명세서에 기재되어 있다.
본 발명자들은 특정 피롤리딘 또는 피페리딘 화합물이 다른 DPP 패밀리 효소(DPP4, DPP7, DPP8, DPP9, PREP)에 대해 낮은 억제 활성을 나타내면서 FAP에 대해 선택적 억제 활성을 나타내는 것을 알아냈다. 따라서, 피롤리딘 또는 피페리딘 화합물 또는 이들의 염은 다양한 FAP 매개 질환, 예를 들어 암, 창상치유, 비만, 당뇨병, 지방증, 비알코올성 지방성 간염(NASH) 및 간경화증의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 기술은 피롤리딘 및 피페리딘 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도를 제공한다.
본 기술의 일 양태에 따르면, 피롤리딘 또는 피페리딘 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 기술의 다른 양태에 따르면, 피롤리딘 또는 피페리딘 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 기술의 다른 양태에 따르면, 활성 성분으로서 피롤리딘 또는 피페리딘 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 기술의 다른 양태에 따르면, 본 명세서에 기재된 피롤리딘 또는 피페리딘 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다.
본 기술의 다른 양태에 따르면, 섬유아세포 활성화 단백질의 억제를 위한 의약의 제조에 있어서의 피롤리딘 또는 피페리딘 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 기술에 의해, 본 기술에 따른 화합물, 즉, 피롤리딘 또는 피페리딘 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 FAP에 대해 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 기술에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 다양한 FAP 매개 질환, 예를 들어 암, 창상치유, 비만, 당뇨병, 지방증, 비알코올성 지방성 간염(NASH) 및 간경화증의 치료 및 예방에 유용하게 적용될 수 있다.
일 양태에서, 화학식 X의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00093
(화학식 X)
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
R1은 화학식 I 내지 V:
Figure pct00094
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며;
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고;
R3는 5원 내지 12원 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함 -,
3원 내지 12원 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로사이클 - 상기 헤테로사이클은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함 -,
-NR4R5, -OR4, -C(O)NHR4, -NHC(O)(CH2)mR4 또는 -NHS(O)2R4 - 여기서, m은 0 또는 1임 - 이며;
R4는 치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 나프틸; 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로사이클; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 수소 또는 C1-3알킬이다.
다른 양태에서, 화학식 Xa의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00095
(화학식 Xa)
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
R1은 화학식 I 내지 V:
Figure pct00096
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며;
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고;
R3는 5원 내지 12원 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함 -,
3원 내지 12원 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로사이클 - 상기 헤테로사이클은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함 -,
-NR4R5, -OR4, -C(O)NHR4, -NHC(O)(CH2)mR4 또는 -NHS(O)2R4 - 여기서, m은 0 또는 1임 - 이며;
R4는 치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 나프틸; 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로사이클; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 수소 또는 C1-3알킬이다.
다른 양태에서, 화학식 Xb의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00097
(화학식 Xb)
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
R1은 화학식 I 내지 V:
Figure pct00098
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며;
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고;
R3는 5원 내지 12원 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함 -,
3원 내지 12원 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로사이클 - 상기 헤테로사이클은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함 -,
-NR4R5, -OR4, -C(O)NHR4, -NHC(O)(CH2)mR4 또는 -NHS(O)2R4 - 여기서, m은 0 또는 1임 - 이며;
R4는 치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 나프틸; 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로사이클; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 수소 또는 C1-3알킬이다.
다른 양태에서, 화학식 1a의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00099
(화학식 1a)
상기 식에서, R1, R2, R4, R5 및 n은 상기 또는 하기 실시 형태에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 1b의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00100
(화학식 1b)
상기 식에서, R1, R2, R4 및 n은 상기 또는 하기 실시 형태에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 1c의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00101
(화학식 1c)
상기 식에서, R1, R2, R4 및 n은 상기 또는 하기 실시 형태에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 1d의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00102
(화학식 1d)
상기 식에서, R1, R2, R4, m 및 n은 상기 또는 하기 실시 형태에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00103
(화학식 1e)
상기 식에서, R1, R2, R4 및 n은 상기 또는 하기 실시 형태에 정의된 바와 같다.
화학식 X, Xa, Xb, 1a, 1b, 1c, 1d 및 1e의 일부 실시 형태에서, R4는,
1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐; 벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클 - 상기 헤테로사이클은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 -;
1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 나프틸, 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 - 이고;
각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬, Z1으로 임의로 치환된 C2-6알케닐, Z1으로 임의로 치환된 C2-6알키닐, 1 내지 3개의 Z1으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬티오, Z1으로 임의로 치환된 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, Z1으로 임의로 치환된 피페라지닐, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬설포닐아미노, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬카르보닐아미노, Z1으로 임의로 치환된 아미노설포닐, Z1으로 임의로 치환된 아미노카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬아미노카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 페닐, Z1으로 임의로 치환된 페녹시, Z1으로 임의로 치환된 벤질, Z1으로 임의로 치환된 벤조일, Z1으로 임의로 치환된 페닐아미노카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 피라졸릴, Z1으로 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, Z1으로 임의로 치환된 C1-5 알콕시카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 벤질옥시 및 Z1으로 임의로 치환된 C1-5 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서, 각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-5알킬아미노, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, C3-6 카르보사이클, C3-6 헤테로사이클로부터 선택되고, 상기 C3-6 카르보사이클 및 상기 C3-6 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록실, C1-5알킬 또는 C1-5 할로알킬로 임의로 치환된다.
화학식 X, Xa, Xb, 1a, 1b, 1c, 1d 및 1e의 일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이거나;
R4는 벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이거나;
R4는 할로겐으로 임의로 치환된 나프틸이거나;
R4는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸 및 C1-5알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이다.
다른 양태에서, 본 기술은 FAP에 대해 억제 활성을 갖는 화합물 또는 이의 염, 즉, 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00104
(화학식 1)
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
R1은 화학식 I, II, III, IV 및 V:
Figure pct00105
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고;
R3는 5원 내지 12원 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 -,
3원 내지 12원 비방향족 헤테로사이클 - 상기 헤테로사이클은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 -,
-NR4R5, -OR4, -C(O)NHR4, -NHC(O)(CH2)mR4, -NHS(O)2R4, -(CH2)mCH2R4 또는 -(CH2)mNHR4 - 여기서, m은 0 또는 1임 - 이며;
R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐,
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클 - 상기 헤테로사이클은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 -,
1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 나프틸, 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 - 이고;
R5는 수소 또는 C1-3알킬이며;
각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬, Z1으로 임의로 치환된 C2-6알케닐, Z1으로 임의로 치환된 C2-6알키닐, 1 내지 3개의 Z1으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬티오, Z1으로 임의로 치환된 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, Z1으로 임의로 치환된 피페라지닐, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬설포닐아미노, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬카르보닐아미노, Z1으로 임의로 치환된 아미노설포닐, Z1으로 임의로 치환된 아미노카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬아미노카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 페닐, Z1으로 임의로 치환된 페녹시, Z1으로 임의로 치환된 벤질, Z1으로 임의로 치환된 벤조일, Z1으로 임의로 치환된 페닐아미노카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 피라졸릴, Z1으로 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, Z1으로 임의로 치환된 C1-5 알콕시카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 벤질옥시, Z1으로 임의로 치환된 C1-5 알킬설포닐, 아세틸, Z1으로 임의로 치환된 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-5알킬아미노, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, C3-6 카르보사이클, C3-6 헤테로사이클로부터 선택되며, 상기 C3-6 카르보사이클 및 상기 C3-6 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록실, C1-5알킬 또는 C1-5 할로알킬로 임의로 치환되고;
R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며;
R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기,
1 내지 3개의 Z2로 임의로 치환된 페닐, 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z2로 임의로 치환됨 - 이고;
각각의 Z2는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카르보닐, 1 내지 3개의 Z3로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 1 내지 3개의 Z3로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, Z3로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서, 각각의 Z3는 독립적으로 할로겐, 아미노 또는 아세틸로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서,
n은 1 또는 2이고;
R1은 화학식 I, II, III, IV 및 V:
Figure pct00106
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고;
R3는 5원 내지 12원 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 -,
3원 내지 12원 비방향족 헤테로사이클 - 상기 헤테로사이클은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 -,
-NR4R5, -OR4, -C(O)NHR4, -NHC(O)(CH2)mR4 또는 -NHS(O)2R4 - 여기서, m은 0 또는 1임 - 이며;
R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐,
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클 - 상기 헤테로사이클은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 -,
1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 나프틸, 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 - 이고;
R5는 수소 또는 C1-3알킬이며;
각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬, Z1으로 임의로 치환된 C2-6알케닐, Z1으로 임의로 치환된 C2-6알키닐, 1 내지 3개의 Z1으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬티오, Z1으로 임의로 치환된 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, Z1으로 임의로 치환된 피페라지닐, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬설포닐아미노, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬카르보닐아미노, Z1으로 임의로 치환된 아미노설포닐, Z1으로 임의로 치환된 아미노카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬아미노카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 페닐, Z1으로 임의로 치환된 페녹시, Z1으로 임의로 치환된 벤질, Z1으로 임의로 치환된 벤조일, Z1으로 임의로 치환된 페닐아미노카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 피라졸릴, Z1으로 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, Z1으로 임의로 치환된 C1-5 알콕시카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 벤질옥시 및 Z1으로 임의로 치환된 C1-5 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-5알킬아미노, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, C3-6 카르보사이클, C3-6 헤테로사이클로부터 선택되고, 상기 C3-6 카르보사이클 및 상기 C3-6 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록실, C1-5알킬 또는 C1-5 할로알킬로 임의로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R1은 화학식 I, II, III 및 V:
Figure pct00107
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R1은 화학식 I의 치환기이다. 일부 실시 형태에서, R1은 화학식 II의 치환기이다. 일부 실시 형태에서, R1은 화학식 III의 치환기이다. 일부 실시 형태에서, R1은 화학식 IV의 치환기이다. 일부 실시 형태에서, R1은 화학식 V의 치환기이다.
일부 실시 형태에서, R1은 화학식 Ia 내지 Va의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이다:
Figure pct00108
.
일부 실시 형태에서, R1은 화학식 Ia, IIa, IIIa 및 Va의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이다:
Figure pct00109
.
일부 실시 형태에서, R1은 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure pct00110
.
일부 실시 형태에서, R1은 화학식 IIa의 화합물이다:
Figure pct00111
.
일부 실시 형태에서, R1은 화학식 IIIa의 화합물이다:
Figure pct00112
.
일부 실시 형태에서, R1은 화학식 IVa의 화합물이다:
Figure pct00113
.
일부 실시 형태에서, R1은 화학식 Va의 화합물이다:
Figure pct00114
.
일부 실시 형태에서, R2는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R2는 C1-3알킬이다.
일부 실시 형태에서, m은 0이다. 일부 실시 형태에서, m은 1이다.
일부 실시 형태에서, n은 1이다. 일부 실시 형태에서, n은 2이다.
일부 실시 형태에서, R3는 -NR4R5, -OR4, -C(O)NHR4, -NHC(O)(CH2)mR4 및 -NHS(O)2R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이다. 일부 실시 형태에서, R3는 -NR4R5, -OR4 및 -NHC(O)(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이다. 일부 실시 형태에서, R3는 -NR4R5 및 -OR4로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이다. 일부 실시 형태에서, R3는 -NR4R5이다. 일부 실시 형태에서, R3는 -OR4이다. 일부 실시 형태에서, R3는 -C(O)NHR4이다. 일부 실시 형태에서, R3는 -NHC(O)(CH2)mR4이다. 일부 실시 형태에서, R3는 -NHS(O)2R4이다.
일부 실시 형태에서, R3는 1 내지 3개의 질소를 포함하는 3원 내지 12원 비방향족 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R3는 2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일이다.
일부 실시 형태에서, R4는 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐이거나; R4는 벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이거나; R4는 할로겐으로 임의로 치환된 나프틸이거나; R4는 피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R4는 페닐로 치환된 페닐이거나; R4는 나프틸이거나; R4는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 및 푸로[3,2-c]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R4는 페닐로 치환된 페닐이거나; R4는 나프틸이거나; R4는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 및 벤조티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R4는 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐이거나; R4는 벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이거나; R4는 할로겐으로 임의로 치환된 나프틸이거나; R4는 피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R4는 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 페닐로 치환된 페닐이다.
일부 실시 형태에서, R4는 벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이다. 일부 실시 형태에서, R4는 벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이다.
일부 실시 형태에서, R4는 할로겐으로 임의로 치환된 나프틸이다. 일부 실시 형태에서, R4는 나프틸이다.
일부 실시 형태에서, R4는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며; R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R4는 피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며; R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, R4는 퀴놀리닐 또는 아이소퀴놀리닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며; R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 퀴놀리닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며; R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, R4는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸 및 C1-5알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 및 푸로[3,2-c]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R4는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 및 벤조티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R4는 피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 시아노, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R4는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 시아노, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R4는 퀴놀리닐 또는 아이소퀴놀리닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R4는 퀴놀리닐 또는 아이소퀴놀리닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 퀴놀리닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R4는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 또는 푸로[3,2-c]피리디닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 벤조푸라닐 또는 벤조티오페닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 벤조푸라닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 벤조푸라닐 또는 벤조티오페닐이다.
일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 피리디닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 피리디닐 - 여기서, 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고; R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며; R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 크로메노닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 크로메노닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고; R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며; R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 퀴나졸리닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 퀴나졸리닐 - 여기서, 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고; R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며; R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 벤조티오페닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 벤조티오페닐 - 여기서, 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고; R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며; R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 인돌리닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 인돌리닐 - 여기서, 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고; R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며; R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 벤조티아졸릴이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 벤조티아졸릴 - 여기서, 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고; R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며; R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 푸로[3,2-c]피리디닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 푸로[3,2-c]피리디닐 - 여기서, 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고; R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며; R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 나프티리디닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 나프티리디닐 - 여기서, 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고; R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며; R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 피리디닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 피리미디닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 피라지닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 이미다졸릴이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 피라졸릴이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 트라이아졸릴이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 옥사졸릴이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 티아졸릴이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 푸라닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 피롤릴이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 티오페닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 아이소퀴놀리닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 크로메노닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 퀴나졸리닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 벤즈옥사졸릴이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 벤조푸라닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 벤조티오페닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 인돌릴이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 인돌리닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 벤즈옥사졸릴이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 벤조티아졸릴이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 인다졸릴이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 푸로[3,2-c]피리디닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 티에노[2,3-d]피리미디닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 티에노[3,2-c]피리디닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 아이속사졸릴이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 아크리디닐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 치환 또는 비치환된 나프티리디닐이다.
일부 실시 형태에서, R4는 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐;
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고;
R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며;
R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기;
페닐; 또는
피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R4는 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐;
벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이다.
일부 실시 형태에서, R4는 페닐로 치환된 페닐;
나프틸; 또는
피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이다.
일부 실시 형태에서, R4는 페닐로 치환된 페닐;
나프틸; 또는
퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 및 푸로[3,2-c]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이다.
일부 실시 형태에서, R5는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R5는 C1-3알킬이다.
일부 실시 형태에서, R6는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R6는 C1-3알킬기이다.
일부 실시 형태에서, R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기이다.
일부 실시 형태에서, R7은 1 내지 3개의 Z2로 임의로 치환된 페닐이고;
각각의 Z2는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카르보닐, 1 내지 3개의 Z3로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 1 내지 3개의 Z3로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, Z3로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, 각각의 Z3는 독립적으로 할로겐, 아미노 또는 아세틸로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R7은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z2로 임의로 치환되고;
여기서, 각각의 Z2는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카르보닐, 1 내지 3개의 Z3로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 1 내지 3개의 Z3로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, Z3로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각의 Z3는 독립적으로 할로겐, 아미노 또는 아세틸로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며; R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
본 기술의 일 실시 형태에서, 화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다: 상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
R1은 화학식 I, II, III 및 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며;
R2는 수소이고;
R3는 -NR4R5, -OR4, -C(O)NHR4, -NHC(O)(CH2)mR4 및 -NHS(O)2R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기
- 여기서, m은 0 또는 1임 - 이며;
R4는 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐;
할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고;
R5는 수소이다.
다른 양태에서, 화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
(R)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아미드;
(R)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-(퀴놀린-4-일)피롤리딘-3-카르복스아미드;
(S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아미드;
(S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-(퀴놀린-4-일)피롤리딘-3-카르복스아미드;
(S)-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-(아이소퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(벤조[b]티오펜-4-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(벤조[b]티오펜-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(벤조푸란-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-(푸로[3,2-c]피리딘-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-바이페닐]-2-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-(나프탈렌-2-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-바이페닐]-3-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((R)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((R)-3-([1,1'-바이페닐]-3-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(아이소퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(벤조[b]티오펜-4-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(벤조[b]티오펜-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(벤조푸란-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(푸로[3,2-c]피리딘-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((R)-3-(아이소퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((R)-3-(벤조[b]티오펜-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(1S,3S,5S)-2-(2-((S)-3-(푸로[3,2-c]피리딘-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((S)-3-(푸로[3,2-c]피리딘-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
N-((S)-1-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-6-플루오로벤조푸란-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)퀴놀린-8-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)아이소퀴놀린-1-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-2-(나프탈렌-1-일)아세트아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조[b]티오펜-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-5-플루오로벤조푸란-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-6-플루오로벤조푸란-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-7-메틸벤조푸란-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-5-메톡시벤조푸란-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-7-메톡시벤조푸란-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-4-하이드록시벤조푸란-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-6-하이드록시벤조푸란-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-7-플루오로벤조푸란-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-5,7-다이플루오로벤조푸란-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-5-메틸벤조푸란-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-6-메틸벤조푸란-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-6-메톡시벤조푸란-3-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-4-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-5-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-6-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-7-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-2-설폰아미드;
N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-설폰아미드;
(S)-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(나프탈렌-1-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(아이소퀴놀린-5-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-5-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(아이소퀴놀린-3-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((3-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((4-클로로나프탈렌-1-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(2-(1H-피라졸-3-일)페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((4-클로로퀴나졸린-8-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((4-클로로퀴나졸린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((7-클로로퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((7-브로모퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((5-클로로퀴놀린-8-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-바이페닐]-3-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((7,8-다이플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
메틸 6-(((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)옥시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-2-카르복실레이트;
(S)-1-(2-((S)-3-(4-페녹시페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(3-페녹시페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(4-벤질페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(2-벤질페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(3-벤조일페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(4-벤조일페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((4-(벤질옥시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(아크리딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(2-(벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
2-(((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)옥시)-N-페닐벤즈아미드;
(S)-1-(2-((S)-3-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((3-(4-브로모페닐)아이속사졸-5-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-((8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-5-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-(아이소퀴놀린-5-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((7-클로로퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-((2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-((S)-3-((5-클로로퀴놀린-8-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-(4-(퀴놀린-5-일아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-(4-(퀴놀린-4-일아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(1S,3S,5S)-2-(2-(4-(퀴놀린-4-일아미노)피페리딘-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴;
(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-(퀴놀린-5-일아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-4,4-다이플루오로-1-(2-(4-(퀴놀린-5-일아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(1S,3S,5S)-2-(2-(4-(퀴놀린-5-일아미노)피페리딘-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴;
(S)-1-(2-(4-(푸로[3,2-c]피리딘-7-일아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-(4-(퀴놀린-3-일옥시)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-(4-(퀴놀린-4-일옥시)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-(4-(퀴놀린-5-일옥시)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-(4-(퀴놀린-6-일옥시)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-(4-((3-메틸퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-(4-((6-메틸퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-(4-((7-플루오로퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-(4-((7-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(S)-1-(2-(4-((8-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(2S,4S)-1-(2-(4-((6-클로로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(2S,4S)-1-(2-(4-((6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((3-메틸퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((7-플루오로퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((7-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((6-메틸퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴; 및
(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((8-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴.
다른 양태에서, 화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 표 1에 열거된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 비대칭 탄소를 포함하는 치환기(예를 들어, R2의 치환기)를 가질 수 있다. 이 경우, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 (R) 또는 (S)와 같은 광학 이성질체 또는 라세미체(RS)로서 존재할 수 있다. 따라서, 달리 지시하지 않는 한, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 (R) 또는 (S)와 같은 광학 이성질체 및 라세미체(RS)를 모두 포함한다. 또한, 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 치환기에 따라 이중 결합 시스 또는 트랜스 구조의 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 달리 지시하지 않는 한, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 시스 및 트랜스 구조의 기하 이성질체를 모두 포함한다. 또한, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한, 부분입체 이성질체 및 이의 혼합물을 모두 포함한다.
본 발명의 상세한 설명에 기재된 화합물은 FAP의 억제제이다. FAP 억제는 예를 들어, 반수 최대 억제 농도(half maximal inhibitory concentration, IC50)를 결정하여 측정될 수 있다. FAP의 IC50를 결정하는 하나의 방법은 실험 섹션에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 상기 화합물은 FAP의 선택적 억제제이다. 선택성은 예를 들어, FAP의 억제를 DPP7(다이펩티딜 펩티다제 7), DPP8(다이펩티딜 펩티다제 8), DPP9(다이펩티딜 펩티다제 9) 또는 PREP(프롤릴 올리고펩티다제)와 같은 다른 DPP 패밀리에 대한 억제와 비교하여 결정될 수 있다. 일 실시 형태에서, "선택적 억제 활성"은 시험관내 효소 분석(시험관내 효소 검정) 시험으로부터 얻어진 FAP의 IC50가 DPP7의 IC50보다 100배 이상 낮거나, DPP8의 IC50보다 100배 이상 낮거나, DPP9의 IC50보다 100배 이상 낮거나, PREP의 IC50보다 100배 이상 낮다는 것을 의미한다. 다른 실시 형태에서, "선택적 억제 활성"은 시험관내 효소 분석(시험관내 효소 검정) 시험으로부터 얻어진 FAP의 IC50가 DPP7의 IC50보다 100배 이상 낮고, DPP8의 IC50보다 100배 이상 낮고, DPP9의 IC50보다 100배 이상 낮고, PREP의 IC50보다 100배 이상 낮다는 것을 의미한다.
본 기술의 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 수용성 또는 유용성 또는 분산성이며, 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이 질환의 치료에 적합하고, 적정한 유익성/위험성 비(benefit/risk ratio)에 상응하며, 의도된 용도에 효과적인 본 기술의 화합물의 염 또는 쯔비터 이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안, 또는 예를 들어, 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적절한 산과 반응시켜 별도로 제조될 수 있다. 이러한 염은 통상적인 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 옥살산 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 통상적인 금속염형, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 산부가염 또는 금속염은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 기술에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 R3가 -NR4R5인 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염은 화학식 2a의 화합물을 R4X와 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 3a의 화합물의 탈보호 반응을 행하여, 화학식 4a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 4a의 화합물 또는 이의 염을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00115
(화학식 1a)
Figure pct00116
(화학식 2a)
Figure pct00117
(화학식 3a)
Figure pct00118
(화학식 4a)
Figure pct00119
(화학식 5)
상기 화학식 1a, 2a, 3a, 4a 및 5에서, X는 할로겐(예를 들어, Br, F, Cl, Br 또는 I)이고, Boc는 아민 보호기(예를 들어, tert-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 벤질옥시카르보닐 (CBZ), 트라이페닐메틸(트라이틸) 등)이며, R1, R2, R4, R5 및 n은 상기에 정의한 바와 같다.
화학식 2a의 화합물은 시판 중이다. 상기 화학식 2a의 화합물과 R4X의 반응은 팔라듐 촉매를 사용하여 부흐발트-하트비히 반응(Buchwald-Hartwig reaction)을 통해 수행될 수 있다. 팔라듐 촉매는 다이아세트산팔라듐 (Pd(OAc)2), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (Pd2(dba)3), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4) 또는 팔라듐다이[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 (PdCl2(dppf)2) 등을 포함한다. 또한, 팔라듐 촉매 외에, 리간드 및 염기가 첨가될 수 있다. 상기 리간드는 (S)-2,2-비스(다이페닐포스피노)-1,1-바이나프틸 (BINAP), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(dppf) 또는 (트라이-O-톨릴)포스핀(P(O-Tol)3) 등을 포함하고, 상기 염기는 탄산세슘 (Cs2CO3), 탄산나트륨 (Na2CO3), 탄산칼륨 (K2CO3), 플루오르화칼륨 (KF), 플루오르화세슘 (CsF), 수산화나트륨 (NaOH), 포스폰산칼륨 (K3PO4), 나트륨 tert-부톡사이드 (tert-BuONa), 칼륨 tert-부톡사이드 (tert-BuOK) 등과 같은 무기 염기를 포함한다. 반응은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 비극성 유기 용매, 또는 다이옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 1,2-다이메톡시에탄, N,N-다이메틸포름아미드 등과 같은 극성 유기 용매 중에서 50℃ 내지 150℃, 바람직하게는 80℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응 시간을 포함한 다른 반응 조건은 부흐발트-하트비히 반응에 대해 공지된 방법에 따라 결정될 수 있다 (문헌[Barbara Czako et al, STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005]).
일부 실시 형태에서, 화학식 2a의 화합물과 R4X의 반응은 친핵성 치환을 통해 행해진다. 친핵성 치환 반응은 아세토니트릴, 다이클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 탄산세슘, 탄산칼륨 등과 같은 염기를 사용하여 실온 또는 환류 조건(20℃ 내지 120℃)에서 수행될 수 있다.
화학식 3a의 화합물의 탈보호는 아민 보호기를 제거하는 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 다이클로로메탄 등과 같은 유기 용매 중에서의 상기 아민 보호기는 트라이플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여 제거될 수 있거나, 다이에틸 에테르, 1,4-다이옥산 등과 같은 유기 용매에 용해된 염화수소를 사용하여 하이드로클로라이드 염의 형태로 제거될 수 있다.
상기 화학식 4a의 화합물 또는 이의 염과 화학식 5의 화합물의 반응은 친핵성 치환을 통해 수행될 수 있다. 친핵성 치환 반응은 아세토니트릴, 다이클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 탄산세슘, 탄산칼륨 등과 같은 염기를 사용하여 실온 또는 따뜻한 온도 조건(20℃ 내지 60℃)에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물은 화학식 6의 화합물을 각각, 화학식 R1a 내지 화학식 R1e의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure pct00120
(화학식 6)
Figure pct00121
상기 화학식 6에서, R2는 상기에 정의한 바와 같다.
화학식 6의 화합물 및 화학식 R1a 내지 화학식 R1e의 화합물은 시판 중이다. 화학식 6의 화합물과 화학식 R1a 내지 화학식 R1e의 화합물의 반응은 친핵성 아실 치환을 통해 화학식 5의 화합물로 전환될 수 있다. 친핵성 아실 치환 반응은 아세토니트릴, 다이클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 탄산세슘, 탄산칼륨 등을 사용하여 수행될 수 있으며, 0℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
또한, 본 기술은 R3가 -OR4인 화학식 1b의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 포함한다. 즉, 본 기술은 화학식 2b의 화합물을 R4-OH와 반응시켜 화학식 3b의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 3b의 화합물의 탈보호 반응을 행하여, 화학식 4b의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 4b의 화합물 또는 이의 염을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 1b의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 포함한다.
Figure pct00122
(화학식 1b)
Figure pct00123
(화학식 2b)
Figure pct00124
(화학식 3b)
Figure pct00125
(화학식 4b)
Figure pct00126
(화학식 5)
상기 화학식 1b, 2b, 3b, 4b 및 5에서, Boc는 아민 보호기(예를 들어, tert-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC), 벤질옥시카르보닐(CBZ), 트라이페닐메틸(트라이틸) 등)이며, R1, R2, R4 및 n은 상기에 정의한 바와 같다.
화학식 2b의 화합물은 시판 중이다. 상기 화학식 2b의 화합물과 R4-OH의 반응은 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통해 수행될 수 있다. 미츠노부 반응은 다이알킬 아조다이카르복실레이트, 예컨대 다이에틸 아조다이카르복실레이트(DEAD), 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(DIAD), 다이-2-메톡시에틸 아조다이카르복실레이트(DMEAD), 1,1'-(아조다이카르보닐)다이피페리딘 등 및 트라이알킬포스핀 또는 트라이아릴포스핀, 예컨대 트라이페닐포스핀(PPh3), 트라이부틸포스핀(PBu3) 등을 사용하여 실온 또는 따뜻한 온도 조건(20℃ 내지 60℃)에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응 시간을 포함한 다른 반응 조건은 미츠노부 반응에 대한 공지된 방법에 따라 결정될 수 있다(문헌[Barbara Czako and Laszlo Kurti, STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005]).
화학식 3b의 화합물의 탈보호는 아민 보호기를 제거하는 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 다이클로로메탄 등과 같은 유기 용매 중에서의 상기 아민 보호기는 트라이플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여 제거될 수 있거나, 다이에틸 에테르, 1,4-다이옥산 등과 같은 유기 용매에 용해된 염화수소를 사용하여 하이드로클로라이드 염의 형태로 제거될 수 있다.
상기 화학식 4b의 화합물 또는 이의 염과 화학식 5의 화합물의 반응은 친핵성 치환을 통해 수행될 수 있다. 친핵성 치환 반응은 아세토니트릴, 다이클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 탄산세슘, 탄산칼륨 등과 같은 염기를 사용하여 실온 또는 따뜻한 온도 조건(20℃ 내지 60℃)에서 수행될 수 있다.
본 기술은 화학식 5의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 8의 화합물을 R4-OH와 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1b의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 포함한다.
Figure pct00127
(화학식 1b)
Figure pct00128
(화학식 5)
Figure pct00129
(화학식 7)
Figure pct00130
(화학식 8)
상기 화학식 1b, 5, 7 및 8에서, R1, R2, R4 및 n은 상기에 정의한 바와 같다.
화학식 7의 화합물은 시판 중이다. 상기 화학식 5의 화합물과 화학식 7의 화합물의 반응은 친핵성 치환을 통해 수행될 수 있다. 친핵성 치환 반응은 아세토니트릴, 다이클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 탄산세슘, 탄산칼륨 등과 같은 염기를 사용하여 실온 또는 따뜻한 온도 조건(20℃ 내지 60℃)에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 8의 화합물과 R4-OH의 반응은 미츠노부 반응을 통해 수행될 수 있다.
또한, 본 기술은 화학식 1의 R3가 -C(O)NHR4인 화학식 1c의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 포함한다. 즉, 본 기술은 화학식 2c의 화합물을 R4-NH2와 반응시켜 화학식 3c의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 3c의 화합물의 탈보호 반응을 행하여, 화학식 4c의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 4c의 화합물 또는 이의 염을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 1c의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 포함한다.
Figure pct00131
(화학식 1c)
Figure pct00132
(화학식 2c)
Figure pct00133
(화학식 3c)
Figure pct00134
(화학식 4c)
Figure pct00135
(화학식 5)
상기 화학식 1c, 2c, 3c, 4c 및 5에서, Boc는 아민 보호기(예를 들어, tert-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC), 벤질옥시카르보닐(CBZ), 트라이페닐메틸(트라이틸) 등)이며, R1, R2, R4 및 n은 상기에 정의한 바와 같다.
화학식 2c의 화합물은 시판 중이다. 상기 화학식 2c의 화합물과 R4-NH2의 반응은 아미드 커플링 반응을 통해 수행될 수 있다. 상기 아미드 커플링 반응은 다이아이소프로필아민, 다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 등과 같은 염기 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 등과 같은 커플링 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 커플링 반응은 다이클로로메탄, N,N-다이메틸포름아미드 등과 같은 유기 용매 중에서 수행될 수 있으며, 실온 또는 따뜻한 온도 조건(20℃ 내지 60℃)에서 수행될 수 있다.
화학식 3c의 화합물의 탈보호는 아민 보호기를 제거하는 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 다이클로로메탄 등과 같은 유기 용매 중에서의 상기 아민 보호기는 트라이플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여 제거될 수 있거나, 다이에틸 에테르, 1,4-다이옥산 등과 같은 유기 용매에 용해된 염화수소를 사용하여 하이드로클로라이드 염의 형태로 제거될 수 있다.
상기 화학식 4c의 화합물 또는 이의 염과 화학식 5의 화합물의 반응은 친핵성 치환을 통해 수행될 수 있다. 친핵성 치환 반응은 아세토니트릴, 다이클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 탄산세슘, 탄산칼륨 등과 같은 염기를 사용하여 실온 또는 따뜻한 온도 조건(20℃ 내지 60℃)에서 수행될 수 있다.
또한, 본 기술은 화학식 1의 R3가 -NHC(O)(CH2)mR4인 화학식 1d의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 포함한다. 즉, 본 기술은 화학식 5의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 10의 화합물의 탈보호 반응을 행하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계; 및 화학식 11의 화합물을 R4-(CH2)mCOOH와 반응시켜 화학식 1d의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 1d의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 포함한다.
Figure pct00136
(화학식 1d)
Figure pct00137
(화학식 5)
Figure pct00138
(화학식 9)
Figure pct00139
(화학식 10)
Figure pct00140
(화학식 11)
상기 화학식 1d, 5, 9, 10 및 11에서, Boc는 아민 보호기(예를 들어, tert-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC), 벤질옥시카르보닐(CBZ), 트라이페닐메틸(트라이틸) 등)이며, R1, R2, R4, n 및 m은 상기에 정의한 바와 같다.
화학식 9의 화합물은 시판 중이다. 상기 화학식 5의 화합물과 화학식 9의 화합물의 반응은 친핵성 치환을 통해 수행될 수 있다. 친핵성 치환 반응은 아세토니트릴, 다이클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 탄산세슘, 탄산칼륨 등과 같은 염기를 사용하여 실온 또는 따뜻한 온도 조건(20℃ 내지 60℃)에서 수행될 수 있다.
화학식 10의 화합물의 탈보호는 아민 보호기를 제거하는 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 다이클로로메탄 등과 같은 유기 용매 중에서의 상기 아민 보호기는 트라이플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여 제거될 수 있거나, 다이에틸 에테르, 1,4-다이옥산 등과 같은 유기 용매에 용해된 염화수소를 사용하여 하이드로클로라이드 염의 형태로 제거될 수 있다.
상기 화학식 11의 화합물과 R4-(CH2)mCOOH의 반응은 아미드 커플링 반응을 통해 수행될 수 있다. 상기 아미드 커플링 반응은 다이아이소프로필아민, 다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 등과 같은 염기 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 등과 같은 커플링 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 커플링 반응은 다이클로로메탄, N,N-다이메틸포름아미드 등과 같은 유기 용매 중에서 수행될 수 있으며, 실온 또는 따뜻한 온도 조건(20℃ 내지 60℃)에서 수행될 수 있다.
또한, 본 기술은 화학식 1의 R3가 -NHS(O)2R4인 화학식 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 포함한다. 즉, 본 기술은 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 R4-S(O)2Cl과 반응시켜 화학식 1e의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 포함한다.
Figure pct00141
(화학식 1e)
Figure pct00142
(화학식 11)
상기 화학식 1e 및 11에서, R1, R2, R4 및 n은 상기에 정의한 바와 같다.
상기 화학식 11의 화합물 또는 이의 염과 R4-S(O)2Cl의 반응은 친핵성 치환을 통해 수행될 수 있다. 친핵성 치환 반응은 아세토니트릴, 다이클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 탄산세슘, 탄산칼륨 등과 같은 염기를 사용하여 실온 또는 따뜻한 온도 조건(20℃ 내지 60℃)에서 수행될 수 있다.
일반적으로, FAP는 정상 조직에서는 발현되지 않지만, 유방암, 대장암, 난소암 등과 같은 악성 종양의 간질 섬유아세포에서 발현이 증가한다(문헌[Garin-Chesa et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1990, 87: 7235]). 따라서, FAP의 억제는 악성 종양의 치료의 표적이 될 수 있다. 실제로, FAP 억제제로 알려진 발보로프로(ValboroPro, PT-100, 탈라보스타트(talabostat))는 경구 투여 시에 종양 증식을 지연시키고 종양 퇴화를 유도하여 마우스에서 항암 활성을 나타내는 것으로 보고되었다(문헌[Adams et al., Cancer Res., 2004, 64:5471]). 그러나, FAP 억제제로 알려진 발보로프로(PT-100, 탈라보스타트)는 또한 DPP4, PREP 억제 활성 등을 갖는다. 따라서, FAP에 대한 저 선택성을 개선해야 한다(문헌[O. Ryabtsova et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 3412-3417]).
또한, FAP는 대사 기능을 조절하고, 간섬유증과 관련된 활성화된 간성상 세포(aHSC) 및 조직 리모델링 부위에서 발현되기 때문에, FAP 억제는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 치료에 유용할 수 있다. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 조직학적으로 단순 지방증, 비알코올성 지방성 간염 (NASH) 및 간경화증을 포함한다. 이들 중에서, 단순 지방증(비알코올성 지방간, NAFL)과는 달리, NASH는 간경화증 및 간세포암으로 진행될 가능성이 있을 수 있다. 인슐린 저항성 외에도, 산화 스트레스, 염증 캐스케이드 및 섬유증이 NASH의 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서, FAP의 억제는 NASH의 주요 인자 중 하나인 인슐린 저항성을 개선할 수 있고, FGF21 조절에 의한 간 방어 작용 및 활성화된 간성상 세포(aHSC)의 기능을 조절할 수 있으므로, NASH 치료 가능성을 가질 수 있다(문헌[Lay AJ et al., Front. Biosci. (Landmark Ed), 2019, 24, 1-17]).
본 기술에 따른 피롤리딘 및 피페리딘 화합물, 즉, 화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 FAP에 대한 억제 활성을 가지므로, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다. 바람직하게는, 본 기술에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 비만, 당뇨병, 지방증 및 비알코올성 지방성 간염(NASH)의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 단독으로 또는 이들의 임의의 조합으로, 지질 및 리포단백질 이상(예를 들어, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글리세라이드혈증 및 아테롬성 동맥경화증이지만 이에 한정되지 않음), 축적된 지질 및 특히 트라이글리세라이드 축적 및 전섬유화 경로의 후속 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유화 변성으로 인한 병태 및 질환(예를 들어, 간의 NASH 및 만성 담즙울체성 질환, 신장의 사구체경화증 및 당뇨병성 신장증, 눈의 황반 변성 및 당뇨병성 망막증, 및 뇌의 알츠하이머병 또는 말초신경계의 당뇨병성 신경장애과 같은 신경퇴행성 질환이지만 이에 한정되지 않음), 제1형 또는 제2형 당뇨병, 및 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증(예를 들어, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경장애 또는 말초 동맥 폐쇄성 질환(PAOD)이지만 이에 한정되지 않음), 만성 간내 또는 일부 형태의 간외 담즙울체성 질환, 간섬유증, 급성 간내 담즙울체성 질환, 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질환(예를 들어, 콜레스테롤 담석으로도 알려진 담석증이지만 이에 한정되지 않음), 식이 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 저하된 위장 상태, 염증성 장질환, 비만 및 대사 증후군(이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태), 세포내 세균 또는 기생 원생동물에 의한 지속 감염, 비악성 과잉증식성 질환, 악성 과잉증식성 질환(예를 들어, 다양한 형태의 암, 특히 특정 형태의 유방암, 간암 또는 결장암, 또는 간세포암, 결장 선종 및 폴립증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환이지만 이에 한정되지 않음), 결장선암 및 간세포암, 특히, 간지방증 및 관련 증후군, B형 간염 감염증, C형 간염 감염증 및/또는 알코올성 간경화증 또는 바이러스 매개 형태의 간염과 연관된 담즙울체성 및 섬유화 영향, 만성 간질환 또는 외과적 간절제술의 결과로 나타나는 간부전 또는 간기능 부전, 급성 심근경색, 급성 뇌졸중, 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 종점으로서 발병하는 혈전증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 건선 또는 뇌경색의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 기술에 따른 피롤리딘 및 피페리딘 화합물, 즉, 화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 약제학적 조성물은 만성 간내 질환, 예컨대 원발성 담즙성 간경변(PBC), 원발성 경화성 담관염(PSC), 진행성 가족성 담즙울체(PFIC), 알코올성 간경화증 및 관련 담즙울체, 및 일부 형태의 간외 담즙울체성 질환, 또는 간섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
일부 실시 형태에서, 만성 간내 질환 및/또는 일부 형태의 간외 담즙울체성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 만성 간내 질환 및/또는 일부 형태의 간외 담즙울체성 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 만성 간내 질환은 PBC, PSC, PFIC, 및 알코올성 간경화증 및 관련 담즙울체로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 간섬유증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 간섬유증을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 지질 및 리포단백질 이상의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 지질 및 리포단백질 이상을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 지질 및 리포단백질 이상은 고콜레스테롤혈증, 고트라이글리세라이드혈증 및 아테롬성 동맥경화증으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 축적된 지질 및 특히 트라이글리세라이드 축적 및 전섬유화 경로의 후속 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유화 변성으로 인한 병태 및 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 축적된 지질 및 특히 트라이글리세라이드 축적 및 전섬유화 경로의 후속 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유화 변성으로 인한 병태 및 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 축적된 지질 및 특히 트라이글리세라이드 축적 및 전섬유화 경로의 후속 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유화 변성으로 인한 병태 및 질환은 간의 NASH 및 만성 담즙울체성 질환, 신장의 사구체경화증 및 당뇨병성 신장증, 눈의 황반 변성 및 당뇨병성 망막증, 및 신경퇴행성 질환으로부터 선택된다. 일부 추가의 실시 형태에서, 신경퇴행성 질환은 뇌의 알츠하이머병 및 말초신경계의 당뇨병성 신경장애로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 제1형 또는 제2형 당뇨병, 및 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 제1형 또는 제2형 당뇨병, 및 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 제1형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 제1형 당뇨병을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 하나 이상의 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증은 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경장애 및 말초 동맥 폐쇄성 질환(PAOD), 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 급성 간내 담즙울체성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 급성 간내 담즙울체성 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질환은 콜레스테롤 담석으로도 알려진 담석증이다.
일부 실시 형태에서, 식이 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 저하된 위장 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 식이 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 저하된 위장 상태를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 염증성 장질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 염증성 장질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 비만 및 대사 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 비만 및 대사 증후군을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 세포내 세균 또는 기생 원생동물에 의한 지속 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 세포내 세균 또는 기생 원생동물에 의한 지속 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 비악성 과잉증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 비악성 과잉증식성 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 악성 과잉증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 악성 과잉증식성 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 악성 과잉증식성 질환은 다양한 형태의 암, 특히 특정 형태의 유방암, 간암 또는 결장암, 또는 간세포암, 결장 선종 및 폴립증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 결장선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 결장선암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 간세포암의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 간세포암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 간지방증 및 관련 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 간지방증 및 관련 증후군을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, B형 간염 감염증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 B형 간염 감염증을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, C형 간염 감염증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 C형 간염 감염증을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 알코올성 간경화증 또는 바이러스 매개 형태의 간염과 연관된 담즙울체성 및 섬유화 영향의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 알코올성 간경화증 또는 바이러스 매개 형태의 간염과 연관된 담즙울체성 및 섬유화 영향을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 만성 간질환 또는 외과적 간절제술의 결과로 나타나는 간부전 또는 간기능 부전의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 만성 간질환 또는 외과적 간절제술의 결과로 나타나는 간부전 또는 간기능 부전을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 급성 심근경색의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 급성 심근경색을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 급성 뇌졸중의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 급성 뇌졸중을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 종점으로서 발병하는 혈전증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 종점으로서 발병하는 혈전증을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 골관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 골관절염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 류머티스성 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 류머티스성 관절염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 건선의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 건선을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 뇌경색의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 뇌경색을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
FAP는 세포막에 부착된 형태로 발현될 뿐만 아니라, 세포로부터 분비되어 혈액을 순환하는 형태(순환 FAP, 이하 "c-FAP")로도 발현되며, 두 형태는 동일한 효소 활성을 갖는다. c-FAP는 효소 결합 면역흡착 측정법(ELISA)을 사용하여 항원 레벨로 정량화될 수 있거나, FAP 특이적 기질을 사용하여 효소 활성 레벨로 정량화될 수 있으며, 이러한 FAP 정량 분석은 상기 레벨이 상기 질환의 유도 정도와 상관관계가 있음을 보여주었다(문헌[Ultte de Willige S et al., PLoS One, June 5, 2017, 12]). 즉, c-FAP는 만성 간질환, 악성 종양 등과 같은 질환의 진단을 위한 지표로 이용될 수 있다. 따라서, 다른 양태에서, c-FAP 검출과 함께 본 명세서에 개시된 화합물을 사용하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 대상의 혈액을 본 명세서에 기재된 화합물과 접촉시키고 혈액으로부터 c-FAP의 농도를 확인하는 것을 포함하는, 대상에서 본 명세서에 기재된 질환을 진단하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
FGF21은 항비만 및 항당뇨병 작용(문헌[M. J. Potthoff et al., Nature Reviews Endocrinology, 2017, 13, and 74]), 지질 대사 조절 작용(문헌[Murata Y et al. J Nutr Metab. 2011; 2011: 981315]), 및 강력한 간방어 작용(문헌[Y. Yu et al, Molecular & Cellular Biochemistry, 2015, 403, 287])을 나타내는 것으로 알려져 있다. 따라서, FAP 활성의 억제는 FAP에 의한 FGF-21의 분해를 조절할 수 있고, 비만, 당뇨병 등과 같은 대사 증후군의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 사용한 FAP의 억제에 의해 FGF-21의 분해를 조절하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
따라서, 본 기술은 활성 성분으로서 화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는, FAP를 억제하기 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 기술은 활성 성분으로서 화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는, 비만, 당뇨병, 지방증 및 비알코올성 지방성 간염(NASH)을 예방하거나 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 FAP의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 하나 이상의 추가의 치료제와 병용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 하나 이상의 추가의 활성제를 함유한다.
예시적인 추가의 활성제는 ACE 억제제, 아세틸 CoA 카르복실라제 억제제(예를 들어, 피르소코스타트(firsocostat)), 아데노신 A3 수용체 작용제, 아디포넥틴 수용체 작용제, AKT 단백질 키나제 억제제, AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK), 아밀린 수용체 작용제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 아폽토시스 신호전달 키나제 1 억제제, 오토탁신 억제제, 생물활성 지질, 칼시토닌 작용제, 카스파제 억제제, 카스파제-3 자극제, 카텝신 억제제, 카베올린 1 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR3 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, CCR2/CCR5 이중 길항제(예를 들어, 세니크리비록(cenicriviroc)), 클로라이드 채널 자극제, CNR1 억제제, 사이클린 D1 억제제, 사이토크롬 P450 7A1 억제제, DGAT1/2 억제제, 다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 엔도시알린 조절제, 에오탁신 리간드 억제제, 세포외 기질 단백질 조절제, 파네소이드 X 수용체 작용제(예를 들어, 오베티콜산(obeticholic acid), 트로피펙소(tropifexor) 또는 실로펙소(cilofexor)), 지방산 합성효소 억제제, FGF1 수용체 작용제, 페그 FGF21, 섬유아세포 증식인자(FGF-15, FGF-19, FGF-21) 리간드, 갈렉틴-3 억제제, 글루카곤 수용체 작용제, 글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제, G 단백질 결합 담즙산 수용체 1 작용제, 헤지호그(Hedgehog, Hh) 조절제, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, 간세포 핵인자 4 알파 조절제(HNF4A), 간세포 증식인자 조절제, HMG CoA 환원효소 억제제, IL-10 작용제, IL-17 길항제, 회장 나트륨 담즙산 공수송체 억제제(Ileal sodium bile acid cotransporter inhibitor), 인슐린 증감제, 인테그린 조절제, 인터루킨-1 수용체 관련 키나제 4(IRAK4) 억제제, Jak2 티로신 키나제 억제제, 케토헥소키나제 억제제, 클로토 베타 자극제, 5-리폭시게나제 억제제, 리포단백질 리파제 억제제, 간 X 수용체, LPL 유전자 자극제, 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 리실 옥시다제 동족체 2 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 억제제, MEKK-5 단백질 키나제 억제제, 막 구리 아민 옥시다제(VAP-1) 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 마이크로RNA-21(miR-21) 억제제, 미토콘드리아 언커플러(Mitochondrial uncoupler), 미엘린 염기성 단백질 자극제, NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3(NLRP3) 억제제, NAD 의존성 데아세틸라제 시르투인 자극제, NADPH 산화효소 억제제(NOX), 니코틴산 수용체 1 작용제, P2Y13 퓨린수용체 자극제, PDE 3 억제제, PDE 4 억제제, PDE 5 억제제, PDGF 수용체 베타 조절제, 포스포리파제 C 억제제, PPAR 알파 작용제, PPAR 델타 작용제, PPAR 감마 작용제, PPAR 감마 조절제(예를 들어, 엘라피브라노(elafibranor)), 프로테아제 활성화 수용체-2 길항제, 단백질 키나제 조절제, Rho 관련 단백질 키나제 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 억제제, SREBP 전사인자 억제제, STAT-1 억제제, 스테아로일 CoA 데사투라제-1 억제제, 사이토카인 신호전달-1 자극 억제제, 사이토카인 신호전달-3 자극 억제제, 갑상선 호르몬 수용체 β-선택적 작용제, 예컨대 MGL-3196, 형질전환 증식인자 β (TGF-β), 형질전환 증식인자 β 활성화 키나제 1(TAK1), 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제, TLR-4 길항제, 트랜스글루타미나제 억제제, 티로신 키나제 수용체 조절제, GPCR 조절제, 핵 호르몬 수용체 조절제, WNT 조절제 및 YAP/TAZ 조절제 중 하나 이상을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. JAK 억제제의 예에는 필고토닙(filgotonib) 및 토파시티닙(tofacitinib)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 아폽토시스 신호 조절 키나제 억제제의 비제한적인 예는 셀론서팁(selonsertib)이다.
화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가의 활성제는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 다수의 활성제는 단일의 통합된 형태 또는 다중 형태로 제공될 수 있다(단지 하나의 예로서, 단일 알약 또는 2개의 개별 알약으로서). 활성제 중 하나는 다회 용량으로 투여될 수 있거나, 모두 다중 용량으로 투여될 수 있다. 동시 투여가 아닌 경우, 다중 용량 사이의 타이밍은 0주 초과 내지 4주 미만으로 다양할 수 있다 또한, 병용 방법, 조성물 및 제제는 단지 2개의 제제의 사용으로 제한되지 않는다.
본 기술의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 희석제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제를 포함할 수 있으며, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 현탁액, 에멀젼 또는 시럽과 같은 경구 제형; 또는 외용 액제, 외용 현탁액, 외용 에멀젼, 겔(연고 등), 흡입제, 분무제, 주사제 등과 같은 비경구 제형으로 제형화될 수 있다. 상기 제형은 다양한 형태, 예를 들어 단회 투여 또는 다회 투여를 위한 제형으로 제형화될 수 있다.
본 기술의 약제학적 조성물은 락토스, 옥수수 전분 등과 같은 부형제, 스테아르산마그네슘 등과 같은 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정제, 등장제 등을 포함할 수 있다. 필요에 따라, 감미제 및/또는 향미제가 첨가될 수 있다. 예시적인 부형제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 수소화 피마자유(HCO), 발색단, 탄수화물, 전분(예를 들어, 옥수수 전분), 무기염, 항균제, 항산화제, 결합제/충전제, 계면활성제, 윤활제(예를 들어, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘), 활택제, 예컨대 탤크, 붕해제, 희석제, 완충제, 산, 염기, 필름 코트, 이들의 조합 등을 포함지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 탄수화물 부형제는 예를 들어, 프룩토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등과 같은 단당류; 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등과 같은 이당류; 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등과 같은 다당류; 및 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨, 소르비톨(글루시톨), 피라노실 소르비톨, 마이오이노시톨 등과 같은 알디톨을 포함한다.
무기염 또는 완충제는 시트르산, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨, 질산칼륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 사용되는 적절한 항산화제는 예를 들어, 팔미트산아스코르빌, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 갈산프로필, 중아황산나트륨, 포름알데히드설폭실산나트륨, 메타중아황산나트륨 및 이들의 조합을 포함한다.
추가의 예시적인 부형제는 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트(예를 들어 "트윈(Tween) 20" 및 "트윈 80"), 및 플루로닉(pluronic), 예컨대 F68 및 F88(모두 미국 뉴저지주 마운트 올리브 소재의 BASF로부터 입수가능함), 소르비탄 에스테르, 지질(예를 들어, 인지질, 예컨대 레시틴 및 다른 포스파티딜콜린, 및 포스파티딜에탄올아민), 지방산 및 지방산 에스테르, 스테로이드, 예컨대 콜레스테롤, 및 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 아연 및 기타 적절한 양이온을 포함한다.
또한, 본 명세서에 개시된 조성물은 임의로 하나 이상의 산 또는 염기를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 산의 비제한적인 예는 염산, 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 락트산, 포름산, 트라이클로로아세트산, 질산, 과염소산, 인산, 황산, 푸마르산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산을 포함한다. 적절한 염기의 비제한적인 예는 수산화나트륨, 아세트산나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 시트르산나트륨, 포름산나트륨, 황산나트륨, 황산칼륨, 푸마르산칼륨 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기를 포함한다.
조성물 중의 임의의 개별 부형제의 양은 부형제의 역할, 활성제 성분의 필요 용량 및 조성물의 특정 요구에 따라 달라질 것이다.
그러나, 일반적으로, 부형제는 부형제의 약 1 중량% 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 98 중량%, 보다 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 95 중량%의 양으로 조성물에 존재할 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물에 존재하는 부형제의 양은 하기로부터 선택된다: 적어도 약 2 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량%, 50 중량%, 55 중량%, 60 중량%, 65 중량%, 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량% 또는 심지어 95 중량%로 부터 선택된다.
본 기술의 조성물은 흡입, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여 경로를 포함하여, 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 본 기술의 조성물은 정제, 캡슐, 수용액, 현탁액 등과 같은 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 경구 투여용 정제의 경우, 담체, 예컨대 락토스, 옥수수 전분, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘이 이에 통상적으로 첨가될 수 있다. 경구 투여용 캡슐의 경우, 락토스 및/또는 건조 옥수수 전분은 희석제로서 사용될 수 있다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및/또는 현탁화제와 조합될 수 있다. 필요에 따라, 특정 감미제 및/또는 향미제가 이에 첨가될 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성 성분의 멸균 용액이 일반적으로 제조되고, 용액의 pH는 적절하게 조정 및 완충되어야 한다. 정맥내 투여의 경우, 제제를 등장성으로 만들기 위해 총 용질 농도가 조절되어야 한다. 본 기술의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 pH 레벨이 7.4인 식염수를 함유하는 수용액의 형태일 수 있다. 용액은 국소 볼루스 주사에 의해 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
상기 피롤리딘 또는 피페리딘 화합물, 즉, 화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 약 0.001 mg/㎏ 내지 약 100 mg/㎏ 범위의 유효량으로 환자에게 투여될 수 있다. 물론, 투여량은 환자의 연령, 체중, 감수성, 증상 또는 화합물의 효능에 따라 변경될 수 있다. 이는 0.001, 0.0025, 0.005, 0.0075, 0.01, 0.025, 0.05, 0.075, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 mg/㎏을 포함한다.
일반적으로, 화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 0.1 mg/일 내지 1000 mg/일, 약 30 내지 720 mg/일, 약 60 내지 600 mg/일, 또는 약 100 내지 480 mg/일 또는 그 이상의 총 1일 투여량 범위일 것이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 단회 투여량 또는 다회 투여량으로 투여되는 약 1 내지 240 mg/일, 약 30 내지 240 mg/일, 약 30 내지 200 mg/일, 약 30 내지 120 mg/일, 약 1 내지 120 mg/일, 약 50 내지 150 mg/일, 약 60 내지 150 mg/일, 약 60 내지 120 mg/일, 또는 약 60 내지 100 mg/일의 범위일 것이다. 일부 실시 형태에서, 다회 투여량은 하루에 2회, 3회 또는 4회 용량을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 0.1 mg/일 이상, 0.5 mg/일 이상, 1 mg/일 이상, 5 mg/일 이상, 10 mg/일 이상, 20 mg/일 이상, 30 mg/일 이상, 40 mg/일 이상, 50 mg/일 이상, 60 mg/일 이상, 70 mg/일 이상, 80 mg/일 이상, 90 mg/일 이상, 100 mg/일 이상, 110 mg/일 이상, 120 mg/일 이상, 130 mg/일 이상, 140 mg/일 이상, 150 mg/일 이상, 160 mg/일 이상, 170 mg/일 이상, 180 mg/일 이상, 190 mg/일 이상, 200 mg/일 이상, 225 mg/일 이상, 250 mg/일 이상, 275 mg/일 이상, 300 mg/일 이상, 325 mg/일 이상, 350 mg/일 이상, 375 mg/일 이상, 400 mg/일 이상, 425 mg/일 이상, 450 mg/일 이상, 475 mg/일 이상, 500 mg/일 이상, 525 mg/일 이상, 550 mg/일 이상, 575 mg/일 이상, 600 mg/일 이상, 625 mg/일 이상, 650 mg/일 이상, 675 mg/일 이상, 700 mg/일 이상, 725 mg/일 이상, 750 mg/일 이상, 775 mg/일 이상, 800 mg/일 이상, 825 mg/일 이상, 850 mg/일 이상, 875 mg/일 이상, 900 mg/일 이상, 925 mg/일 이상, 950 mg/일 이상, 975 mg/일 이상 또는 1000 mg/일 이상이다.
본 기술은 또한 화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 억제하는 방법을 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 기술은 화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 비만, 당뇨병, 지방증 및 비알코올성 지방성 간염(NASH)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 NASH의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 대상의 NASH를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 포유동물은 마우스, 설치류, 래트, 유인원, 인간, 가축, 개, 고양이, 스포츠 동물 및 애완동물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 기술은 포유동물에서의 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)의 억제용 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 일 실시 형태에서, 본 기술은 비만, 당뇨병, 지방증 및 비알코올성 지방성 간염(NASH)의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 X, Xa, Xb, 1, 1a, 1b, 1c, 1d 또는 1e의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
이하, 본 기술은 실시예 및 실험예를 통해 더욱 상세히 설명된다. 그러나, 하기 실시예 및 실험예는 단지 예시를 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
본 발명을 읽을 때 당업자에게 명백한 바와 같이, 본 명세서에 설명되고 예시된 각각의 개별 실시 형태는 본 기술의 범위 또는 사상을 벗어나지 않고 다른 여러 실시 형태들 중 임의의 것의 특징부로부터 쉽게 분리되거나 결합될 수 있는 별개의 구성요소 및 특징부를 갖는다. 언급된 방법은 언급된 사건 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
실시예
하기 실시예에서 제조된 화합물의 분석을 하기와 같이 수행하였다: 브루커(Bruker) 400 ㎒ 분광계 및 애질런트(Agilent) 600 ㎒ 분광계를 사용하여 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 분석을 수행하고, 이의 화학 시프트를 ppm 단위로 분석하였다. 또한, 표시된 분자량은 정전 스프레이 인터페이스가 장착된 애질런트 1260 인피니티 시리즈(Infinity Series)의 액체 크로마토그래피/질량 선택 검출기(MSD)를 사용하여 측정하였다(단일 사중극자(Single Quadrupole)를 사용하여, [M+H]+ 피크로 표시되는, ESI+(ESI-MS(양이온))에서의 m/z 값을 나타낸다). 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔(머크 (Merck), 70 내지 230 메쉬) 상에서 수행하였다(문헌[W.C. Still, J. Org. Chem., 43, 2923, 1978]). 또한, 하기 실시예에서 사용되는 약어는 다음과 같다: 메틸은 Me로 약기되고, 에틸은 Et로 약기되며, 페닐은 Ph로 약기되고, tert-부틸옥시카르보닐은 Boc로 약기된다. 또한, 각 실시예의 출발 물질은 기지 화합물이며, 문헌에 따라 합성되거나 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)와 같은 마켓에서 입수하였다.
참고예 1. (S)-1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
(S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (7 g, 52.8 mmol)를 다이클로로메탄 (264 mL)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 트라이에틸아민 (22.1 mL, 158.3 mmol)을 적가한 다음에, 0℃로 냉각시켰다. 2-클로로아세틸클로라이드 (4.63 mL, 58.1 mmol)를 다이클로로메탄 (10 mL)에 용해시킨 용액을 반응 혼합물에 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 물을 첨가하고, 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 2/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (7.6 g)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 4.81 (d, 1H), 4.24-4.11 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.42-2.05 (m, 4H)
참고예 2. (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
고체 (6.31 g)로서의 표제 화합물을 (2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (7.95 g, 52.8 mmol)를 (S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 5.52-5.31 (m, 1H), 5.06-4.94 (m, 1H), 4.26-3.84 (m, 3H) 2.80-2.68 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H)
참고예 3. (2S)-1-(2-클로로아세틸)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
고체 (8.57 g)로서의 표제 화합물을 (2S)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 4-메틸벤젠설포네이트 (16.1 g, 52.8 mmol)를 (S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 4.97 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.79 (s, 2H), 1.55 (s, 1H)
참고예 4. (1S,3S,5S)-2-(2-클로로아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴
액체 (8 g)로서의 표제 화합물을 (1S,3S,5S)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴 4-메틸벤젠설포네이트 (14.8 g, 52.8 mmol)를 (S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 4.96 (d, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.42 (d, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 2H)
참고예 5. (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.68 mmol)를 무수 톨루엔에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 4-브로모퀴놀린 (670.2 mg, 3.22 mmol), 탄산세슘 (1.31 g, 4.02 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (245.8 mg, 0.27 mmol) 및 (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (167.1mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고, 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (633.5 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.53 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.89-3.98 (m, 1H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.63-3.74 (m, 1H), 3.51-3.63 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 1H), 1.96-2.08 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
단계 2: (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1에서 제조된 tert-부틸 (S)-3-(퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (472 mg, 1.51 mmol)를 다이클로로메탄 (8.4 ml)에 용해시킨 다음에, 1,4-다이옥산에 용해시킨 4.0 M 염산을 이것에 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이로부터 얻어진 고체 화합물을 여과하여, 세정하고, 진공 건조시켜, 표제 화합물 (394.5 mg)을 제조하였다. 1H-NMR ((CD3)2SO, 400 ㎒) δ 14.6 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.46 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.74-4.82 (m, 1H), 3.35-3.59 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 1H)
참고예 6. (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (576.3 mg)을 3-브로모퀴놀린 (670.2 mg, 3.22 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.40-8.53 (m, 1H), 7.88-8.02 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 1H), 7.34-7.55 (m, 2H), 6.95-7.09 (m, 1H), 4.17-4.33 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.42-3.64 (m, 2H), 3.21-3.41 (m, 1H), 2.13-2.42 (m, 2H), 1.87-2.02 (m, 1H), 1.34-1.60 (m, 9H)
단계 2: (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (473.5 mg)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 7. (S)-N-(피롤리딘-3-일)아이소퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(아이소퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (457.9 mg)을 4-브로모아이소퀴놀린 (670.2 mg, 3.22 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.01-8.15 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.54-7.68 (m, 2H), 4.91-4.94 (m, 1H), 4.39-4.48 (m, 1H), 3.62-3.86 (m, 2H), 3.29-3.43 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)
단계 2: (S)-N-(피롤리딘-3-일)아이소퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (343.2 mg)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 8. (S)-N-(벤조[b]티오펜-4-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(벤조[b]티오펜-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (351.6 mg)을 4-브로모벤조[b]티오펜 (686.2 mg, 3.22 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.26-7.37 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 4.07-4.25 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.43-3.63 (m, 2H), 3.26-3.42 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 9H)
단계 2: (S)-N-(벤조[b]티오펜-4-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (200.3 mg)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 9. (S)-N-(벤조[b]티오펜-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(벤조[b]티오펜-7-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (264.5 mg)을 7-브로모벤조[b]티오펜 (686.2 mg, 3.22 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.34-7.40 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 6.59 (d, 1H), 4.23-4.32 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.70-3.82 (m, 1H), 3.46-3.61 (m, 2H), 3.24-3.42 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)
단계 2: (S)-N-(벤조[b]티오펜-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (172 mg)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 10. (S)-N-(벤조푸란-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(벤조푸란-7-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (555.9 mg)을 7-브로모벤조푸란 (641.2 mg, 3.22 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.55-7.67 (m, 1H), 7.10-7.35 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 6.72-6.85 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.19-4.31 (m, 2H), 3.69-3.82 (m, 1H), 3.48-3.62 (m, 2H), 3.27-3.43 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
단계 2: (S)-N-(벤조푸란-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (342.8 mg)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 11. (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(푸로[3,2-c]피리딘-7-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (171.5 mg)을 7-브로모푸로[3,2-c]피리딘 (640.2 mg, 3.22 mmol) 을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.40 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.07-4.29 (m, 1H), 3.76-3.89 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 2H), 3.28-3.44 (m, 1H), 2.43-2.65 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 11H), 1.94-2.03 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
단계 2: (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (100.9 mg)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 12. (S)-N-([1,1'-바이페닐]-2-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-([1,1'-바이페닐]-2-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (836.3 mg)을 2-브로모바이페닐 (750.0 mg, 3.22 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.40-7.58 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.04-7.13 (m, 1H), 6.75-6.86 (m, 1H), 6.66-6.72 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.27-3.47 (m, 2H), 3.11-3.25 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.38-1.47 (s, 9H)
단계 2: (S)-N-([1,1'-바이페닐]-2-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (562 mg)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 13. (S)-N-([1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (756.5 mg)을 4-브로모바이페닐 (750.0 mg, 3.22 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.47-7.56 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 2H), 6.66-6.68 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.18-3.32 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.42-1.51 (m, 9H)
단계 2: (S)-N-([1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (414 mg)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 14. (S)-N-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-아민
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(나프탈렌-2-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.68 mmol)를 무수 톨루엔에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 2-브로모나프탈렌 (665.2 mg, 3.22 mmol), 탄산세슘 (1.31 g, 4.02 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (245.8 mg, 0.27 mmol) 및 (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (167.1mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고, 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (633.5 mg)을 얻었다. MS (ESI) m/z= 312.4 (M + H)+
단계 2: (S)-N-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-아민
단계 1에서 제조된 tert-부틸 (S)-3-(나프탈렌-2-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (633.5 mg, 2.02 mmol)를 다이클로로메탄 (11.2 ml)에 용해시킨 다음에, 1,4-다이옥산에 용해시킨 4.0 M 염산을 이것에 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 감압 하에 농축시켜 얻어진 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시키고, 용액을 1N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음에, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (318.6 mg)을 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.58-7.71 (m, 3H), 7.36 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.74-6.82 (m, 1H), 4.01-4.12 (m, 1H), 3.88-3.98 (m, 0.9H), 3.73-3.79 (m, 0.2H), 3.57-3.65 (m, 0.3H), 3.04-3.30 (m, 2H), 2.81-3.00 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 1H)
참고예 15. (S)-N-([1,1'-바이페닐]-3-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-([1,1'-바이페닐]-3-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (562.4 mg)을 3-브로모바이페닐 (750.0 mg, 3.22 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.52-7.60 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 1H), 6.80-6.93 (m, 1H), 6.60-6.75 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 1H), 3.84-3.95 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.18-3.35 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 9H)
단계 2: (S)-N-([1,1'-바이페닐]-3-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (342.2 mg)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 16. (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (297.4 mg)을 5-브로모퀴놀린 (670.2 mg, 3.22 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 ㎒) δ 9.67-9.72 (m, 1H), 9.06-9.21 (m, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.37-2.42 (m, 1H)
단계 2: (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (342.2 mg)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 17. (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.68 mmol)를 무수 톨루엔에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 3-브로모퀴놀린 (670.2 mg, 3.22 mmol), 탄산세슘 (1.31 g, 4.02 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (245.8 mg, 0.27 mmol) 및 (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (167.1mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고, 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (472 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.41-8.52 (m, 1H), 7.94-8.11 (m, 1H), 7.57-7.68 (m, 1H), 7.38-7.51 (m, 2H), 7.02-7.13 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.51-3.75 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 1H), 2.26-2.31 (m, 1H), 1.90-2.13 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 9H)
단계 2: (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (344.7 mg)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 18. (R)-N-([1,1'-바이페닐]-3-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-([1,1'-바이페닐]-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (621.3 mg)을 3-브로모바이페닐 (750.0 mg, 3.22 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.55-7.68 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 6.94-7.08 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 3.90-4.03 (m, 1H), 3.71-3.85 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 1H), 2.16-2.20 (m, 1H), 1.82-1.98 (m, 1H), 1.46-1.58 (m, 9H)
단계 2: (R)-N-([1,1'-바이페닐]-3-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (383.7 mg)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 19. (R)-N-(피롤리딘-3-일)아이소퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(아이소퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (447.7 mg)을 4-브로모아이소퀴놀린 (670.2 mg, 3.22 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 314.2 (M + H)+
단계 2: (R)-N-(피롤리딘-3-일)아이소퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (299.7 mg)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 214.2 (M + H)+
참고예 20. (R)-N-(벤조[b]티오펜-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(벤조[b]티오펜-7-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (128 mg)을 7-브로모벤조[b]티오펜 (685.0 mg, 3.22 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.21-7.45 (m, 4H), 6.57-6.62 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 2H), 3.44-3.60 (m, 2H), 3.26-3.40 (m, 1H), 2.23-2.25 (m, 1H), 1.97-2.21 (m, 1H), 1.40-1.56 (m, 9H)
단계 2: (R)-N-(벤조[b]티오펜-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (79.0 mg)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 21. (S)-N-(퀴놀린-4-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(퀴놀린-4-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (300 mg, 1.39 mmol)을 다이클로로메탄에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 4-아미노퀴놀린 (200.9 mg, 1.39 mmol), HATU (O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (794.9 mg, 2.09 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (0.49 mL, 2.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올= 20/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (250 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 3.71-3.46 (m, 5H), 2.83 (s, 10H), 2.32-2.18 (m, 2H), 1.50-1.43 (d, 9H)
단계 2: (S)-N-(퀴놀린-4-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1에서 제조된 tert-부틸 (S)-3-(퀴놀린-4-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 1.32 mmol)를 다이클로로메탄 (7.3 ml)에 용해시킨 다음에, 1,4-다이옥산에 용해시킨 4.0 M 염산을 이것에 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이로부터 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물 (220 mg)을 얻었다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 22. (S)-N-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(퀴놀린-3-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (100 mg)을 3-아미노퀴놀린 (200.9 mg, 1.39 mmol)을 4-아미노퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 21의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.4 (M + H)+
단계 2: (S)-N-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (190.7 mg)을 참고예 21의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 23. (R)-N-(퀴놀린-4-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(퀴놀린-4-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (340 mg)을 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (300 mg, 1.39 mmol)을 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 21의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 3.71-3.46 (m, 5H), 2.83 (s, 10H), 2.32-2.18 (m, 2H), 1.50-1.43 (d, 9H)
단계 2: (R)-N-(퀴놀린-4-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (260 mg)을 참고예 21의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 24. (R)-N-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(퀴놀린-3-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (450 mg)을 3-아미노퀴놀린 (200.9 mg, 1.39 mmol)을 4-아미노퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 21의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.4 (M + H)+
단계 2: (R)-N-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (310.7 mg)을 참고예 21의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 25. (S)-1-(2-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 트라이플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 ((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
참고예 1에서 제조된 (S)-1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 (3 g, 17.4 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (34.8 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, (3S)-(-)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 (3.56 g, 19.1 mmol) 및 탄산칼륨 (4.8 g, 34.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 4/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (2.33 g)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 4.77-4.82 (m, 1H), 3.60-3.74 (m, 1H), 3.30-3.55 (m, 6H), 3.05-3.28 (m, 1H), 2.10-2.44 (m, 4H), 1.68-1.86 (m, 4H), 1.41-1.54 (m, 9H)
단계 2: (S)-1-(2-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 트라이플루오로아세테이트
단계 1에서 제조된 tert-부틸 ((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (2.6 g, 8.06 mmol)를 다이클로로메탄 (44.8 ml)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산을 이것에 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 농축시켜, 표제 화합물 (1.3 g)을 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 ㎒) δ 4.79-4.91 (m, 1H), 4.41 (q, 2H), 4.09-4.21 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.54-3.81 (m, 5H), 2.55-2.67 (m, 1H), 2.10-2.31 (m, 5H)
참고예 26. (S)-1-(2-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
참고예 1에서 제조된 (S)-1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 (2 g, 11.6 mmol)을 무수 아세토니트릴 (23.2 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, (R)-3-피롤리디놀 (1.12 mL, 13.9 mmol) 및 탄산칼륨 (4 g, 28.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (2.42 g)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 4.74(d, 1H), 4.35(s, 1H), 3.65-3.63(m, 1H), 3.51-3.33(m, 3H), 3.11-2.96(m, 2H), 2.88-2.80(m, 2H), 2.55-2.47(m, 1H), 2.35-2.16(m, 5H), 1.90-1.75(m, 1H)
참고예 27. (S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (2.52 g)을 참고예 3에서 제조된 (2S)-1-(2-클로로아세틸)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴 (1.4 g, 11.6 mmol)을 (S)-1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 26과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 260.2 (M + H)+
참고예 28. N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(퀴놀린-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.68 mmol)를 무수 톨루엔에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 4-브로모퀴놀린 (670.2 mg, 3.22 mmol), 탄산세슘 (1.31 g, 4.02 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (245.8 mg, 0.27 mmol) 및 (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (167.1 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고, 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (720 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.56 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 12H)
단계 2: N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(퀴놀린-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (720 mg, 2.20 mmol)를 다이클로로메탄 (12.2 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 1,4-다이옥산에 용해시킨 4.0 M 염산을 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이로부터 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물 (320 mg)을 얻었다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 29. N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(퀴놀린-5-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (500 mg)을 5-브로모퀴놀린 (500 mg, 2.50 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.87 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.17 (d, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 11H)
단계 2: N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (390 mg)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 30. N-(피페리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (324 mg)을 단계 1에서 7-브로모푸로[3,2-c]피리딘 (495.1 mg, 2.50 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 ㎒) δ 8.6 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.52 (d, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.32 (d, 2H), 1.91 (q, 2H)
참고예 31. 3-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(퀴놀린-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 1.0 mmol)를 테트라하이드로푸란 (4.97 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 3-퀴놀리놀 (144.25 mg, 1.0 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (391 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 0℃로 냉각시킨 다음에, DIAD (다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트) (0.29 mL, 1.5 mmol)를 15분간 이것에 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 포화 염화암모늄 용액 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올= 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (280 mg)을 얻었다. MS (ESI) m/z= 330.2 (M + H)+
단계 2: 3-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
tert-부틸 4-(퀴놀린-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (280 mg, 0.85 mmol)를 다이클로로메탄 (4.7 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 1,4-다이옥산에 용해시킨 4.0 M 염산을 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이로부터 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물 (47 mg)을 얻었다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 230.1 (M + H)+
참고예 32. 4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (100 mg)을 단계 1에서 4-퀴놀리놀 (144.25 mg, 1.0 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 230.1 (M + H)+
참고예 33. 5-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (60 mg)을 단계 1에서 5-퀴놀리놀 (144.25 mg, 1.0 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31과 동일한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 230.1 (M + H)+
참고예 34. 6-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (40 mg)을 단계 1에서 6-퀴놀리놀 (144.25 mg, 1.0 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31과 동일한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 230.1 (M + H)+
참고예 35. 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (81.8 mg)을 단계 1에서 5-브로모-3-메틸퀴놀린 (554.4 mg, 2.50 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 242.3 (M + H)+
참고예 36. 6-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (40.2 mg)을 단계 1에서 5-브로모-6-메틸퀴놀린 (554.4 mg, 2.50 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 242.3 (M + H)+
참고예 37. 7-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (251 mg)을 단계 1에서 5-브로모-7-플루오로퀴놀린 (564 mg, 2.50 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 246.3 (M + H)+
참고예 38. 7-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (106 mg)을 단계 1에서 5-브로모-7-메톡시퀴놀린 (594 mg, 2.50 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 258.3 (M + H)+
참고예 39. 8-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (27 mg)을 단계 1에서 5-브로모-8-메톡시퀴놀린 (594 mg, 2.50 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 258.3 (M + H)+
참고예 40. 6-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (214 mg)을 단계 1에서 6-플루오로퀴놀린-4-올 (202.6 mg, 1.2 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31과 동일한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 246.3 (M + H)+
참고예 41. 6-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (197 mg)을 단계 1에서 6-클로로퀴놀린-4-올 (223.1 mg, 1.2 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31과 동일한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 262.8 (M + H)+
참고예 42. 6-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (108.6 mg)을 단계 1에서 6-메톡시퀴놀린-4-올 (217.6 mg, 1.2 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31과 동일한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 258.3 (M + H)+
참고예 43. 7-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (39.2 mg)을 단계 1에서 7-메톡시퀴놀린-4-올 (217.6 mg, 1.2 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31과 동일한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 258.3 (M + H)+
참고예 44. 6,7-다이메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (24.7 mg)을 단계 1에서 6,7-다이메톡시퀴놀린-4-올 (254.9 mg, 1.2 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31과 동일한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 288.3 (M + H)+
참고예 45. (S)-6-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(6-플루오로벤조푸란-3-카르복스아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.68 mmol)를 다이메틸포름아미드 (5.4 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 6-플루오로벤조푸란-3-카르복실산 (725.4 mg, 4.02 mmol), HATU(O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (1541.4 mg, 4.05 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (4.67mL, 26.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 1/4, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (766 mg)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.73-6.52 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.47 (d, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.00 (d, 1H), 1.46 (s, 9H)
단계 2: (S)-6-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
tert-부틸 (S)-3-(6-플루오로벤조푸란-3-카르복스아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (280 mg, 0.85 mmol)를 다이클로로메탄 (4.7 ml)에 용해시킨 다음에, 1,4-다이옥산에 용해시킨 4.0 M 염산을 이것에 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이로부터 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물 (47 mg)을 얻었다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 249.2 (M + H)+
참고예 46. (S)-6-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(6-메톡시벤조푸란-3-카르복스아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (399.3 mg, 41.3%)을 6-메톡시벤조푸란-3-카르복실산 (772.5 mg, 4.02 mmol)을 6-플루오로벤조푸란-3-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 45의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.51-3.32 (m, 3H), 2.26-2.25 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: (S)-6-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (295.9 mg, 90.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.35 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 697 (d, 1H), 4.63-4.62 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.23-2.22 (m, 1H).
참고예 47. (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-2-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(메틸(퀴놀린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (250.0 mg, 1.25 mmol)를 무수 톨루엔에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 2-브로모퀴놀린 (259.7 mg, 1.25 mmol), 탄산세슘 (488.1 mg, 1.50 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (114.3 mg, 0.13 mmol) 및 (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (93.3 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고,100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (56.4 mg, 13.8%)을 얻었다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-2-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (25.5 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 48. (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(메틸(퀴놀린-3-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (220.4 mg, 53.9%)을 3-브로모퀴놀린 (259.7 mg, 1.25 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 47의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (168.8 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 49. (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(메틸(퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (109.4 mg, 26.8%)을 5-브로모퀴놀린 (259.7 mg, 1.25 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 47의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.1 (M + H)+
단계 2: (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (88.1 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 50. (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(메틸(퀴놀린-6-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (73.9 mg, 18.1%)을 6-브로모퀴놀린 (259.7 mg, 1.25 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 47의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.3 (M + H)+
단계 2: (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (59.5 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 51. (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(메틸(퀴놀린-7-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (131.9 mg, 32.3%)을 7-브로모퀴놀린 (259.7 mg, 1.25 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 47의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
단계 2: (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (106.3 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 52. (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(메틸(퀴놀린-3-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
(S)-tert-부틸 3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (250.0 mg, 1.25 mmol)를 무수 톨루엔에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 3-브로모퀴놀린 (259.7 mg, 1.25 mmol), 탄산세슘 (488.1 mg, 1.50 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (114.3 mg, 0.13 mmol) 및 (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (93.3 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고,100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (252.5 mg, 61.8%)을 얻었다. MS (ESI) m/z= 328.3 (M + H)+
단계 2: (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (203.4 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 53. (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(메틸(퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (74.2 mg, 18.2%)을 4-브로모퀴놀린 (259.7 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.3 (M + H)+
단계 2: (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (59.8 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 54. (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(메틸(퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (124.2 mg, 30.4%)을 5-브로모퀴놀린 (259.7 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (100.1 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 55. (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(메틸(퀴놀린-6-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (120.5 mg, 29.5%)을 6-브로모퀴놀린 (259.7 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.3 (M + H)+
단계 2: (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (97.1 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 56. (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(메틸(퀴놀린-7-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (260.0 mg, 63.6%)을 7-브로모퀴놀린 (259.7 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (209.5 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 57. (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)아이소퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(아이소퀴놀린-4-일(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (69.0 mg, 16.9%)을 4-브로모아이소퀴놀린 (259.7 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.3 (M + H)+
단계 2: (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)아이소퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (55.6 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 58. (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(아이소퀴놀린-5-일(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (87.8 mg, 21.5%)을 5-브로모아이소퀴놀린 (259.7 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.3 (M + H)+
단계 2: (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (70.7 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 59. (S)-N,4-다이메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(메틸(4-메틸퀴놀린-3-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (60.4 mg, 14.2%)을 3-브로모-4-메틸퀴놀린 (277.2 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.2 (M + H)+
단계 2: (S)-N,4-다이메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (49.1 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 60. (S)-N,6-다이메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(메틸(6-메틸퀴놀린-3-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (244.0 mg, 57.3%)을 3-브로모-6-메틸퀴놀린 (277.2 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.2 (M + H)+
단계 2: (S)-N,6-다이메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (198.5 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 61. (S)-6-플루오로-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((6-플루오로퀴놀린-3-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (314.7 mg, 73.0%)을 3-브로모-6-플루오로퀴놀린 (282.2 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 346.3 (M + H)+
단계 2: (S)-6-플루오로-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (256.7 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 62. (S)-6-메톡시-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((6-메톡시퀴놀린-3-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (264.3 mg, 59.2%)을 3-브로모-6-메톡시퀴놀린 (297.2 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
단계 2: (S)-6-메톡시-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (217.2 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 63. (S)-7-메톡시-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((7-메톡시퀴놀린-3-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (177.0 mg, 39.7%)을 3-브로모-7-메톡시퀴놀린 (297.2 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
단계 2: (S)-7-메톡시-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (145.5 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 64. (S)-8-메톡시-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((8-메톡시퀴놀린-3-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (359.9 mg, 80.7%)을 3-브로모-8-메톡시퀴놀린 (297.2 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
단계 2: (S)-8-메톡시-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (295.8 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 65. (S)-N,3-다이메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(메틸(3-메틸퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (115.1 mg, 27.0%)을 5-브로모-3-메틸퀴놀린 (277.2 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.2 (M + H)+
단계 2: (S)-N,3-다이메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (93.6 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 66. (S)-3-플루오로-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((3-플루오로퀴놀린-5-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (286.6 mg, 66.5%)을 5-브로모-3-플루오로-퀴놀린 (282.2 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
단계 2: (S)-3-플루오로-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (233.8 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 67. (S)-7-플루오로-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((7-플루오로퀴놀린-5-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (223.7 mg, 51.9%)을 5-브로모-7-플루오로-퀴놀린 (282.2 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
단계 2: (S)-7-플루오로-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (182.5 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 68. (S)-8-플루오로-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((8-플루오로퀴놀린-5-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (209.9 mg, 48.7%)을 5-브로모-8-플루오로-퀴놀린 (282.2 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
단계 2: (S)-8-플루오로-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (171.2 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 69. (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(메틸(8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (416.4 mg, 84.4%)을 5-브로모-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (344.6 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 396.2 (M + H)+
단계 2: (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (349.4 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 70. (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(메틸(8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (432.5 mg, 84.2%)을 5-브로모-8-트라이플루오로메톡시퀴놀린 (364.6 mg, 1.25 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 412.2 (M + H)+
단계 2: (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (365.6 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 71. (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (589.6 mg, 70.0%)을 5-브로모퀴놀린 (558.5 mg, 2.68 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 314.2 (M + H)+
단계 2: (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (466.5 mg, 86.6%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 214.2 (M + H)+
참고예 72. (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (389.3 mg, 46.3%)을 6-브로모퀴놀린 (558.5 mg, 2.68 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 314.2 (M + H)+
단계 2: (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (298.1 mg, 94.1%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 214.2 (M + H)+
참고예 73. (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(퀴놀린-7-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (356.5 mg, 42.4%)을 7-브로모퀴놀린 (558.5 mg, 2.68 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 314.2 (M + H)+
단계 2: (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (261.9 mg, 82.6%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 214.2 (M + H)+
참고예 74. (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-8-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(퀴놀린-8-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (692.6 mg, 82.3%)을 8-브로모퀴놀린 (558.5 mg, 2.68 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 314.2 (M + H)+
단계 2: (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-8-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (589.4 mg, 93.1%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 214.2 (M + H)+
참고예 75. (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (490.9 mg, 58.4%)을 4-브로모퀴놀린 (558.5 mg, 2.68 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 314.2 (M + H)+
단계 2: (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (195.4 mg, 43.6%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 214.2 (M + H)+
참고예 76. (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((1,8-나프티리딘-3-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (278.2 mg, 65.9%)을 3-브로모-1,8-나프티리딘 (280.6 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 315.1 (M + H)+
단계 2: (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (254.2 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 77. (R)-7-클로로-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((7-클로로-1,8-나프티리딘-3-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (174.8 mg, 37.3%)을 6-브로모-2-클로로-1,8-나프티리딘 (326.8 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 349.1 (M + H)+
단계 2: (R)-7-클로로-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (161.2 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 78. (R)-6-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((6-플루오로퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (187.1 mg, 42.1%)을 5-브로모-6-플루오로퀴놀린 (303.4 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 332.2 (M + H)+
단계 2: (R)-6-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (171.9 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 79. (R)-7-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((7-플루오로퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (129.4 mg, 29.1%)을 5-브로모-7-플루오로퀴놀린 (303.4 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 332.2 (M + H)+
단계 2: (R)-7-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (118.6 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 80. (R)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((8-플루오로퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (330.4 mg, 74.3%)을 5-브로모-8-플루오로퀴놀린 (303.4 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 332.2 (M + H)+
단계 2: (R)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (303.3 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 81. (R)-6-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((6-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (427.4 mg, 92.7%)을 5-브로모-6-메톡시퀴놀린 (319.6 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 344.2 (M + H)+
단계 2: (R)-6-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (393.7 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 82. (R)-7-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((7-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (460.9 mg, 100.0%)을 5-브로모-7-메톡시퀴놀린 (319.6 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 344.2 (M + H)+
단계 2: (R)-7-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (424.4 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 83. (R)-8-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((8-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (180.0 mg, 39.1%)을 5-브로모-8-메톡시퀴놀린 (319.6 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 344.2 (M + H)+
단계 2: (R)-8-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (165.7 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 84. (R)-3-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((3-메틸퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (314.2 mg, 71.5%)을 5-브로모-3-메틸퀴놀린 (298.1 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: (R)-3-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (288.2 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 85. (R)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((6-메틸퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (419.0 mg, 95.3%)을 5-브로모-6-메틸퀴놀린 (298.1 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: (R)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (384.3 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 86. (R)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((8-메틸퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (290.5 mg, 66.1%)을 5-브로모-8-메틸퀴놀린 (298.1 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: (R)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (266.3 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 87. (R)-N-(피롤리딘-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (424.1 mg, 82.8%)을 5-브로모-7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (370.5 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 382.2 (M + H)+
단계 2: (R)-N-(피롤리딘-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (393.9 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 88. (R)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (186.5 mg, 36.4%)을 5-브로모-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (370.5 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 382.2 (M + H)+
단계 2: (R)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (173.2 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 89. (R)-3-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((3-플루오로퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (251.6 mg, 56.6%)을 5-브로모-3-플루오로-퀴놀린 (303.4 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 332.2 (M + H)+
단계 2: (R)-3-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (230.9 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 90. (R)-3-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((3-클로로퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (320.1 mg, 68.6%)을 5-브로모-3-클로로-퀴놀린 (325.5 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 348.2 (M + H)+
단계 2: (R)-3-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (295.0 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 91. (R)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (470.2 mg, 88.2%)을 5-브로모-8-트라이플루오로메톡시퀴놀린 (392.0 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 398.2 (M + H)+
단계 2: (R)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (438.0 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 92. (R)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((6-메틸퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (47.1 mg, 10.7%)을 4-브로모-6-메틸퀴놀린 (298.1 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: (R)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (43.2 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 93. (R)-6-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((6-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (326.8 mg, 70.9%)을 4-브로모-6-메톡시퀴놀린 (319.6 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 344.1 (M + H)+
단계 2: (R)-6-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (301.1 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 94. (R)-8-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((8-클로로퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (126.9 mg, 27.2%)을 4-브로모-8-클로로퀴놀린 (325.5 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 348.2 (M + H)+
단계 2: (R)-8-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (117.0 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 95. (R)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((8-메틸퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (425.0 mg, 96.7%)을 4-브로모-8-메틸퀴놀린 (298.1 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: (R)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (406.2 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 96. (R)-6-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((6-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (367.7 mg, 82.7%)을 4-브로모-6-플루오로-퀴놀린 (303.4 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 332.2 (M + H)+
단계 2: (R)-6-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (337.7 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 97. (R)-6-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((6-클로로퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (298.1 mg, 63.9%)을 4-브로모-6-클로로-퀴놀린 (325.5 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 348.1 (M + H)+
단계 2: (R)-6-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (274.8 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 98. (R)-7-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (423.5 mg, 91.9%)을 4-브로모-7-메톡시-퀴놀린 (319.6 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 344.2 (M + H)+
단계 2: (R)-7-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (358.2 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 99. (R)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (444.7 mg, 100.0%)을 4-브로모-8-플루오로퀴놀린 (303.4 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 332.2 (M + H)+
단계 2: (R)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (418.0 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 100. (R)-8-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((8-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (348.5 mg, 75.6%)을 4-브로모-8-메톡시퀴놀린 (319.6 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 344.2 (M + H)+
단계 2: (R)-8-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (316.4 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 101. (R)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (511.8 mg, 100.0%)을 4-브로모-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (370.5 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 382.2 (M + H)+
단계 2: (R)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (499.4 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 102. (R)-3-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((3-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (662.7 mg, 71.9%)을 5-브로모-3-메톡시퀴놀린 (639.1 mg, 2.69 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 344.2 (M + H)+
단계 2: (R)-3-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (610.3 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 103. (R)-2-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((2-클로로퀴놀린-6-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (720.5 mg, 77.2%)을 2-클로로-6-브로모퀴놀린 (651.0 mg, 2.69 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 348.2 (M + H)+
단계 2: (R)-2-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (618.5 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 104. (R)-N-(피롤리딘-3-일)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (408.1 mg, 79.7%)을 6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (370.5 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 382.2 (M + H)+
단계 2: (R)-N-(피롤리딘-3-일)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (379.0 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 105. (R)-3-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((3-메틸퀴놀린-6-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (328.0 mg, 74.6%)을 6-브로모-3-메틸퀴놀린 (298.1 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: (R)-3-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (300.8 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 106. (R)-4-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((4-메톡시퀴놀린-7-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (239.7 mg, 52.0%)을 6-브로모-4-메톡시-퀴놀린 (319.6 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 344.2 (M + H)+
단계 2: (R)-4-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (220.7 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 107. (R)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((8-메틸퀴놀린-6-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (258.6 mg, 58.8%)을 6-브로모-8-메틸퀴놀린 (298.1 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: (R)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (238.2 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 108. (R)-8-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((8-클로로퀴놀린-6-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (311.9 mg, 66.8%)을 6-브로모-8-클로로-퀴놀린 (325.5 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 348.1 (M + H)+
단계 2: (R)-8-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (287.6 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 109. (R)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (424.5 mg, 82.9%)을 6-브로모-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (370.5 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 382.1 (M + H)+
단계 2: (R)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (394.2 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 110. (R)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((8-플루오로퀴놀린-6-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (167.0 mg, 37.5%)을 6-브로모-8-플루오로퀴놀린 (303.4 mg, 1.34 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 332.2 (M + H)+
단계 2: (R)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (153.3 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 111. (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (610.0 mg, 72.5%)을 6-브로모퀴놀린 (558.5 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 314.2 (M + H)+
단계 2: (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (102.0 mg, 61.3%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 214.2 (M + H)+
참고예 112. (S)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((2-시아노퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (818 mg, 90.0%)을 5-브로모퀴놀린-2-카르보니트릴 (625.6 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 339.2 (M + H)+
단계 2: (S)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물 (200.2 mg, 66.5%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 113. (S)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((3-시아노퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (698.0 mg, 76.8%)을 5-브로모퀴놀린-3-카르보니트릴 (625.6 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 339.2 (M + H)+
단계 2: (S)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물 (143.2 mg, 47.9%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 114. (S)-3-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((3-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (446.2 mg, 48.4%)을 5-브로모-3-메톡시퀴놀린 (639.2 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 344.2 (M + H)+
단계 2: (S)-3-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (187.5 mg, 59.3%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 115. (S)-3-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((3-플루오로퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (668.7 mg, 75.1%)을 5-브로모-3-플루오로퀴놀린 (606.8 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 333.1 (M + H)+
단계 2:. (S)-3-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (392.5 mg, 63.9%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 116. (S)-3-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((3-클로로퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (613.0 mg, 65.6%)을 5-브로모-3-클로로퀴놀린 (651.0 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 348.2 (M + H)+
단계 2: (S)-3-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (163.7 mg, 28.9%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 117. (S)-7-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((7-플루오로퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (875.0 mg, 98.3%)을 5-브로모-7-플루오로퀴놀린 (606.8 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 333.1 (M + H)+
단계 2: (S)-7-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (250.0 mg, 38.3%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 118. (S)-7-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((7-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (848.2 mg, 92.0%)을 5-브로모-7-메톡시퀴놀린 (639.2 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.78 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.56-3.36 (m, 3H), 2.27 (s, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: (S)-7-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (485.0 mg, 62.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 119. (S)-N-(피롤리딘-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (888.5 mg, 86.7%)을 5-브로모-7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (741.1 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.97 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47- 7.44 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.59-3.39 (m, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H) 2.07-2.05 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
단계 2: (S)-N-(피롤리딘-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (325.0 mg, 39.3%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 120. (S)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((6-메틸퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (683.2 mg, 77.7%)을 5-브로모-6-메틸퀴놀린 (596.2 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.84 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.64-3.29 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.48-1.45 (s, 9H)
단계 2: (S)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (495.0 mg, 79.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 121. (S)-6-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((6-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (378.5 mg, 41.0%)을 5-브로모-6-메톡시퀴놀린 (639.2 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.78 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 4H), 3.61-3.31 (m, 5H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.48-1.46 (s, 9H).
단계 2: (S)-6-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (248.5 mg, 71.2%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 122. (S)-6-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((6-플루오로퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (344.7 mg, 38.7%)을 5-브로모-6-플루오로퀴놀린 (606.8 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.88 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.69-3.36 (m, 5H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.48-1.46 (m, 9H).
단계 2: (S)-6-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (251.7 mg, 79.5%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 123. (S)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((8-메틸퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (631.0 mg, 71.7%)을 5-브로모-8-메틸퀴놀린 (596.2 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.94 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: (S)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (489.3 mg, 84.5%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 124. (S)-8-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((8-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (712.0 mg, 77.2%)을 5-브로모-8-메톡시퀴놀린 (639.2 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.94 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.49-3.33 (m, 3H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: (S)-8-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (505.5 mg, 77.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 125. (S)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((8-플루오로퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (852.0 mg, 95.7%)을 5-브로모-8-플루오로퀴놀린 (606.8 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.95 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.56-3.35 (m, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: (S)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (556.6 mg, 71.2%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 126. (S)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (318.0 mg, 31.0%)을 5-브로모-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (741.1 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.04 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.59-3.37 (m, 3H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 2: (S)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (175.0 mg, 59.3%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 127. (S)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (844.5 mg, 79.1%)을 5-브로모-8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린 (784.0 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.99 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.56-3.36 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 2: (S)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (505.3 mg, 64.2%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 128. (S)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (800.0 mg, 88.0%)을 5-브로모퀴놀린-8-카르보니트릴 (625.6 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.01 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.57-3.40 (m, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 2: (S)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물 (525.0 mg, 71.3%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 129. (S)-8-(벤질옥시)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((8-(벤질옥시)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (1120.0 mg, 99.6%)을 8-(벤질옥시)-5-브로모퀴놀린 (843.4 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.97 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 2: (S)-8-(벤질옥시)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (1000.0 mg, 79.7%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 130. (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(퀴놀린-7-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (631.5 mg, 75.0%)을 7-브로모퀴놀린 (558.5 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 314.2 (M + H)+
단계 2: (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (110.0 mg, 64.1%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 214.2 (M + H)+
참고예 131. (S)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (384.0 mg, 37.5%)을 4-브로모-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (741.0 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 382.2 (M + H)+
단계 2: (S)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (254.0 mg, 71.2%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 282.2 (M + H)+
참고예 132. (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((1,8-나프티리딘-3-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (215.3 mg, 51.0%)을 3-브로모-1,8-나프티리딘 (280.6 mg, 1.34 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 315.1 (M + H)+
단계 2: (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (196.7 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 133. (S)-7-클로로-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((7-클로로-1,8-나프티리딘-3-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (168.8 mg, 36.1%)을 6-브로모-2-클로로-1,8-나프티리딘 (326.8 mg, 1.34 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 349.2 (M + H)+
단계 2: (S)-7-클로로-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (155.6 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 134. (S)-8-에톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((8-에톡시퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (561.0 mg, 58.4%)을 5-브로모-8-에톡시퀴놀린 (676.8 mg, 2.68 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
단계 2: (S)-8-에톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (321.0 mg, 61.9%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 258.2 (M + H)+
참고예 135. (S)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-올 하이드로클로라이드
단계 1: 5-브로모-8-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)퀴놀린
5-브로모퀴놀린-8-올 (1 g, 4.46 mmol)을 무수 다이클로로메탄에 용해시켰다. 얻어진 용액에, tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (0.74 g, 4.91 mmol) 및 이미다졸 (0.67 g, 9.819 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석한 다음에, 물을 첨가하여, 수층을 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 단독)로 정제하여, 표제 화합물 (1.16 g, 76.8%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.88 (dd, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (q, 1H), 7.07 (d, 1H), 1.07 (s, 9H), 0.27 (s, 6H)
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((8-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
단계 1에서 제조된 5-브로모-8-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)퀴놀린 (500 mg, 1.47 mmol)을 무수 톨루엔에 용해시켰다. 얻어진 용액에, tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (275.3 mg, 1.47 mmol), 탄산세슘 (578 mg, 1.77 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (162.4 mg, 0.17 mmol) 및 Ruphos (82.7mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고,100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (655.3 mg, 99.9%)을 얻었다. MS (ESI) m/z= 444.3 (M + H)+
단계 3: (S)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-올 하이드로클로라이드
단계 2에서 제조된 tert-부틸 (S)-3-((8-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (655.3 mg, 1.47 mmol)를 다이클로로메탄 (8.4 ml)에 용해시킨 다음에, 1,4-다이옥산에 용해시킨 4.0 M 염산을 이것에 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이로부터 얻어진 고체 화합물을 여과하여, 세정하고, 진공 건조시켜, 표제 화합물 (405.2 mg, 91.2%)을 제조하였다. 1H-NMR ((CD3)2SO, 400 ㎒) δ 9.55 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 7.98 (q, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.53-2.44 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H).
참고예 136. (S)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((8-메틸퀴놀린-6-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (261.6 mg, 59.5%)을 6-브로모-8-메틸퀴놀린 (298.1 mg, 1.34 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: (S)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (238.2 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 137. (S)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((8-플루오로퀴놀린-6-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (391.1 mg, 87.9%)을 6-브로모-8-플루오로퀴놀린 (303.4 mg, 1.34 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 332.2 (M + H)+
단계 2: (S)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (294.2 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 138. (S)-8-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((8-클로로퀴놀린-6-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (316.5 mg, 67.8%)을 6-브로모-8-클로로-퀴놀린 (325.5 mg, 1.34 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 348.1 (M + H)+
단계 2: (S)-8-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (287.6 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 139. (S)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (232.4 mg, 45.4%)을 6-브로모-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (370.5 mg, 1.34 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 382.1 (M + H)+
단계 2: (S)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (394.2 mg, 100.0%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 140. (S)-N-메틸-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 5-브로모-N-메틸퀴놀린-8-카르복스아미드
5-브로모퀴놀린-8-카르복실산 (300 mg, 1.19 mmol)을 다이메틸포름아미드에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 메탄아민 (0.06 ml, 1.42 mmol), HATU (O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (633.6 mg, 1.67 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (769.16 mg, 5.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (229.8 mg, 72.8%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.96 (dd, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.60 (q, 1H), 3.16 (d, 3H).
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((8-(메틸카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
단계 1에서 제조된 5-브로모-N-메틸퀴놀린-8-카르복스아미드 (192 mg, 0.72 mmol)를 무수 톨루엔에 용해시켰다. 얻어진 용액에, tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (135.0 mg, 0.72 mmol), 탄산세슘 (192.4 mg, 0.591 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (49.2 mg, 0.05 mmol) 및 (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (40.1mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고,100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (106.3 mg, 39.6%)을 얻었다. MS (ESI) m/z= 371.2 (M + H)+
단계 3: (S)-N-메틸-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 2에서 제조된 tert-부틸 (S)-3-((8-(메틸카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (106.3 mg, 0.287 mmol)를 다이클로로메탄 (8.4 ml)에 용해시킨 다음에, 1,4-다이옥산에 용해시킨 4.0 M 염산을 이것에 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이로부터 얻어진 고체 화합물을 여과하여, 세정하고, 진공 건조시켜, 표제 화합물 (12.5 mg, 16.1%)을 제조하였다. MS (ESI) m/z= 271.1 (M + H)+
참고예 141. (S)-N,N-다이메틸-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 5-브로모-N,N-다이메틸퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (179.1 mg, 53.9%)을 다이메틸아민 (64.1 mg, 1.42 mmol)을 메탄아민 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.95 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((8-(다이메틸카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (86.2 mg, 23.2%)을 참고예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 385.2 (M + H)+
단계 3: (S)-N,N-다이메틸-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (57.0 mg, 71.4%)을 참고예 140의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 285.1 (M + H)+
참고예 142. (S)-N-페닐-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 5-브로모-N-페닐퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (348.12 mg, 89.4%)을 아닐린 (132.2 mg, 1.42 mmol)을 메탄아민 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 13.41 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.64 (q, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.16 (t, 1H).
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((8-(페닐카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (54.0 mg, 38.3%)을 참고예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 433.2 (M + H)+
단계 3: (S)-N-페닐-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (47.4 mg, 93.6%)을 참고예 140의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 333.2 (M + H)+
참고예 143. (S)-N-메틸-N-페닐-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 5-브로모-N-메틸-N-페닐퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (365.2 mg, 89.9%)을 N-메틸아닐린 (152.2 mg, 1.42 mmol)을 메탄아민 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.95 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.41 (q, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.97-6.91 (m, 3H), 3.59 (s, 3H)
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((8-(메틸(페닐)카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (92.2 mg, 36.4%)을 참고예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 447.2 (M + H)+
단계 3: (S)-N-메틸-N-페닐-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (85 mg, 98.5%)을 참고예 140의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 347.2 (M + H)+
참고예 144. (S)-N-벤질-N-메틸-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: N-벤질-5-브로모-N-메틸퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (382.5 mg, 90.4%)을 N-메틸-1-페닐메탄아민 (172.0 mg, 1.42 mmol)을 메탄아민 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.99-8.98 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 4.93 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.15 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H)
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((8-(벤질(메틸)카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (90.1 mg, 31.2%)을 참고예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 461.2 (M + H)+
단계 3: (S)-N-벤질-N-메틸-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (76.0 mg, 89.2%)을 참고예 140의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 361.2 (M + H)+
참고예 145. (S)-N-(피리딘-3-일)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 5-브로모-N-(피리드-3-일)퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (259.5 mg, 66.4%)을 3-아미노피리딘 (123.2 mg, 1.42 mmol)을 메탄아민 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.09 (dd, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.83-8.79 (m, 2H), 8.51 (dt, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H).
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((8-(피리딘-3-일카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (273.9 mg, 79.9%)을 참고예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 434.2 (M + H)+
단계 3: (S)-N-(피리딘-3-일)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (221.4 mg, 86.2%)을 참고예 140의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 146. (S)-N-(피리딘-4-일)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 5-브로모-N-(피리드-4-일)퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (325.5 mg, 83.3%)을 4-아미노피리딘 (123.2 mg, 1.42 mmol)을 메탄아민 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.07 (dd, 1H), 8.81 (d, 2H), 8.59 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H).
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((8-(피리딘-4-일카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (363.6 mg, 84.5%)을 참고예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 434.2 (M + H)+
단계 3: (S)-N-(피리딘-4-일)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (330.0 mg, 96.7%)을 참고예 140의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 147. (S)-N-(피리딘-2-일)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 5-브로모-N-(피리드-2-일)퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (262.5 mg, 67.2%)을 2-아미노피리딘 (123.2 mg, 1.42 mmol)을 메탄아민 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.19 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.77 (dd,1H), 8.52 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (td, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H).
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((8-(피리딘-2-일카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (318.9 mg, 91.9%)을 참고예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 434.2 (M + H)+
단계 3: (S)-N-(피리딘-2-일)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (287.1 mg, 96.0%)을 참고예 140의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 148. (S)-N-(5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((8-아세트아미도퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (434.0 mg, 43.6%)을 N-(5-브로모퀴놀린-8-일)아세트아미드 (711.7 mg, 2.68 mmol)를 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 371.2 (M + H)+
단계 2: (S)-N-(5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (300.5 mg, 74.6%)을 참고예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 271.2 (M + H)+
참고예 149. (S)-N-(5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 1: N-(5-브로모-퀴놀린-8-일)벤즈아미드
5-브로모퀴놀린-8-아민 (500 mg, 2.24 mmol)을 다이메틸포름아미드에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 벤조산 (355.8 mg, 2.91 mmol), HATU (O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (1278.4 mg, 8.96 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (11158.83 mg, 8.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (88.3 mg, 12.0%)을 얻었다. MS (ESI) m/z= 327.0 (M + H)+
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((8-(페닐카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (72.4 mg, 31.1%)을 N-(5-브로모-퀴놀린-8-일)벤즈아미드 (192 mg, 0.58 mmol)를 5-브로모-N-메틸퀴놀린-8-카르복스아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 433.2 (M + H)+
단계 3: (S)-N-(5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (60.1 mg, 88.6%)을 참고예 140의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 333.1 (M + H)+
참고예 150. (S)-6-메톡시-4-(피롤리딘-3-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (187 mg, 1.0 mmol)를 테트라하이드로푸란 (5.0 mL)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 4-하이드록시-6-메톡시퀴놀린 (175 mg, 1.0 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (393 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에, DIAD (다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트) (0.29 mL, 1.5 mmol)를 15분간 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올= 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (275 mg, 80%)을 얻었다. MS (ESI) m/z= 345.2 (M + H)+
단계 2: (S)-6-메톡시-4-(피롤리딘-3-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1에서 제조된 tert-부틸 (S)-3-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (275 mg, 0.80 mmol)를 다이클로로메탄 (2.4 mL) 및 메탄올 (0.2 mL)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 1,4-다이옥산에 용해시킨 4.0 M 염산을 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이로부터 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물 (224 mg, 100%)을 얻었다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 151. (S)-6,7-다이메톡시-4-(피롤리딘-3-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (187 mg, 1.0 mmol)를 테트라하이드로푸란 (5.0 mL)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 4-하이드록시-6,7-다이메톡시퀴놀린 (205 mg, 1.0 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (393 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에, DIAD (다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트) (0.29 mL, 1.5 mmol)를 15분간 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올= 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (138 mg, 37%)을 얻었다. MS (ESI) m/z= 375.2 (M + H)+
단계 2: (S)-6,7-다이메톡시-4-(피롤리딘-3-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1에서 제조된 tert-부틸 (S)-3-((6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (138 mg, 0.37 mmol)를 다이클로로메탄 (1.0 mL) 및 메탄올 (0.1 mL)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 1,4-다이옥산에 용해시킨 4.0 M 염산을 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이로부터 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물 (114 mg, 100%)을 얻었다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 152. N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(퀴놀린-8-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘 (250.0 mg, 1.25 mmol)을 다이클로로메탄에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 8-퀴놀린카르복실산 (216.2 mg, 1.25 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물 (337.3 mg, 2.50 mmol), EDAC (N-(3-다이메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드) (478.6 mg, 2.50 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.35 ml, 2.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (443.6 mg, 99.9%)을 얻었다. MS (ESI) m/z= 356.2 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(퀴놀린-8-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (443.6 mg, 1.25 mmol)를 다이클로로메탄 (5.0 ml)에 용해시킨 다음에, 1,4-다이옥산에 용해시킨 4.0 M 염산을 이것에 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이로부터 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물 (409.7 mg, 100.0%)을 얻었다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 153. N-에틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(에틸(퀴놀린-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(에틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (109.7 mg, 0.48 mmol)를 무수 톨루엔에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 3-브로모퀴놀린 (100.0 mg, 0.48 mmol), 탄산세슘 (187.9 mg, 0.58 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (44.0 mg, 0.04 mmol) 및 (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (29.9 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고,100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (120.0 mg, 70.2%)을 얻었다. MS (ESI) m/z= 356.2 (M + H)+
단계 2: N-에틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(에틸(퀴놀린-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.34 mmol)를 다이클로로메탄 (2.2 ml)에 용해시킨 다음에, 1,4-다이옥산에 용해시킨 4.0 M 염산을 이것에 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이로부터 얻어진 고체 화합물을 여과하여, 세정하고, 진공 건조시켜, 표제 화합물 (72.7 mg, 65.6%)을 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 154. N-에틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(에틸(퀴놀린-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (97.3 mg, 56.9%)을 6-브로모퀴놀린 (100.0 mg, 0.48 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 153의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 356.2 (M + H)+
단계 2: N-에틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (67.0 mg, 77.8%)을 참고예 153의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 155. N-에틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(에틸(퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (93.1 mg, 54.4%)을 5-브로모퀴놀린 (100.0 mg, 0.48 mmol)을 3-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 153의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 356.2 (M + H)+
단계 2: N-에틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (68.6 mg, 76.5%)을 참고예 153의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 156. N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-2-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(메틸(퀴놀린-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (500.0 mg, 2.33 mmol)를 무수 톨루엔에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 2-브로모퀴놀린 (485.4 mg, 2.33 mmol), 탄산세슘 (910. mg, 2.80 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (210.0 mg, 0.23 mmol) 및 (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (170.0 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고,100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (203.8 mg, 25.5%)을 얻었다. MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
단계 2: N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-2-아민 하이드로클로라이드
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(메틸(퀴놀린-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (203.8 mg, 0.34 mmol)를 다이클로로메탄 (3.1 ml)에 용해시킨 다음에, 1,4-다이옥산에 용해시킨 4.0 M 염산을 이것에 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이로부터 얻어진 고체 화합물을 여과하여, 세정하고, 진공 건조시켜, 표제 화합물 (128.8 mg, 68.6%)을 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 157. N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(메틸(퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (85.2 mg, 15.5%)을 4-브로모퀴놀린 (485.4 mg, 2.33 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
단계 2: N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (85.2 mg, 74.6%)을 참고예 156의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 158. N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(메틸(퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (154.7 mg, 19.4%)을 5-브로모퀴놀린 (485.4 mg, 2.33 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
단계 2: N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (141.0 mg, 99.1%)을 참고예 156의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 159. N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(메틸(퀴놀린-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (184.2 mg, 23.1%)을 6-브로모퀴놀린 (485.4 mg, 2.33 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
단계 2: N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (155.4 mg, 91.6%)을 참고예 156의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 160. N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(메틸(퀴놀린-7-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (220.4 mg, 27.6%)을 7-브로모퀴놀린 (485.4 mg, 2.33 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
단계 2: N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (198.0 mg, 97.6%)을 참고예 156의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 161. N-메틸-N-(피페리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(푸로[3,2-c]피리딘-7-일(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (230.8 mg, 29.8%)을 7-브로모푸로[3,2-c]피리딘 (462.0 mg, 2.33 mmol) 을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 332.3 (M + H)+
단계 2: N-메틸-N-(피페리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (153.7 mg, 72.5%)을 참고예 156의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 162. N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(메틸(아이소퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (228.0 mg, 28.6%)을 5-브로모아이소퀴놀린 (485.4 mg, 2.33 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
단계 2: N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (126.6 mg, 60.4%)을 참고예 156의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 163. N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(메틸(아이소퀴놀린-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (165.0 mg, 20.7%)을 6-브로모아이소퀴놀린 (485.4 mg, 2.33 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
단계 2: N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (119.0 mg, 47.6%)을 참고예 156의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 164. N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(메틸(퀴놀린-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (124.0 mg, 15.5%)을 3-브로모퀴놀린 (485.4 mg, 2.33 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
단계 2: N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (69.5 mg, 60.9%)을 참고예 156의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 165. N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(메틸(아이소퀴놀린-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (406.5 mg, 51.0%)을 3-브로모아이소퀴놀린 (485.4 mg, 2.33 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
단계 2: N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (238.6 mg, 63.8%)을 참고예 156의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 166. N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(메틸(아이소퀴놀린-7-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (245.0 mg, 30.7%)을 7-브로모아이소퀴놀린 (485.4 mg, 2.33 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
단계 2: N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (132.7 mg, 58.3%)을 참고예 156의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 167. N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-8-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(메틸(아이소퀴놀린-8-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (514.5 mg, 64.6%)을 8-브로모아이소퀴놀린 (485.4 mg, 2.33 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
단계 2: N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-8-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (303.3 mg, 64.1%)을 참고예 156의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 168. N,6-다이메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(메틸(6-메틸퀴놀린-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (750.3 mg, 45.2%)을 3-브로모-6-메틸퀴놀린 (518.1 mg, 2.33 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 356.2 (M + H)+
단계 2: N,6-다이메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (525.6 mg, 75.8%)을 참고예 156의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 256.2 (M + H)+
참고예 169. 6-메톡시-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(메틸(6-메톡시퀴놀린-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (781.3 mg, 45.2%)을 3-브로모-6-메톡시퀴놀린 (555.5 mg, 2.33 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 372.2 (M + H)+
단계 2: 6-메톡시-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (420.3 mg, 57.8%)을 참고예 156의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 272.1 (M + H)+
참고예 170. 7-메톡시-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(메틸(7-메톡시퀴놀린-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (778.3 mg, 44.9%)을 3-브로모-7-메톡시퀴놀린 (555.5 mg, 2.33 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 372.2 (M + H)+
단계 2: 7-메톡시-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (303.3 mg, 41.7%)을 참고예 156의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 272.2 (M + H)+
참고예 171. 8-메톡시-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(메틸(8-메톡시퀴놀린-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (780.0 mg, 45.0%)을 3-브로모-8-메톡시퀴놀린 (555.5 mg, 2.33 mmol)을 2-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 372.2 (M + H)+
단계 2: 8-메톡시-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (645.5 mg, 88.8%)을 참고예 156의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 272.2 (M + H)+
참고예 172. 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-플루오로퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (163.9 mg, 38.0%)을 5-브로모-8-플루오로퀴놀린 (282.2 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 293.1 (M + H)+
단계 2: 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (151.0 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 173. 8-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-메틸퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (66.5 mg, 15.6%)을 5-브로모-8-메틸퀴놀린 (277.2 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
단계 2: 8-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (61.2 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 174. 8-(벤질옥시)-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-(벤질옥시)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (143.2 mg, 26.5%)을 8-(벤질옥시)-5-브로모퀴놀린 (392.2 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 434.3 (M + H)+
단계 2: 8-(벤질옥시)-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (134.2 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 175. 3-클로로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((3-클로로퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (261.0 mg, 57.8%)을 5-브로모-3-클로로-퀴놀린 (302.7 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 262.1 (M + H)+
단계 2: 3-클로로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (241.4 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 176. N-(피페리딘-4-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (147.6 mg, 29.9%)을 5-브로모-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (344.6 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 396.2 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (137.5 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 177. 5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (324.8 mg, 73.8%)을 5-브로모퀴놀린-2-카르보니트릴 (290.9 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 353.2 (M + H)+
단계 2: 5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물 (299.7 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 178. N-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(벤조[b]티오펜-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (220.4 mg, 53.1%)을 4-브로모벤조[b]티오펜 (266.0 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 333.1 (M + H)+
단계 2: N-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (220.4 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 179. 6-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (167.7 mg, 38.9%)을 4-브로모-6-플루오로퀴놀린 (282.2 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
단계 2: 6-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (154.5 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 180. 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((6-클로로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (210.0 mg, 46.5%)을 4-브로모-6-클로로퀴놀린 (302.7 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 362.2 (M + H)+
단계 2: 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (194.2 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 181. N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(아이소퀴놀린-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (381.7 mg, 93.4%)을 4-브로모아이소퀴놀린 (259.7 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (350.0 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 182. N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(아이소퀴놀린-5-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (333.6 mg, 81.6%)을 5-브로모아이소퀴놀린 (259.7 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (305.9 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 183. N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(아이소퀴놀린-6-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (150.1 mg, 36.7%)을 6-브로모아이소퀴놀린 (259.7 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (137.6 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 184. N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-8-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(아이소퀴놀린-8-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (408.7 mg, 99.9%)을 8-브로모아이소퀴놀린 (259.7 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-8-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (374.8 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 185. 8-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-메틸퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (336.4 mg, 78.9%)을 4-브로모-8-메틸-퀴놀린 (277.2 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.2 (M + H)+
단계 2: 8-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (309.6 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 186. 8-클로로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-클로로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (75.8 mg, 16.8%)을 4-브로모-8-클로로-퀴놀린 (302.7 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 362.2 (M + H)+
단계 2: 8-클로로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (70.1 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 187. 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (209.4 mg, 48.6%)을 4-브로모-8-플루오로-퀴놀린 (282.2 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
단계 2: 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (192.9 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 188. N-(피페리딘-4-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (366.5 mg, 74.3%)을 4-브로모-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (344.6 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 396.2 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (341.3 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 189. N-(피페리딘-4-일)-8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (437.1 mg, 85.1%)을 5-브로모-8-트라이플루오로메톡시퀴놀린 (364.6 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 412.2 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)-8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (408.2 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 190. 3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((3-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (327.6 mg, 73.4%)을 5-브로모-3-메톡시퀴놀린 (297.2 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
단계 2: 3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (302.7 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 191. 3-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((3-플루오로퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (343.7 mg, 79.7%)을 5-브로모-3-플루오로-퀴놀린 (282.2 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
단계 2: 3-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (316.6 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 192. 1-클로로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((1-클로로아이소퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (49.5 mg, 11.0%)을 5-브로모-1-클로로-아이소퀴놀린 (302.7 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 362.2 (M + H)+
단계 2: 1-클로로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (45.8 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 193. 3-클로로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((3-클로로아이소퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (332.2 mg, 73.5%)을 5-브로모-3-클로로-아이소퀴놀린 (302.7 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 362.2 (M + H)+
단계 2: 3-클로로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (307.2 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 194. 8-클로로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-클로로아이소퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (265.1 mg, 58.7%)을 5-브로모-8-클로로-아이소퀴놀린 (302.7 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 362.2 (M + H)+
단계 2: 8-클로로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (245.2 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 195. 4-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((4-메틸아이소퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (284.3 mg, 66.7%)을 5-브로모-4-메틸-아이소퀴놀린 (277.2 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.2 (M + H)+
단계 2: 4-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (261.6 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 196. 3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((3-메톡시아이소퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (407.0 mg, 91.2%)을 5-브로모-3-메톡시-아이소퀴놀린 (297.2 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
단계 2: 3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (376.0 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 197. 8-니트로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-니트로아이소퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (178.1 mg, 38.2%)을 5-브로모-8-니트로-아이소퀴놀린 (315.9 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 373.2 (M + H)+
단계 2: 8-니트로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (165.1 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 198. 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-플루오로아이소퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (377.9 mg, 87.7%)을 5-브로모-8-플루오로-아이소퀴놀린 (282.2 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
단계 2: 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (348.2 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 199. 2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (250.0 mg, 1.25 mmol)를 무수 다이클로로메탄에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 2,4-다이클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린 (291.1 mg, 1.12 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.35 ml, 2.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 포화 NH4Cl 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (204.0 mg, 38.6%)을 얻었다. MS (ESI) m/z= 423.2 (M + H)+
단계 2: 2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (204.0 mg, 0.48 mmol)를 다이클로로메탄 (5.0 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 1,4-다이옥산에 용해시킨 4.0 M 염산을 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이로부터 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물 (190.9 mg, 100.0%)을 얻었다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 200. 2-클로로-8-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((2-클로로-8-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (138.7 mg, 29.5%)을 2,4-다이클로로-8-메틸퀴나졸린 (239.4 mg, 1.25 mmol)을 2,4-다이클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 199의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 377.2 (M + H)+
단계 2: 2-클로로-8-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (128.7 mg, 100.0%)을 참고예 199의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 201. N-(피페리딘-4-일)-2,6-나프티리딘-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((2,6-나프티리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (113.5 mg, 27.7%)을 4-브로모-2,6-나프티리딘 (260.9 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 329.2 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)-2,6-나프티리딘-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (104.1 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 202. 8-클로로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-클로로아이소퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (102.8 mg, 22.8%)을 4-브로모-8-클로로-아이소퀴놀린 (302.7 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 362.2 (M + H)+
단계 2: 8-클로로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (95.1 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 203. N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(퀴놀린-3-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (212.5 mg, 99.9%)을 3-브로모퀴놀린 (135.0 mg, 0.65 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (202.9 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 204. 6-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((6-메틸퀴놀린-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (143.3 mg, 64.7%)을 3-브로모-6-메틸퀴놀린 (144.2 mg, 0.65 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
단계 2: 6-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (131.9 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 205. 6-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((6-플루오로퀴놀린-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (218.3 mg, 64.7%)을 3-브로모-6-플루오로퀴놀린 (146.7 mg, 0.65 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
단계 2: 6-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (201.1 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 206. 6-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((6-메톡시퀴놀린-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (194.2 mg, 83.7%)을 3-브로모-6-메톡시퀴놀린 (154.5 mg, 0.65 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
단계 2: 6-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (179.4 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 207. 7-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((7-메톡시퀴놀린-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (66.0 mg, 28.5%)을 3-브로모-7-메톡시퀴놀린 (154.5 mg, 0.65 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
단계 2: 7-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (61.0 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 208. 8-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-메톡시퀴놀린-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (78.5 mg, 33.8%)을 3-브로모-8-메톡시퀴놀린 (154.5 mg, 0.65 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 358.1 (M + H)+
단계 2: 8-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (72.5 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 209. N-(피페리딘-4-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((1,8-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (189.1 mg, 46.1%)을 3-브로모-1,8-나프티리딘 (260.9 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 329.2 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (173.4 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 210. 7-클로로-N-(피페리딘-4-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((7-클로로-1,8-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (57.9 mg, 12.8%)을 6-브로모-2-클로로-1,8-나프티리딘 (303.9 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 363.2 (M + H)+
단계 2: 7-클로로-N-(피페리딘-4-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (53.6 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 211. 8-에톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-에톡시퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (776.4 mg, 83.7%)을 5-브로모-8-에톡시퀴놀린 (629.4 mg, 2.49 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 372.2 (M + H)+
단계 2: 8-에톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (432.6 mg, 60.1%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 272.2 (M + H)+
참고예 212. N-(피페리딘-4-일)벤조[d]티아졸-7-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(1,3-벤조티아졸-7-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
1-Boc-4-피페리돈 (250.0 mg, 1.26 mmol)을 무수 다이클로로메탄에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 벤조[d]티아졸-7-아민 (188.5 mg, 1.26 mmol), 아세트산 (0.15 ml) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (265.9 mg, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 포화 탄산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (375.3 mg, 89.7%)을 얻었다. MS (ESI) m/z= 334.2 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)벤조[d]티아졸-7-아민 하이드로클로라이드
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(1,3-벤조티아졸-7-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (375.3 mg, 1.13 mmol)를 다이클로로메탄 (5.0 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 1,4-다이옥산에 용해시킨 4.0 M 염산을 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이로부터 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물 (344.8 mg, 100.0%)을 얻었다. 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 213. 1-(4-(피페리딘-4-일아미노)인돌린-1-일)에탄-1-온 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-[(1-아세틸인돌린-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (310.2 mg, 68.8%)을 1-(4-아미노인돌린-1-일)에탄온 (221.1 mg, 1.26 mmol을 벤조[d]티아졸-7-아민 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 212의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 360.2 (M + H)+
단계 2: 1-(4-(피페리딘-4-일아미노)인돌린-1-일)에탄-1-온 하이드로클로라이드
표제 화합물 (286.8 mg, 100.0%)을 참고예 212의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 214. 8-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-메틸퀴놀린-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (196.4 mg, 50.1%)을 6-브로모-8-메틸퀴놀린 (255.0 mg, 1.15 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 342.2 (M + H)+
단계 2: 8-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (180.7 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 215. 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-플루오로퀴놀린-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (317.3 mg, 80.0%)을 6-브로모-8-플루오로퀴놀린 (259.6 mg, 1.15 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
단계 2: 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (292.4 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 216. 8-클로로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-클로로퀴놀린-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (369.5 mg, 88.9%)을 6-브로모-8-클로로-퀴놀린 (278.5 mg, 1.15 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 362.2 (M + H)+
단계 2: 8-클로로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (341.7 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 217. N-(피페리딘-4-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (284.3 mg, 62.6%)을 6-브로모-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (317.0 mg, 1.15 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 396.2 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (264.8 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 218. 4-(피페리딘-4-일아미노)-2H-크로멘-2-온 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((2-옥소-2H-크로멘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.4 mmol)를 무수 DMF에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 4-브로모-2H-크로멘-2-온 (337.1 mg, 1.49 mmol) 및 탄산칼륨 (414.0 mg, 2.996 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (300 mg, 58.1%)을 얻었다. 1H-NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.01 (dd, 1H), 7.61 (td, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.77-3.75 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 2: 4-(피페리딘-4-일아미노)-2H-크로멘-2-온 하이드로클로라이드
표제 화합물 (210.0 mg, 76.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.05 (dd, 1H), 7.63 (td, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.53 (d, 2H), 3.22 (td, 2H), 2.33 (d, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H).
참고예 219. N-(피페리딘-4-일)-1,5-나프티리딘-4-아민하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (700.0 mg, 85.4%)을 4-브로모-1,5-나프티리딘 (521.8 mg, 2.49 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 329.2 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)-1,5-나프티리딘-4-아민하이드로클로라이드
표제 화합물 (321.0 mg, 80.6%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z= 229.2 (M + H)+
참고예 220. N-(피페리딘-4-일)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (462.5 mg, 93.7%)을 6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (344.6 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 396.2 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (430.8 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 221. 4-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((4-메톡시퀴놀린-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (110.2 mg, 24.7%)을 6-브로모-4-메톡시-퀴놀린 (297.2 mg, 1.25 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
단계 2: 4-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (101.7 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 222. 2-브로모-N-(피페리딘-4-일)피리딘-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-[(2-브로모-4-피리딜)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (257.0 mg, 57.5%)을 4-아미노-2-브로모피리딘 (217.1 mg, 1.26 mmol)을 벤조[d]티아졸-7-아민 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 212의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 358.1 (M + H)+
단계 2: 2-브로모-N-(피페리딘-4-일)피리딘-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (237.3 mg, 100.0%)을 참고예 212의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 223. N-(피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((1H-벤조[d]이미다졸-7-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (319.6 mg, 80.5%)을 3H-벤조[d]이미다졸-4-아민 (167.1 mg, 1.26 mmol)을 벤조[d]티아졸-7-아민 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 212의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 317.2 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (292.1 mg, 100.0%)을 참고예 212의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 224. 2-클로로-6-모르폴리노-N-(피페리딘-4-일)피리딘-4-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (463.1 mg, 93.0%)을 4-아미노-2-클로로-6-모르폴리노피리딘 (268.1 mg, 1.26 mmol)을 벤조[d]티아졸-7-아민 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 212의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 397.2 (M + H)+
단계 2: 2-클로로-6-모르폴리노-N-(피페리딘-4-일)피리딘-4-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (431.5 mg, 100.0%)을 참고예 212의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 225. N-(피페리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((3-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (853.9 mg, 86.5%)을 5-브로모-3-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (689.2 mg, 2.50 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 396.1 (M + H)+
단계 2: N-(피페리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물 (795.0 mg, 100.0%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 226. N-페닐-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 5-브로모-N-페닐퀴놀린-3-카르복스아미드
5-브로모퀴놀린-3-카르복실산 (300 mg, 1.19 mmol)을 다이메틸포름아미드에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 아닐린 (133.0 mg, 1.42 mmol), HATU (O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (633.6 mg, 1.67 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (769.16 mg, 5.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (144.0 mg, 36.9%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.40 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H)m 7.44 (t, 2H), 7.23 (t, 1H).
단계 2: tert-부틸 4-((3-(페닐카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
단계 1에서 제조된 5-브로모-N-페닐퀴놀린-3-카르복스아미드 (144.0 mg, 0.44 mmol)를 무수 톨루엔에 용해시켰다. 얻어진 용액에, tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (88.2 mg, 0.44 mmol), 탄산세슘 (103.1 mg, 0.53 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (36.6 mg, 0.04 mmol) 및 (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (32.9 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고,100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산= 1/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (81.4 mg, 41.4%)을 얻었다. MS (ESI) m/z= 447.2 (M + H)+
단계 3: N-페닐-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-((3-(페닐카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (81.4 mg, 0.18 mmol)를 다이클로로메탄 (8.4 ml)에 용해시킨 다음에, 1,4-다이옥산에 용해시킨 4.0 M 염산을 이것에 과량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이로부터 얻어진 고체 화합물을 여과하여, 세정하고, 진공 건조시켜, 표제 화합물 (5.4 mg, 7.2%)을 제조하였다.
참고예 227. N-벤질-N-메틸-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: N-벤질-5-브로모-N-메틸퀴놀린-3-카르복스아미드
표제 화합물 (172.2 mg, 40.7%)을 N-메틸-1-페닐메탄아민 (173.0 mg, 1.42 mmol)을 아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 226의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.04 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89.7.86 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.24-7.23 (m, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.08 (d, 3H).
단계 2: tert-부틸 4-((3-(벤질(메틸)카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (120.8 mg, 52.4%)을 참고예 226의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 475.3 (M + H)+
단계 3: N-벤질-N-메틸-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (105.3 mg, 92.4%)을 참고예 226의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 228. N-메틸-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-(메틸카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (116.9 mg, 42.0%)을 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (144.2 mg, 0.72 mmol)를 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 385.2 (M + H)+
단계 2: N-메틸-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (71.3 mg, 85.6%)을 참고예 140의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 229. N,N-다이메틸-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-(다이메틸카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (84.9 mg, 32.9%)을 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (128.0 mg, 0.64 mmol)를 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 141의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 399.2 (M + H)+
단계 2: N,N-다이메틸-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (60.1 mg, 23.4%)을 참고예 141의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 230. N-메틸-N-페닐-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-(메틸(페닐)카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (196.6 mg, 39.9%)을 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (128.0 mg, 0.64 mmol)를 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 143의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 461.3 (M + H)+
단계 2: N-메틸-N-페닐-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (134.2 mg, 72.6%)을 참고예 143의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 231. N-벤질-N-메틸-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-(벤질(메틸)카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (218.1 mg, 32.4%)을 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (215.0 mg, 1.07 mmol)를 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 144의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 475.3 (M + H)+
단계 2: N-메틸-N-페닐-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (179.2 mg, 87.1%)을 참고예 144의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 232. N-페닐-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-(페닐카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (196.9 mg, 41.6%)을 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (213.0 mg, 1.06 mmol)를 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 142의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 447.2 (M + H)+
단계 2: N-페닐-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (100.8 mg, 54.4%)을 참고예 142의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 233. 5-(피페리딘-4-일아미노)-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-(피리딘-2-일카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (100.6 mg, 45.0%)을 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (100.0 mg, 0.50 mmol)를 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 147의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 448.2 (M + H)+
단계 2: 5-(피페리딘-4-일아미노)-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (63.5 mg, 67.6%)을 참고예 147의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 9.40 (s, 1H), 9.18 (dd, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.53-8.49 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.58 (d, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.39 (d, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H).
참고예 234. 5-(피페리딘-4-일아미노)-N-(피리딘-3-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-(피리딘-3-일카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (210.3 mg, 94.1%)을 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (100.0 mg, 0.50 mmol)를 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 145의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 448.2 (M + H)+
단계 2: 5-(피페리딘-4-일아미노)-N-(피리딘-3-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (195.3 mg, 98.9%)을 참고예 145의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 9.66 (d, 1H), 9.16 (dd, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.58 (d, 2H), 3.27 (d, 2H), 2.40 (d, 2H), 2.03 (d, 2H).
참고예 235. 5-(피페리딘-4-일아미노)-N-(피리딘-4-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-(피리딘-4-일카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (130.1 mg, 58.2%)을 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (100.0 mg, 0.50 mmol)를 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 146의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 448.2 (M + H)+
단계 2: 5-(피페리딘-4-일아미노)-N-(피리딘-4-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (68.6 mg, 56.0%)을 참고예 146의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 9.34-9.24 (m, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.47 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.26 (d, 2H), 2.40 (d, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H).
참고예 236. 5-(피페리딘-4-일아미노)-N-(피리미딘-2-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 5-브로모-N-(피리미딘-2-일)퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (140.1 mg, 21.4%)을 피리미딘-2-아민 (188.6 mg, 1.98 mmol)을 메탄아민 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.16 (dd, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.76 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.08 (t, 1H).
단계 2: tert-부틸 4-((8-(피리미딘-2-일카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (144.4 mg, 75.8%)을 단계 1에서 제조된 5-브로모-N-(피리미딘-2-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 (140.3 mg, 0.43 mmol)를 5-브로모-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 233의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 449.2 (M + H)+
단계 3: (S)-N-(피리딘-4-일)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (63.6 mg, 46.9%)을 참고예 233의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 9.32 (d, 1H), 9.13 (d, 1H), 9.01 (d, 2H), 8.78 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.58 (d, 2H), 3.27 (d, 2H), 2.40 (d, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H).
참고예 237. N-(아이속사졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 5-브로모-N-(아이속사졸-3-일)퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (158.8 mg, 41.9%)을 아이속사졸-3-아민 (118.0 mg, 1.42 mmol)을 메탄아민 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.09 (dd, 1H), 8.78 (dd, 2H), 8.38 (dd, 1H), 8.05 (dd,1H), 7.69 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H).
단계 2: tert-부틸 4-((8-(아이속사졸-3-일카르바모일)퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (84.9 mg, 38.8%)을 단계 1에서 제조된 5-브로모-N-(아이속사졸-3-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 (158.8 mg, 0.5 mmol)를 5-브로모-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 233의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 438.2 (M + H)+
단계 3: N-(아이속사졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (21.6 mg, 27.3%)을 참고예 233의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 238. N-(5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-아세트아미도퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (264.2 mg, 27.5%)을 N-(5-브로모퀴놀린-8-일)아세트아미드 (661.8 mg, 2.49 mmol)을 4-브로모퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 385.2 (M + H)+
단계 2: N-(5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물 (204.2 mg, 83.1%)을 참고예 28의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 9.54 (dd, 1H), 9.00 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.02-3.05 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.25 (td, 2H), 2.39 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H).
참고예 239. 6-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((6-메틸퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (425.3 mg, 100.0%)을 4-하이드록시-6-메틸 퀴놀린 (197.7 mg, 1.24 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 343.2 (M + H)+
단계 2: 6-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (346.3 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 240. 4-(피페리딘-4-일옥시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (492.3 mg, 100.0%)을 6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (264.8 mg, 1.24 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 397.1 (M + H)+
단계 2: 4-(피페리딘-4-일옥시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (413.3 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 241. 4-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (347.0 mg, 70.5%)을 4-하이드록시-2-트라이플루오로메틸퀴놀린 (264.8 mg, 1.24 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 397.1 (M + H)+
단계 2: 4-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (291.3 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 242. 6-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((6-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (302.0 mg, 58.7%)을 6-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (287.1 mg, 1.24 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 415.2 (M + H)+
단계 2: 6-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (255.6 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 243. 6-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (357.1 mg, 67.4%)을 6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (302.1 mg, 1.24 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 427.2 (M + H)+
단계 2: 6-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (303.8 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 244. 8-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (487.7 mg, 92.1%)을 8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (302.1 mg, 1.24 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 427.2 (M + H)+
단계 2: 8-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (414.9 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 245. 3-플루오로-5-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((3-플루오로퀴놀린-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (430.2 mg, 100.0%)을 3-플루오로퀴놀린-5-올 (202.7 mg, 1.24 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 347.2 (M + H)+
단계 2: 3-플루오로-5-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (442.2 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 246. 5-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((2-시아노퀴놀린-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (438.9 mg, 100.0%)을 5-하이드록시퀴놀린-2-카르보니트릴 (211.4 mg, 1.24 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 354.2 (M + H)+
단계 2: 5-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물 (381.6 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 247. 8-클로로-5-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-클로로퀴놀린-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (450.7 mg, 100.0%)을 8-클로로퀴놀린-5-올 (223.1 mg, 1.24 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 363.2 (M + H)+
단계 2: 8-클로로-5-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (660.6 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 248. 1-(피페리딘-4-일옥시)아이소퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(아이소퀴놀린-1-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (155.8 mg, 38.2%)을 1-하이드록시아이소퀴놀린 (180.3 mg, 1.24 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 329.2 (M + H)+
단계 2: 1-(피페리딘-4-일옥시)아이소퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (125.6 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 249. 4-(피페리딘-4-일옥시)아이소퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(아이소퀴놀린-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (407.9 mg, 100.0%)을 4-하이드록시아이소퀴놀린 (180.3 mg, 1.24 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 329.1 (M + H)+
단계 2: 4-(피페리딘-4-일옥시)아이소퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (328.8 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 250. 5-(피페리딘-4-일옥시)아이소퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(아이소퀴놀린-5-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (194.1 mg, 47.6%)을 5-하이드록시아이소퀴놀린 (180.3 mg, 1.24 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 329.1 (M + H)+
단계 2: 5-(피페리딘-4-일옥시)아이소퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (156.5 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 251. 6-(피페리딘-4-일옥시)아이소퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(아이소퀴놀린-6-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (407.9 mg, 100.0%)을 6-하이드록시아이소퀴놀린 (180.3 mg, 1.24 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 329.2 (M + H)+
단계 2: 6-(피페리딘-4-일옥시)아이소퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (328.9 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 252. 7-(피페리딘-4-일옥시)아이소퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(아이소퀴놀린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (407.9 mg, 100.0%)을 7-하이드록시아이소퀴놀린 (180.3 mg, 1.24 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 329.2 (M + H)+
단계 2: 7-(피페리딘-4-일옥시)아이소퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (328.9 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 253. 6-메톡시-2-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((6-메톡시-2-메틸퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (462.6 mg, 100.0%)을 6-메톡시-2-메틸퀴놀린-4-올 (235.0 mg, 1.24 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 373.2 (M + H)+
단계 2: 6-메톡시-2-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (383.6 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 254. 7-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((7-클로로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (450.7 mg, 99.9%)을 7-클로로퀴놀린-4-올 (223.1 mg, 1.24 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 363.2 (M + H)+
단계 2: 7-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (371.6 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 255. 7-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((7-메틸퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (500.0 mg, 98.0%)을 7-메틸퀴놀린-4-올 (237.3 mg, 1.49 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 343.3 (M + H)+
단계 2: 7-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (407.0 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 256. 7-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((7-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (516.0 mg, 99.9%)을 7-플루오로퀴놀린-4-올 (243.2 mg, 1.49 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 347.2 (M + H)+
단계 2: 7-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (421.3 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 257. 4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-시아노퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (505.4 mg, 95.9%)을 4-하이드록시퀴놀린-8-카르보니트릴 (253.7 mg, 1.49 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 354.2 (M + H)+
단계 2: 4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물 (414.4 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 258. 8-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (516.0 mg, 99.9%)을 8-플루오로-4-하이드록시퀴놀린 (243.2 mg, 1.49 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 347.1 (M + H)+
단계 2: 8-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (421.3 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 259. 2-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((2-메틸퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (510.0 mg, 99.9%)을 4-하이드록시-2-메틸 퀴놀린 (237.3 mg, 1.49 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 343.2 (M + H)+
단계 2: 2-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (415.4 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 260. 6-플루오로-2-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((6-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (537.0 mg, 99.9%)을 6-플루오로-2-메틸-퀴놀린-4-올 (264.1 mg, 1.49 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 361.2 (M + H)+
단계 2: 6-플루오로-2-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (442.2 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 261. 8-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (118.7 mg, 22.2%)을 4-하이드록시-8-메톡시퀴놀린 (261.1 mg, 1.49 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 359.2 (M + H)+
단계 2: 8-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (97.6 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
참고예 262. 8-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-((8-메틸퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (510.0 mg, 99.9%)을 8-메틸퀴놀린-4-올 (237.3 mg, 1.49 mmol)을 3-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 참고예 31의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/z= 343.2 (M + H)+
단계 2: 8-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물 (415.4 mg, 100.0%)을 참고예 31의 단계 2와 동일한 방법으로 제조하여, 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 1. (R)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아미드
참고예 1에서 제조된 (S)-1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 (30 mg, 0.17 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (1.2 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 24 에서 제조된 (R)-N-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (54.6 mg, 0.19 mmol) 및 탄산칼륨 (96.0 mg, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올= 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (31.6 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 10.45 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.74-3.18 (m, 7H), 2.82 (s, 1H), 2.59-2.18 (m, 8H)
실시예 2. (R)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-(퀴놀린-4-일)피롤리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물 (33.3 mg)을 참고예 23에서 제조된 (R)-N-(퀴놀린-4-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (54.6 mg, 0.19 mmol)를 (R)-N-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 10.62 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31-8.26 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 4.78 (d, 1H), 3.71-3.19 (m, 8H), 2.82 (s, 1H), 2.62-2.05 (m, 8H)
실시예 3. (S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물 (6.3 mg)을 참고예 22에서 제조된 (S)-N-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (54.6 mg, 0.19 mmol)를 (R)-N-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 10.36 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 4.83 (d, 1H), 3.69-3.04 (m, 7H), 2.56-2.05 (m, 10H)
실시예 4. (S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-(퀴놀린-4-일)피롤리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물 (14.3 mg)을 참고예 21에서 제조된 (S)-N-(퀴놀린-4-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (54.6 mg, 0.19 mmol)를 (R)-N-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 10.42 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.35-8.03 (m, 3H), 7.71-7.58 (m, 2H), 4.79 (d, 1H), 3.70-3.35 (m, 6H), 3.22 (s, 1H), 2.48-2.05 (m, 9H)
실시예 5. (S)-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
참고예 1에서 제조된 (S)-1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 (20 mg, 0.12 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (4 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 5에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (39.8 mg, 0.14 mmol) 및 탄산칼륨 (48.0 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올= 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (11.4 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.65-8.72 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 4.75-4.82 (m, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.80 (dd, 0.3H), 2.64-2.71 (m, 0.5H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.13-2.25 (m, 2H)
실시예 6. (S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
참고예 3에서 제조된 (2S)-1-(2-클로로아세틸)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴 (25.0 mg 0.12 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (4 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 6에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (34.3 mg, 0.12 mmol) 및 탄산칼륨 (48.0 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올= 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (6.1 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.42 (s, 1H), 7.85-7.96 (m, 1H), 7.50-7.64 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.17-5.28 (m, 0.4H), 4.89-5.01 (m, 0.6H), 4.32-4.56 (m, 1H), 4.05-4.19 (m, 2H), 3.37-3.55 (m, 1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 2.91-3.11 (m, 2H), 2.68-2.86 (m, 3H), 2.33-2.53 (m, 2H), 1.78-1.99 (m, 2H)
실시예 7. (S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (5.3 mg)을 참고예 5에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (34.3 mg 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.68 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 1H), 5.13-5.21 (m, 0.4H), 4.91-5.02 (m, 0.6H), 4.65-4.80 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.98-4.15 (m, 2H), 3.78-3.91 (m, 0.5H), 3.47-3.59 (m, 0.5H), 3.34-3.43 (m, 1.5H), 2.87-3.14 (m, 3H), 2.59-2.81 (m, 3H), 2.35-2.59 (m, 1.5H)
실시예 8. (S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-(아이소퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (16.3 mg)을 참고예 7에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)아이소퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (34.3 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.51 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 5.92 (d, 0.6H), 5.69 (d, 0.4H), 5.11 (dd, 0.4H), 4.91 (t, 0.6H), 4.16-4.28 (m, 1H), 3.72-4.12 (m, 2H), 3.59 (d, 0.5H), 3.37 (s, 1H), 3.31 (d, 0.5H), 3.07-3.18 (m, 0.5H), 2.99-3.07 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 2.55-2.76 (m, 5H), 2.44-2.55 (m, 0.5H), 2.30-2.41 (m, 1H), 1.92 (m, 1H)
실시예 9. (S)-1-(2-((S)-3-(벤조[b]티오펜-4-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (5.62 mg)을 참고예 8에서 제조된 (S)-N-(벤조[b]티오펜-4-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (26.2 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.23-7.36 (m, 3H), 7.16-7.23 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.15 (d, 0.4H), 4.88 (t, 0.6H), 4.18 (s, 1H), 3.94-4.05 (m, 1.6H), 3.81-3.91 (m, 0.5H), 3.44-3.53 (m, 0.5H), 3.31-3.40 (m, 0.5H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 0.4H), 2.86-2.99 (m, 1.6H), 2.76-2.82 (m, 0.5H), 2.29-2.72 (m, 5H), 1.79-1.98 (m, 1H)
실시예 10. (S)-1-(2-((S)-3-(벤조[b]티오펜-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (10.9 mg)을 참고예 9에서 제조된 (S)-N-(벤조[b]티오펜-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (26.2 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.34-7.41 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 4H), 6.47-6.57 (m, 1H), 5.37 (d, 0.5H), 4.89 (t, 0.7H), 4.17-4.28 (m, 1H), 3.75-4.08 (m, 3H), 3.35-3.55 (m, 1H), 3.21-3.35 (m, 1H), 2.78-3.13 (m, 2H), 2.55-2.73 (m, 4H), 2.31-2.53 (m, 2H), 1.78-1.97 (m, 1H)
실시예 11. (S)-1-(2-((S)-3-(벤조푸란-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (6.91 mg)을 참고예 10에서 제조된 (S)-N-(벤조푸란-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (24.27 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.55 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.45-6.50 (m, 1H), 5.44 (d, 0.3H), 4.90 (dd, 0.6H), 4.13-4.29 (m, 1H), 3.75-4.08 (m, 2H), 3.32-3.59 (m, 1H), 3.23-3.32 (m, 1H), 2.85-3.08 (m, 2H), 2.55-2.78 (m, 4H), 2.32-2.53 (m, 1H), 1.72-1.93 (m, 1H)
실시예 12. (S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-(푸로[3,2-c]피리딘-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (4.59 mg)을 참고예 11에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 (24.4 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.39 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61-7.72 (m, 1H), 6.82-6.98 (m, 1H), 5.31-5.41 (m, 0.4H), 4.92-5.03 (m, 0.7H), 4.21-4.45 (m, 2H), 3.49-3.62 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 2.94-3.12 (m, 2H), 2.58-2.87 (m, 6H), 2.37-2.54 (m, 2H), 1.77-2.00 (m, 1H)
실시예 13. (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-바이페닐]-2-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (14.9 mg)을 참고예 12에서 제조된 (S)-N-([1,1'-바이페닐]-2-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (28.6 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.32-7.48 (m, 5H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.78 (br t, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.36 (br d, 0.3H), 4.87-4.92 (m, 0.6H), 3.75-4.22 (m, 4H), 3.57 (br d, 0.5H), 3.20-3.30 (m, 1.6H), 2.79-2.93 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 2H), 2.43-2.61 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 1H)
실시예 14. (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (13.3 mg)을 참고예 13에서 제조된 (S)-N-([1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (28.6 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.53 (d, 2H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.22-7.30 (m, 1H), 6.65 (d, 2H), 5.31-5.48 (s, 0.4H), 4.95-5.12 (m, 0.6H), 3.96-4.17 (m, 3H), 3.33-3.52 (m, 1H), 2.84-3.08 (m, 2H), 2.56-2.81 (m, 4H), 2.27-2.53 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 1H)
실시예 15. (S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-(나프탈렌-2-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (13.8 mg)을 참고예 14에서 제조된 (S)-N-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-아민 (25.5 mg, 0.12 mmol)을 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.58-7.68 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.16-7.26 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.73-6.81 (m, 1H), 5.26 (d, 0.3H), 4.89 (t, 0.6H), 4.08-4.19 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 0.5H), 3.37-3.57 (m, 1H), 3.23-3.33 (m, 1H), 2.87-3.04 (m, 1.5H), 2.55-2.83 (m, 4H), 2.30-2.47 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H)
실시예 16. (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-바이페닐]-3-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (8.3 mg)을 참고예 15에서 제조된 (S)-N-([1,1'-바이페닐]-3-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (28.6 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.55 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.54-6.62 (m, 1H), 5.28 (m, 0.3H), 4.90 (m, 0.6H), 3.95-4.14 (m, 3H), 3.77-3.87 (m, 0.4H), 3.42-3.52 (m, 0.6H), 3.23-3.29 (m, 1H), 2.84-3.01 (m, 1H), 2.54-2.78 (m, 4H), 2.29-2.44 (m, 1H), 1.68-1.84 (m, 1H)
실시예 17. (S)-1-(2-((R)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
참고예 1에서 제조된 (S)-1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 (25.0 mg 0.12 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (4 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 17에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (34.3 mg 0.12 mmol) 및 탄산칼륨 (48.0 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올= 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (6.1 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.39-8.54 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60-7.72 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 2.0H), 6.96 (s, 1H), 4.83-4.91 (m, 0.4H), 4.76-4.81 (m, 1H), 4.50 (m, 0.6H), 3.67-3.81 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 1H), 3.28-3.43 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.52-2.73 (m, 1H), 2.10-2.48 (m, 5H), 1.81 (m, 2H)
실시예 18. (S)-1-(2-((R)-3-([1,1'-바이페닐]-3-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (6.92 mg)을 참고예 18에서 제조된 (R)-N-([1,1'-바이페닐]-3-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (28.6 mg, 0.12 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.56 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.20-7.32 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.89-4.96 (m, 0.3H), 4.74 (m, 0.7H), 4.11-4.24 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.29-3.56 (m, 4H), 2.88-3.02 (m, 2H), 2.79-2.85 (m, 1H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.04-2.45 (m, 5H), 1.78-1.85 (m, 1H)
실시예 19. (S)-1-(2-((S)-3-(아이소퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (4.78 mg)을 참고예 7에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)아이소퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (25.6 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.41-8.54 (m, 1H), 7.93-8.22 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.39-7.53 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 0.5H), 6.34-6.44 (m, 1H), 6.22-6.32 (m, 0.4H), 4.72-4.86 (m, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 3.43-3.72 (m, 4H), 3.24-3.36 (m, 1H), 2.98-3.17 (m, 2H), 2.83-2.94 (m, 1H), 1.93-2.54 (m, 7H)
실시예 20. (S)-1-(2-((S)-3-(벤조[b]티오펜-4-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (8.46 mg)을 참고예 8에서 제조된 (S)-N-(벤조[b]티오펜-4-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (26.2 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.33-7.42 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 6.44 (dd, 1H), 4.63-4.88 (m, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 3.26-3.69 (m, 4H), 2.98-3.18 (m, 1H), 2.82-2.95 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 1H), 1.83-2.52 (m, 7H)
실시예 21. (S)-1-(2-((S)-3-(벤조[b]티오펜-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (6.55 mg)을 참고예 9에서 제조된 (S)-N-(벤조[b]티오펜-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (26.2 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.24-7.37 (m, 4H), 6.50-6.72 (m, 1H), 4.99-5.02 (m, 0.4H), 4.74-4.82 (m, 0.6H), 4.24-4.32 (m, 1H), 3.97-4.13 (m, 1H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.24-3.52 (m, 3H), 3.03-3.10 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 0.6H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 0.6H), 2.34-2.46 (m, 1H), 1.75-2.28 (m, 5H)
실시예 22. (S)-1-(2-((S)-3-(벤조푸란-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (22.5 mg)을 참고예 10에서 제조된 (S)-N-(벤조푸란-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (24.27 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.54-7.65 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.47-6.52 (m, 1H), 5.06-5.12 (m, 0.3H), 4.74-4.85 (m, 0.6H), 4.18-4.30 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.24-3.42 (m, 2H), 2.89-3.14 (m, 2H), 2.65-2.87 (m, 2H), 2.33-2.51 (m, 1H), 1.94-2.29 (m, 4H), 1.78-1.91 (m, 1H)
실시예 23. (S)-1-(2-((S)-3-(푸로[3,2-c]피리딘-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (14.0 mg)을 참고예 11에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 (24.4 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.37 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60-7.71 (m, 1H), 6.80-6.95 (m, 1H), 4.96-5.02 (m, 0.3H), 4.77-4.88 (m, 0.7H), 4.37-4.51 (m, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 3.59-3.72 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 1.4H), 2.60-2.68 (m, 0.6H), 2.04-2.55 (m, 6H), 1.81-1.95 (m, 1H)
실시예 24. (S)-1-(2-((R)-3-(아이소퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (12.4 mg)을 참고예 19에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)아이소퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.52-8.62 (m, 1H), 7.94-8.01 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 6.38-6.54 (m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 4.14-4.35 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.33-3.58 (m, 3H), 3.13-3.23 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.58-2.78 (m, 1H), 2.08-2.50 (m, 5H), 1.87-2.00 (m, 1H)
실시예 25. (S)-1-(2-((R)-3-(벤조[b]티오펜-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (4.5 mg)을 참고예 20에서 제조된 (R)-N-(벤조[b]티오펜-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (26.2 mg, 0.12 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.24-7.38 (m, 4H), 6.54-6.72 (m, 1H), 5.02-5.12 (m, 0.4H), 4.75-4.82 (m, 0.7H), 4.25-4.32 (m, 1H), 3.61-3.88 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.28-3.46 (m, 2H), 2.87-3.10 (m, 2H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.59-2.73 (m, 1H), 2.32-2.50 (m, 1H), 2.04-2.30 (m, 4H), 1.79-1.93 (m, 1H)
실시예 26. (1S,3S,5S)-2-(2-((S)-3-(푸로[3,2-c]피리딘-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴
참고예 4에서 제조된 (1S,3S,5S)-2-(2-클로로아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴 (22.2 mg, 0.12 mmol)을 무수 아세토니트릴 (4 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 11에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 (33.1 mg, 0.12 mmol) 및 탄산칼륨 (48.0 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올= 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (1.8 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.84 (m, 1H), 8.37 (d, 0.6H), 8.28 (d, 0.4H), 7.54-7.72 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 1H), 6.56-6.72 (m, 1H), 5.42-5.51 (m, 0.6H), 5.09-5.24 (m, 0.4H), 4.75-4.92 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 3.62-3.78 (m, 1H), 3.24-3.57 (m, 3H), 2.92-3.20 (m, 3H), 2.59-2.76 (m, 1H), 1.86-2.49 (m, 6H)
실시예 27. (S)-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (18.1 mg)을 참고예 16에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (34.3 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.84 (m, 1H), 8.37 (d, 0.6H), 8.28 (d, 0.4H), 7.54-7.72 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 1H), 6.56-6.72 (m, 1H), 5.42-5.51 (m, 0.6H), 5.09-5.24 (m, 0.4H), 4.75-4.92 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 3.62-3.78 (m, 1H), 3.24-3.57 (m, 3H), 2.92-3.20 (m, 3H), 2.59-2.76 (m, 1H), 1.86-2.49 (m, 6H)
실시예 28. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((S)-3-(푸로[3,2-c]피리딘-7-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
참고예 2에서 제조된 (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴 (20.0 mg, 0.10 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (4 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 11에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 (31.8 mg, 0.12 mmol) 및 탄산칼륨 (29.0 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올 = 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (27.7 mg)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 400 ㎒) δ 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.51-5.38 (m, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.58-3.39 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 1H) 2.92-2.84 (m, 2H), 2.69-2.31 (m, 4H), 1.88-1.86 (m, 1H)
실시예 29. N-((S)-1-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-6-플루오로벤조푸란-3-카르복스아미드
참고예 2에서 제조된 (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴 (20.0 mg, 0.10 mmol)을 무수 아세토니트릴 (1 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 45에서 제조된 (S)-6-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (32.8 mg 0.12 mmol) 및 탄산칼륨 (29.0 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올 = 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (4.3 mg)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 400 ㎒) δ 8.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.51-5.38 (m, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.64-3.36 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 1H) 2.92-2.86 (m, 2H), 2.69-2.32 (m, 4H), 1.88-1.86 (m, 1H)
실시예 30. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복스아미드
참고예 25에서 제조된 (S)-1-(2-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 트라이플루오로아세테이트 (20 mg, 0.09 mmol)를 다이메틸포름아미드 (2 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 퀴놀린-4-카르복실산 (31.2 mg, 0.18 mmol), HATU (O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (24.9 mg, 0.18 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(47 μL, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올= 20/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (7 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.92-9.01 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.49-7.69 (m, 2H), 4.77-7.89 (m, 1H), 4.68-4.75 (m, 1H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.43 (q, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.58-2.83 (m, 1H), 2.07-2.51 (m, 5H), 1.78-2.02 (m, 3H)
실시예 31. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-카르복스아미드
표제 화합물 (7.23 mg)을 퀴놀린-3-카르복실산 (31.2 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.41-9.50 (m, 1H), 8.73-8.85 (m, 1H), 8.12-8.21 (m, 1H), 7.97-8.11 (m, 1H), 7.78-7.95 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 1H), 4.74-4.88 (m, 2H), 3.36-3.78 (m, 4H), 3.26 -3.32 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 1H), 2.73-2.82 (m, 1H), 2.13-2.45 (m, 5H), 2.05-2.12 (m, 2H)
실시예 32. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-카르복스아미드
표제 화합물 (11.7 mg)을 퀴놀린-5-카르복실산 (31.2 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 ㎒): Shift = 9.23 (d, 0.3H), 8.83-8.94 (m, 1H), 8.76 (d, 0.7H), 8.12 (d, 1H), 7.81-7.92 (m, 2H), 7.61-7.80 (m, 1H), 5.07-5.15 (m, 0.2H), 4.78-4.87 (m, 0.5H), 4.67-4.77 (m, 0.7H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.46-3.65 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 1H), 2.72-3.23 (m, 4H), 2.44-2.52 (m, 1H), 1.89-2.26 (m, 4H), 1.24-1.40 (m, 2H)
실시예 33. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드
표제 화합물 (14.4 mg)을 퀴놀린-2-카르복실산 (31.2 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.67-8.81 (m, 1H), 8.29-8.42 (m, 2H), 8.12-8.24 (m, 1H), 7.87-8.10 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 1H), 7.62-7.72 (m, 1H), 5.11-5.19 (m, 0.3H), 4.78-7.85 (m, 1.7H), 3.60-3.77 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.27-3.42 (m, 1H), 3.01-3.11 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.54-2.60 (m, 1H), 2.17-2.42 (m, 4H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.44-1.59 (m, 1H)
실시예 34. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (4.82 mg)을 퀴놀린-8-카르복실산 (31.2 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.92-9.02 (m, 1H), 8.75-8.88 (m, 1H), 8.21-8.34 (m, 1H), 7.92-8.03 (m, 1H), 7.61-7.73 (m, 1H), 7.45-7.59 (m, 1H), 4.61-4.91 (m, 1.7H), 3.33-3.82 (m, 4H), 2.73-3.24 (m, 3H), 2.41-2.63 (m, 1H), 1.87-2.34 (m, 6H)
실시예 35. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)아이소퀴놀린-1-카르복스아미드
표제 화합물 (4.9 mg)을 아이소퀴놀린-1-카르복실산 (31.2 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.55-9.68 (m, 1H), 8.45-8.58 (m, 2H), 7.83-7.98 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.61-7.74 (m, 2H), 5.18-5.26 (m, 0.3H), 4.77-4.87 (m, 0.7H), 4.64-4.74 (m, 1H), 3.57-3.71 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 1H), 3.10-3.28 (m, 1H), 2.85-2.96 (m, 2H), 2.39-2.72 (m, 2H), 2.17-2.35 (m, 3H), 1.84-2.10 (m, 2H)
실시예 36. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
표제 화합물 (8.0 mg)을 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (32.6 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.20-8.29 (m, 0.5H), 7.97-8.12 (m, 0.6H), 7.80-7.89 (m, 2H), 7.39-7.52 (m, 2H), 4.77-4.89 (m, 1H), 4.67-4.72 (m, 1H), 3.39-3.73 (m, 3H), 3.06-3.25 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.13-2.47 (m, 5H), 1.95 (m, 1H)
실시예 37. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복스아미드
표제 화합물 (6.4 mg)을 벤조푸란-3-카르복실산 (29.2 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.26-8.36 (m, 0.7H), 8.14-8.21 (m, 1.4H), 7.81-7.92 (m, 0.6H), 7.52-7.68 (m, 1H), 7.35-7.51 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 0.3H), 4.75-4.82 (m, 2H), 3.64-3.82 (m, 2H), 3.39-3.52 (m, 3H), 3.00-3.26 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 1H), 2.69-2.85 (m, 1H), 2.11-2.46 (m, 6H), 1.87-2.02 (m, 1H)
실시예 38. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-2-(나프탈렌-1-일)아세트아미드
표제 화합물 (6.6 mg)을 2-(나프탈렌-1-일)아세트산 (31.2 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.95-8.03 (m, 1H), 7.79-7.90 (m, 2H), 7.41-7.57 (m, 4H), 6.06-6.33 (m, 1H), 4.62 (m, 0.6H), 4.45 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 2H), 3.36-3.52 (m, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 2.64-3.08 (m, 2H), 2.32-2.55 (m, 2H), 2.07-2.30 (m, 4H), 1.48-1.58 (m, 1H)
실시예 39. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복스아미드
표제 화합물 (7.6 mg)을 [1,1'-바이페닐]-2-카르복실산 (35.7 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.66-7.76 (m, 1H), 7.34-7.50 (m, 8H), 5.87-6.07 (m, 1H), 4.40-4.78 (m, 2H), 3.56-3.72 (m, 2H), 3.06-3.30 (m, 2H), 2.65-2.81 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.19-2.39 (m, 3H), 2.03-2.18 (m, 4H), 1.25-1.35 (m, 2H)
실시예 40. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-2-카르복스아미드
표제 화합물 (8.4 mg)을 벤조푸란-2-카르복실산 (29.2 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.66-7.75 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 1H), 4.91 (m, 0.3H), 4.79 (m, 0.7H), 4.71-4.78 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.41-3.60 (m, 2H), 3.08-3.28 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 2H), 2.52-2.83 (m, 1H), 2.03-2.42 (m, 5H), 1.79-1.98 (m, 1H)
실시예 41. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조[b]티오펜-3-카르복스아미드
표제 화합물 (10.4 mg)을 벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (32.1 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.49-8.58 (m, 1H), 8.08 (s, 0.6H), 7.96 (s, 0.4H), 7.85-7.95 (m, 1H), 7.68-7.82 (m, 0.6H), 7.34-7.48 (m, 2H), 7.10 (m, 0.4H), 4.72-4.82 (m, 2H), 3.39-3.75 (m, 4H), 3.10-3.26 (m, 1H), 2.88-3.07 (m, 2H), 2.56-2.77 (m, 1H), 2.09-2.50 (m, 5H), 1.86-2.02 (m, 1H)
실시예 42. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복스아미드
표제 화합물 (14.4 mg)을 2-메틸벤조푸란-3-카르복실산 (31.7 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.68-7.82 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 6.97-7.12 (m, 0.7H), 6.58-6.71 (m, 0.3H), 4.69-4.91 (m, 2H), 3.60-3.73 (m, 1H), 3.32-3.59 (m, 3H), 3.08-3.24 (m, 1H), 2.92-3.05 (m, 2H), 2.78-2.90 (m, 1H), 2.71-2.75 (m, 3H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.08-2.49 (m, 5H), 1.86-2.00 (m, 1H)
실시예 43. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-5-플루오로벤조푸란-3-카르복스아미드
표제 화합물 (6.5 mg)을 5-플루오로벤조푸란-3-카르복실산 (32.4 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.33 (s, 0.6H), 8.16-8.22 (m, 0.3H), 8.12-8.14 (m, 0.7H), 7.74-7.92 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 1H), 6.95-7.17 (m, 1H), 4.64-4.86 (m, 2H), 3.49-3.72 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.21-3.35 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.91-3.10 (m, 1H), 2.69-2.86 (m, 1H), 2.13-2.40 (m, 5H)
실시예 44. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-6-플루오로벤조푸란-3-카르복스아미드
표제 화합물 (9.8 mg)을 6-플루오로벤조푸란-3-카르복실산 (32.4 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.29 (s, 1H), 8.01-8.18 (m, 2H), 7.21-7.40 (m, 1H), 7.05-7.17 (m, 1H), 4.73-4.85 (m, 2H), 3.48-3.71 (m, 3H), 3.36-3.47 (m, 1H), 3.06-3.29 (m, 2H), 2.94-3.05 (m, 1H), 2.66-2.80 (m, 1H), 2.11-2.39 (m, 5H), 1.84-2.03 (m, 1H)
실시예 45. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-7-메틸벤조푸란-3-카르복스아미드
표제 화합물 (8.5 mg)을 7-메틸벤조푸란-3-카르복실산 (31.7 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.29 (s, 0.7H), 8.17 (s, 0.4H), 7.80-8.00 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 4.69-4.84 (m, 2H), 3.53-3.69 (m, 3H), 3.27-3.49 (m, 2H), 3.11-3.25 (m, 1H), 2.77-2.97 (m, 1H), 2.52-2.62 (s, 3H), 2.10-2.42 (m, 5H), 1.99-2.04 (m, 1H)
실시예 46. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-5-메톡시벤조푸란-3-카르복스아미드
표제 화합물 (5.9 mg)을 5-메톡시벤조푸란-3-카르복실산 (34.6 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.27 (s, 0.7H), 8.12 (s, 0.4H), 8.00 (d, 0.7H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.09-7.24 (m, 0.4H), 6.93 (d, J=9.1, 1H), 4.68-4.81 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.50-3.70 (m, 3H), 3.25-3.49 (m, 2H), 2.98-3.23 (m, 2H), 2.68-2.79 (m, 1H), 2.11-2.41 (m, 5H), 1.97-2.03 (m, 1H)
실시예 47. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-7-메톡시벤조푸란-3-카르복스아미드
표제 화합물 (1.1 mg)을 7-메톡시벤조푸란-3-카르복실산 (34.6 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.28 (s, 0.6H), 8.16 (s, 0.5H), 7.79-8.15 (m, 0.5H), 7.61-7.74 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 0.6H), 6.86 (d, 1.), 4.76-4.87 (m, 2H), 4.01-4.21 (s, 3H), 3.52-3.72 (m, 3H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.16-3.32 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 1H), 2.11-2.45 (m, 5H), 1.90-2.04 (m, 1H)
실시예 48. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-4-하이드록시벤조푸란-3-카르복스아미드
표제 화합물 (1.8 mg)을 4-하이드록시벤조푸란-3-카르복실산 (32.1 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.15-9.21 (m, 0.8H), 8.36 (s, 0.7H), 8.13 (s, 0.3H), 7.88 (m, 0.2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.98-7.12 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.77-4.88 (m, 1H), 4.67-4.76 (m, 1H), 3.54-3.75 (m, 3H), 3.35-3.51 (m, 1H), 3.15-3.28 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.67-2.90 (m, 1H), 2.14-2.42 (m, 5H), 2.05 (s, 1H)
실시예 49. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-6-하이드록시벤조푸란-3-카르복스아미드
표제 화합물 (7.6 mg)을 6-하이드록시벤조푸란-3-카르복실산 (32.1 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.05-8.12 (m, 1H), 7.80-7.98 (m, 1H), 7.64-7.78 (m, 1H), 6.99-7.12 (m, 1H), 6.82-6.98 (m, 1H), 4.76-4.82 (m, 2H), 3.48-3.84 (m, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 1H), 2.91-3.23 (m, 2H), 2.62-2.81 (m, 1H), 2.11-2.40 (m, 5H), 1.86-2.01 (m, 1H)
실시예 50. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-7-플루오로벤조푸란-3-카르복스아미드
표제 화합물 (9.6 mg)을 7-플루오로벤조푸란-3-카르복실산 (32.4 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.32 (s, 0.6H), 8.18 (s, 0.3H), 8.04-8.12 (m, 0.6H), 7.88-7.98 (m, 1.0H), 7.18-7.34 (m, 1.4H), 7.03-7.14 (m, 1H), 4.67-4.85 (m, 2H), 3.35-3.78 (m, 4H), 3.05-3.27 (m, 2H), 2.98-3.03 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 1H), 2.12-2.48 (m, 5H), 1.87-2.03 (m, 1H)
실시예 51. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-5,7-다이플루오로벤조푸란-3-카르복스아미드
표제 화합물 (12 mg)을 5,7-다이플루오로벤조푸란-3-카르복실산 (35.6 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.38 (s, 0.7H), 8.31 (d, 0.6H), 8.21 (s, 0.3H), 7.67-7.77 (m, 1H), 7.36 (d, 0.3H), 6.88 (t, 1H), 4.77-4.89 (m, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 3.36-3.74 (m, 4H), 3.08-3.28 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.69-2.82 (m, 1H), 2.13-2.41 (m, 5H), 1.86-2.05 (m, 1H)
실시예 52. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-5-메틸벤조푸란-3-카르복스아미드
표제 화합물 (6.2 mg)을 5-메틸벤조푸란-3-카르복실산 (31.7 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.22 (s, 0.6H), 8.10 (s, 0.4H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (m, 0.7H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (m, 0.3H), 4.67-4.82 (m, 2H), 3.37-3.77 (m, 4H), 2.89-3.32 (m, 3H), 2.63-2.85 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 3H), 2.12-2.39 (m, 5H), 1.97-2.11 (m, 1H)
실시예 53. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-6-메틸벤조푸란-3-카르복스아미드
표제 화합물 (3.3 mg)을 6-메틸벤조푸란-3-카르복실산 (31.7 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.20 (s, 0.7H), 8.08 (s, 0.3H), 7.88-8.04 (m, 1H), 7.75 (m, 0.7H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 1H), 7.04 (m, 0.3H), 4.67-4.81 (m, 2H), 3.52-3.74 (m, 3H), 3.38-3.52 (m, 1H), 3.22-3.36 (m, 1H), 2.96-3.21 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.12-2.39 (m, 5H), 2.00-2.11 (m, 1H)
실시예 54. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)-6-메톡시벤조푸란-3-카르복스아미드
표제 화합물 (1.8 mg)을 6-메톡시벤조푸란-3-카르복실산 (34.6 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.16 (s, 0.7H), 7.93-8.08 (m, 1.4H), 7.75 (m, 0.7H), 6.94-7.08 (m, 2.4H), 4.67-4.83 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.50-3.71 (m, 3H), 3.44-3.49 (m, 1H), 2.94-3.32 (m, 3H), 2.73-2.91 (m, 1H), 2.12-2.40 (m, 5H), 1.99-2.11 (m, 1H)
실시예 55. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-4-카르복스아미드
표제 화합물 (7.0 mg)을 벤조푸란-4-카르복실산 (29.2 mg, 0.18 mmol)을 실시예 28의 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.50-7.74 (m, 3H), 7.29-7.44 (m, 2H), 4.75-4.86 (m, 2H), 3.35-3.71 (m, 4H), 2.93-3.34 (m, 3H), 2.62-2.80 (m, 1H), 2.32-2.52 (m, 3H), 2.17-2.31 (m, 3H), 1.95-2.13 (m, 2H)
실시예 56. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-5-카르복스아미드
표제 화합물 (10.6 mg)을 벤조푸란-5-카르복실산 (29.2 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.11-8.24 (m, 1H), 7.76-7.99 (m, 1.7H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.53-7.62 (m, 1H), 7.06-7.24 (m, 0.4H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.39-3.73 (m, 4H), 2.84-3.31 (m, 4H), 2.70-2.82 (m, 1H), 2.09-2.47 (m, 5H), 1.94-2.08 (m, 1H)
실시예 57. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-6-카르복스아미드
표제 화합물 (15.0 mg)을 벤조푸란-6-카르복실산 (29.2 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.00-8.15 (m, 1H), 7.57-7.87 (m, 3.7H), 7.15-7.24 (m, 0.4H), 6.80-6.92 (m, 1H), 4.76-4.86 (m, 2H), 3.38-3.75 (m, 4H), 3.10-3.27 (m, 1H), 2.80-3.05 (m, 2H), 2.56-2.78 (m, 1H), 2.07-2.47 (m, 6H), 1.93-2.05 (m, 1H)
실시예 58. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-7-카르복스아미드
표제 화합물 (11.2 mg)을 벤조푸란-7-카르복실산 (29.2 mg, 0.18 mmol)을 퀴놀린-4-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.08 (m, 1H), 7.68-7.95 (m, 3H), 7.30-7.41 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.06 (m, 0.4H), 4.78-4.89 (m, 1.6H), 3.59-3.78 (m, 1H), 3.30-3.55 (m, 3H), 3.14-3.28 (m, 1H), 2.77-3.03 (m, 2H), 2.38-2.69 (m, 2H), 2.01-2.35 (m, 5H), 1.93-2.00 (m, 1H)
실시예 59. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-2-설폰아미드
참고예 25에서 제조된 (S)-1-(2-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 트라이플루오로아세테이트 (30 mg, 0.13 mmol)를 무수 다이클로로메탄 (2 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 트라이에틸아민 (60 μL, 0.40 mmol) 및 벤조푸란 2-설포닐 클로라이드 (32.2 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올= 20/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (7.3 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.68-7.79 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 4.68-4.80 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 1H), 3.55-3.77 (m, 1H), 3.21-3.53 (m, 3H), 2.74-3.16 (m, 3H), 2.42-2.69 (m, 1H), 2.02-2.40 (m, 7H), 1.76-1.86 (m, 1H)
실시예 60. N-((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-설폰아미드
표제 화합물 (8.7 mg)을 벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드 (34.6 mg, 0.15 mmol)를 벤조푸란 2-설포닐 클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 59와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.87-7.99 (m, 3H), 7.46-7.58 (m, 2H), 4.73-4.82 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.24-3.42 (m, 2H), 3.09-3.21 (m, 1H), 2.53-2.88 (m, 2H), 2.41-2.51 (m, 1H), 2.09-2.31 (m, 6H), 1.67-1.85 (m, 1H)
실시예 61. (S)-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
참고예 26에서 제조된 (S)-1-(2-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 (242 mg, 1.08 mmol)을 테트라하이드로푸란 (9.03 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 4-퀴놀리놀 (157.34 mg, 1.08 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (568.6 mg, 2.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에, DIAD (다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트) (0.43 mL, 2.17 mmol)를 15분간 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 포화 염화암모늄 용액 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올= 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (18.5 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.73 (d, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.16-5.09 (m, 1.3H), 4.76 (d, 0.7H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.15-2.72 (m, 3H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.27-1.98 (m, 6H)
실시예 62. (S)-1-(2-((S)-3-(나프탈렌-1-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (68 mg)을 나프탈렌-1-올 (160 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.23 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.27 (d, 0.3H), 5.05 (m, 1H), 4.76 (m, 0.7H), 3.72-3.31 (m, 5H), 3.05-3.03 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 4H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.89 (m, 1H)
실시예 63. (S)-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (87 mg)을 6-퀴놀리놀 (160 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.76 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.24-4.76 (m, 2H), 3.68-3.34 (m, 5H), 3.01-2.89 (m, 3H), 2.44-2.10 (m, 7H)
실시예 64. (S)-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (57 mg)을 8-퀴놀리놀 (160 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.93 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 1H), 5.47 (d, 0.4H), 5.14 (s, 1H), 4.75 (d, 0.6H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.64-3.30 (m, 3H), 3.09-2.84 (m, 3H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.28-2.03 (m, 6H)
실시예 65. (S)-1-(2-((S)-3-(아이소퀴놀린-5-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (62 mg)을 5-아이소퀴놀리놀 (160 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.19 (d, 0.3H), 5.05 (s, 1H), 4.76 (d, 0.7H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.13-2.91 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.34-1.99 (m, 6H)
실시예 66. (S)-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-5-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (89 mg)을 5-퀴놀리놀 (160 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.90 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.15 (m, 0.3H), 5.05 (m, 1H), 4.76 (m, 0.7H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.00-2.86 (m,3H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.28-2.07 (m, 6H)
실시예 67. (S)-1-(2-((S)-3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (76 mg)을 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-올 (150 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 6.69 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.28 (d, 0.3H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.75 (m, 0.7H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.37-3.21 (m, 1H), 2.94-2.74 (m,3H), 2.33-2.00 (m, 7H)
실시예 68. (S)-1-(2-((S)-3-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (63 mg)을 티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (160 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.62 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 5.72 (m, 1H), 5.20 (d, 0.3H), 4.76 (m, 0.7H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.53-3.52 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.04 (d, 2H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.42-2.04 (m, 6H)
실시예 69. (S)-1-(2-((S)-3-(아이소퀴놀린-3-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (123 mg)을 3-아이소퀴놀리놀 (151 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.89 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.68-3.37 (m, 4H), 3.07-2.89 (m, 3H), 2.41-2.01 (m, 7H)
실시예 70. (S)-1-(2-((S)-3-((3-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (70.2 mg)을 3-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-올 (151 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.92 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.72-3.39 (m, 4H), 3.04-2.91 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 6H)
실시예 71. (S)-1-(2-((S)-3-((4-클로로나프탈렌-1-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (94.0 mg)을 4-클로로나프탈렌-1-올 (194 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.27 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.61-3.27 (m, 4H), 2.97-2.69 (m, 3H), 2.39-1.93 (m, 7H)
실시예 72. (S)-1-(2-((S)-3-(2-(1H-피라졸-3-일)페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (81 mg)을 2-(1H-피라졸-3-일)페놀 (173 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.63 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.59 (d, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.22-3.02 (m, 3H), 2.31-2.30 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 6H)
실시예 73. (S)-1-(2-((S)-3-((4-클로로퀴나졸린-8-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (72 mg)을 4-클로로퀴나졸린-8-올 (194 mg, 1.08 mmol)을 실시예 59의 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.85-7.47 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.66-3.54 (m, 4H), 3.18-2.96 (m, 4H), 2.49-2.05 (m, 6H)
실시예 74. (S)-1-(2-((S)-3-((4-클로로퀴나졸린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (90.7 mg)을 4-클로로퀴나졸린-6-올 (194 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.97 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.69-3.36 (m, 4H), 3.10-2.92 (m, 4H), 2.49-2.18 (m, 6H)
실시예 75. (S)-1-(2-((S)-3-((2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (93.9 mg)을 5-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (176 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 11.68 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.70-3.30 (m, 4H), 2.96-2.85 (m, 3H), 2.38-1.92 (m, 7H)
실시예 76. (S)-1-(2-((S)-3-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (112.3 mg)을 5-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (176 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.71 (s, 0.5H), 8.49 (s, 0.5H), 7.07 (t, 1H), 6.44 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.69-3.30 (m, 4H), 2.92-2.79 (m, 5H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.33-2.06 (m, 7H)
실시예 77. (S)-1-(2-((S)-3-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (94.0 mg)을 6-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (176 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.02 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.64 (m, 2H), 4.79-4.75 (m, 2H), 3.68-3.24 (m, 5H), 2.90-2.59 (m, 7H), 2.27-2.02 (m, 6H)
실시예 78. (S)-1-(2-((S)-3-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (74.5 mg)을 2-메틸퀴놀린-8-올 (171.7 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.28 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.78-3.53 (m, 4H), 3.42-3.16 (m, 3H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.43-2.04 (m, 6H)
실시예 79. (S)-1-(2-((S)-3-((7-클로로퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (50.7 mg)을 7-클로로퀴놀린-4-올 (194 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.69 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.07 (s, 1.3H), 4.75 (s, 0.7H), 3.69-3.27 (m, 4H), 3.09-2.86 (m, 3H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.28-2.00 (m, 6H)
실시예 80. (S)-1-(2-((S)-3-((7-브로모퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (48.6 mg)을 7-브로모퀴놀린-4-올 (237 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.67 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.06 (s, 1.3H), 4.75 (s, 0.7H), 3.71-3.26 (m, 4H), 3.03-2.85 (m, 3H), 2.45-2.44 (m, 1H), 2.31-1.99 (m, 6H)
실시예 81. (S)-1-(2-((S)-3-((5-클로로퀴놀린-8-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (41 mg)을 5-클로로퀴놀린-8-올 (194 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.95 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.79-3.35 (m, 5H), 3.16-2.93 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.22-2.04 (m, 6H)
실시예 82. (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-바이페닐]-3-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (81 mg)을 [1,1'-바이페닐]-3-올 (184 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.56-7.48 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 4H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.90-6.67 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.74-3.27 (m, 5H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.30-2.11 (m, 6H)
실시예 83. (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (63.7 mg)을 [1,1'-바이페닐]-4-올 (184 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.53-7.48 (m, 4H), 7.39 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.74-3.28 (m, 5H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 6H)
실시예 84. (S)-1-(2-((S)-3-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (70.2 mg)을 6-메톡시퀴놀린-4-올 (183 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.57 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.06 (s, 1.4H), 4.75 (s, 0.6H), 3.93 (s, 3H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.63-3.25 (m, 3H), 3.04-2.84 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.27-1.98 (m, 6H)
실시예 85. (S)-1-(2-((S)-3-((7,8-다이플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (62.6 mg)을 7,8-다이플루오로퀴놀린-4-올 (194 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.75 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.09 (s, 1.4H), 4.76 (s, 0.6H), 3.93 (s, 3H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.56-3.27 (m, 3H), 3.06-2.86 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 1H), 2.29-2.00 (m, 6H)
실시예 86. 메틸 6-(((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)옥시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-2-카르복실레이트
표제 화합물 (85.3 mg)을 메틸 6-하이드록시-2,3-다이하이드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (205 mg, 1.08 mmol)를 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.02 (d, 1H), 6.41-6.36 (m, 2H), 5.23 (t, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 3H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.25-2.04 (m, 6H)
실시예 87. (S)-1-(2-((S)-3-(4-페녹시페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (50.7 mg)을 4-페녹시페놀 (205 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.29-2.27 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 4H), 6.82 (d, 2H), 4.81-4.69 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.87-2.82 (t, 2H), 2.29-2.04 (m, 7H)
실시예 88. (S)-1-(2-((S)-3-(3-페녹시페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (95 mg)을 3-페녹시페놀 (205 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.34 (t, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.57 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.38-3.23 (m, 2H), 2.86-2.62 (m, 3H), 2.27-2.02 (m, 7H)
실시예 89. (S)-1-(2-((S)-3-(4-벤질페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (96.1 mg)을 4-벤질페놀 (194 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.26 (s, 2H), 7.17 (t, 3H), 7.08 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.51-3.27 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 3H), 2.26-2.02 (m, 7H)
실시예 90. (S)-1-(2-((S)-3-(2-벤질페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (69.1 mg)을 2-벤질페놀 (194 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.26-7.09 (m, 7H), 6.87 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.84-2.64 (m, 3H), 2.23-1.97 (m, 7H)
실시예 91. (S)-1-(2-((S)-3-(3-벤조일페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (93.9 mg)을 3-하이드록시벤조페논 (216 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.79 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.56-3.30 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 3H), 2.34-1.98 (m, 7H)
실시예 92. (S)-1-(2-((S)-3-(4-벤조일페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (49.7 mg)을 4-하이드록시벤조페논 (216 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.80 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.57-3.40 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 3H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 6H)
실시예 93. (S)-1-(2-((S)-3-((4-(벤질옥시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (95.0 mg)을 4-(벤질옥시)피리딘-2-올 (216 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.92 (d, 1H), 7.38-7.34 (m, 6H), 6.51 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.72-3.44 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 6H)
실시예 94. (S)-1-(2-((S)-3-((7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (97.2 mg)을 7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (227 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.78 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.72-3.24 (m, 4H), 3.13-2.96 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 6H)
실시예 95. (S)-1-(2-((S)-3-((8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (57.2 mg)을 8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (227 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.84 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.72-3.38 (m, 4H), 3.29-2.82 (m, 3H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.26-1.98 (m, 6H)
실시예 96. (S)-1-(2-((S)-3-(아크리딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (51.8 mg)을 아크리딘-4-올 (205 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.67 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.52-7.48 (t, 2H), 7.36 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.76-3.27 (m, 6H), 2.85 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.21-1.96 (m, 6H)
실시예 97. (S)-1-(2-((S)-3-(2-(벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (71.3 mg)을 2-(벤조[d]옥사졸-2-일)-페놀 (227 mg, 1.08 mmol)을 실시예 61의 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.09 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.69-3.54 (m, 1H), 3.48-3.27 (m, 3H), 3.03-2.84 (m, 3H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.17-1.88 (m, 6H)
실시예 98. (S)-1-(2-((S)-3-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (85.3 mg)을 4-(4-아세틸피페라진-1-일)페놀 (238 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 6.88 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.78 (s, 1.4H), 4.47 (s, 0.6H), 3.74-3.68 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 3H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 3.04-3.01 (m, 5H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.28-1.99 (m, 10H)
실시예 99. 2-(((S)-1-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일)옥시)-N-페닐벤즈아미드
표제 화합물 (40.0 mg)을 2-하이드록시-N-페닐벤즈아미드 (227 mg, 1.08 mmol)를 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 10.06-9.94 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.61-3.26 (m, 4H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 6H)
실시예 100. (S)-1-(2-((S)-3-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (58.3 mg)을 7-메톡시퀴놀린-4-올 (183 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.60 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.02 (m, 1.2H), 4.72 (s, 0.8H), 3.91 (s, 4H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.46-3.28 (m, 3H), 2.99-2.80 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 6H)
실시예 101. (S)-1-(2-((S)-3-((6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (73.4 mg)을 6,7-다이메톡시퀴놀린-4-올 (216 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.52 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.04-5.03 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.02 (d, 6H), 3.80-3.51 (m, 1H), 3.48-3.26 (m, 3H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.80-2.79 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.24-1.99 (m, 6H)
실시예 102. (S)-1-(2-((S)-3-((3-(4-브로모페닐)아이속사졸-5-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (79.9 mg)을 3-(4-브로모페닐)아이속사졸-5-올 (258 mg, 1.08 mmol)을 4-퀴놀리놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.61-7.50 (m, 5H), 5.04 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.17-2.86 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 6H)
실시예 103. (S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
참고예 27에서 제조된 (S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르보니트릴(260 mg, 1.00 mmol)을 테트라하이드로푸란 (10 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 6-메톡시퀴놀린-4-올 (180 mg, 1.0 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (520 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에, DIAD (다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트) (0.39 mL, 2.0 mmol)를 15분간 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 포화 염화암모늄 용액 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올= 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (45 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.54 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.99-4.95 (m, 2H), 4.13-.98 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.11-2.96 (m, 3H), 2.70-2.66 (m, 3H), 2.44-.40 (m, 1H), 2.12-2.09 (m 1H)
실시예 104. (S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-((8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (87 mg)을 8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (210 mg, 1.0 mmol)을 6-메톡시퀴놀린-4-올 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.82 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.11-4.98 (m, 2H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.65-3.42 (m, 2H), 3.16-2.99 (m, 3H), 2.73-2.72 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H)
실시예 105. (S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-(퀴놀린-5-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (68 mg)을 퀴놀린-5-올 (150 mg, 1.0 mmol)을 6-메톡시퀴놀린-4-올 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.87 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.97 (m, 2H), 4.13-3.97 (m, 2H), 3.68-3.36 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.68 (m, 3H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.21-2.03 (m, 1H)
실시예 106. (S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-(아이소퀴놀린-5-일옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (59 mg)을 아이소퀴놀린-5-올 (150 mg, 1.0 mmol)을 6-메톡시퀴놀린-4-올 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.17 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.12-3.69 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.16-2.93 (m, 3H), 2.72-2.70 (m, 3H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H)
실시예 107. (S)-1-(2-((S)-3-((7-클로로퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (37 mg)을 7-클로로퀴놀린-4-올 (180 mg, 1.0 mmol)을 6-메톡시퀴놀린-4-올 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.65 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47-7.31 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.01-4.97 (m, 2H), 4.17-3.99 (m, 2H), 3.86-3.35 (m, 2H), 3.12-3.11 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 3H), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H)
실시예 108. (S)-4,4-다이플루오로-1-(2-((S)-3-((2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (64 mg)을 5-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (160 mg, 1.0 mmol)을 6-메톡시퀴놀린-4-올 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 12.24 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 3H), 2.92-2.72 (m, 3H), 2.53-2.36 (m, 1H), 2.09 (m, 1H)
실시예 109. (S)-1-(2-((S)-3-((5-클로로퀴놀린-8-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틸)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (81 mg)을 5-클로로퀴놀린-8-올 (180 mg, 1.0 mmol)을 6-메톡시퀴놀린-4-올 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.91 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 5.06-4.99 (m, 2H), 4.10-3.84 (m, 3H), 3.51-3.32 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 3H), 2.87-2.57 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.21 (m, 1H)
실시예 110. (S)-1-(2-(4-(퀴놀린-5-일아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
참고예 1에서 제조된 (S)-1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 (28.75 mg, 0.16 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (4 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 29에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (50.0 mg, 0.16 mmol) 및 탄산칼륨 (115.0 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올= 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (12 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.83 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.15 (d, 0.3H), 4.80 (s, 0.7H), 4.12 (d, 1H), 3.69-2.90 (m, 8H), 2.37-2.04 (m, 8H), 1.79-1.64 (m, 2H)
실시예 111. (S)-1-(2-(4-(퀴놀린-4-일아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (19.8 mg)을 참고예 28에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (50.0 mg, 0.16 mmol)를 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 ㎒) δ 8.35-8.32 (m, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.60-3.35 (m, 2H), 3.08 (d, 2H), 2.42-1.82 (m, 11H), 1.28 (s, 1H)
실시예 112. (1S,3S,5S)-2-(2-(4-(퀴놀린-4-일아미노)피페리딘-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴
참고예 4에서 제조된 (1S,3S,5S)-2-(2-클로로아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴 (25 mg, 0.14 mmol)을 무수 아세토니트릴 (3.5 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 28에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (50.0 mg, 0.16 mmol) 및 탄산칼륨 (115.0 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올= 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (11.9 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 ㎒) δ 8.39 (d, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.43 (d, 2H), 2.30 (d, 1H), 2.03-2.18 (m, 1H), 2.10-1.75 (m, 4H), 1.25-0.92 (s, 3H)
실시예 113. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-(퀴놀린-5-일아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (29.9 mg)을 참고예 2에서 제조된 (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴 (25.4 mg, 0.14 mmol)을 (S)-1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 ㎒) δ 8.72 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.61-3.43 (m, 3H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.61-2.45 (m, 4H), 2.18 (q, 2H), 2.01-1.78 (m, 4H)
실시예 114. (S)-4,4-다이플루오로-1-(2-(4-(퀴놀린-5-일아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (12.6 mg)을 참고예 3에서 제조된 (2S)-1-(2-클로로아세틸)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴 (27.8 mg, 0.14 mmol)을 (S)-1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 ㎒) δ 8.72 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.58-5.05 (m, 1H), 4.25-4.09 (m, 2H), 3.53-3.24 (m, 3H), 3.00 (d, 2H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.13 (d, 2H), 1.72 (d, 2H), 1.28 (s, 1H)
실시예 115. (1S,3S,5S)-2-(2-(4-(퀴놀린-5-일아미노)피페리딘-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴
표제 화합물 (33.6 mg)을 참고예 29에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (50.0 mg, 0.16 mmol)를 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 112와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 ㎒) δ 8.72 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.56-5.05 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.65 (d, 2H), 3.22-3.06 (m, 2H), 2.64 (t, 3H), 2.47-1.81 (m, 7H), 1.28-1.07 (m, 2H)
실시예 116. (S)-1-(2-(4-(푸로[3,2-c]피리딘-7-일아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (21.6 mg)을 참고예 30에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 (40.6 g, 0.16 mmol)를 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.35 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.84-3.03 (m, 2H), 2.44-2.14 (m, 7H), 1.87-1.52 (m, 2H)
실시예 117. (S)-1-(2-(4-(퀴놀린-3-일옥시)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
참고예 1에서 제조된 (S)-1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 (60 mg, 0.35 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (2.4 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 31에서 제조된 3-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (104.7 mg, 0.35 mmol) 및 탄산칼륨 (192.2 mg, 1.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올= 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (22.1 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.66 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H) 7.40 (s, 1H), 5.20 (d, 0.3H), 4.76 (d, 0.6H), 4.52 (s, 1H), 3.75-3.54 (m, 2H), 3.44-3.24 (m, 2H) 2. 82-2.51 (m, 5H) 2.28-1.94 (m, 8H)
실시예 118. (S)-1-(2-(4-(퀴놀린-4-일옥시)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (23.6 mg)을 참고예 32에서 제조된 4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (104.7 mg, 0.35 mmol)를 3-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 117과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.72 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.72 (d, 1H) 5.17 (d, 0.3H), 4.76 (d, 0.6H), 4.69 (s, 1H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.43-3.24 (m, 2H) 2.93-2.36 (m, 5H) 2.28-2.05 (m, 8H)
실시예 119. (S)-1-(2-(4-(퀴놀린-5-일옥시)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (20.2 mg)을 참고예 33에서 제조된 5-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (104.7 mg, 0.35 mmol)를 3-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 117과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.90 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.39 (q, 1H), 6.88 (d, 1H) 5.21 (d, 0.3H), 4.76 (s, 0.6H), 4.61 (s, 1H), 3.76-3.54 (m, 2H), 3.44-3.23 (m, 2H) 2.83-2.58 (m, 5H) 2.28-2.01 (m, 8H)
실시예 120. (S)-1-(2-(4-(퀴놀린-6-일옥시)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (24.4 mg)을 참고예 34에서 제조된 6-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (104.7 mg, 0.35 mmol)를 3-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 117과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.76 (d, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.24 (d, 0.3H), 4.76 (s, 0.6H), 4.53 (s, 1H), 3.75-3.54 (m, 2H), 3.46-3.23 (m, 2H) 2.86 (S, 2H) 2.62-2.50 (m, 3H), 2.35-1.96 (m, 8H)
실시예 121. (S)-1-(2-(4-((3-메틸퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
참고예 1에서 제조된 (S)-1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 (152.05 mg, 0.88 mmol)을 무수 아세토니트릴 (4.4 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 35에서 제조된 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (308.94 mg, 0.88 mmol), 탄산칼륨 (487.0 mg, 3.52 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.46 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올= 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (72 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.70 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.72-3.18 (m, 4H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.39-2.04 (m, 8H), 1.68-1.66 (m, 2H)
실시예 122. (S)-1-(2-(4-((6-메틸퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (21.8 mg)을 참고예 36에서 제조된 6-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (268.4 mg, 0.96 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.82 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.72-3.52 (m, 2H), 3.34-2.93 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.27-1.63 (m, 9H), 1.26 (m, 2H)
실시예 123. (S)-1-(2-(4-((7-플루오로퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (36.4 mg)을 참고예 37에서 제조된 7-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (329.36 mg, 0.93 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.82 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.74-3.22 (m, 5H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.39-1.67 (m, 8H), 1.26 (m, 2H)
실시예 124. (S)-1-(2-(4-((7-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (4.6 mg)을 참고예 38에서 제조된 7-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (291.0 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.76 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.15 (m, 5H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.40-1.46 (m, 9H), 1.26 (m, 2H)
실시예 125. (S)-1-(2-(4-((8-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (6.1 mg)을 참고예 39에서 제조된 8-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (291.0 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.93 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.73-3.14 (m, 7H), 3.02-2.05 (m, 9H), 1.63 (m, 2H)
실시예 126. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
참고예 2에서 제조된 (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴 (214 mg, 1.12 mmol)을 무수 아세토니트릴 (4 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 40에서 제조된 6-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (400 mg, 1.12 mmol), 탄산칼륨 (621.8 mg, 5.00 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.87 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올= 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (20 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.69 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.24-3.77 (m, 2H), 3.51-3.22 (m, 2H), 2.80-2.15 (m, 10H)
실시예 127. (2S,4S)-1-(2-(4-((6-클로로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (17.0 mg)을 참고예 41에서 제조된 6-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (336.7 mg, 1.12 mmol)를 6-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 126과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.71 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.24-3.70 (m, 2H), 3.53-3.27 (m, 2H), 2.82-1.84 (m, 10H)
실시예 128. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (24.1 mg)을 참고예 42에서 제조된 6-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (410.0 mg, 1.12 mmol)를 6-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 126과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.95 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.49-5.30 (m, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92-3.21 (m, 3H), 2.86-2.13 (m, 10H)
실시예 129. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (4.5 mg)을 참고예 43에서 제조된 7-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (331.7 mg, 1.12 mmol)를 6-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 126과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.64 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.49-5.30 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.25-4.11 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89-3.71 (m, 1H), 3.52-3.25 (m, 2H), 2.80-2.05 (m, 10H)
실시예 130. (2S,4S)-1-(2-(4-((6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (4.7 mg)을 참고예 44에서 제조된 6,7-다이메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (407.1 mg, 1.12 mmol)를 6-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 126과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.55 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.49-5.37 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.28-4.11 (m, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.52-3.22 (m, 2H), 2.88-2.01 (m, 10H)
실시예 131. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((3-메틸퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
참고예 2에서 제조된 (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴 (20.5 mg, 0.11 mmol)을 무수 아세토니트릴 (4 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 35에서 제조된 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (37.7 mg, 0.11 mmol), 탄산칼륨 (59.38 mg, 0.43 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.18 mg, 0.001 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올= 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (3 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 5.49-5.29 (m, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.28-3.25 (m, 5H), 2.98-2.65 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.41-2.05 (m, 5H), 1.88-1.26 (m, 3H)
실시예 132. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((7-플루오로퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (14 mg)을 참고예 37에서 제조된 7-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (30.12 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.85 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.49-5.37 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.50-3.74 (m, 3H), 3.47-3.20 (m, 3H), 3.00-2.64 (m, 3H), 2.44-2.05 (m, 6H), 1.85-1.64 (m, 2H)
실시예 133. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((7-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (4 mg)을 참고예 38에서 제조된 7-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (35.3 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.78 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.49-5.36 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.26-3.98 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.70 (m, 1H), 3.38-3.16 (m, 3H), 2.94-2.64 (m, 3H), 2.39-2.05 (m, 6H), 1.82-1.64 (m, 2H)
실시예 134. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((6-메틸퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (14.1 mg)을 참고예 36에서 제조된 6-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 (34.6 mg, 0.11 mmol)을 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.83 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 5.48-5.35 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.22-3.72 (m, 2H), 3.42-3.15 (m, 3H), 2.96-2.63 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.36-1.26 (m, 8H)
실시예 135. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((8-메톡시퀴놀린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (1.67 mg)을 참고예 39에서 제조된 8-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (35.3 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.94 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.48-5.36 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.27-4.13 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.99-3.77 (m, 1H), 3.49-2.64 (m, 7H), 2.38-1.26 (m, 7H).
실시예 136. 6-메톡시-N-[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]벤조푸란-3-카르복스아미드
표제 화합물 (10.0 mg, 23.1%)을 참고예 46에서 제조된 (S)-6-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (37.9 mg, 0.12 mmol)를 (S)-6-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 29와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H -NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.24 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.51-4.98 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.39 (m, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.61-2.36 (m, 3H), 1.87 (s, 1H)
실시예 137. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[메틸(2-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (24.0 mg, 38.3%)을 참고예 47에서 제조된 (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-2-아민 하이드로클로라이드 (45.5 mg, 0.17 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.88 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.70-5.50 (m, 1H), 5.25-4.79 (m, 1H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.44-3.28 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.13-2.97 (m, 2H), 2.88-2.58 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H)
실시예 138. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[메틸(3-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (109.3 mg, 47.0%)을 참고예 48에서 제조된 (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (168.8 mg, 0.64 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.77 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45-7.28 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.15-4.77 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.48-3.26 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.03-2.88 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.64 (dd, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H)
실시예 139. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[메틸(5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (1.5 mg, 12.0%)을 참고예 49에서 제조된 (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (88.1 mg, 0.33 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.91 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.20-4.70 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.38-3.20 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 1H)
실시예 140. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[메틸(6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (16.5 mg, 19.9%)을 참고예 50에서 제조된 (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (59.5 mg, 0.23 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.64 (d, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.15-4.73 (m, 1H), 4.73-4.58 (m, 1H), 3.80-3.62 (m, 1H), 3.62-3.45 (m, 2H), 3.46-3.20 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.03-2.78 (m, 2H), 2.78-2.58 (m, 1H), 2.48-2.22 (m, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.01-1.82 (m, 1H)
실시예 141. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[메틸(7-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (74.9 mg, 51.1%)을 참고예 51에서 제조된 (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드 (106.3 mg, 0.40 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.75 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 5.20-4.74 (m, 1H), 4.74-4.61 (m, 1H), 3.82-3.64 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 1H), 3.46-3.24 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.07-2.83 (m, 2H), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.60 (q, 1H), 2.46-2.22 (m, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H)
실시예 142. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[메틸(3-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (165.8 mg, 59.1%)을 참고예 52에서 제조된 (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (203.4 mg, 0.77 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.75 (s, 1H), 7.94 (d 1H), 7.63 (t, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.16-4.70 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.48-3.18 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.02-2.70 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.50-2.34 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 3H), 2.20-2.04 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 1H)
실시예 143. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[메틸(4-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (60.3 mg, 73.1%)을 참고예 53에서 제조된 (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (59.8 mg, 0.23 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.69 (d, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.18-4.76 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 1H), 3.82-3.60 (m, 1H), 3.60-3.44 (m, 1H), 3.44-3.20 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 3H), 2.20-1.94 (m, 2H)
실시예 144. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[메틸(5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (22.9 mg, 16.6%)을 참고예 54에서 제조된 (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (100.1 mg, 0.38 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.90 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.20-4.70 (m, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.78-2.60 (m, 3H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 3H), 2.00-1.84 (m, 1H)
실시예 145. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[메틸(6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (85.9 mg, 64.1%)을 참고예 55에서 제조된 (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (97.1 mg, 0.37 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.62 (d, 1H), 8.08-7.90 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.20-4.74 (m, 1H), 4.74-4.50 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.48-3.20 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.90-2.72 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.50-2.23 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 3H), 2.05-1.80 (m, 1H)
실시예 146. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[메틸(7-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (142.4 mg, 49.4%)을 참고예 56에서 제조된 (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드 (209.5 mg, 0.79 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.73 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 5.20-4.74 (m, 1H), 4.74-4.60 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.48-3.20 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.07-2.90 (m, 1H), 2.90-2.72 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 3H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 147. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[4-아이소퀴놀릴(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (2.4 mg, 3.3%)을 참고예 57에서 제조된 (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)아이소퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (55.6 mg, 0.21 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.98 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 5.25-4.74 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H)
실시예 148. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[5-아이소퀴놀릴(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (10.9 mg, 11.2%)을 참고예 58에서 제조된 (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (70.7 mg, 0.27 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.22 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.20-4.70 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 1H), 3.42-3.20 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 3H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 149. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[메틸-(4-메틸-3-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (37.4 mg, 55.9%)을 참고예 59에서 제조된 (S)-N,4-다이메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (49.1 mg, 0.18 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.79 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 5.20-4.70 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.78-3.60 (m, 1H), 3.60-3.44 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.68-2.50 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 3H), 2.00-1.74 (m, 1H)
실시예 150. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[메틸-(6-메틸-3-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (224.5 mg, 83.2%)을 참고예 60에서 제조된 (S)-N,6-다이메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (198.5 mg, 0.72 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.67 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.18-4.74 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.48-3.20 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.90-2.72 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.45-2.24 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 3H), 2.08-1.88 (m, 1H)
실시예 151. (S)-1-(2-((S)-3-((6-플루오로퀴놀린-3-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (273.7 mg, 78.8%)을 참고예 61에서 제조된 (S)-6-플루오로-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (256.7 mg, 0.91 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.69 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.12-4.72 (m, 1H), 4.72-4.58 (m, 1H), 3.82-3.60 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.48-3.20 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.45-2.24 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 3H), 2.06-1.85 (m, 1H)
실시예 152. (S)-1-(2-((S)-3-((6-메톡시퀴놀린-3-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (196.9 mg, 67.7%)을 참고예 62에서 제조된 (S)-6-메톡시-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (217.2 mg, 0.74 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.59 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.16-4.74 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.62 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 1H), 3.48-3.20 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.90-2.73 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.42-2.24 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 3H), 2.08-1.86 (m, 1H)
실시예 153. (S)-1-(2-((S)-3-((7-메톡시퀴놀린-3-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (61.5 mg, 31.5%)을 참고예 63에서 제조된 (S)-7-메톡시-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (145.5 mg, 0.50 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.70 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.20-4.72 (m, 1H), 4.62-4.49 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.62 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.90-2.73 (m, 1H), 2.73-2.56 (m, 1H), 2.46-2.05 (m, 5H), 2.05-1.82 (m, 1H)
실시예 154. (S)-1-(2-((S)-3-((8-메톡시퀴놀린-3-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (180.2 mg, 45.5%)을 참고예 64에서 제조된 (S)-8-메톡시-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (295.8 mg, 1.01 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.73 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 5.18-4.72 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.82-3.60 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.49-3.18 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 1H), 2.40-2.22 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 3H), 2.05-1.82 (m, 1H)
실시예 155. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[메틸-(3-메틸-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (38.9 mg, 29.1%)을 참고예 65에서 제조된 (S)-N,3-다이메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (93.6 mg, 0.34 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.46-4.90 (m, 2H), 4.20-3.98 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.98-1.80 (m, 1H)
실시예 156. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((S)-3-((3-플루오로퀴놀린-5-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (264.4 mg, 79.8%)을 참고예 66에서 제조된 (S)-3-플루오로-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (233.8 mg, 0.83 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.77 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.50-4.90 (m, 2H), 4.20-3.98 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.60-3.18 (m, 2H), 2.98-2.76 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.76-2.50 (m, 3H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 1H)
실시예 157. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((S)-3-((7-플루오로퀴놀린-5-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (238.2 mg, 92.0%)을 참고예 67에서 제조된 (S)-7-플루오로-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (182.5 mg, 0.65 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.85 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.48-4.90 (m, 2H), 4.20-3.88 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.60-3.18 (m, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.76-2.60 (m, 3H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H)
실시예 158. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((S)-3-((8-플루오로퀴놀린-5-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (196.6 mg, 80.9%)을 참고예 68에서 제조된 (S)-8-플루오로-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (171.2 mg, 0.61 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.92 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.48-4.90 (m, 2H), 4.20-3.84 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 1H), 3.60-3.14 (m, 2H), 3.00-2.72 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.72-2.50 (m, 3H), 2.38-2.20 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H)
실시예 159. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[메틸-[8-(트라이플루오로메틸)-5-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (324.1 mg, 68.5%)을 참고예 69에서 제조된 (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (349.4 mg, 1.05 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 9.02 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.50-4.90 (m, 2H), 4.26-3.90 (m, 2H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.70-3.16 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H)
실시예 160. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[메틸-[8-(트라이플루오로메톡시)-5-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (271.0 mg, 55.4%)을 참고예 70에서 제조된 (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (365.6 mg, 1.05 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 9.00 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.48-4.90 (m, 2H), 4.24-3.88 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.60-3.16 (m, 2H), 3.05-2.78 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.78-2.60 (m, 3H), 2.40-2.22 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H)
실시예 161. (S)-1-(2-((R)-3-(퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (2.5 mg, 5.19%)을 참고예 71에서 제조된 (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (25.6 mg, 0.12 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.87 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.69-3.35 (m, 4H), 3.14-2.47 (m, 4H), 2.41-1.90 (m, 7H)
실시예 162. (2S)-1-[2-[(3R)-3-(6-퀴놀릴아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (11.4 mg, 22.5%)을 참고예 72에서 제조된 (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (25.6 mg, 0.12 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.57 (d, 1H), 7.86 (dd, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.62 (s,1H), 4.87-4.62 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.66-3.28 (m, 4H), 3.01-2.82 (m, 3H), 2.64-2.09 (m, 6H), 1.83-1.79 (m, 1H)
실시예 163. (2S)-1-[2-[(3R)-3-(7-퀴놀릴아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (3.4 mg, 6.72%)을 참고예 73에서 제조된 (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드 (25.6 mg, 0.12 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.71 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.57-7.54 (m,1H), 7.10 (q, 1H), 6.99 (d,1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.93-4.73 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.69-3.31 (m, 4H), 3.09-2.85 (m, 3H), 2.60-2.16 (m, 6H), 1.86 (m, 1H)
실시예 164. (2S)-1-[2-[(3R)-3-(8-퀴놀릴아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (9.5 mg, 18.7%)을 참고예 74에서 제조된 (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-8-아민 하이드로클로라이드 (25.6 mg, 0.12 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.70-8.69 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.39-7.35 (m,2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.64 (d,1H), 6.29 (d, 1H), 5.24-4.71 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.75-3.52 (m, 2.3H), 3.36-3.28 (m, 1.7H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.91-2.74 (m, 3H), 2.49-2.07 (m, 5H), 1.93-1.190 (m, 1H)
실시예 165. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-(3-퀴놀릴아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (15.3 mg, 39.7%)을 참고예 17에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (25.6 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.42-8.39 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 6.90-6.89 (m, 1H), 5.36-5.20 (m, 1H), 5.06-4.83 (m, 2H), 4.07-3.54 (m, 3H),3.40-3.23 (m, 1H), 2.96-2.95 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 2H), 1.77-1.76 (m, 1H)
실시예 166. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-(5-퀴놀릴아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (16.9 mg, 44.0%)을 참고예 71에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (25.6 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.53 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 5.34-5.18 (m, 1H), 5.07-4.72 (m, 2H), 4.09-3.20 (m, 5H), 2.90-2.73 (m, 3H), 2.64-2.47 (m, 2H), 2.37-2.09 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 1H)
실시예 167. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-(6-퀴놀릴아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (1.2 mg, 3.1%)을 참고예 72에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (25.6 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 ㎒) δ 8.75 (dd, 1H), 8.67-8.60 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.33-7.31 (d, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.39-5.31 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.25-4.24 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.59-3.42 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.71-2.39 (m, 4H), 1.97-1.91 (m, 1H).
실시예 168. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-(7-퀴놀릴아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (1.5 mg, 3.9%)을 참고예 73에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드 (25.6 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.72-8.71 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 5.48-5.29 (m, 1H), 5.18-4.93 (m, 1H), 4.77-4.61 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.11-3.79 (m, 2H), 3.48-3.32 (m, 2H), 3.04-2.22 (m, 7H), 1.90-1.85 (m, 1H)
실시예 169. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-(8-퀴놀릴아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (16.7 mg, 43.2%)을 참고예 74에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-8-아민 하이드로클로라이드 (25.6 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.69-8.67 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.44-5.19 (m, 1.3H), 4.83 (d, 0.7H), 4.19-4.17 (m, 1H), 4.05-3.65 (m, 2H), 3.39-3.07 (m, 2H), 3.00-2.02 (m, 7H), 1.92-1.85 (m, 1H)
실시예 170. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-(4-퀴놀릴아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (1.1 mg, 2.91%)을 참고예 75에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (25.6 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDOD3, 400 ㎒) δ 8.38 (dd, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.51-5.00 (m, 2H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.13-2.92 (m, 3H), 2.67-2.36 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 1H)
실시예 171. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-(1,8-나프티리딘-3-일아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
참고예 2에서 제조된 (2S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴 (168.7 mg, 0.89 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (4 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 76에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (254.1 mg 0.89 mmol) 및 탄산칼륨 (492.0 mg, 3.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올 = 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (50.1 mg, 15.4%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.79 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.50-5.28 (m, 1H), 5.10-4.70 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.98-3.70 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.80-2.55 (m, 2H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H)
실시예 172. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-3-일)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (8.5 mg, 4.2%)을 참고예 77에서 제조된 (R)-7-클로로-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (161.2 mg, 0.50 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.58 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.08-4.75 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.96-3.68 (m, 1H), 3.65-3.30 (m, 2H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.98-2.72 (m, 2H), 2.72-2.50 (m, 2H), 2.50-2.25 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H)
실시예 173. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(6-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (138.8 mg, 63.7%)을 참고예 78에서 제조된 (R)-6-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (171.9 mg, 0.57 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.86 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 5.52-5.35 (m, 1H), 5.35-4.94 (m, 1H), 4.30-4.06 (m, 2H), 4.04-3.70 (m, 1H), 3.70-3.38 (m, 2H), 3.18-3.00 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.82-2.60 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 174. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(7-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (54.9 mg, 36.4%)을 참고예 79에서 제조된 (R)-7-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (118.6 mg, 0.39 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.84 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.70-5.34 (m, 1H), 5.10-4.93 (m, 1H), 4.30-3.70 (m, 3H), 3.70-3.40 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.98-2.42 (m, 4H), 2.42-2.22 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 175. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(8-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (45.6 mg, 11.8%)을 참고예 80에서 제조된 (R)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (303.3 mg, 1.00 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.95 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.30-3.74 (m, 3H), 3.74-3.35 (m, 2H), 3.15-2.85 (m, 2H), 2.80-2.58 (m, 4H), 2.58-2.20 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 176. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(6-메톡시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (132.2 mg, 26.7%)을 참고예 81에서 제조된 (R)-6-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (393.7 mg, 1.25 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.76 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 5.50-5.24 (m, 1H), 5.24-4.90 (m, 1H), 4.25-4.00 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.96-3.70 (m, 1H), 3.70-3.30 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 1H), 2.80-2.32 (m, 4H), 2.32-1.95 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H)
실시예 177. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(7-메톡시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (107.8 mg, 20.2%)을 참고예 82에서 제조된 (R)-7-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (424.4 mg, 1.34 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.78 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.50-5.28 (m, 1H), 5.12-4.92 (m, 1H), 4.28-3.95 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90-3.62 (m, 1H), 3.50-3.33 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.80-2.42 (m, 4H), 2.42-2.20 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 178. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(8-메톡시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (11.1 mg, 5.3%)을 참고예 83에서 제조된 (R)-8-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (165.7 mg, 0.52 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.94 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.49-5.28 (m, 1H), 5.19-4.92 (m, 1H), 4.28-4.10 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.78-3.33 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.96-2.60 (m, 3H), 2.60-2.30 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H)
실시예 179. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(3-메틸-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (258.9 mg, 70.7%)을 참고예 84에서 제조된 (R)-3-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (288.2 mg, 0.96 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.72 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 5.48-5.28 (m, 1H), 5.15-4.98 (m, 1H), 4.30-3.62 (m, 3H), 3.60-3.32 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.53-2.40 (m, 1H), 2.40-2.18 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 180. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(6-메틸-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (206.3 mg, 42.3%)을 참고예 85에서 제조된(R)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (384.3 mg, 1.28 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.82 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 5.50-5.28 (m, 1H), 5.20-4.90 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.54-3.28 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 2H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.46-2.15 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 1H)
실시예 181. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(8-메틸-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (106.3 mg, 31.5%)을 참고예 86에서 제조된(R)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (266.3 mg, 0.89 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.93 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 5.49-5.28 (m, 1H), 5.18-4.90 (m, 1H), 4.30-4.00 (m, 2H), 4.00-3.64 (m, 2H), 3.60-3.34 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.69-2.18 (m, 3H), 1.98-1.85 (m, 1H)
실시예 182. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[[7-(트라이플루오로메틸)-5-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (184.3 mg, 38.0%)을 참고예 87에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (393.9 mg, 1.11 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.95 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.78-5.40 (m, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 4.10-3.74 (m, 2H), 3.70-3.35 (m, 2H), 3.22-2.85 (m, 3H), 2.82-2.42 (m, 3H), 2.42-2.22 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 1H)
실시예 183. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[[8-(트라이플루오로메틸)-5-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (116.0 mg, 54.4%)을 참고예 88에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (173.2 mg, 0.49 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.01 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.52-5.28 (m, 1H), 5.05-4.93 (m, 1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.94-3.70 (m, 1H), 3.70-3.35 (m, 2H), 3.25-2.95 (m, 3H), 2.95-2.55 (m, 3H), 2.55-2.22 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 1H)
실시예 184. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(3-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (255.8 mg, 87.5%)을 참고예 89에서 제조된 (R)-3-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (230.9 mg, 0.76 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.77 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 5.54-5.28 (m, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.94-3.65 (m, 1H), 3.65-3.37 (m, 2H), 3.18-2.88 (m, 3H), 2.85-2.58 (m, 2H), 2.55-2.20 (m, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H)
실시예 185. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(3-클로로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (27.4 mg, 7.4%)을 참고예 90에서 제조된 (R)-3-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (295.0 mg, 0.92 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.54-5.25 (m, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.10-3.84 (m, 1H), 3.84-3.65 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 3H), 2.84-2.40 (m, 3H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 1H)
실시예 186. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[[8-(트라이플루오로메톡시)-5-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (200.3 mg, 37.5%)을 참고예 91에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (438.0 mg, 1.18 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.00 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 5.52-5.24 (m, 1H), 5.10-4.92 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.15-3.98 (m, 1H), 3.98-3.70 (m, 1H), 3.70-3.38 (m, 2H), 3.20-2.88 (m, 3H), 2.84-2.40 (m, 3H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 187. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(6-메틸-4-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (3.7 mg, 6.7%)을 참고예 92에서 제조된(R)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (43.2 mg, 0.14 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.27-8.23 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.60-5.40 (m, 1H), 5.14-5.06 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.32-3.05 (m, 3H), 3.05-2.70 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.59-2.38 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H)
실시예 188. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(6-메톡시-4-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (37.8 mg, 10.0%)을 참고예 93에서 제조된 (R)-6-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (301.1 mg, 0.95 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.19 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.58-5.40 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.34-4.20 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.88-3.70 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.38-3.00 (m, 3H), 3.00-2.84 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.72-2.30 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H)
실시예 189. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(8-클로로-4-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (60.4 mg, 41.1%)을 참고예 94에서 제조된 (R)-8-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (117.0 mg, 0.37 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.55 (d, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 5.54-5.38 (m, 1H), 5.30-4.88 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.18-3.90 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.85-2.58 (m, 3H), 2.58-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H)
실시예 190. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(8-메틸-4-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (140.6 mg, 27.3%)을 참고예 95에서 제조된(R)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (406.2 mg, 1.35 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.61 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 1H), 4.18-3.82 (m, 1H), 3.82-3.60 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.18-2.94 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.77-2.42 (m, 3H), 2.42-2.18 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 1H)
실시예 191. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(6-플루오로-4-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (65.2 mg, 15.2%)을 참고예 96에서 제조된 (R)-6-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (337.7 mg, 1.11 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.52-5.30 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.94-3.74 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 2H), 2.52-2.24 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H)
실시예 192. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(6-클로로-4-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (109.4 mg, 31.7%)을 참고예 97에서 제조된 (R)-6-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (274.8 mg, 0.86 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.51 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.08-3.70 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.52-2.20 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H)
실시예 193. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(7-메톡시-4-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (159.2 mg, 35.4%)을 참고예 98에서 제조된 (R)-7-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (358.2 mg, 1.13 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.47 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.10-4.94 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.94-3.66 (m, 2H), 3.66-3.40 (m, 2H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.80-2.40 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 194. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(8-플루오로-4-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (29.9 mg, 5.7%)을 참고예 99에서 제조된 (R)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (418.0 mg, 1.37 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.41 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 2H), 3.16-3.00 (m, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.60-2.35 (m, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H)
실시예 195. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(8-메톡시-4-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (13.2 mg, 3.3%)을 참고예 100에서 제조된 (R)-8-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (316.4 mg, 1.00 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.57 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.20-5.00 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.07-3.90 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.70-3.45 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.15-2.90 (m, 3H), 2.84-2.50 (m, 2H), 2.50-2.25 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 1H)
실시예 196. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[[8-(트라이플루오로메틸)-4-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (30.8 mg, 5.0%)을 참고예 101에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (499.4 mg, 1.41 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.64 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.52-5.28 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.04-3.84 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.35 (m, 2H), 3.20-2.85 (m, 3H), 2.80-2.40 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 197. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(7-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (207.1 mg, 90.3%)을 참고예 79에서 제조된 (R)-7-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (189.8 mg, 0.62 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.81 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.95-5.50 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.55-3.30 (m, 2H), 3.20-2.80 (m, 3H), 2.75-2.50 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 198. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(7-메톡시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (287.5 mg, 59.0%)을 참고예 82에서 제조된 (R)-7-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (406.4 mg, 1.29 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.76 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.35-5.10 (m, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.15-2.85 (m, 3H), 2.70-2.40 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 199. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (91.5 mg, 23.6%)을 참고예 80에서 제조된 (R)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (320.6 mg, 1.05 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.93 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.18-4.90 (m, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.20-2.80 (m, 3H), 2.75-2.50 (m, 1H), 2.50-2.10 (m, 4H), 2.00-1.80 (m, 1H)
실시예 200. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-메틸-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (172.5 mg, 51.9%)을 참고예 86에서 제조된 (R)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (275.0 mg, 0.92 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.92 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.95-4.74 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.35 (m, 3H), 3.15-2.85 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.68-2.40 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 1H)
실시예 201. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[[8-(트라이플루오로메틸)-5-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (118.4 mg, 62.7%)을 참고예 88에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (160.5 mg, 0.45 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.00 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.30-5.70 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.15-2.80 (m, 2H), 2.80-2.50 (m, 1H), 2.50-2.10 (m, 4H), 2.10-1.85 (m, 1H)
실시예 202. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[[8-(트라이플루오로메톡시)-5-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (97.5 mg, 17.9%)을 참고예 91에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (464.2 mg, 1.25 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.98 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.70-5.30 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 1H), 3.56-3.30 (m, 3H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.40-2.08 (m, 3H), 2.05-1.88 (m, 1H)
실시예 203. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-클로로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (265.9 mg, 76.4%)을 참고예 90에서 제조된 (R)-3-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (290.8 mg, 0.91 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.75 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.60-5.20 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.80-2.50 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 204. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-메톡시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (338.5 mg, 92.4%)을 참고예 102에서 제조된 (R)-3-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (305.2 mg, 0.97 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.62 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 5.55-5.10 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.35-3.15 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 1H)
실시예 205. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(3-메톡시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (349.0 mg, 91.0%)을 참고예 102에서 제조된 (R)-3-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (305.2 mg, 0.97 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.65 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00-3.80 (m, 3H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.35 (m, 2H), 3.25-3.00 (m, 2H), 2.90-2.60 (m, 2H), 2.60-2.20 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H)
실시예 206. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(2-클로로-6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (61.1 mg, 20.3%)을 참고예 103에서 제조된 (R)-2-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (251.8 mg, 0.79 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.86 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.60-2.20 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 1H)
실시예 207. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(2-클로로-6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (54.3 mg, 17.2%)을 참고예 103에서 제조된 (R)-2-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (251.8 mg, 0.79 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.86 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.54-5.30 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.22-4.04 (m, 1H), 4.00-3.70(m, 1H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.90-2.58 (m, 3H), 2.55-2.20 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 1H)
실시예 208. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-메틸-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (4.3 mg, 4.0%)을 참고예 84에서 제조된 (R)-3-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (89.8 mg, 0.30 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.25-4.90 (m, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.74-3.60(m, 1H), 3.60-3.38 (m, 3H), 3.20-2.90 (m, 3H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.40-2.26 (m, 2H), 2.26-2.00 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 209. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (73.0 mg, 66.5%)을 참고예 89에서 제조된 (R)-3-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (120.5 mg, 0.40 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.77 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 5.30-5.05 (m, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.74-3.60(m, 1H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.20-2.85 (m, 3H), 2.80-2.50 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 210. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)-6-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (84.0 mg, 18.0%)을 참고예 104에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (379.0 mg, 1.07 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.03 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.52-5.30 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.10-3.65(m, 3H), 3.65-3.34 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.80-2.58 (m, 2H), 2.54-2.20 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 1H)
실시예 211. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(3-메틸-6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (98.8 mg, 25.9%)을 참고예 105에서 제조된 (R)-3-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (300.8 mg, 1.00 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.47 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.15-4.90 (m, 1H), 4.40-4.15 (m, 1H), 4.15-3.70(m, 3H), 3.54-3.30 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.94-2.60 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.45-2.20 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H)
실시예 212. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(4-메톡시-6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (44.8 mg, 16.2%)을 참고예 106에서 제조된 (R)-4-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (220.7 mg, 0.70 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.50 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.20-4.90 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.18-4.05(m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.03-3.70 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.58 (m, 2H), 2.55-2.20 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 1H)
실시예 213. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(8-메틸-6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (95.3 mg, 31.6%)을 참고예 107에서 제조된(R)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (237.2 mg, 0.79 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.65 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.50-5.28 (m, 1H), 5.20-4.90 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.15-3.70 (m, 3H), 3.55-3.30 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.72-2.55 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H)
실시예 214. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(8-플루오로-6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (220.7 mg, 59.3%)을 참고예 110에서 제조된 (R)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (294.2 mg, 0.97 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.63 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.14-4.90 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 4.00-3.65 (m, 2H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 1H)
실시예 215. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[(8-클로로-6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (59.4 mg, 16.5%)을 참고예 108에서 제조된 (R)-8-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (287.6 mg, 0.90 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.73 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.52-5.28 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.25-4.00 (m, 2H), 4.00-3.68 (m, 2H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.95-2.55 (m, 3H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 1H)
실시예 216. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3R)-3-[[8-(트라이플루오로메틸)-6-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (18.0 mg, 3.7%)을 참고예 109에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (394.2 mg, 1.11 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.77 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.30-4.02 (m, 2H), 4.02-3.65 (m, 2H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.95-2.60 (m, 3H), 2.55-2.20 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H)
실시예 217. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)-6-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (17.6 mg, 4.6%)을 참고예 104에서 제조된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (324.5 mg, 0.92 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.95-2.55 (m, 2H), 2.50-2.10 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 1H)
실시예 218. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-메틸-6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (224.2 mg, 55.4%)을 참고예 105에서 제조된 (R)-3-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (334.2 mg, 1.11 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다.1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.45 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.95-4.70 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.75-3.40 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.90-2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.44-2.20 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H)
실시예 219. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(4-메톡시-6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (143.4 mg, 44.5%)을 참고예 106에서 제조된 (R)-4-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (268.8 mg, 0.85 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.48 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 4.95-4.75 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.75-3.45 (m, 3H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.90-2.50 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H)
실시예 220. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-메틸-6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (200.6 mg, 97.0%)을 참고예 107에서 제조된 (R)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (170.8 mg, 0.57 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.64 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.95-4.75 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.75-3.45 (m, 3H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 1H)
실시예 221. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-플루오로-6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (121.2 mg, 65.5%)을 참고예 110에서 제조된 (R)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (153.3 mg, 0.50 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.62 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.25-4.05 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.60-3.44 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.95-2.50 (m, 2H), 2.50-2.10 (m, 4H), 1.90-1.75 (m, 1H)
실시예 222. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-클로로-6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (77.7 mg, 57.4%)을 참고예 108에서 제조된 (R)-8-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (112.9 mg, 0.35 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.72 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.90-2.50 (m, 2H), 2.50-2.20 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H)
실시예 223. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-메틸-4-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (233.0 mg, 64.8%)을 참고예 92에서 제조된 (R)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (297.2 mg, 0.99 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.43 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.20-2.98 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.50-2.10 (m, 4H), 2.10-1.90 (m, 1H)
실시예 224. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-메톡시-4-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (340.7 mg, 73.1%)을 참고예 93에서 제조된 (R)-6-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (388.7 mg, 1.23 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.39 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.75-3.50 (m, 3H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.25-2.85 (m, 3H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.50-2.10 (m, 4H), 2.10-1.90 (m, 1H)
실시예 225. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-플루오로-4-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (267.8 mg, 64.0%)을 참고예 96에서 제조된 (R)-6-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (346.5 mg, 1.14 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.50 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.35-4.15 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.60-3.35 (m, 3H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.35-2.10 (m, 4H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 226. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-클로로-4-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (335.8 mg, 70.7%)을 참고예 97에서 제조된 (R)-6-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (397.0 mg, 1.24 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.50 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.55-3.35 (m, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.18-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.50-2.10 (m, 4H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 227. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-플루오로-4-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (59.4 mg, 12.1%)을 참고예 99에서 제조된 (R)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (407.6 mg, 1.34 mmol)를 (R)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.59 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.60-3.35 (m, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.18-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.55-2.15 (m, 4H), 2.00-1.85 (m, 1H)
실시예 228. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-(5-퀴놀릴아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
참고예 2에서 제조된 (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴 (20.0 mg, 0.10 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (4 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 16에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (36.0 mg 0.12 mmol) 및 탄산칼륨 (29.0 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올 = 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (5.3 mg, 13.7%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.86 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.25-5.49 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.62-3.80 (m, 1H), 3.32-3.60 (m, 2H), 3.01-3,25 (m, 2H), 2.62-2.82 (m, 2H), 2.21-2.42 (m, 2H), 1.96-2.19 (m, 3H)
실시예 229. (2S)-1-[2-[(3S)-3-(3-퀴놀릴아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (7.7 mg, 38.3%)을 참고예 6에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (25.6 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.44 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.87-4.67 (m, 2H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.67-2.05 (m, 7H), 1.88-1.79 (m, 1H).
실시예 230. (2S)-1-[2-[(3S)-3-(6-퀴놀릴아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (11.4 mg, 56.5%)을 참고예 111에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (25.6mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.58 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.90-4.65 (m, 2H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3.62-3.32 (m, 3H), 3.02-3.01 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.66-2.04 (m, 6H), 1.85-1.80 (m, 1H).
실시예 231. 5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-2-카르보니트릴
표제 화합물 (3.0 mg, 13.8%)을 참고예 112에서 제조된 (S)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (37.3 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.62-8.42 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 6.06 (d, 0.6H), 5.34 (d, 0.4H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.70-3.43 (m, 3H), 3.28-2.99 (m, 3H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.48-2.13 (m, 5H), 2.05-1.95 (m, 2H).
실시예 232. 5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-3-카르보니트릴
표제 화합물 (1.9 mg, 13.8%)을 참고예 113에서 제조된 (S)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (37.3 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.95-8.93 (m, 1.6H), 8.79 (s, 0.4H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.45 (d, 0.7H), 5.79 (d, 0.3H), 4.87-4.70 (m, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1.3H), 3.49-3.43 (m, 0.7H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 1H), 2.42-2.11 (m, 5H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H).
실시예 233. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(3-메톡시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (10.6 mg, 24.2%)을 참고예 114에서 제조된 (S)-3-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (37.9 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.63 (d, 1H), 7.64-7.53 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 6.57 (q, 1H), 5.39-5.38 (m, 0.5H), 5.02-5.00 (m, 0.5H), 4.72 (t, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.01 (s, 1.7H), 3.94 (s, 1.3H), 3.64-3.39 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.48-2.00 (m, 7H).
실시예 234. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(3-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (5.7 mg, 13.3%)을 참고예 115에서 제조된 (S)-3-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (36.5 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.76 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 6.60 (t, 1H), 4.97-4.79 (m, 1H), 4.21-4.19 (m, 1H), 3.67-3.43 (m, 4H), 3.31-3.07 (m, 2H), 2.96 (d, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.48-1.94 (m, 7H).
실시예 235. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(3-클로로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (13.7 mg, 34.4%)을 참고예 116에서 제조된 (S)-3-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (38.4 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.75 (s, 1H), 8.41-8.30 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.53 (d, 0.7H), 5.12 (d, 0.3H), 4.79 (d, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.67-3.41 (m, 3H), 3.34-3.08 (m, 2H), 2.94 (d, 1H), 2.84-2.68 (m, 1H), 2.45-1.92 (m, 7H).
실시예 236. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(7-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (6.8 mg, 16.1%)을 참고예 117에서 제조된 (S)-7-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (36.5 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.82 (s, 1H), 8.37-8.21 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.32-6.27 (m, 1H), 5.94 (d, 0.7H), 5.40 (d, 0.3H), 4.75 (dd, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.67-3.43 (m, 3H), 3.28-2.98 (m, 3H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.52-1.92 (m, 7H).
실시예 237. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(7-메톡시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (10.1 mg, 16.1%)을 참고예 118에서 제조된 (S)-7-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (37.9 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.75 (s, 1H), 8.25-8.14 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.45 (d, 0.6H), 5.11 (d, 0.3H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.14-4.13 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.65-3.27 (m, 4H), 3.13-2.95 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.37-1.94 (m, 7H).
실시예 238. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[[7-(트라이플루오로메틸)-5-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (15.0 mg, 31.0%)을 참고예 119에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (42.5 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.93-8.90 (m, 1H), 8.51-8.33 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.15 (d, 0.7H), 5.51 (d, 0.3H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.69-3.24 (m, 4H), 3.18-3.01 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.57-1.95 (m, 7H).
실시예 239. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(6-메틸-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (3.3 mg, 7.9%)을 참고예 120에서 제조된 (S)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (36.0 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.82 (s, 1H), 8.47-8.41 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (q, 1H), 4.98-4.77 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.57-3.29 (m, 3H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.60-2.39 (m, 5H), 2.29-2.15 (m, 5H), 1.93-1.84 (m, 2H).
실시예 240. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(6-메톡시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (5.1 mg, 11.6%)을 참고예 121에서 제조된 (S)-6-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (37.9 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.77 (s, 1H), 8.43-8.38 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (q, 1H), 5.13-4.76 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.58-3.35 (m, 3H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.70-2.36 (m, 2H), 2.32-2.05 (m, 5H), 1.97-1.82 (m, 2H).
실시예 241. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(6-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (12.8 mg, 30.1%)을 참고예 122에서 제조된 (S)-6-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (36.5 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.86-8.83 (m, 1H), 8.55-8.42 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 5.03-4.76 (m, 1H), 4.65-4.17 (m, 2H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.58-3.37 (m, 3H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 1H), 2.38-2.11 (m, 6H), 2.02-1.83 (m, 1H).
실시예 242. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-메틸-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (15.6 mg, 37.2%)을 참고예 123에서 제조된 (S)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (36.0 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.91 (s, 1H), 8.34-8.26 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.51-6.47 (m, 1H), 5.03-4.74 (m, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.69-3.28 (m, 4H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 4H), 2.47-1.91 (m, 7H)
실시예 243. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-메톡시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (3.7 mg, 8.5%)을 참고예 124에서 제조된 (S)-8-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (37.9 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.93 (s, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.69-3.32 (m, 4H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.43-1.83 (m, 8H)
실시예 244. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (1.9 mg, 4.3%)을 참고예 125에서 제조된 (S)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (36.5 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.93 (s, 1H), 8.42-8.29 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.46-6.41 (m, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.74-3.31 (m, 4H), 3.31-3.11 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.49-1.92 (m, 7H)
실시예 245. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[[8-(트라이플루오로메틸)-5-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (9.9 mg, 20.4%)을 참고예 126에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (42.5 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.99 (d, 1H), 8.51-8.31 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 6.49-6.45 (m, 1H), 6.37 (d, 0.6H), 6.65 (d, 0.4H), 4.78-4.69 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.68-3.41 (m, 3H), 3.28-2.98 (m, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.49-1.92 (m, 7H)
실시예 246. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[[8-(트라이플루오로메톡시)-5-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (23.6 mg, 46.9%)을 참고예 127에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (44.4 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.97-8.95 (m, 1H), 8.45-8.30 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.76 (d, 0.6H), 5.25 (d, 0.4H), 4.76 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.63-3.24 (m, 3H), 3.13-2.95 (m, 3H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.47-1.92 (m, 7H)
실시예 247. 5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르보니트릴
표제 화합물 (1.2 mg, 2.8%)을 참고예 128에서 제조된 (S)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (37.3 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.02-9.00 (m, 1H), 8.62-8.34 (m, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 4.80-4.67 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.75-3.43 (m, 4H), 3.31-3.14 (m, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.44-2.01 (m, 7H)
실시예 248. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-벤질옥시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (19.5 mg, 29.3%)을 참고예 129에서 제조된 (S)-8-(벤질옥시)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (47.1 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.95 (s, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.42-6.37 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.61-3.60 (m, 1H), 3.50-3.27 (m, 3H), 3.05-3.01 (m, 1.6H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.42-1.86 (m, 7.4H)
실시예 249. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-(3-퀴놀릴아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (10.2 mg, 26.6%)을 참고예 5에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (25.6 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.40 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.49-4.96 (m, 2H), 4.17-3.73 (m, 3H), 3.61-3.37 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 2H), 2.74-2.35 (m, 5H), 1.84-1.76 (m, 1H).
실시예 250. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-(6-퀴놀릴아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (4.9 mg, 12.8%)을 참고예 111에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (25.6 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.60 (d, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.46-5.13 (m, 1H), 5.15=4.90 (m, 1H), 4.59-4.47 (m, 1H), 4.17-3.66 (m, 3H), 3.52-3.32 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.88-2.61 (m, 3H), 2.48-2.21 (m, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H).
실시예 251. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-(7-퀴놀릴아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (12.2 mg, 31.6%)을 참고예 130에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드 (25.6 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.56 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.49-4.95 (m, 2H), 4.19-3.71 (m, 3H), 3.59-3.37 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.81-2.35 (m, 5H), 1.87-1.78 (m, 1H).
실시예 252. 5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-2-카르보니트릴
표제 화합물 (3.8 mg, 9.2%)을 참고예 112에서 제조된 (S)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (37.3 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.77-8.71 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.49-4.99 (m, 2H), 4.20-3.73 (m, 3H), 3.66-3.40 (m, 2H), 3.05-2.87 (m, 3H), 2.70-2.39 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 1H).
실시예 253. 5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-3-카르보니트릴
표제 화합물 (4.4 mg, 10.7%)을 참고예 113에서 제조된 (S)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (37.3 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 9.12 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.52-4.99 (m, 2H), 4.30-3.74 (m, 3H), 3.66-3.42 (m, 2H), 3.11-2.89 (m, 3H), 2.70-2.37 (m, 4H), 1.97-1.89 (m, 1H).
실시예 254. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(3-메톡시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (2.3 mg, 5.4%)을 참고예 114에서 제조된 (S)-3-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (37.9 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.51 (s, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.43-7.28 (m, 2H), 6.76-6.68 (m, 1H), 5.50-4.99 (m, 2H), 4.30-3.92 (m, 5H), 3.82-3.42 (m, 4H), 3.14-2.91 (m, 2H), 2.70-2.31 (m, 4H), 2.23-1.92 (m, 1H).
실시예 255. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(3-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (4.7 mg, 11.7%)을 참고예 115에서 제조된 (S)-3-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (36.5 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.70 (d, 1H), 8.39-8.32 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.49-4.97 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.05-3.38 (m, 4H), 3.07-2.85 (m, 3H), 2.67-2.35 (m, 4H), 1.92-1.85 (m, 1H).
실시예 256. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(3-클로로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (4.9 mg, 11.8%)을 참고예 116에서 제조된 (S)-3-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (38.4 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.69-8.67 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.49-4.97 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.05-3.71 (m, 2H), 3.63-3.38 (m, 2H), 3.08-2.89 (m, 3H), 2.66-2.36 (m, 4H), 1.90-1.87 (m, 1H).
실시예 257. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(7-메톡시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (3.0 mg, 7.2%)을 참고예 118에서 제조된 (S)-7-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (37.9 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.60 (d, 1H), 8.48-8.42 (m, 1H), 7.24 (q, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.49-4.95 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 4.00-3.91 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.61-3.36 (m, 2H), 3.04-2.88 (m, 3H), 2.60-2.32 (m, 4H), 1.88-1.85 (m, 1H).
실시예 258. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[[7-(트라이플루오로메틸)-5-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (3.5 mg, 7.7%)을 참고예 119에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (42.5 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.87 (d, 1H), 8.74-8.67 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.51-4.99 (m, 2H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.07-3.98 (dd, 1H), 3.85-3.73(m, 1H), 3.68-3.42 (m, 2H), 3.12-2.92 (m, 3H), 2.71-2.37 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 1H).
실시예 259. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(6-메틸-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (5.3 mg, 13.3%)을 참고예 120에서 제조된 (S)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (36.0 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-6-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.71 (d, 1H), 8.67-8.61 (m, 1H), 7.57 (q, 2H), 7.48 (q, 1H), 5.49-4.96 (m, 2H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.59-3.42(m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.70-2.32 (m, 7H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H).
실시예 260. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(6-메톡시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (2.5 mg, 5.9%)을 참고예 121에서 제조된 (S)-6-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (37.9 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.67 (d, 1H), 8.58-8.53 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 5.49-4.96 (m, 2H), 4.12-4.00 (m, 5H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.62-3.32(m, 2H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.85-2.36 (m, 5H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.95-1.76 (m, 1H).
실시예 261. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(6-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (4.6 mg, 11.3%)을 참고예 122에서 제조된 (S)-6-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (36.5 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.75-8.64 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 3H), 5.49-4.98 (m, 2H), 4.35 (br s, 1H), 4.06-3.72 (m, 2H), 3.61-3.32 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.95-2.68 (m, 2H), 2.64-2.19 (m, 4H), 1.94-1.82 (m, 1H).
실시예 262. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(8-메틸-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (8.6 mg, 21.6%)을 참고예 123에서 제조된 (S)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (36.0 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.78 (s, 1H), 8.60-8.58 (m, 1H), 7.41 (br s, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.49-4.96 (m, 2H), 4.17 (br s, 1H), 4.06-3.71 (m, 2H), 3.58-3.38 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 3H), 2.64-2.39 (m, 7H), 1.94-1.84 (m, 1H).
실시예 263. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(8-메톡시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (11.5 mg, 27.6%)을 참고예 124에서 제조된 (S)-8-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (37.9 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.93 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 5.49-4.95 (m, 2H), 4.19-3.67 (m, 6H), 3.55-3.36 (m, 2H), 3.17-2.89 (m, 2H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.52-2.13 (m, 3H), 2.05-1.86 (m, 2H).
실시예 264. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(8-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (1.8 mg, 4.5%)을 참고예 125에서 제조된 (S)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (36.5 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.82 (d, 1H), 8.69-8.63 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 5.50-5.38 (m, 1H), 5.32-4.98 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.14-3.99 (m, 1H), 3.86-3.73 (m, 1H), 3.67-3.44 (m, 2H), 3.09-2.88 (m, 3H), 2.75-2.33 (m, 4H), 1.93-1.88 (m, 1H).
실시예 265. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[[8-(트라이플루오로메틸)-5-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (3.9 mg, 8.6%)을 참고예 126에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (42.5 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.85 (d, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.49-4.98 (m, 2H), 4.24 (br s, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.83-3.40 (m, 3H), 3.09-2.90 (m, 3H), 2.68-2.36 (m, 4H), 1.98-1.88 (m, 1H).
실시예 266. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[[8-(트라이플루오로메톡시)-5-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (5.5 mg, 11.7%)을 참고예 127에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (44.4 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.84 (d, 1H), 8.69-8.63 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.49-5.37 (m, 1H), 5.30-4.98 (m, 1H), 4.19 (br s, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.66-3.40 (m, 2H), 3.08-2.88 (m, 3H), 2.69-2.36 (m, 4H), 1.91-1.88 (m, 1H).
실시예 267. 5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르보니트릴
표제 화합물 (2.6 mg, 6.3%)을 참고예 128에서 제조된 (S)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (37.3 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.89 (d, 1H), 8.77-8.69 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.50-5.38 (m, 1H), 5.31-5.00 (m, 1H), 4,38-4.30 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.86-3.43 (m, 3H), 3.13-2.92 (m, 3H), 2.72-2.41 (m, 4H), 2.02-1.96 (m, 1H).
실시예 268. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(8-벤질옥시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (3.2 mg, 6.4%)을 참고예 129에서 제조된 (S)-8-(벤질옥시)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (47.1 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.78 (d, 1H), 8.58-8.53 (m, 1H),7.51-7.45 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.49-5.25 (m, 3.2H), 4.95-4.93 (m, 0.8H), 4.04-3.64 (m, 3H), 3.58-3.29 (m, 2H), 2.97-2.80 (m, 3H), 2.58-2.28 (m, 4H), 1.87-1.80 (m, 1H).
실시예 269. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(7-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (7.2 mg, 15.9%)을 참고예 117에서 제조된 (S)-7-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (36.5 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.79 (t, 1H), 8.30-8.22 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.71-5.46 (m, 1H), 5.38-5.25 (m, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.15-3.44 (m, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.17-2.94 (m, 2H), 2.73-2.22 (m, 6H), 2.03-1.91 (m, 1H).
실시예 270. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[[8-(트라이플루오로메틸)-4-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (12.2 mg, 24.3%)을 참고예 131에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (42.5 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.68 (t, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.52-5.30 (m, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.26-3.54 (m, 4H), 3.45-3.02 (m, 3.5H), 2.78-2.26 (m, 4.5H), 2.10-1.88 (m, 1H).
실시예 271. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[[8-(트라이플루오로메틸)-4-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (8.0 mg, 15.4%)을 참고예 131에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (42.5 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.68 (t, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.42 (dd, 1H), 4.82-4.69 (m, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.66-3.45 (m, 3H), 3.30-3.01 (m, 3H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.50-2.13 (m, 5H), 2.06-1.99 (m, 1H).
실시예 272. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-(1,8-나프티리딘-3-일아미노)피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (67.7 mg, 26.6%)을 참고예 132에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (196.7 mg, 0.69 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.79 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.10-4.70 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 2H), 3.60-3.35 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 3H), 2.50-2.25 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 1H)
실시예 273. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-3-일)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (10.1 mg, 5.2%)을 참고예 133에서 제조된 (S)-7-클로로-N-(피롤리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (155.6 mg, 0.48 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.58 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 4.00-3.65 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.90-2.60 (m, 3H), 2.50-2.25 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 1H)
실시예 274. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-에톡시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (3.4 mg, 7.5%)을 참고예 134에서 제조된 (S)-8-에톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (39.6 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.93-8.91 (m, 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.66-4.45 (m, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.65-3.28 (m, 4H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.45-1.83 (m, 7H), 1.56 (t, 3H).
실시예 275. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(8-에톡시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (3.5 mg, 8.0%)을 참고예 134에서 제조된 (S)-8-에톡시-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (39.6 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.90 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 5.41-5.17 (m, 1H), 5.07-4.84 (m, 1H), 4.54-4.39 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.13-3.99 (m, 1.5H), 3.89-3.58 (m, 1.5H), 3.50-3.25 (m, 2H), 3.09-2.81 (m, 2H), 2.72-2.08 (m, 5H), 1.98-1.80 (m, 1H), 1.54 (td, 3H).
실시예 276. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(8-하이드록시-5-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (2.5 mg, 5.4%)을 참고예 135에서 제조된 (S)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-올 하이드로클로라이드 (36.2 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.78 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.50-5.24 (m, 1H), 5.07-4.95 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.96-3.69 (m, 2H), 3.56-3.34 (m, 2H), 3.50-3.25 (m, 2H), 3.16-2.89 (m, 2H), 2.76-2.16 (m, 5H), 2.05-1.87 (m, 1H).
실시예 277. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(8-메틸-6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (122.9 mg, 40.3%)을 참고예 136에서 제조된 (S)-8-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (239.9 mg, 0.80 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.63 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.20-4.90 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 4.00-3.70 (m, 1H), 3.55-3.30 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 1H)
실시예 278. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(8-플루오로-6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (222.3 mg, 48.9%)을 참고예 137에서 제조된 (S)-8-플루오로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (358.9 mg, 1.18 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.62 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.50-5.35 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.95-3.70 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.90-2.60 (m, 3H), 2.50-2.20 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 1H)
실시예 279. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(8-클로로-6-퀴놀릴)아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (314.5 mg, 86.0%)을 참고예 138에서 제조된 (S)-8-클로로-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (291.8 mg, 0.91 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.68 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.10-4.85 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.95-3.65 (m, 1H), 3.55-3.25 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.90-2.55 (m, 3H), 2.45-2.20 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 1H)
실시예 280. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[[8-(트라이플루오로메틸)-6-퀴놀릴]아미노]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (72.1 mg, 27.3%)을 참고예 139에서 제조된 (S)-N-(피롤리딘-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (215.7 mg, 0.61 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.75 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.50-5.35 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.95-3.65 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.90-2.60 (m, 3H), 2.50-2.20 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 1H)
실시예 281. N-메틸-5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (8.6 mg, 16.9%)을 참고예 140에서 제조된 (S)-N-메틸-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (41.0 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 10.95 (t, 1H), 8.87-8.85 (m, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.42 (dd, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H), 5.93-5.62 (m, 1H), 5.53-5.27 (m, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.92-3.69 (m, 2H), 3.67-3.38 (m, 2H), 3.29-3.03 (m, 6H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.54-2.20 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H).
실시예 282. N,N-다이메틸-5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (10.0 mg, 19.0%)을 참고예 141에서 제조된 (S)-N,N-다이메틸-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (42.7 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.86-8.84 (m, 1H), 8.31-8.26 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.49-6.44 (m, 1H), 5.62-4.80 (m, 3H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.96-3.63 (m, 2H), 3.60-3.25 (m, 2H), 3.22 (d, 3H), 3.17-2.87 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.62-2.20 (m, 5H), 2.03-1.95 (m, 1H).
실시예 283. N-페닐-5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (12.0 mg, 21.2%)을 참고예 142에서 제조된 (S)-N-페닐-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (48.5 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.88 (t, 1H), 8.74-8.71 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.28-5.81 (m, 1H), 5.43-5.24 (m, 1H), 4.91 (dd, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.03-3.15 (m, 5H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.75-2.18 (m, 5H), 2.03-1.95 (m, 1H).
실시예 284. N-메틸-N-페닐-5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (17.6 mg, 28.6%)을 참고예 143에서 제조된 (S)-N-메틸-N-페닐-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (50.21 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.85-8.81 (m, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 7.29-7.00 (m, 7H), 6.27-6.22 (m, 1H), 5.38-5.15 (m, 1H), 4.89 (dd, 1H), 4.02-3.66 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.35-3.22 (m, 2H), 3.06-2.79 (m, 2H), 2.61-1.98 (m, 5H), 1.89-1.78 (m, 1H).
실시예 285. N-벤질-N-메틸-5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (11.0 mg, 17.8%)을 참고예 144에서 제조된 (S)-N-벤질-N-메틸-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (51.89 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.88-8.85 (m, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.29-7.17 (m, 4H), 6.48-6.40 (m, 1H), 5.79-5.13 (m, 3H), 5.05-4.76 (m, 1H), 4.40-4.11 (m, 2H), 3.84-3.58 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.02-2.16 (m, 5H), 1.98-1.86 (m, 1H).
실시예 286. N-메틸-5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (10.1 mg, 29.7%)을 참고예 140에서 제조된 (S)-N-메틸-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (29.0 mg, 0.084 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 10.98-10.94 (m, 1H), 8.85-8.83 (m, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.39-5.65 (m, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.66-3.42 (m, 3H), 3.29-3.01 (m, 5H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.33-1.96 (m, 7H)
실시예 287. N-페닐-5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (4.4 mg, 12.1%)을 참고예 142에서 제조된 (S)-N-페닐-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (30.0 mg, 0.074 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.88 (t, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.43 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.09 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.28-5.81 (m, 1H), 5.44-5.24 (m, 1H), 4.91 (dd, 1H),4.23-4.15 (m, 1H), 4.04-3.17 (m, 5H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.39-2.18 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 1H)
실시예 288. N-벤질-N-메틸-5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (6.89 mg, 11.5%)을 참고예 144에서 제조된 (S)-N-벤질-N-메틸-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (52.0 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.91-8.88 (m, 1H), 8.33 (dt, 1H), 7.53 (dd, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.52-6.43(m, 1H), 5.80-5.32 (m, 1H), 4.99-4.74 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.63-3.43 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 3H), 2.45-1.92 (m, 7H).
실시예 289. N-메틸-N-페닐-5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (5.9 mg, 10.2%)을 참고예 143에서 제조된 (S)-N-메틸-N-페닐-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (50.3 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.86-8.82 (dd, 1H),8.38-8.28 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 4H), 6.18 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.98-3.70 (m, 2H), 3.66- 3.15 (m, 7H), 3.03 (br s, 1H), 2.32-2.07 (m, 4H), 2.02-1.96 (m, 1H).
실시예 290. N-(3-피리딜)-5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (21.8 mg, 50.5%)을 참고예 145에서 제조된 (S)-N-(피리딘-3-일)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (36.9 mg, 0.09 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.91-8.88 (m, 1H), 8.86-8.84 (m, 1H), 8.75-8.71 (m, 1H), 8.67 (d, 0.7H), 8.46-8.44 (m, 1.3H), 8.31 (d, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.87 (d, 0.7H), 6.62 (d, 1H), 5.95 (d, 0.3H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.67-3.40 (m, 3H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.49-2.12 (m, 8H), 2.04-1.97 (m, 1H).
실시예 291. N-(4-피리딜)-5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (11.2 mg, 19.8%)을 참고예 146에서 제조된 (S)-N-(피리딘-4-일)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (48.7 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.91-8.87 (m, 1H), 8.74-8.67 (m, 1.7H), 8.49-8.44 (dd, 2.3H), 7.76 (d, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.00 (d, 0.7H), 6.62 (d, 1H), 6.01 (d, 0.3H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.67-3.40 (m, 3H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.49-2.08 (m, 8H), 2.04-1.97 (m, 1H).
실시예 292. N-(4-피리딜)-5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (8.4 mg, 14.3%)을 참고예 146에서 제조된 (S)-N-(피리딘-4-일)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (48.7 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.92-8.89 (m, 1H), 8.72 (t, 1H), 8.59-8.43 (m, 3H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.54 (d, 0.6H), 5.97 (d, 0.4H), 5.52-5.28 (m, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.01-3.39 (m, 4H), 3.29-3.06 (m, 3H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.53-2.24 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H).
실시예 293. N-(2-피리딜)-5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (4.3 mg, 7.6%)을 참고예 147에서 제조된 (S)-N-(피리딘-2-일)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (48.7 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.06 (td, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.64 (dd, 0.6H), 8.54 (d, 1H), 8.44-8.40 (m, 1.4H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.74-6.65 (m, 1.6H), 5.85 (d, 0.4H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.68-3.43 (m, 4H), 3.28-3.04 (m, 3H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.51-2.11 (m, 6H), 2.03-2.00 (m, 1H).
실시예 294. N-(2-피리딜)-5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (1.7 mg, 2.9%)을 참고예 147에서 제조된 (S)-N-(피리딘-2-일)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (48.7 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.06 (td, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.54-8.40 (m, 3H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.28 (d, 0.5H), 5.85 (d, 0.5H), 5.51-5.28 (m, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.13-3.39 (m, 4H), 3.29-3.05 (m, 3H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.57-2.21 (m, 3H), 2.12-1.97 (m, 1H).
실시예 295. N-(3-피리딜)-5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (2.6 mg, 5.5%)을 참고예 145에서 제조된 (S)-N-(피리딘-3-일)-5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (36.9 mg, 0.09 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.96-8.95 (m, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.80-8.77 (m, 1H), 8.59-8.45 (m, 2H), 8.33-8.32 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.38 (d, 0.5H), 5.89 (d, 0.5H), 5.54-5.30 (m, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 4.15-3.39 (m, 4H), 3.29-3.07 (m, 3H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.58-2.23 (m, 3H), 2.13-1.99 (m, 1H).
실시예 296. N-[5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]-8-퀴놀릴]아세트아미드
표제 화합물 (5.9 mg, 12.2%)을 참고예 148에서 제조된 (S)-N-(5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-일)아세트아미드 하이드로클로라이드 (41.2 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.47 (s, 1H), 8.76-8.74 (m, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.39-8.28 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.52 (t, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.54-3.23 (m, 3H), 3.09-2.91 (m, 3H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.47-2.02 (m, 9H), 1.96-1.86 (m, 1H).
실시예 297. N-[5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]-8-퀴놀릴]아세트아미드
표제 화합물 (3.9 mg, 7.6%)을 참고예 148에서 제조된 (S)-N-(5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-일)아세트아미드 하이드로클로라이드 (41.2 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.47-9.46 (m, 1H), 8.77-8.74 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.45-5.21 (m, 1H), 5.01-4.88 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.08-3.38 (m, 3H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.47-2.18 (m, 5H), 2.00-1.83 (m, 1H).
실시예 298. N-[5-[[(3S)-1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]피롤리딘-3-일]아미노]-8-퀴놀릴]벤즈아미드
표제 화합물 (9.8 mg, 16.8%)을 참고예 149에서 제조된 (S)-N-(5-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-8-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드 (48.5 mg, 0.12 mmol)를 (S)-N-(피롤리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 10.46 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 2H), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 5.47-5.23 (m, 1H), 5.02-4.91 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.15-3.55 (m, 3H), 3.48-3.13 (m, 1H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.75-2.59 (m, 2H), 2.53-2.16 (m, 2.5H), 2.05-1.88 (m, 1.5H).
실시예 299. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
참고예 2에서 제조된 (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴 (152 mg, 0.80 mmol)을 무수 아세토니트릴 (4.0 mL)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 150에서 제조된 (S)-6-메톡시-4-(피롤리딘-3-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (224 mg, 0.80 mmol) 및 탄산칼륨 (441 mg, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올 = 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (76 mg, 24%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.54 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.41-5.17 (m, 1.3H), 5.12-5.00 (m, 1H), 4.91 (d, 0.7H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.29 (m, 3H), 3.23-3.09 (m, 1H), 3.07-2.89 (m, 2H), 2.75-2.54 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.32-2.09 (m, 2H)
실시예 300. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(3S)-3-[(6,7-다이메톡시-4-퀴놀릴)옥시] 피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
참고예 2에서 제조된 (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴 (71 mg, 0.37 mmol)을 무수 아세토니트릴 (2.0 mL)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 151에서 제조된 (S)-6,7-다이메톡시-4-(피롤리딘-3-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (114 mg, 0.37 mmol) 및 탄산칼륨 (204 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올 = 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (40 mg, 25%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.52 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.46-5.20 (m, 1.4H), 5.14-5.01 (m, 1H), 4.94 (d, 0.6H), 4.23-4.12 (m, 1H), 4.01 (d, 6H), 3.96-3.60 (m, 2H), 3.47-2.91 (m, 4H), 2.80-2.57 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.37-2.10 (m, 2H)
실시예 301. N-[1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (424.3 mg, 86.9%)을 참고예 152에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (409.7 mg, 1.25 mmol)를 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 11.47 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 5.40-4.70 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.85-3.50 (m, 2H), 3.50-3.10 (m, 2H), 3.00-2.75 (m, 2H), 2.55-2.20 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 2H)
실시예 302. (2S)-1-[2-[4-[에틸(3-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (132.5 mg, 38.4%)을 참고예 153에서 제조된 N-에틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (230.4 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.67 (d, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 5.07-4.73 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.36-3.19 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.33-2.03 (m, 7H), 1.90-1.85 (m, 3H), 1.21 (t, 3H).
실시예 303. (2S)-1-[2-[4-[에틸(6-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (274.8 mg, 79.7%)을 참고예 154에서 제조된 N-에틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (230.4 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.54 (dd, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.19 (q, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.06-4.79 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.29-3.12 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.31-1.96 (m, 6H), 1.86-1.78 (m, 4H), 1.18 (t, 3H).
실시예 304. (2S,4S)-1-[2-[4-[에틸(3-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (12.4 mg, 27.5%)을 참고예 153에서 제조된 N-에틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (36.1 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.69 (d, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.51-4.94 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.02-3.71 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 3H), 3.30-3.19 (m, 2H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.50-2.24 (m, 3H), 1.89-1.88 (m, 3H), 1.23 (t, 3H).
실시예 305. (2S,4S)-1-[2-[4-[에틸(5-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (39.8 mg, 88.5%)을 참고예 155에서 제조된 N-에틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (36.1 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.84 (d, 1H), 8.63 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.35 (q, 1H), 7.26 (d 1H), 5.44-4.83 (m, 2H), 4.10-3.83 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.37-3.06 (m, 4H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.69-2.20 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.81-1.59 (m, 4H), 0.86 (t, 3H).
실시예 306. (2S,4S)-1-[2-[4-[에틸(6-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (35.4 mg, 78.6%)을 참고예 154에서 제조된 N-에틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (36.1 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.54 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.20 (q, 1H), 6.78-6.77 (m, 1H), 5.44-4.87 (m, 2H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.95-3.64 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 2H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 3H), 1.86-1.82 (m, 4H), 1.18 (t, 3H).
실시예 307. (2S)-1-[2-[4-[메틸(2-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (45.7 mg, 13.7%)을 참고예 156에서 제조된 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-2-아민 하이드로클로라이드 (276.5 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.86 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.19-4.71 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.42-3.22 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 2.29-2.11 (m, 4H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.76 (d, 2H).
실시예 308. (2S)-1-[2-[4-[메틸(4-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (79.5 mg, 23.9%)을 참고예 157에서 제조된 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (276.5 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.67 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.09-4.75 (m, 1H), 3.70-3.48 (m, 3H), 3.31-3.12 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.29-2.01 (m, 8H), 1.80 (d, 2H).
실시예 309. (2S)-1-[2-[4-[메틸(5-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (220.8 mg, 66.4%)을 참고예 158에서 제조된 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (276.5 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.88 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.38 (q, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.18-4.72 (m, 1H), 3.72-3.48 (m, 2H), 3.33-3.02 (m, 3H), 2.95-2.81 (m, 5H), 2.34-2.06 (m, 6H), 2.01-1.80 (m, 4H).
실시예 310. (2S)-1-[2-[4-[메틸(6-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (171.0 mg, 51.4%)을 참고예 159에서 제조된 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (276.5 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.62 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (q, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.11-4.75 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.38-3.20 (m, 2H), 3.16-2.97 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.35-2.08 (m, 7H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H).
실시예 311. (2S)-1-[2-[4-[메틸(7-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (35.8 mg, 10.7%)을 참고예 160에서 제조된 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드 (276.5 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.73 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.10 (q, 1H), 5.14-4.77 (m, 1H), 3.86-3.55 (m, 3H), 3.39-3.00 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.45-2.09 (m, 6H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H).
실시예 312. (2S)-1-[2-[4-[푸로[3,2-c]피리딘-7-일(메틸)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (139.4 mg, 43.1%)을 참고예 161에서 제조된 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 (267.7 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.17-4.75 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.39-3.19 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 5H), 2.36-1.92 (m, 8H), 1.81-1.78 (m, 2H).
실시예 313. (2S)-1-[2-[4-[5-아이소퀴놀릴(메틸)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (28.4 mg, 8.5%)을 참고예 162에서 제조된 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (267.7 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 9.18 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64-7.51 (m, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 3.73-3.50 (m, 2H), 3.26-2.85 (m, 8H), 2.22-2.09 (m, 6H), 1.95-1.80 (m, 4H).
실시예 314. (2S)-1-(2-(4-(아이소퀴놀린-6-일(메틸)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (146.1 mg, 44.0%)을 참고예 163에서 제조된 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (267.7 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.84 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.17-4.76 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.45-3.22 (m, 3H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 4H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 2H).
실시예 315. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[메틸(6-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (4.4 mg, 10.2%)을 참고예 159에서 제조된 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (34.5 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.62 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.49-4.93 (m, 2H), 4.21-3.91 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.46-3.18 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.80-2.63 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 3H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H).
실시예 316. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[메틸(3-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (12.0 mg, 27.5%)을 참고예 164에서 제조된 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (34.5 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.76 (d, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 5.51-4.95 (m, 2H), 4.22-3.92 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.46-3.19 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.81-2.65 (m, 1H), 2.41-2.24 (m, 3H), 2.18-1.79 (m, 4H).
실시예 317. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[3-아이소퀴놀릴(메틸)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (18.7 mg, 43.1%)을 참고예 165에서 제조된 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (34.5 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.75 (d, 1H), 7.95 (q, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.43 (q, 2H), 7.21 (d, 1H), 5.49-4.93 (m, 2H), 4.20-3.91 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.45-3.17 (m, 2H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 3H), 2.13-1.77 (m, 4H).
실시예 318. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[5-아이소퀴놀릴(메틸)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (28.4 mg, 65.4%)을 참고예 162에서 제조된 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (34.5 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.21 (s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.47-4.91 (m, 2H), 4.18-3.90 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.42-3.13 (m, 3H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.78-2.61 (m, 1H), 2.38-1.82 (m, 7H).
실시예 319. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[7-아이소퀴놀릴(메틸)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (14.0 mg, 32.1%)을 참고예 166에서 제조된 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-7-아민 하이드로클로라이드 (34.5 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.06 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.51-4.95 (m, 2H), 4.23-3.92 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.47-3.23 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.41-2.29 (m, 3H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H).
실시예 320. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[8-아이소퀴놀릴(메틸)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (20.4 mg, 46.9%)을 참고예 166에서 제조된 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-8-아민 하이드로클로라이드 (34.5 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.51 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 5.45-4.87 (m, 2H), 4.11-3.70 (m, 2H), 3.47-3.09 (m, 3H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.74-2.57 (m, 2H), 2.37-2.22 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H).
실시예 321. (2S)-1-[2-[4-[3-아이소퀴놀릴(메틸)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (97.5 mg, 28.0%)을 참고예 165에서 제조된 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (276.5 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.75 (d, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 5.10-4.76 (m, 1H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.38-3.17 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.37-1.79 (m, 10H).
실시예 322. (2S)-1-[2-[4-[메틸-(6-메틸-3-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (75.9 mg, 22.0%)을 참고예 168에서 제조된 N,6-다이메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (344.5 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.65 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.09-4.75 (m, 1H), 4.21-3.96 (m, 2H), 3.67-3.50 (m, 3H), 3.33-3.18 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.30-2.06 (m, 5H), 1.98-1.87 (m, 3H).
실시예 323. (S)-1-(2-(4-((6-메톡시퀴놀린-3-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (55.8 mg, 15.5%)을 참고예 169에서 제조된 6-메톡시-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (344.5 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.54 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.06-4.72 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.34-3.13 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.36-1.86 (m, 8H), 1.74 (d, 2H).
실시예 324. (2S)-1-[2-[4-[(7-메톡시-3-퀴놀릴)-메틸-아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (59.0 mg, 16.4%)을 참고예 170에서 제조된 7-메톡시-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (344.5 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.68 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.13-4.78 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71-3.49 (m, 3H), 3.35-3.17 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.33-1.87 (m, 10H).
실시예 325. (2S)-1-[2-[4-[메틸-(8-메톡시-3-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (53.3 mg, 14.8%)을 참고예 171에서 제조된 8-메톡시-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (344.5 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.65 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.02-4.67 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.71-3.40 (m, 3H), 3.29-3.08 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.31-1.97 (m, 6H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 2H).
실시예 326. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[메틸-(6-메틸-3-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (13.0 mg, 28.9%)을 참고예 168에서 제조된 N,6-다이메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (36.1 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.66 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.49-4.93 (m, 2H), 4.19-4.01 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H), 3.09-2.93 (m,2H), 2.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.24-1.89 (m, 6H), 1.79-1.76 (m, 2H).
실시예 327. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((6-메톡시퀴놀린-3-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (7.3 mg, 15.5%)을 참고예 169에서 제조된 6-메톡시-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (37.8 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.54 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.46-5.24 (m, 2H), 4.14-3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.40-3.13 (m, 2H), 3.07-2.92 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.75-2.57 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 3H), 2.10-1.84 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H).
실시예 328. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((7-메톡시퀴놀린-3-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (11.6 mg, 24.7%)을 참고예 170에서 제조된 7-메톡시-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (37.8 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.68 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.50-4.94 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.46-3.17 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.49-2.24 (m, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 3H).
실시예 329. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(8-메톡시-3-퀴놀릴)-메틸-아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (3.8 mg, 8.0%)을 참고예 171에서 제조된 8-메톡시-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (37.8 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.72 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.50-4.94 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.46-3.21 (m, 2H), 3.11-2.96 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.50-2.22 (m, 3H), 2.15-1.86 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 3H).
실시예 330. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(8-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
참고예 2에서 제조된 (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴 (90.4 mg, 0.47 mmol)을 무수 아세토니트릴 (4 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 참고예 172에서 제조된 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (151.0 mg, 0.47 mmol) 및 탄산칼륨 (262.3 mg, 1.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 농축시킨 다음에, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올 = 10/1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (76.2 mg, 40.2%)을 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 ㎒) δ 8.94 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.10-4.80 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.55-3.15 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 3H)
실시예 331. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(8-메틸-5-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (46.7 mg, 24.9%)을 참고예 173에서 제조된 8-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (61.2 mg, 0.20 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.93 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.65 (m, 2H), 3.55-3.16 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.50-2.25 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.95-1.50 (m, 3H)
실시예 332. (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-벤질옥시-5-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (109.7 mg, 47.4%)을 참고예 174에서 제조된 8-(벤질옥시)-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (134.2 mg, 0.33 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.97 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.41-7.26 (m, 4H), 6.92 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.05-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 3H)
실시예 333. (2S,4S)-1-[2-[4-[(3-클로로-5-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (191.7 mg, 97.1%)을 참고예 175에서 제조된 3-클로로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (241.4 mg, 0.72 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.80 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.10-3.70 (m, 2H), 3.60-3.10 (m, 3H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 3H)
실시예 334. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[[8-(트라이플루오로메틸)-5-퀴놀릴]아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (116.6 mg, 54.7%)을 참고예 176에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (137.5 mg, 0.37 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.01 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.70-3.15 (m, 3H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.80-2.55 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.95-1.55 (m, 3H)
실시예 335. 5-[[1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]퀴놀린-2-카르보니트릴
표제 화합물 (42.1 mg, 21.8%)을 참고예 177에서 제조된 5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (299.7 mg, 0.92 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.29 (d, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.60-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.10-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 3H)
실시예 336. (2S,4S)-1-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일아미노)피페리딘-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (239.9 mg, 93.6%)을 참고예 178에서 제조된 N-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 (202.4 mg, 0.66 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.31 (s, 1H), 7.31-7.17 (m, 3H), 6.52 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.15-3.70 (m, 2H), 3.55-3.10 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 3H)
실시예 337. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(6-플루오로-4-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (22.9 mg, 23.2%)을 참고예 179에서 제조된 6-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (154.5 mg, 0.49 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.53 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.55-5.35 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.90-3.50 (m, 3H), 3.50-3.10 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 3H)
실시예 338. (2S,4S)-1-[2-[4-[(6-클로로-4-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (35.0 mg, 34.0%)을 참고예 180에서 제조된 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (194.2 mg, 0.58 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.54 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.65-3.20 (m, 3H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 3H)
실시예 339. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-(4-아이소퀴놀릴아미노)-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (180.2 mg, 40.5%)을 참고예 181에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (350.0 mg, 1.17 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.68 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.15-3.70 (m, 2H), 3.65-3.20 (m, 3H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 3H)
실시예 340. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-(5-아이소퀴놀릴아미노)-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (153.2 mg, 34.5%)을 참고예 182에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (305.9 mg, 1.02 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.10-3.70 (m, 2H), 3.60-3.15 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 3H)
실시예 341. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-(6-아이소퀴놀릴아미노)-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (28.4 mg, 6.4%)을 참고예 183에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (137.6 mg, 0.46 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.35-4.15 (m, 1H), 4.15-3.70 (m, 2H), 3.55-3.15 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 3H)
실시예 342. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-(8-아이소퀴놀릴아미노)-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (40.8 mg, 9.2%)을 참고예 184에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-8-아민 하이드로클로라이드 (374.8 mg, 1.25 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.32 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.60-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 3H)
실시예 343. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(8-메틸-4-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (205.7 mg, 52.8%)을 참고예 185에서 제조된 8-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (309.6 mg, 0.99 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.58 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.65-3.15 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.76-2.55 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 3H)
실시예 344. (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-클로로-4-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (16.6 mg, 4.1%)을 참고예 186에서 제조된 8-클로로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (70.1 mg, 0.21 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.54 (d, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 5.70-5.20 (m, 1H), 5.05-4.85 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.15 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 3H)
실시예 345. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(8-플루오로-4-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (18.7 mg, 4.8%)을 참고예 187에서 제조된 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (192.9 mg, 0.61 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.59 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.65-3.20 (m, 3H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 3H)
실시예 346. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[[8-(트라이플루오로메틸)-4-퀴놀릴]아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (347.4 mg, 78.5%)을 참고예 188에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (341.3 mg, 0.93 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.65 (d, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.44 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.50-5.20 (m, 1H), 5.10-4.85 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.00-3.65 (m, 2H), 3.60-3.10 (m, 3H), 3.05-2.80 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 3H)
실시예 347. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[[8-(트라이플루오로메톡시)-5-퀴놀릴]아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (125.5 mg, 82.2%)을 참고예 189에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)-8-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (408.2 mg, 1.06 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.00 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 3H)
실시예 348. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(3-메톡시-5-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (284.9 mg, 75.5%)을 참고예 190에서 제조된 3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (302.7 mg, 0.92 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.65 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.50-5.20 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.10-3.70 (m, 2H), 3.55-3.10 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.95-1.55 (m, 3H)
실시예 349. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(3-플루오로-5-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (147.1 mg, 37.0%)을 참고예 191에서 제조된 3-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (316.6 mg, 1.00 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.75 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 5.50-5.20 (m, 1H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.10-3.70 (m, 2H), 3.60-3.10 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.80-2.55 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 3H)
실시예 350. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[푸로[3,2-c]피리딘-7-일(메틸)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (8.9 mg, 21.0%)을 참고예 161에서 제조된 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드 (33.4 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (MeOD4, 400 ㎒) δ 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.51-4.96 (m, 2H), 4.15-3.75 (m, 3H), 3.42-3.20 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.40 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H).
실시예 351. (2S,4S)-1-[2-[4-[(1-클로로-5-아이소퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (34.6 mg, 60.8%)을 참고예 192에서 제조된 1-클로로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (45.8 mg, 0.14 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.21 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.88-7.49 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.15-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 3H)
실시예 352. (2S,4S)-1-[2-[4-[(3-클로로-5-아이소퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (194.4 mg, 50.9%)을 참고예 193에서 제조된 3-클로로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (307.2 mg, 0.92 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.95 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.55-5.35 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.55-3.15 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 3H)
실시예 353. (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-클로로-5-아이소퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (193.7 mg, 63.6%)을 참고예 194에서 제조된 8-클로로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (245.2 mg, 0.73 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.58 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.00-3.65 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 3H)
실시예 354. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(4-메틸-5-아이소퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (307.2 mg, 93.3%)을 참고예 195에서 제조된 4-메틸-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (261.6 mg, 0.83 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.93 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.50-5.20 (m, 1H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.15 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 3H)
실시예 355. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(3-메톡시-5-아이소퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (76.0 mg, 16.2%)을 참고예 196에서 제조된 3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (376.0 mg, 1.14 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.86 (s, 1H), 7.48-7.21 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.60-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.60-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 3H)
실시예 356. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(8-니트로-5-아이소퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (95.6 mg, 19.7%)을 참고예 197에서 제조된 8-니트로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (165.1 mg, 0.48 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.66 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.60-5.20 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.70-3.15 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 3H)
실시예 357. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(8-플루오로-5-아이소퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (225.9 mg, 49.7%)을 참고예 198에서 제조된 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (348.2 mg, 1.09 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.45 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.15 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 3H)
실시예 358. (2S)-1-[2-[4-[(2-클로로-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-4-일)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (210.7 mg, 95.2%)을 참고예 199에서 제조된 2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민 하이드로클로라이드 (190.9 mg, 0.48 mmol)를 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.07-7.02 (m, 2H), 6.20-6.10 (m, 1H), 5.00-4.70 (m, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.40 (m, 2H), 3.35-3.10 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.45-2.25 (m, 3H), 2.25-2.00 (m, 4H), 1.90-1.60 (m, 3H)
실시예 359. (2S)-1-[2-[4-[(2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (148.0 mg, 74.3%)을 참고예 200에서 제조된 2-클로로-8-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민 하이드로클로라이드 (128.7 mg, 0.37 mmol)를 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.59-7.54 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 5.90-5.75 (m, 1H), 5.10-4.70 (m, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 3.80-3.50 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 2H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.90-1.60 (m, 3H)
실시예 360. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-(2,6-나프티리딘-4-일아미노)-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (55.6 mg, 42.1%)을 참고예 201에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)-2,6-나프티리딘-4-아민 하이드로클로라이드 (104.1 mg, 0.35 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.10 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.50-3.15 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 3H)
실시예 361. (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-클로로-4-아이소퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (91.6 mg, 63.7%)을 참고예 202에서 제조된 8-클로로-N-(피페리딘-4-일)아이소퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 (95.1 mg, 0.28 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.29 (d, 1H), 7.81-7.66 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.15-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 3H)
실시예 362. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-(3-퀴놀릴아미노)-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (154.9 mg, 60.1%)을 참고예 203에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (202.9 mg, 0.68 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.44 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44-7.43 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.15-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 3H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H)
실시예 363. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(6-메틸-3-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (102.5 mg, 38.4%)을 참고예 204에서 제조된 6-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (131.9 mg, 0.42 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.35 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.05-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.45-2.20 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H)
실시예 364. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(6-플루오로-3-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (167.9 mg, 62.2%)을 참고예 205에서 제조된 6-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (201.1 mg, 0.63 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.35 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.75 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 2H)
실시예 365. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(6-메톡시-3-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (85.7 mg, 30.8%)을 참고예 206에서 제조된 6-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (179.4 mg, 0.54 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.26 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 2H)
실시예 366. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(7-메톡시-3-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (39.6 mg, 14.2%)을 참고예 207에서 제조된 7-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (61.0 mg, 0.19 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.38 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H)
실시예 367. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(8-메톡시-3-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (29.5 mg, 10.6%)을 참고예 208에서 제조된 8-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-3-아민 하이드로클로라이드 (72.5 mg, 0.22 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.42 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.06-3.70 (m, 2H), 3.60-3.25 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.60-2.35 (m, 3H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 2H)
실시예 368. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-(1,8-나프티리딘-3-일아미노)-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (109.4 mg, 49.7%)을 참고예 209에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (173.4 mg, 0.58 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.79 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 2H)
실시예 369. (2S,4S)-1-[2-[4-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-3-일)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (13.8 mg, 20.6%)을 참고예 210에서 제조된 7-클로로-N-(피페리딘-4-일)-1,8-나프티리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (53.6 mg, 0.16 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.55 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 3H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 2H)
실시예 370. (2S)-1-[2-[4-[(8-에톡시-5-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (35.4 mg, 9.8%)을 참고예 211에서 제조된 8-에톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (302.9 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.90 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.34 (q, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.17-4.69 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.73-3.58 (m, 2H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.37-3.13 (m, 3H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.35-2.00 (m, 8H), 1.73-1.56 (m, 2H), 1.53 (t, 3H).
실시예 371. (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-에톡시-5-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (2.4 mg, 5.0%)을 참고예 211에서 제조된 8-에톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (37.8 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.90 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.36 (q, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.46-4.87 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.17-3.67 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.44-3.21 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 1H), 2.35-2.10 (m, 5H), 1.75-1.53 (m, 5H).
실시예 372. (2S,4S)-1-[2-[4-(1,3-벤조티아졸-7-일아미노)-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (266.8 mg, 61.2%)을 참고예 212에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)벤조[d]티아졸-7-아민 하이드로클로라이드 (344.8 mg, 1.13 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 8.92 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.60-3.15 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 2H)
실시예 373. (2S,4S)-1-[2-[4-[(1-아세틸인돌린-4-일)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (45.8 mg, 12.8%)을 참고예 213에서 제조된 1-(4-(피페리딘-4-일아미노)인돌린-1-일)에탄-1-온 하이드로클로라이드 (286.8 mg, 0.86 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.63 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.50-3.15 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.75-1.45 (m, 2H)
실시예 374. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(8-메틸-6-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (149.1 mg, 65.6%)을 참고예 214에서 제조된 8-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (180.7 mg, 0.58 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.64 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 3H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H)
실시예 375. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(8-플루오로-6-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (305.3 mg, 83.1%)을 참고예 215에서 제조된 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (292.4 mg, 0.92 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.63 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H)
실시예 376. (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-클로로-6-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (265.9 mg, 62.6%)을 참고예 216에서 제조된 8-클로로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (341.7 mg, 1.02 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.80 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 3H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H)
실시예 377. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[[8-(트라이플루오로메틸)-6-퀴놀릴]아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (270.6 mg, 83.7%)을 참고예 217에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)-8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (264.8 mg, 0.72 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.75 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H)
실시예 378. (2S)-1-[2-[4-[(2-옥소크로멘-4-일)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (25.9 mg, 72.0%)을 참고예 218에서 제조된 4-(피페리딘-4-일아미노)-2H-크로멘-2-온 하이드로클로라이드 (30.0 mg, 0.09 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.55-7.47 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 5.03-4.75 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 2H), 3.32-3.17 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.39-2.06 (m, 8H), 1.92-1.66 (m, 2H).
실시예 379. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(2-옥소크로멘-4-일)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (20.3 mg, 53.8%)을 참고예 218에서 제조된 4-(피페리딘-4-일아미노)-2H-크로멘-2-온 하이드로클로라이드 (30.0 mg, 0.09 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.56-7.47 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.50-5.25 (m, 2.4H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.95 (d, 0.6H), 4.22-4.16 (m, 1.5H), 4.00-3.72 (m, 1.5H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.37-3.17 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.79-2.64 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.94-1.64 (m, 2H).
실시예 380. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-(1,5-나프티리딘-4-일아미노)-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (4.3 mg, 10.2%)을 참고예 219에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)-1,5-나프티리딘-4-아민 하이드로클로라이드 (33.1 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.69 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.57 (q, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.51-4.94 (m, 2H), 4.26-3.93 (m, 1H), 3.90-3.73 (m, 1H), 3.59-3.26 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.49-2.16 (m, 4H), 1.89-1.67 (m, 3H).
실시예 381. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[[2-(트라이플루오로메틸)-6-퀴놀릴]아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (429.7 mg, 81.7%)을 참고예 220에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (430.8 mg, 1.17 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.02 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 2H)
실시예 382. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(4-메톡시-6-퀴놀릴)아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (25.9 mg, 20.5%)을 참고예 221에서 제조된 4-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 (101.7 mg, 0.31 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.49 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 2H)
실시예 383. (2S,4S)-1-[2-[4-[(2-브로모-4-피리딜)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (65.4 mg, 22.1%)을 참고예 222에서 제조된 2-브로모-N-(피페리딘-4-일)피리딘-4-아민 하이드로클로라이드 (237.3 mg, 0.72 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.91 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.45-3.15 (m, 3H), 3.05-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 3H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H)
실시예 384. (2S,4S)-1-[2-[4-(3H-벤즈이미다졸-4-일아미노)-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (363.5 mg, 97.2%)을 참고예 223에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-아민 하이드로클로라이드 (292.1 mg, 1.01 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.99 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 2H)
실시예 385. (2S,4S)-1-[2-[4-[(2-클로로-6-모르폴리노-4-피리딜)아미노]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (157.9 mg, 29.9%)을 참고예 224에서 제조된 2-클로로-6-모르폴리노-N-(피페리딘-4-일)피리딘-4-아민 하이드로클로라이드 (431.5 mg, 1.17 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 5.95 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.25-4.05 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 6H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.40-3.15 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 2H)
실시예 386. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[[3-(트라이플루오로메틸)-5-퀴놀릴]아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (450.5 mg, 92.9%)을 참고예 225에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (397.5 mg, 1.08 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.03 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 2H)
실시예 387. (2S)-1-[2-[4-[[3-(트라이플루오로메틸)-5-퀴놀릴]아미노]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (324.7 mg, 69.7%)을 참고예 225에서 제조된 N-(피페리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 (397.5 mg, 1.08 mmol)를 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.20-4.70 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 3.85-3.60 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 3H), 3.45-3.20 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 5H), 1.90-1.60 (m, 2H)
실시예 388. 5-[[1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]-N-페닐-퀴놀린-3-카르복스아미드
표제 화합물 (29.3 mg, 53.3%)을 참고예 226에서 제조된 N-페닐-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (46.0 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.33 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.38 (q, 2H), 7.18 (q, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.48-4.92 (m, 2H), 4.03-3.70 (m, 2H), 3.47-3.23 (m, 2H), 3.19 (d, 1H), 3.00-2.61 (m, 3H), 2.40-2.28 (m, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 3H).
실시예 389. N-벤질-N-메틸-5-[[1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]퀴놀린-3-카르복스아미드
표제 화합물 (42.1 mg, 72.4%)을 참고예 227에서 제조된 N-벤질-N-메틸-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (50.2 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.90 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36-7.19 (m, 6H), 6.60 (s, 1H), 5.45-4.89 (m, 2H), 4.76-3.73 (m, 5H), 3.44-2.88 (m, 8H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.47-2.22 (m, 3H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.75-1.48 (m, 2H).
실시예 390. N-메틸-5-[[1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (11.7 mg, 24.4%)을 참고예 228에서 제조된 N-메틸-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (39.2 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 10.92 (d, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 5.47-4.91 (m, 2H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.21-3.71 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.42-3.16 (m, 3H), 3.09 (d, 3H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.40-1.58 (m, 6H).
실시예 391. N,N-다이메틸-5-[[1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (24.2 mg, 48.7%)을 참고예 229에서 제조된 N,N-다이메틸-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (40.7 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.82 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.44-4.86 (m, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.19-3.71 (m, 2H), 3.46-3.47 (m, 3H), 3.28-3.13 (m, 4H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.46-2.02 (m, 5H).
실시예 392. N-메틸-5-[[1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]-N-페닐-퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (11.4 mg, 20.3%)을 참고예 230에서 제조된 N-메틸-N-페닐-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (47.5 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.84-8.83 (m, 1H), 8.04-8.02 (d, 1H), 7.27-6.99 (m, 7H), 6.34 (s, 1H), 5.41-5.20 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.14-3.82 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.63-3.41 (m, 3H), 3.37-3.21 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.66-2.51 (m, 1H), 2.36-2.00 (m, 5H), 1.74-1.51 (m, 2H).
실시예 393. N-벤질-N-메틸-5-[[1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (12.5 mg, 21.5%)을 참고예 231에서 제조된 N-벤질-N-메틸-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (49.1 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.81 (s, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.27-7.14 (m, 4H), 6.50 (q, 1H), 5.39-4.89 (m, 2H), 4.30 (q, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.88-3.61 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 3H), 2.83-2.82 (m, 2H), 2.65-2.45 (m, 3H), 2.39-2.00 (m, 5H), 1.77-1.58 (m, 2H).
실시예 394. 5-[[1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]-N-페닐-퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (29.6 mg, 53.7%)을 참고예 232에서 제조된 N-페닐-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (54.0 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 13.47 (s, 1H), 8.87-8.85 (m, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.09 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 5.42-4.88 (m, 3H), 4.14-3.86 (m, 1H), 3.84-3.65 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.34-3.12 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.43-2.10 (m, 5H), 1.90-1.63 (m, 2H).
실시예 395. N-메틸-5-[[1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (243.0 mg, 65.6%)을 참고예 228에서 제조된 N-메틸-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (313.6 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 10.91 (d, 1H), 8.84 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.10-4.74 (m, 2H), 3.76-3.49 (m, 3H), 3.37-3.17 (m, 2H), 3.09 (d, 3H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.42-2.07 (m, 8H), 1.88-1.63 (m, 2H)
실시예 396. 5-[[1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]-N-페닐-퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (185.5 mg, 43.6%)을 참고예 232에서 제조된 N-페닐-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (369.0 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 13.46 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.09 (t, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 5.08-4.74 (m, 2H), 3.73-3.47 (m, 3H), 3.36-3.16 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.41-2.13 (m, 8H), 1.90-1.64 (m, 2H)
실시예 397. N-벤질-N-메틸-5-[[1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (256.2 mg, 57.0%)을 참고예 231에서 제조된 N-벤질-N-메틸-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (393.7 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.89-8.86 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.30-7.18 (m, 4H), 6.56 (dd, 1H), 5.17-4.73 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.73-3.47 (m, 3H), 3.39-3.15 (m, 2H), 3.10 (s, 1.5H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.68 (s, 1.5H), 2.42-2.03 (m, 9H), 1.80-1.59 (m, 2H).
실시예 398. N-메틸-5-[[1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]-N-페닐-퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (45.5 mg, 10.4%)을 참고예 230에서 제조된 N-메틸-N-페닐-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (381.3 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.88 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.30-6.95 (m, 7H), 6.38 (s, 1H), 5.14-4.73 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.66-3.50 (m, 4H), 3.40-3.15 (m, 3H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.37-1.99 (m, 9H), 1.76-1.57 (m, 2H)
실시예 399. 5-[[1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]-N-(2-피리딜)퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (340.4 mg, 80.0%)을 참고예 233에서 제조된 5-(피페리딘-4-일아미노)-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (369.9 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.04 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.41 (q, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.09-4.75 (m, 2H), 3.76-3.51 (m, 3H), 3.38-3.18 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.31-2.07 (m, 6H), 1.75-1.65 (m, 2H).
실시예 400. 5-[[1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]-N-(3-피리딜)퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (316.8 mg, 74.4%)을 참고예 234에서 제조된 5-(피페리딘-4-일아미노)-N-(피리딘-3-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (369.9 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.92 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 7.41 (q, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.07-4.74 (m, 2H), 3.76-3.49 (m, 3H), 3.37-3.18 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.31-2.07 (m, 6H), 1.91-1.65 (m, 2H).
실시예 401. 5-[[1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]-N-(4-피리딜)퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (85.1 mg, 20.0%)을 참고예 235에서 제조된 5-(피페리딘-4-일아미노)-N-(피리딘-4-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (369.9 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.97 (dd, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.52 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.47 (q, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.06-4.77 (m, 2H), 3.78-3.50 (m, 3H), 3.39-3.21 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.34-2.09 (m, 6H), 1.94-1.76 (m, 2H).
실시예 402. 5-[[1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]-N-피리미딘-2-일-퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (324.4 mg, 76.0%)을 참고예 236에서 제조된 5-(피페리딘-4-일아미노)-N-(피리미딘-2-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (370.7 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.00 (t, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.68 (dd, 2H), 8.29 (d, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.09-4.99 (m, 1.4H), 5.76-4.75 (m, 0.6H), 3.72-3.51 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.34-3.17 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.30-2.08 (m, 6H), 1.75-1.65 (m, 2H).
실시예 403. 5-[[1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]-N-피리미딘-2-일-퀴놀린-8-카르복스아미드.
표제 화합물 (16.3 mg, 29.5%)을 참고예 236에서 제조된 5-(피페리딘-4-일아미노)-N-(피리미딘-2-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (46.3 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.99 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.68 (d, 2H), 8.32-8.29 (m, 1H), 7.39 (q, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.48-5.27 (m, 1.4H), 5.09-4.92 (m, 1.6H), 4.20-3.72 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.43-3.17 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.49-1.83 (m, 6H), 1.75-1.55 (m, 2H).
실시예 404. 5-[[1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]-N-(2-피리딜)퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (45.5 mg, 82.6%)을 참고예 233에서 제조된 5-(피페리딘-4-일아미노)-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (46.3 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.99 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.36 (q, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.69-6.56 (m, 1H), 5.45-5.25 (m, 1.4H), 5.12-4.90 (m, 1.6H), 4.18-3.69 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.41-3.14 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.38-2.12 (m, 7H), 1.68-1.63 (m, 2H).
실시예 405. 5-[[1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]-N-(3-피리딜)퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (6.8 mg, 12.3%)을 참고예 234에서 제조된 5-(피페리딘-4-일아미노)-N-(피리딘-3-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (46.3 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.92 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 7.41 (q, 1H), 7.30 (q, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 5.49-5.29 (m, 1.4H), 5.06-4.93 (m, 1,6H), 4.23-4.13 (dd, 0.6H), 3.95-3.71 (m, 1.4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.42-3.18 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.48-2.15 (m, 5H), 1,88-1.67 (m, 2H)
실시예 406. 5-[[1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]-N-(4-피리딜)퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (1.3 mg, 2.3%)을 참고예 235에서 제조된 5-(피페리딘-4-일아미노)-N-(피리딘-4-일)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (46.3 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.98 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.53 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (q, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.29 (d, 0.4H), 4.97 (d, 0.6H), 4.86 (t, 1H), 4.23-3.66 (m, 3H), 3.44-3.21 (m, 2H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.81-2.66 (m,1H), 2.49-2.23 (m, 5H), 2.05-2.00 (m, 1H) 1.94-1.67 (m, 1H).
실시예 407. N-아이속사졸-3-일-5-[[1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]퀴놀린-8-카르복스아미드
표제 화합물 (20.4 mg, 37.7%)을 참고예 237에서 제조된 N-(아이속사졸-3-일)-5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (45.3 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.91 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.49-5.29 (m, 1.4H), 5.03 (t, 1H), 4.94 (d, 0.6H), 4.20 (dd, 0.5H), 4.00-3.72 (m, 1.5H), 3.62-3.61 (m, 1H), 3.44-3.19 (m, 2H), 2.98 (q, 2H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.48-2.16 (m, 4H), 1.80-1.66 (m, 4H)
실시예 408. N-[5-[[1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]-8-퀴놀릴]아세트아미드
표제 화합물 (33.6 mg, 9.0%)을 참고예 238에서 제조된 N-(5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-일)아세트아미드 하이드로클로라이드 (314.4 mg, 0.88 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.91 (d, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.40 (q, 1H), 6.64(d, 1H) 5.49-5.27 (m, 1.4H), 4.93 (d, 0.6H), 4.23-3.73 (m, 3H), 3.48-3.42 (m, 1.4H), 3.29-3.17 (m, 1.6H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 2.5H), 1.80-1.55 (m, 2.5H)
실시예 409. N-[5-[[1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]아미노]-8-퀴놀릴]아세트아미드
표제 화합물 (3.7 mg, 7.7%)을 참고예 238에서 제조된 N-(5-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-8-일)아세트아미드 하이드로클로라이드 (39.3 mg, 0.11 mmol)를 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.49 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.40 (q, 1H), 6.64(d, 1H) 5.49-5.27 (m, 1.4H), 4.93 (d, 0.6H), 4.23-3.73 (m, 2.5H), 3.48-3.25 (m, 2.5H), 3.21 (d, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 2.6H), 2.30 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.83-1.55 (m, 2.4H)
실시예 410. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(6-메틸-4-퀴놀릴)옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (190.9 mg, 38.8%)을 참고예 239에서 제조된 6-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (346.3 mg, 1.24 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.65 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.40-2.05 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H)
실시예 411. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[[6-(트라이플루오로메틸)-4-퀴놀릴]옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (245.4 mg, 43.9%)을 참고예 240에서 제조된 4-(피페리딘-4-일옥시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드 (413.3 mg, 1.24 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.83 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.55-5.35 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 412. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[[2-(트라이플루오로메틸)-4-퀴놀릴]옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (312.7 mg, 55.9%)을 참고예 241에서 제조된 4-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드 (291.3 mg, 0.88 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.27 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.15 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 413. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[[6-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-4-퀴놀릴]옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (243.7 mg, 41.9%)을 참고예 242에서 제조된 6-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드 (255.6 mg, 0.73 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.15 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.50-5.20 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 414. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[[6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-4-퀴놀릴]옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (266.4 mg, 44.6%)을 참고예 243에서 제조된 6-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드 (303.8 mg, 0.84 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.04 (d, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.98-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H)
실시예 415. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[[8-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-4-퀴놀릴]옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (429.0 mg, 71.9%)을 참고예 244에서 제조된 8-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드 (414.9 mg, 1.14 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.81 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.55-5.35 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H)
실시예 416. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(3-플루오로-5-퀴놀릴)옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (179.0 mg, 36.0%)을 참고예 245에서 제조된 3-플루오로-5-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (351.2 mg, 1.24 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.79 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.05-4.85 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H)
실시예 417. 5-[[1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]옥시]퀴놀린-2-카르보니트릴
표제 화합물 (70.2 mg, 13.9%)을 참고예 246에서 제조된 5-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (359.9 mg, 1.24 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.73 (d, 1H), 7.73-7.64 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 5.55-5.35 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.35-2.05 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H)
실시예 418. (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-클로로-5-퀴놀릴)옥시]-1-피페리딜]아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (304.0 mg, 58.7%)을 참고예 247에서 제조된 8-클로로-5-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (371.7 mg, 1.24 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.99 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 5.75-5.20 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.10-3.65 (m, 2H), 3.65-3.20 (m, 2H), 3.10-2.80 (m, 2H), 2.80-2.55 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 2H)
실시예 419. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-(1-아이소퀴놀릴옥시)-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (156.9 mg, 86.5%)을 참고예 248에서 제조된 1-(피페리딘-4-일옥시)아이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (125.6 mg, 0.47 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.25 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.75-5.25 (m, 2H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.10-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H)
실시예 420. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-(4-아이소퀴놀릴옥시)-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (39.9 mg, 22.0%)을 참고예 249에서 제조된 4-(피페리딘-4-일옥시)아이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (328.9 mg, 1.24 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.90 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 5.60-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.15 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H)
실시예 421. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-(5-아이소퀴놀릴옥시)-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (107.7 mg, 59.4%)을 참고예 250에서 제조된 5-(피페리딘-4-일옥시)아이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (156.5 mg, 0.59 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.20 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 5.55-5.20 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H)
실시예 422. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-(6-아이소퀴놀릴옥시)-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (73.3 mg, 40.4%)을 참고예 251에서 제조된 6-(피페리딘-4-일옥시)아이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (328.9 mg, 1.24 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.10 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.15 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H)
실시예 423. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-(7-아이소퀴놀릴옥시)-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (140.7 mg, 77.6%)을 참고예 252에서 제조된 7-(피페리딘-4-일옥시)아이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (328.9 mg, 1.24 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.15 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.65-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H)
실시예 424. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(6-메톡시-2-메틸-4-퀴놀릴)옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (141.2 mg, 69.8%)을 참고예 253에서 제조된 6-메톡시-2-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (383.6 mg, 1.24 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.85 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.55-5.20 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 425. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-(5-퀴놀릴옥시)-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (161.4 mg, 37.0%)을 참고예 33에서 제조된 5-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (383.6 mg, 1.24 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.91 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 426. (2S)-1-[2-[4-[(6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (127.1 mg, 25.9%)을 참고예 42에서 제조된 6-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (366.1 mg, 1.24 mmol)를 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.59 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.20-4.70 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 6H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 427. (2S)-1-[2-[4-[(6-플루오로-4-퀴놀릴)옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (51.1 mg, 10.8%)을 참고예 40에서 제조된 6-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (351.2 mg, 1.24 mmol)를 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.69 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.20-4.75 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 6H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 428. (2S)-1-[2-[4-[(7-클로로-4-퀴놀릴)옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (272.5 mg, 55.0%)을 참고예 254에서 제조된 7-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (371.6 mg, 1.24 mmol)를 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.70 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.20-4.75 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45-3.15 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 6H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 429. (2S)-1-[2-[4-[(3-플루오로-5-퀴놀릴)옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (419.4 mg, 88.3%)을 참고예 245에서 제조된 3-플루오로-5-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (351.2 mg, 1.24 mmol)를 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.79 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.25-4.70 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.50-3.10 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.45-2.10 (m, 6H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 430. 5-[[1-[2-옥소-2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]옥시]퀴놀린-2-카르보니트릴
표제 화합물 (198.9 mg, 41.1%)을 참고예 246에서 제조된 5-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (359.9 mg, 1.24 mmol)를 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.74 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 5.20-4.75 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 6H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 431. (2S)-1-[2-[4-[(8-클로로-5-퀴놀릴)옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (383.5 mg, 77.4%)을 참고예 247에서 제조된 8-클로로-5-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (371.6 mg, 1.24 mmol)를 N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.00 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 5.45-4.70 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.55-3.20 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.40-2.00 (m, 8H)
실시예 432. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(7-메틸-4-퀴놀릴)옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (129.3 mg, 22.3%)을 참고예 255에서 제조된 7-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (407.0 mg, 1.46 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.68 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 433. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(7-플루오로-4-퀴놀릴)옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (239.1 mg, 40.9%)을 참고예 256에서 제조된 7-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (421.3 mg, 1.49 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.71 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 434. 4-[[1-[2-옥소-2-[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-4-피페리딜]옥시]퀴놀린-8-카르보니트릴
표제 화합물 (277.0 mg, 46.6%)을 참고예 257에서 제조된 4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (414.4 mg, 1.43 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.87 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 435. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(8-플루오로-4-퀴놀릴)옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (301.2 mg, 50.5%)을 참고예 258에서 제조된 8-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (421.3 mg, 1.49 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.77 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 436. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(2-메틸-4-퀴놀릴)옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (79.9 mg, 13.5%)을 참고예 259에서 제조된 2-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (415.4 mg, 1.49 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.16 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 437. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(6-플루오로-2-메틸-4-퀴놀릴)옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (403.6 mg, 65.4%)을 참고예 260에서 제조된 6-플루오로-2-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (442.2 mg, 1.49 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.90 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 438. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(8-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (65.9 mg, 10.7%)을 참고예 261에서 제조된 8-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (97.6 mg, 0.33 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.74 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.08-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
실시예 439. (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[4-[(8-메틸-4-퀴놀릴)옥시]-1-피페리딜]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물 (450.4 mg, 76.3%)을 참고예 262에서 제조된 8-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 하이드로클로라이드 (415.4 mg, 1.49 mmol)를 8-플루오로-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 330과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.75 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
화합물 구조는 표 1에 주어진다. 화학명은 켐드로(ChemDraw)에 의해 결정된 바와 같다.
[표 1]
Figure pct00143
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Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
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Figure pct00210
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Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
실험예 1: FAP를 포함한 다이펩티딜 펩티다제의 활성에 대한 억제 효과 평가
본 기술에 따른 화합물을 효소 분해 시에 형광 물질을 생성하는 기질을 사용하여 -FAP를 포함한 다이펩티딜 펩티다제의 활성에 대한 억제 효과의 관점에서 평가하였다. 시험을 25℃에서 수행하여, 96 블랙 웰 플레이트에서 100 μL의 최종 반응 부피를 얻었다. 각각의 다이펩티딜 펩티다제를 시험 화합물(본 기술에 따른 화합물) 또는 탈라보스타트와 10분간 반응시킨 후에, 10분간 효소에 의해 분해시켜 이로부터 방출된 형광 물질의 레벨을 측정하였다. 간단히 말해서, 시험 화합물을 20 mM 농도의 다이메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시킨 후에, 연속 희석하여 8점 곡선을 생성하였다. 대조군에 대해서는, 탈라보스타트를 동일한 완충용액에 연속 희석하여 생성한 6점 곡선을 사용하였다. 380 nm에서 여기되고 460 nm에서 방출을 리딩하는 파장 조건 하에서 마이크로플레이트 리더(플렉스스테이션(Flexstation)3, 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))를 사용하여 형광 강도를 측정하였다. 시험 화합물의 억제 효과를 억제제가 없는 대조군과 비교하여 신호 속도의 감소(%)로서 측정하였다. 데이터를 4개의 변수를 갖는 로지스틱 모델에 고정하고, IC50 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 프로그램을 사용하여 계산하였다.
재조합 인간 FAP(알앤디 시스템즈(R&D Systems))를 1 M의 염화나트륨 및 1 mg/ml의 소 혈청 알부민(BSA)을 포함하는 50 mM 트리스(pH 7.5) 완충액으로 희석하여, 최종 반응물 당 10 ng이 되도록 하였다. 시험 화합물을 0.1% 이하의 DMSO를 함유하는 조건 하에 완충액에 연속 희석하였다. Z-Gly-Pro-AMC(바켐(Bachem))를 기질로 사용하였다. DMSO에 용해시킨 다음에, 동일한 완충액에 희석함으로써, 기질을 최종 반응물 당 50 μM이 되도록 첨가하였다.
재조합 인간 DPP4(알앤디 시스템즈)에 대해서는, 25 mM 트리스(pH 8.0) 완충액을 완충용액으로, H-Gly-Pro-AMC(바켐)를 기질로 사용하였다. 재조합 인간 DPP7(알앤디 시스템즈)에 대해서는, 25 mM MES(pH 6.0) 완충액을 완충용액으로, Lys-Pro-AMC(바켐)를 기질로 사용하였다. 재조합 인간 DPP8(피비에스 바이오사이언스(PBS Bioscience))에 대해서는, 10 mM의 염화마그네슘 및 0.05%의 트윈(Tween) 20을 포함하는 10 mM 트리스(pH 7.4) 완충액을 완충용액으로, Z-Ala-Pro-AMC(비피에스 바이오사이언스(BPS Bioscience))를 기질로 사용하였다. 재조합 인간 DPP9(알앤디 시스템즈)에 대해서는, 25 mM 트리스(pH 8.0) 완충액을 완충용액으로, H-Gly-Pro-AMC(바켐)를 기질로 사용하였다. 재조합 인간 PREP(알앤디 시스템즈)에 대해서는, 250 mM 염화나트륨 및 2.5 mM DTT(다이티오트레이톨)를 포함하는 25 mM 트리스(pH 7.5) 완충액을 완충용액으로, Z-Gly-Pro-AMC(바켐)를 기질로 사용하였다. 최종 반응물에 기초하여, DPP4, PDD7 및 PREP 10 ng, DPP8 20 ng, DPP9 50 ng을 사용하여 평가하였다. DPP4의 평가에서, 시험 화합물을 0.1% 이하의 DMSO를 함유하는 조건 하에 완충액에 연속 희석하였다. DPP7, DPP8, DPP9 및 PREP의 평가에서, 시험 화합물을 0.5% 이하의 DMSO를 함유하는 조건 하에 각 완충액에 연속 희석하였다.
FAP FRET 분석의 경우, 재조합 인간 FAP(알앤디 시스템즈)를 150 mM의 염화나트륨, 0.1 mg/ml의 소 혈청 알부민(BSA) 및 1 mM EDTA를 포함하는 50 mM HEPES(pH 7.2) 완충액으로 희석하여, 최종 반응물 당 10 ng이 되도록 하였다. 시험 화합물을 0.1% 이하의 DMSO를 함유하는 조건 하에 완충액에 연속 희석하였다. 하일라이트 플루오르(HyLite Fluor) 488 및 다크 켄처(dark quencher) QXL 520(아나스펙(Anaspec))과 접합된 인간 FGF21 서열(VGPSQGK)을 포함하는 FRET 펩타이드를 기질로 사용하였다. DMSO에 용해시킨 다음에, 동일한 완충액에 희석함으로써, 기질을 최종 반응물 당 6 μM이 되도록 첨가하였다. FRET 분석의 모든 반응을 37℃에서 수행하였다.
상기와 같이 FAP를 포함한 다이펩티딜 펩티다제의 활성에 대한 억제 효과를 평가하여 얻은 결과를 하기 표 2 내지 표 8에 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00239
Figure pct00240
[표 3]
Figure pct00241
Figure pct00242
[표 4]
Figure pct00243
Figure pct00244
[표 5]
Figure pct00245
Figure pct00246
[표 6]
Figure pct00247
Figure pct00248
[표 7]
Figure pct00249
Figure pct00250
[표 8]
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
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Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270

Claims (89)

  1. 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00271
    (화학식 1)
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    R1은 화학식 I, II, III, IV 및 V:
    Figure pct00272
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 수소 또는 C1-3알킬이고;
    R3는 5원 내지 12원 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 -,
    3원 내지 12원 비방향족 헤테로사이클 - 상기 헤테로사이클은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 -,
    -NR4R5, -OR4, -C(O)NHR4, -NHC(O)(CH2)mR4, -NHS(O)2R4, -(CH2)mCH2R4 또는 -(CH2)mNHR4 - 여기서, m은 0 또는 1임 - 이며;
    R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐,
    벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클 - 상기 헤테로사이클은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 -,
    1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 나프틸, 또는
    피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환됨 - 이고;
    R5는 수소 또는 C1-3알킬이며;
    각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬, Z1으로 임의로 치환된 C2-6알케닐, Z1으로 임의로 치환된 C2-6알키닐, 1 내지 3개의 Z1으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬티오, Z1으로 임의로 치환된 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, Z1으로 임의로 치환된 피페라지닐, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬설포닐아미노, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬카르보닐아미노, Z1으로 임의로 치환된 아미노설포닐, Z1으로 임의로 치환된 아미노카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 C1-5알킬아미노카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 페닐, Z1으로 임의로 치환된 페녹시, Z1으로 임의로 치환된 벤질, Z1으로 임의로 치환된 벤조일, Z1으로 임의로 치환된 페닐아미노카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 피라졸릴, Z1으로 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, Z1으로 임의로 치환된 C1-5 알콕시카르보닐, Z1으로 임의로 치환된 벤질옥시, Z1으로 임의로 치환된 C1-5 알킬설포닐, 아세틸, Z1으로 임의로 치환된 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-5알킬아미노, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, C3-6 카르보사이클, C3-6 헤테로사이클로부터 선택되며, 상기 C3-6 카르보사이클 및 상기 C3-6 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록실, C1-5알킬 또는 C1-5 할로알킬로 임의로 치환되고;
    R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며;
    R7은 페닐로 임의로 치환된 C1- 3알킬기,
    1 내지 3개의 Z2로 임의로 치환된 페닐, 또는
    피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z2로 임의로 치환됨 - 이고;
    각각의 Z2는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카르보닐, 1 내지 3개의 Z3로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 1 내지 3개의 Z3로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, Z3로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서, 각각의 Z3는 독립적으로 할로겐, 아미노 또는 아세틸로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 화학식 I, II, III 및 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00273
    .
  3. 제1항에 있어서, R1은 화학식 I의 화합물인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00274
    .
  4. 제1항에 있어서, R1은 화학식 II의 화합물인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00275
    .
  5. 제1항에 있어서, R1은 화학식 III의 화합물인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00276
    .
  6. 제1항에 있어서, R1은 화학식 IV의 화합물인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00277
    .
  7. 제1항에 있어서, R1은 화학식 V의 화합물인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00278
    .
  8. 제1항에 있어서, R1은 화학식 Ia 내지 Va의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00279
    .
  9. 제1항에 있어서, R1은 화학식 Ia, IIa, IIIa 및 Va의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00280
    .
  10. 제1항에 있어서, R1은 화학식 Ia의 화합물인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00281
    .
  11. 제1항에 있어서, R1은 화학식 IIa의 화합물인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00282
    .
  12. 제1항에 있어서, R1은 화학식 IIIa의 화합물인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00283
    .
  13. 제1항에 있어서, R1은 화학식 IVa의 화합물인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00284
    .
  14. 제1항에 있어서, R1은 화학식 Va의 화합물인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00285
    .
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-3알킬인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1a의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00286
    (화학식 1a).
  18. 제17항에 있어서, R5는 수소인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제17항에 있어서, R5는 C1-3알킬인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1b의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00287
    (화학식 1b).
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1c의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00288
    (화학식 1c).
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1d의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00289
    (화학식 1d).
  23. 제22항에 있어서, m은 0인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 제22항에 있어서, m은 1인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1e의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00290
    (화학식 1e).
  26. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 -NR4R5, -OR4, -C(O)NHR4, -NHC(O)(CH2)mR4 및 -NHS(O)2R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 -NR4R5, -OR4 및 -NHC(O)(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 -NR4R5 및 -OR4로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 제29항에 있어서, R4는 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 제31항에 있어서, R4는 벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로겐으로 임의로 치환된 나프틸인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 제34항에 있어서, R4는 피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며;
    R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐;
    벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
    할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
    피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고;
    R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며;
    R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기;
    페닐; 또는
    피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 제17항에 있어서, R4는 페닐로 치환된 페닐;
    나프틸; 또는
    피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 제37항에 있어서, R4는 페닐로 치환된 페닐인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  39. 제37항에 있어서, R4는 나프틸인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 제37항에 있어서, R4는 피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고;
    R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며;
    R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기, 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  41. 제40항에 있어서, R4는 퀴놀리닐 또는 아이소퀴놀리닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  42. 제41항에 있어서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 퀴놀리닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 아세틸, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  43. 제40항에 있어서, R4는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 또는 푸로[3,2-c]피리디닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  44. 제43항에 있어서, R4는 벤조푸라닐 또는 벤조티오페닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  45. 제20항에 있어서, R4는 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐;
    벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
    할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
    피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 시아노, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  46. 제45항에 있어서, R4는 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  47. 제45항에 있어서, R4는 벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  48. 제45항에 있어서, R4는 할로겐으로 임의로 치환된 나프틸인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  49. 제45항에 있어서, R4는 피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 시아노, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, 벤질옥시, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  50. 제49항에 있어서, R4는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 시아노, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  51. 제21항에 있어서, R4는 퀴놀리닐인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  52. 제22항에 있어서, R4는 페닐로 치환된 페닐;
    나프틸; 또는
    퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 및 벤조티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  53. 제52항에 있어서, R4는 페닐로 치환된 페닐인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  54. 제52항에 있어서, R4는 나프틸인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  55. 제52항에 있어서, R4는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐 및 벤조티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  56. 제55항에 있어서, R4는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 벤조푸라닐이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  57. 제55항에 있어서, R4는 퀴놀리닐 또는 아이소퀴놀리닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, C1-5알킬 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  58. 제25항에 있어서, R4는 벤조푸라닐 또는 벤조티오페닐인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  59. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  60. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 질소를 포함하는 3원 내지 12원 비방향족 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  61. 제60항에 있어서, R3는 2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  62. 제1항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고,
    R1은 화학식 I, II, III 및 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
    R2는 수소이고,
    R3는 -NR4R5, -OR4, -C(O)NHR4, -NHC(O)(CH2)mR4 및 -NHS(O)2R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
    여기서 m은 0 또는 1이고,
    R4는 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐;
    벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
    할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
    피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴 및 아크리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
    R5는 수소인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  64. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
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    또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  67. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 섬유아세포 활성화 단백질을 억제하는 방법.
  68. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 제66항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 비알코올성 지방성 간염(NASH)의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 비알코올성 지방성 간염(NASH)을 치료하는 방법.
  69. NASH 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  70. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, NASH를 치료하는데 사용되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  71. 제66항에 있어서, NASH를 치료하는데 사용되는 조성물.
  72. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유아세포 활성화 단백질을 억제하는데 사용되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  73. 제66항에 있어서, 섬유아세포 활성화 단백질을 억제하는데 사용되는 조성물.
  74. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 제66항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 섬유아세포 활성화 단백질에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 질환을 치료하는 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 섬유아세포 활성화 단백질에 의해 매개되는 질환은 지질 이상, 리포단백질 이상, 축적된 지질 및 특히 트라이글리세라이드 축적 및 전섬유화(profibrotic) 경로의 후속 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유화 변성으로 인한 병태 및 질환, 제1형 또는 제2형 당뇨병, 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증, 만성 간내 담즙울체성 질환, 간외 담즙울체성 질환, 간섬유증, 급성 간내 담즙울체성 질환, 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질환, 식이 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 저하된 위장 상태, 염증성 장질환, 비만, 대사 증후군, 이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태, 세포내 세균 또는 기생 원생동물에 의한 지속 감염, 비악성 과잉증식성 질환, 악성 과잉증식성 질환, 결장선암 및 간세포암, 간지방증 또는 관련 증후군, B형 간염 감염증, C형 간염 감염증, 알코올성 간경화증 또는 바이러스 매개 형태의 간염과 연관된 담즙울체성 및 섬유화 영향, 만성 간질환 또는 외과적 간절제술의 결과로 나타나는 간부전 또는 간기능 부전, 급성 심근경색, 급성 뇌졸중, 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 종점으로서 발병하는 혈전증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 건선 및 뇌경색으로 이루어진 군으로부터 단독으로 또는 이들의 임의의 조합으로 선택되는, 방법.
  76. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유아세포 활성화 단백질에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 사용되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  77. 제76항에 있어서, 상기 섬유아세포 활성화 단백질에 의해 매개되는 질환은 지질 이상, 리포단백질 이상, 축적된 지질 및 특히 트라이글리세라이드 축적 및 전섬유화 경로의 후속 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유화 변성으로 인한 병태 및 질환, 제1형 또는 제2형 당뇨병, 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증, 만성 간내 담즙울체성 질환, 간외 담즙울체성 질환, 간섬유증, 급성 간내 담즙울체성 질환, 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질환, 식이 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 저하된 위장 상태, 염증성 장질환, 비만, 대사 증후군, 이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태, 세포내 세균 또는 기생 원생동물에 의한 지속 감염, 비악성 과잉증식성 질환, 악성 과잉증식성 질환, 결장선암 및 간세포암, 간지방증 또는 관련 증후군, B형 간염 감염증, C형 간염 감염증, 알코올성 간경화증 또는 바이러스 매개 형태의 간염과 연관된 담즙울체성 및 섬유화 영향, 만성 간질환 또는 외과적 간절제술의 결과로 나타나는 간부전 또는 간기능 부전, 급성 심근경색, 급성 뇌졸중, 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 종점으로서 발병하는 혈전증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 건선 및 뇌경색으로 이루어진 군으로부터 단독으로 또는 이들의 임의의 조합으로 선택되는, 화합물.
  78. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 제66항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 암을 치료하는 방법.
  79. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료하는데 사용되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  80. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 섬유아세포 성장인자 21의 분해를 억제하는 방법.
  81. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유아세포 성장인자 21의 분해를 억제하는데 사용되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  82. 화학식 2a의 화합물을 금속 매개 조건 하에 화학식 2aa의 화합물과 반응시켜, 화학식 3a의 화합물을 얻는 단계;
    반응 조건 하에서 화학식 3a의 화합물로부터 Boc를 제거하여, 화학식 4a의 화합물을 얻는 단계; 및
    화학식 4a의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜, 화학식 1a의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1a의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00374
    (화학식 1a)
    Figure pct00375
    (화학식 2a)
    R4X (화학식 2aa)
    Figure pct00376
    (화학식 3a)
    Figure pct00377
    (화학식 4a)
    Figure pct00378
    (화학식 5)
    상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
    X는 할로겐이며,
    R1은 화학식 I 내지 V:
    Figure pct00379
    의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
    R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
    R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
    벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
    할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
    피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
    R5는 수소 또는 C1-3알킬이고;
    R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며;
    R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기; 페닐; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
  83. 제82항에 있어서, 상기 금속 매개 조건은 50℃ 내지 150℃ 범위의 반응 온도에서 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기를 포함하는, 방법.
  84. 화학식 2b의 화합물을 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction) 조건 하에 화학식 2ba의 화합물과 반응시켜, 화학식 3b의 화합물을 얻는 단계;
    반응 조건 하에서 화학식 3b의 화합물로부터 Boc를 제거하여, 화학식 4b의 화합물을 얻는 단계; 및
    화학식 4b의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜, 화학식 1b의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1b의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00380
    (화학식 1b)
    Figure pct00381
    (화학식 2b)
    R4-OH (화학식 2ba)
    Figure pct00382
    (화학식 3b)
    Figure pct00383
    (화학식 4b)
    Figure pct00384
    (화학식 5)
    상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
    R1은 화학식 I 내지 V:
    Figure pct00385
    의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
    R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
    R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
    벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
    할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
    피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
    R6는 수소 또는 C1-3알킬기이고;
    R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기; 페닐; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
  85. 화학식 2c의 화합물을 아미드 커플링 조건 하에 화학식 2ca의 화합물과 반응시켜, 화학식 3c의 화합물을 얻는 단계;
    반응 조건 하에서 화학식 3c의 화합물로부터 Boc를 제거하여, 화학식 4c의 화합물을 얻는 단계; 및
    화학식 4c의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜, 화학식 1c의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1c의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00386
    (화학식 1c)
    Figure pct00387
    (화학식 2c)
    R4-NH2 (화학식 2ca)
    Figure pct00388
    (화학식 3c)
    Figure pct00389
    (화학식 4c)
    Figure pct00390
    (화학식 5)
    상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
    R1은 화학식 I 내지 V:
    Figure pct00391
    의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
    R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
    R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
    벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
    할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
    피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
    R6는 수소 또는 C1-3알킬기이고;
    R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기; 페닐; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
  86. 화학식 5의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시켜, 화학식 10의 화합물을 얻는 단계;
    반응 조건 하에서 화학식 10의 화합물로부터 Boc를 제거하여, 화학식 11의 화합물을 얻는 단계; 및
    화학식 11의 화합물을 화학식 11a의 화합물과 반응시켜, 화학식 1d의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1d의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00392
    (화학식 1d)
    Figure pct00393
    (화학식 5)
    Figure pct00394
    (화학식 9)
    Figure pct00395
    (화학식 10)
    Figure pct00396
    (화학식 11)
    R4-(CH2)mCOOH (화학식 11a)
    상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
    R1은 화학식 I 내지 V:
    Figure pct00397
    의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
    R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
    m은 0 또는 1이며,
    R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
    벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
    할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
    피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고;
    R6는 수소 또는 C1-3알킬기이며;
    R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기; 페닐; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
  87. 화학식 5의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시켜, 화학식 10의 화합물을 얻는 단계;
    반응 조건 하에서 화학식 10의 화합물로부터 Boc를 제거하여, 화학식 11의 화합물을 얻는 단계; 및
    화학식 11의 화합물을 화학식 11b의 화합물과 반응시켜, 화학식 1e의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1e의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00398
    (화학식 1e)
    Figure pct00399
    (화학식 5)
    Figure pct00400
    (화학식 9)
    Figure pct00401
    (화학식 10)
    Figure pct00402
    (화학식 11)
    R4-S(O)2Cl (화학식 11b)
    상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
    R1은 화학식 I 내지 V:
    Figure pct00403
    의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
    R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
    R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
    벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
    할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
    피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
    R6는 수소 또는 C1-3알킬기이고;
    R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기; 페닐; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
  88. 제82항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물은 화학식 6의 화합물을 화학식 R1a 내지 R1e 중 어느 하나의 화합물과 반응시켜, 화학식 5의 화합물을 얻음으로써 제조되는, 방법:
    Figure pct00404
    (화학식 6);
    Figure pct00405
    .
  89. 화학식 5의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜, 화학식 8의 화합물을 얻는 단계; 및
    화학식 8의 화합물을 미츠노부 반응 조건 하에 화학식 2ba의 화합물과 반응시켜, 화학식 1b의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1b의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00406
    (화학식 1b)
    Figure pct00407
    (화학식 5)
    Figure pct00408
    (화학식 7)
    Figure pct00409
    (화학식 8)
    R4-OH (화학식 2ba)
    상기 식에서, n은 1 또는 2이고,
    R1은 화학식 I 내지 V:
    Figure pct00410
    의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며,
    R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
    R4는 1 내지 3개의 Z로 치환된 페닐 - 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 1 내지 3개의 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 모노- 또는 다이-C1-5알킬아미노, 아세틸로 임의로 치환된 피페라지닐, C1-5알킬설포닐아미노, C1-5알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, C1-5알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤조일, 페닐아미노카르보닐, 피라졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
    벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀리닐 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클;
    할로겐으로 임의로 치환된 나프틸; 또는
    피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로메노닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸로[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 아이속사졸릴, 아크리디닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 하이드록시, 아미노, 다이-C1-5알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 아세틸, C1-5알킬설포닐, 모르폴리닐, -NR6C(O)R7 및 -C(O)NR6R7으로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
    R6는 수소 또는 C1-3알킬기이고;
    R7은 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬기; 페닐; 또는 피리디닐, 피리미디닐 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
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