JP4794446B2 - イソキノリン系カリウムチャンネル阻害薬 - Google Patents
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Description
Aは、
a)アリール環、ここにおいて、
安定なアリール環原子は、独立に、未置換であるか、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)CR46=C(R47R48)2、
5)C≡CR46、
6)(CRiRj)rOR46、
7)(CRiRj)rN(R46R47)、
8)(CRiRj)rC(O)R46、
9)(CRiRj)rC(O)OR46、
10)(CRiRj)rR46、
11)(CRiRj)rS(O)0−2R61、
12)(CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13)OS(O)0−2R61、
14)N(R46)C(O)R47、
15)N(R46)S(O)0−2R61、
16)(CRiRj)rN(R46)R61、
17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19)N(R46)(CRiRj)rR61、
20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)または
22)オキソ
で置換され;
b)ヘテロアリール環、ここにおいて、このヘテロアリール環は、
N、OまたはSからなる群から選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員不飽和単環式環、
N、OおよびSからなる群から選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する6員不飽和単環式環、および
N、OまたはSからなる群から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環原子を有する9もしくは10員不飽和二環式環
からなる群から選択され
[上記において、安定なSヘテロアリール環原子は、未置換であるかオキソでモノもしくはジ置換されており;安定なCまたはNヘテロアリール環原子は独立に、未置換であるか、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)CR46=C(R47R48)2、
5)C≡CR46、
6)(CRiRj)rOR46、
7)(CRiRj)rN(R46R47)、
8)(CRiRj)rC(O)R46、
9)(CRiRj)rC(O)OR46、
10)(CRiRj)rR46、
11)(CRiRj)rS(O)0−2R61、
12)(CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13)OS(O)0−2R61、
14)N(R46)C(O)R47、
15)N(R46)S(O)xR61、
16)(CRiRi)rN(R46)R61、
17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19)N(R46)(CRiRj)rR61、
20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)、または
22)オキソ
で置換されている。]、または
c)1または2個の窒素原子を有し、未置換であるかC1〜C6アルキルでモノ置換またはジ置換された4、5もしくは6員複素環
であり;
Yは、CH2、NR53、NC(O)R53、S(O)0−2またはOであり;
Gは、H2またはOであり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、RkおよびRlは独立に、
1)水素、
2)C1〜C6アルキル、
3)ハロゲン、
4)アリール、
5)R80、
6)C3〜C10シクロアルキルおよび
7)OR4
からなる群から選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、未置換であるか、R7でモノ置換されているか、R7およびR15でジ置換されているか、R7、R15およびR16でトリ置換されているか、あるいはR7、R15、R16およびR17でテトラ置換されており;
R1は独立に、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)NO2、
4)CN、
5)CR40=C(R41R42)、
6)C≡CR40、
7)(CRaRb)nOR40、
8)(CRaRb)nN(R40R41)、
9)(CRaRb)nC(O)R40、
10)(CRaRb)nC(O)OR40、
11)(CRaRb)nR40、
12)(CRaRb)nS(O)0−2R6、
13)(CRaRb)nS(O)0−2N(R40R41)、
14)OS(O)0−2R6、
15)N(R40)C(O)R41、
16)N(R40)S(O)0−2R6、
17)(CRaRb)nN(R40)R6、
18)(CRaRb)nN(R40)R6OR41、
19)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)tC(O)N(R41R42)、
20)N(R40)(CRaRb)nR6、
21)N(R40)(CRaRb)nN(R41R42)、
22)
26)未置換であるか、−OHでモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されている1個の窒素原子を有する4、5または6員複素環
から選択され;
R2、R8、R9およびR10は独立に、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)NO2、
4)CN、
5)CR43=C(R44R45)、
6)C≡CR43、
7)(CReRf)pOR43、
8)(CReRf)pN(R43R44)、
9)(CReRf)pC(O)R43、
10)(CReRf)pC(O)OR43、
11)(CReRf)pR43、
12)(CReRf)pS(O)0−2R60、
13)(CReRf)pS(O)0−2N(R43R44)、
14)OS(O)0−2R60、
15)N(R43)C(O)R44、
16)N(R43)S(O)0−2R60、
17)(CReRf)pN(R43)R60、
18)(CReRf)pN(R43)R60OR44、
19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)、
20)N(R43)(CReRf)pR60、
21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)および
22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)
から選択され;または
R2およびR8は独立に上記で定義の通りであり、R9およびR10はそれらが結合している原子とともに、下記の環:
R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52およびR53は独立に、
1)水素、
2)C1〜C6アルキル、
3)C3〜C10シクロアルキル、
4)アリール、
5)R81、
6)CF3、
7)C2〜C6アルケニルおよび
8)C2〜C6アルキニル
から選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、未置換であるか、R18でモノ置換されているか、R18およびR19でジ置換されているか、R18、R19およびR20でトリ置換されているか、あるいはR18、R19、R20およびR21でテトラ置換されており;
R5は独立に、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)CN、
4)C(O)N(R49R50)、
5)C(O)OR49、
6)S(O)0−2N(R49R50)、
7)S(O)0−2R62、
8)C1〜C6アルキル、
9)C3〜C10シクロアルキル、
10)R82
から選択され;
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、未置換であるか、R22でモノ置換されているか、R22およびR23でジ置換されているか、R22、R23およびR24でトリ置換されているか、あるいはR22、R23、R24およびR25でテトラ置換されており;
R6、R60、R61、R62およびR63は独立に、
1)C1〜C6アルキル、
2)アリール、
3)R83および
4)C3〜C10シクロアルキル
から選択され;
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、未置換であるか、R26でモノ置換されているか、R26およびR27でジ置換されているか、R26、R27およびR28でトリ置換されているか、あるいはR26、R27、R28およびR29でテトラ置換されており;
R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29およびR70は独立に、
1)C1〜C6アルキル、
2)ハロゲン、
3)OR51、
4)CF3、
5)アリール、
6)C3〜C10シクロアルキル、
7)R84、
8)S(O)0−2N(R51R52)、
9)C(O)OR51、
10)C(O)R51、
11)CN、
12)C(O)N(R51R52)、
13)N(R51)C(O)R52、
14)S(O)0−2R63、
15)NO2および
16)N(R51R52)
から選択され;
R80、R81、R82、R83およびR84は独立に、N、OおよびSからなる群から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環原子を有する4〜6員不飽和または飽和単環式環ならびにN、OまたはSからなる群から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環原子を有する9員もしくは10員不飽和または飽和二環式環からなる未置換もしくは置換複素環の群から選択され;
n、p、q、r、sおよびtは独立に、0、1、2、3、4、5または6であり;
uは、0、1または2であり;
vは、0、1または2である。
R2、R8、R9およびR10が独立に、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)OR43および
4)(CReRf)pR43
からなる群から選択され;または
R2およびR8が独立に上記で定義の通りであり;R9およびR10がそれが結合している原子とともに、下記の環:
R1が独立に、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)CN、
4)OR40、
5)N(R40R41)、
6)C(O)OR40、
7)R81、
8)S(O)0−2R6、
9)N(R40)(CRaRb)nR6(R6=R83)、
10)N(R40)(CRaRb)nN(R41R42)、
11)
1)安定な環原子が未置換であるかハロゲンで置換されているフェニル、
2)安定なC環原子が未置換であるかハロゲンで置換されているピリジニル、
3)安定なCまたはN環原子が未置換であるかハロゲンで置換されているインドリルおよび
4)未置換であるか、C1〜C6アルキルでモノ置換またはジ置換されたピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびアゼチジンからなる群から選択される複素環
からなる群から選択される。
[(6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−イル)メチル]ジメチルアミン、
1−(1−クロロ−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン、
{[6−メトキシ−1−(メチルチオ)−4−フェニルイソキノリン−3−イル]メチル}ジメチルアミン、
[6−メトキシ−1−(メチルスルホニル)−4−フェニルイソキノリン−3−イル]メチル(ジメチル)アミンオキサイド、
1−[6−メトキシ−1−(メチルスルホニル)−4−フェニルイソキノリン−3−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン、
3−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−1−カルボニトリル、
2,3−ジメチル−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリニウム・ヒドロキシド、
6−メトキシ−1−(2−メトキシメトキシ)−3−メチル−4−フェニルイソキノリン、
{3−[(6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−イル)オキシ]プロピル}アミン、
2−[(6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−イル)アミノ]エタノール、
6−メトキシ−3−メチル−1−(メチルスルホニル)−4−フェニルイソキノリン、
6−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−アミン、
N−(6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−イル)エタン−1,2−ジアミン、
6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン、
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−アミン、
6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−アミン、
1−(エチルスルホニル)−6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン、
1−(ベンジルスルホニル)−6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン、
6−メトキシ−3−メチル−4−フェニル−1−(フェニルスルホニル)イソキノリン、
6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−カルボニトリル、
3−tert−ブチル−6−メトキシ−1−(2−メトキシメトキシ)−4−フェニルイソキノリン、
1−クロロ−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−1,3−ジカルボニトリル、
1−(アリルオキシ)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
(アリルアミノ)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−{[2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−[3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[シス−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−フェニル−1−ピロリジン−1−イルイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−1−(メチルスルホニル)−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1,6−ジメトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−メチルイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−1−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−アミノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
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(+/−)−1−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−[(3R)−3,4−ジヒドロキシブトキシ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(3S)−3,4−ジヒドロキシブトキシ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−[(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(1,4−ジオキサン−(2R)−2−イルメチル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(1,4−ジオキサン−(2S)−2−イルメチル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ]イソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−(1,3−ジオキソラン−4−イルメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(1,3−ジオキソラン−(4R)−4−イルメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(1,3−ジオキソラン−(4S)−4−イルメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(1,3−ジオキサン−5−イルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−1−{[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(1H−イミダゾール−5−イルメトキシ)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−{[2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−フェニル−1−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]イソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−フェニル−1−[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]イソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−[(3,4−ジヒドロキシブチル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(3R)−(3,4−ジヒドロキシブチル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(3S)−(3,4−ジヒドロキシブチル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−クロロ−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(2S)−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(2R)−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−6−(ジフルオロメトキシ)−1−{[2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(ジフルオロメトキシ)−1−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(ジフルオロメトキシ)−1−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−6−(ジフルオロメトキシ)−1−{[2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(ジフルオロメトキシ)−1−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(ジフルオロメトキシ)−1−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−アゼチジン−1−イル−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−[トランス−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリルおよび
6−メトキシ−N−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−アミン
からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
1−クロロ−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル(150mg)の純粋EtOH(20mL)およびNH4OH水溶液(5mL)中溶液に、ラネーNi 150mgを加えた。反応液をH2(約0.28MPa(40psi))下に18時間振盪した。反応液の濾過および濃縮によって、1−(6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−イル)メタンアミン85mgを得た。
1−(6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−イル)メタンアミン(80mg)のメタノール(4mL)溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液0.130mL)および水素化シアノホウ素ナトリウム(1M THF溶液1.30mL)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、KHSO4水溶液で反応停止した。pHを調節して7とし、混合物をEtOAcで抽出した。濃縮した有機溶液のフラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH(10%NH4OH)/CH2Cl2)によって油状物を得て、それをHClに曝露して、標題化合物を得た。
M+H計算値:293;実測値:293(ES)。
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(200mg)のエタノール(40mL)溶液に、ラネーNiおよび2Mアンモニアのメタノール溶液4mLを加えた。反応液を約0.34MPa(50psi)H2圧下にて終夜振盪した。反応液を濾過し、濃縮して、3−(アミノメチル)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン178mgを得た。
3−(アミノメチル)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(100mg)のCH2Cl2(2mL)溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液0.115mL)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(300mg)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、EtOAcとKHSO4水溶液との間で分配した。有機溶液の濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH(10%NH4OH)/CH2Cl2)によって、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン58mgを得た。
3−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(50mg)をPOCl30.600mLと混合し、反応液を90℃で1時間攪拌した。冷却後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機溶液をNa2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2)によって、標題化合物を得た。
M+H計算値:327;実測値:327(FAB)。
M+H計算値:339;実測値:339(FAB)。
3−[(ジメチルアンモニオ)メチル]−6−メトキシ−1−(メチルチオ)−4−フェニルイソキノリニウムジクロライドの遊離塩基(85mg)に、EtOAc5mLおよびメタノール1mLを加えた。過酸化水素(30%水溶液、0.120mL)および単グルテン酸ナトリウム水和物(17mg)を加え、反応液を3時間加熱還流した。冷却後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機溶液をNa2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%から10%MeOH(10%NH4OH)/CH2Cl2)によって、標題化合物を得た。
M+H計算値:387;実測値:387(FAB)。
M+H計算値:371;実測値:371(FAB)。
M+H計算値:318;実測値:318(FAB)。
1H NMR(CHCl3、300MHz)δ11.20(s、1H);8.63(d、1H);7.65〜7.55(m、3H);7.40(m、1H)、7.28(m、2H);6.60(m、1H);4.71(s、3H);3.69(s、3H);2.57(s、3H)。
C18H18NO+のHRMS;理論質量:264.137、測定質量:264.137。
2−ベンジル−4−メトキシ安息香酸(14.2g)のCH2Cl2(600mL)溶液に、触媒量のDMFと、次にオキサリルクロライド(8.7g)のCH2Cl2(100mL)溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、濃縮し、トルエンと共沸させた(2回)。残留物をCH2Cl2700mLに溶かし、冷却して0℃とした。tert−ブチルアミン(13.9g)を加え、反応液を昇温させて室温とした。1.5時間後、5%KHSO4水溶液で反応停止した。有機溶液を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、2−ベンジル−N−(tert−ブチル)−4−メトキシベンズアミド15.9gを得た。
2−ベンジル−N−(tert−ブチル)−4−メトキシベンズアミド(3.1g)のTHF(50mL)溶液にArを10分間吹き込んだ。溶液を冷却して−78℃とし、n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液10mL)を滴下した。−78℃で1時間攪拌後、、塩化アセチル(0.99g)を滴下した。反応液を−78℃で10分間攪拌し、次に室温で1時間攪拌し、飽和水溶液NH4Clで反応停止した。混合物をEtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し(1回)、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を80%H3PO425mLと合わせ、100℃で3時間加熱した。反応液を氷に投入し、CHCl3で抽出した(3回)。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。ジエチルエーテルでの磨砕によって、6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン1.6gを得た。
6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(0.85g)および水素化ナトリウム(鉱油中60%分散品、240mg)のDMF(25mL)中混合物を60℃で30分間加熱し、冷却して室温とした。4−ブロモ−1−メトキシエタン(1mL)を注射器で加え、反応液を室温で終夜攪拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えることで反応停止した。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機溶液を水(1回)およびブライン(1回)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)によって固体を得て、それをジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を得た。
M+H計算値:324;実測値:324(FAB)。
6−メトキシ−1−(2−メトキシメトキシ)−3−メチル−4−フェニルイソキノリンについての段階Cの手順に従って、4−ブロモ−1−メトキシエタンに代えて3−フタルイミド−1−ブロモプロパンを用いて、6−メトキシ−1−(3−フタルイミド−プロポキシ)−3−メチル−4−フェニルイソキノリンを製造した。
6−メトキシ−1−(3−フタルイミド−プロポキシ)−3−メチル−4−フェニルイソキノリン(400mg)のメタノール(30mL)中混合物に、ヒドラジン(0.04mL)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。追加のヒドラジン0.08mLを加え、反応液を50℃で終夜加熱し、水に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し(1回)、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)によって固体を得て、それをジエチルエーテル中にてHClで処理して、標題化合物を得た。
M+H計算値:323;実測値:323(FAB)。
6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(3.0g)およびPOCl3 12mLの混合物を1時間加熱還流し、冷却して室温とし、氷に投入した。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機溶液をブライン(1回)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(1回)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって、1−クロロ−6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン2.6gを得た。
1−クロロ−6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン(0.29g)をエタノールアミン10mLと合わせ、120℃で5時間加熱し、冷却して室温とした。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機溶液を水で洗浄し(1回)、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)によって固体を得て、それをエーテル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物を得た。
元素分析C19H20N2O2−025H2Oの計算値:C72.93;H6.60;N8.95;実測値:C73.01;H6.56;N8.99。
6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(0.7g)およびローソン試薬(1.3g)のトルエン(7mL)中混合物を、12時間加熱還流した。冷却後、反応液について直接フラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)を行って固体を得て、それをジエチルエーテルで磨砕して、6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−チオン1.1gを得た。
6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−チオン(0.9g)をDMF 20mLおよびNaH0.33g(鉱油中60%分散品)と合わせた。反応液を加熱して60℃とし、30分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.33mL)を加え、反応液を60℃で終夜攪拌し、飽和NH4Cl水溶液に投入した。混合物をEtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機溶液を水(1回)およびブライン(1回)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、6−メトキシ−3−メチル−1−(メチルチオ)−4−フェニルイソキノリンを得て、それをそのまま次に段階で用いた。
6−メトキシ−3−メチル−1−(メチルチオ)−4−フェニルイソキノリン(0.95g)のEtOAc(35mL)およびメタノール(7mL)溶液に、タングステン酸ナトリウム(210mg)および30%過酸化水素水(1.5mL)を加えた。反応液を終夜加熱還流し、冷却し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止した。混合物をEtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し(1回)、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をジエチルエーテル/ヘキサンで磨砕して、標題化合物を得た。
元素分析の計算値C18H27NO3S:C66.03;H5.23;N4.27;実測値:C66.17;H5.18;N4.20。
元素分析C20H22N2O2−HCl−0.25H2Oの計算値:C66.10;H6.52;N7.71;実測値:C66.22;H6.19;N7.73。
2−[(6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−イル)アミノ]エタノールについての手順に従って、(段階Bで)エタノールアミンに代えてtert−ブチル−2−アミノエチルカーバメートを用い、tert−ブチル2−[(6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−イル)アミノ]エチルカーバメートを合成した。
tert−ブチル2−[(6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−イル)アミノ]エチルカーバメート(0.61g)をHCl−飽和EtOAc100mLで処理した。反応液を0℃で30分間、次に室温で3.5時間攪拌し、濃縮して乾固させた。メタノール/EtOAcからの再結晶によって、標題化合物を得た。
M+H計算値:307;実測値:307(FAB)。
元素分析C1H15NO−HCl−0.5H2Oの計算値:C69.26;H5.81;N4.75;実測値:C69.10;H6.06;N4.63。
元素分析C26H26N2O3−HClの計算値:C69.25;H6.04;N6.21;実測値:C69.56;H6.32;N6.06。
1−[(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリニウムクロライドの遊離塩基をCH2Cl25mLおよびトリフルオロ酢酸10mLで処理した。反応液を室温で2時間攪拌し、濃縮して乾固させた。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液と合わせ、混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機溶液を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。EtOAc/ヘキサンからの再結晶によって固体を得て、それをさらにフラッシュクロマトグラフィー(0%から1%MeOH/アンモニア−飽和CHCl3)によって精製した。そうして得られた固体をヘキサンで磨砕して、標題化合物を得た。
元素分析C17H16N2O−0.25H2Oの計算値:C75.95;H6.19;N10.42;実測値:C76.13;H6.14;N10.13。
元素分析C19H19NO3Sの計算値:C66.84;H5.61;N4.10;実測値:C66.93;H5.82;N4.01。
元素分析C24H21NO3S−0.25H2Oの計算値:C70.65;H5.31;N3.43;実測値:C70.88;H5.20;N3.40。
元素分析C23H19NO3S−0.25H2Oの計算値:C70.11;H4.99;N3.56;実測値:C70.20;H5.06;N3.57。
M+H計算値:275;実測値:275(FAB)。
元素分析C23H27NO3−0.25ヘキサンの計算値:C76.03;H7.94;N3.62;実測値:C76.41;H8.02;N3.82。
HRMS(ES)計算値:295.0633;実測値:295.0625。
HRMS(ES)計算値:286.0975;実測値:286.0974。
HRMS(ES)計算値:317.1285;実測値:317.1280。
HRMS(ES)計算値:357.1339;実測値:357.1333。
HRMS(ES)計算値:316.1444;実測値:316.1440。
HRMS(ES)計算値:350.1499;実測値:350.1494。
HRMS(ES)計算値:350.1499;実測値:350.1485。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.38(d、J=9Hz、1H);7.77(t、J=5Hz、1H);7.59〜7.51(m、3H);7.46(d、J=7Hz、2H);7.37(dd、J=9.3Hz、1H);6.71(d、J=3Hz、1H);4.90(d、J=5Hz、1H);4.63(t、J=6Hz、1H);3.86〜3.81(m、1H);3.71(s、3H);3.61(dt、J=13,5Hz、1H);3.46〜3.39(m、3H)。
HRMS(ES)計算値:391.1653;実測値:391.1665
HRMS(ES)計算値:391.1653;実測値:391.1665。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.27(d、J=9Hz、1H);7.59〜7.52(m、3H);7.45(dd、J=8、1Hz、2H);7.31(dd、J=9,2Hz、1H);6.89(d、J=2Hz、1H);4.73(dd、J=12、4Hz、1H);4.69(dd、J=12、6Hz、1H);4.25〜4.20(m、1H);3.88〜3.83(m、1H);3.80〜3.75(m、1H);3.77(s、3H);3.20(d、J=5Hz、1H);2.31(t、J=6Hz、1H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.27(d、J=9Hz、1H);7.59〜7.52(m、3H);7.45(dd、J=8,1Hz、2H);7.31(dd、J=9,2Hz、1H);6.89(d、J=2Hz、1H);4.73(dd、J=12、4Hz、1H);4.69(dd、J=12、6Hz、1H);4.25〜4.20(m、1H);3.88〜3.83(m、1H);3.80〜3.75(m、1H);3.77(s、3H);3.20(d、J=5Hz、1H);2.31(t、J=6Hz、1H)。
HRMS(ES)計算値:346.1550;実測値:346.1554。
HRMS(ES)計算値:346.1550;実測値:346.1553。
6−メトキシ−4−フェニル−1−(3−ピロリン)−1−イルイソキノリン−3−カルボニトリルおよび6−メトキシ−4−フェニル−1−ピロリジン−1−イルイソキノリン−3−カルボニトリルの混合物
1−クロロ−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル100mgのnBuOH懸濁液に、3−ピロリン:ピロリジンの65:35混合物260μLを加えた。反応液をマイクロ波リアクタ中にて210℃で1時間加熱し、EAと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機溶液をブラインで1回洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%から30%EA/ヘキサン、40gシリカ)によって、白色固体86mgを得た。
HRMS(ES)計算値:316.1444;実測値:316.1440。
6−メトキシ−4−フェニル−1−(3−ピロリン)−1−イルイソキノリン−3−カルボニトリルおよび6−メトキシ−4−フェニル−1−ピロリジン−1−イルイソキノリン−3−カルボニトリルの混合物86mgのアセトン(4.8mL)および水(2mL)懸濁液に、OsO4溶液0.32mL(2.5%の2−Me−2−プロパノール溶液)およびNMO37mgを加えた。反応液を室温で5時間攪拌してから、追加のOsO4溶液0.32mLを加えた。さらに16時間攪拌した後、反応液を1:1飽和重炭酸ナトリウム水溶液:飽和Na2SO3水溶液で希釈した。混合物をEAと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機溶液をブラインで1回洗浄した。合わせた水溶液をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機溶液を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5/95/0から99/0/1 EA/ヘキサン/MeOH、40gシリカ)によって、1−[シス−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル38mgを黄褐色固体として得た。HRMS(ES)計算値:362.1499;実測値:362.1500。逆相HPLCによってさらに精製することで、6−メトキシ−4−フェニル−1−ピロリジン−1−イルイソキノリン−3−カルボニトリルを白色固体として得た。HRMS(ES)計算値:330.1601;実測値:330.1603。
1−クロロ−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル(577mg)のDMF(12mL)溶液に、95%NaSCH3(173mg)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、飽和KHSO4水溶液で反応停止した。水系の後処理によって、6−メトキシ−1−(メチルチオ)−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル610mgを得て、それを次の反応にそのまま用いた。
6−メトキシ−1−(メチルチオ)−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル(550mg)およびEtOAc21mLの混合物に、メタノール(4mL)、タングステン酸ナトリウム・2水和物(118mg)および30%過酸化水素溶液(0.850mL)を加えた。反応液を6時間加熱還流し、50℃で終夜攪拌した。反応液を冷却し、EtOAcで希釈し、水(1回)およびブライン(1回)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して固体を得て、それをジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を得た。
M+H計算値:339;実測値:339(FAB)。
M+H計算値:261;実測値:261(FAB)。
M+H計算値:291;実測値:291(FAB)。
HRMS(ES)実測値:313.0553;計算値:313.0539。
HRMS(ES)実測値:279.0916;計算値:279.0928。
HRMS(ES)実測値:293.1078;計算値:293.1085。
HRMS(ES)実測値:338.1297;計算値:338.1299。
HRMS(ES)実測値:294.1046;計算値:294.1037。
HRMS(ES)実測値:352.1464;計算値:352.1456。
HRMS(ES)実測値:349.1343;計算値:349.1347。
1−(アリルオキシ)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリルについての手順に従って、1−クロロ−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリルに代えて1−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリルを用い、1−(アリルオキシ)−6−メトキシ−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリルを合成した。
1−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリルについての手順に従って、1−(アリルオキシ)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリルに代えて1−(アリルオキシ)−6−メトキシ−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリルを用い、標題化合物を合成した。
HRMS(ES)実測値:369.1239;計算値:369.1245。
HRMS(ES)実測値:383.1400;計算値:383.1402。
HRMS(ES)実測値:394.1575;計算値:394.1562。
HRMS(ES)実測値:389.1406;計算値:389.1409。
1−(1,3−ジオキソラン−4−イルメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル;HRMS(ES)実測値:381.1249;計算値:381.1245。
1−(1,3−ジオキサン−5−イルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル;HRMS(ES)実測値:381.1245;計算値:381.1245。
HRMS(ES)実測値:368.1395;計算値:368.1405。
1−(アリルオキシ)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリルについての手順に従って、1−クロロ−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリルに代えて1−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリルを用い、アリルアルコールに代えて(1−トリチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノールを用い、4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−5−イル)メトキシ]イソキノリン−3−カルボニトリルを合成した。
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−5−イル)メトキシ]イソキノリン−3−カルボニトリル(255mg)を5%TFAのCH2Cl2溶液4mLに0℃で溶かして、明黄色溶液を得た。反応液を0℃で2.5時間攪拌し、室温で1.5時間攪拌した。MeOHを加え、反応液をCH2Cl2と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水溶液をさらにCH2Cl2で抽出した(3回)。合わせた有機溶液をMgSO4で脱水し、濃縮した。白色固体残留物をCH2Cl2−EtOAcから再結晶して、白色固体を得た。母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0%から10%MeOH(10%NH4OH)/EtOAcによって精製して、追加の白色固体を得た。
HRMS(ES)実測値:375.1259;計算値:375.1252。
HRMS(ES)実測値:368.1406;計算値:368.1405。
HRMS(ES)実測値:368.1401;計算値:368.1405。
HRMS(ES)実測値:327.1250;計算値:327.1240。
HRMS(ES)実測値:367.1555;計算値:367.1553。
1−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル(150mg)のイソプロパノール(15mL)懸濁液に、0.81M 4−アミノ−1−ブテン溶液6mLを加えた。混合物を4日間加熱還流し、冷却して室温とし、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機溶液をブラインで洗浄し(1回)、MgSO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%から50%EtOAc/ヘキサン)によって、1−(ブト−3−エンイルアミノ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル146mgを黄褐色固体として得た。
1−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリルについての手順に従って、1−(アリルオキシ)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリルに代えて1−(ブト−3−エンイルアミノ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリルを用いて、標題化合物を合成した。
HRMS(ES)実測値:382.1556;計算値:382.1562。
HRMS(ES)計算値:313.0539;実測値:313.0533。
HRMS(ES)計算値:279.0928;実測値:279.0923。
HRMS(ES)計算値:368.1405;実測値:368.1398。
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1、2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(2.0g)のDMSO(24mL)溶液に、NaCN(1.47g)を加えた。反応液を150℃で6.5時間加熱し、1N NaOHで希釈し、EtOAcで抽出した(2回)。有機溶液を1N NaOHで1回抽出した。合わせた水溶液を濃HClで酸性とし、EtOAcで抽出した(3回)。全ての有機溶液を合わせ、脱水し(MgSO4)、濃縮して、暗色固体を得た。その固体をCH2Cl2に懸濁させ、濾過して、2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル1.04gを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1、2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(1.04g)のDMF(7mL)溶液に、炭酸カリウム(0.96g)および1−1−ジフルオロ−1−クロロ−酢酸メチル(0.96g)を加えた。反応液を80℃で3時間加熱し、EtOAcで希釈し、1N NaOHで洗浄した(2回)。合わせた有機溶液を脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%から40%EtOAc/ヘキサン、40gシリカ)によって、2−アリル−6−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル386mgを得た。その取得物は純度約80%であり、それをそれ以上精製せずに用いた。
2−アリル−6−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリルのジオキサン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.363mL)およびギ酸(0.079mL)を加えた。溶液にアルゴンを10分間吹き込み、Pd(PPh3)4を加え、反応液を100℃で2時間加熱した。反応液を濃縮して乾固させ、CH2Cl2と50%ブラインとの間で分配した。有機溶液を脱水し(MgSO4)、濃縮して乾燥固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5%から45%EA/ヘキサン、1%MeOH、40gシリカ)によって、6−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル110mgを得た。その取得物は純度約80%であり、それ以上精製せずに用いた。
1−クロロ−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリルについての手順に従って、6−(メトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリルに代えて6−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリルを用いて、1−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリルを合成した。
4−(3−フルオロフェニル)−1−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリルについての手順に従って、1−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリルに代えて1−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリルを用い、2−アミノエタノールに代えて2S−1−アミノ−2,3−プロパンジオールを用い、標題化合物を合成した。
HRMS(ES)計算値:404.1217;実測値:404.1223。
1−(アリルオキシ)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリルについての手順に従って、アリルアルコールに代えて(R)−(−)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールを用い、1−クロロ−4−フェニル−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリルに代えて1−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリルを用い、1−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}−6−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリルを合成した。
1−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリルについての手順に従って、1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリルに代えて1−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}−6−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリルを用い、標題化合物を合成した。
HRMS(ES)計算値:405.1057;実測値:405.1061。
HRMS(ES)計算値:360.1707;実測値:360.1704。
HRMS(ES)計算値:316.1445;実測値:316.1448。
HRMS(ES)計算値:362.1499;実測値:362.1506。
元素分析C21H24N2O2の計算値:C74.97;H7.19;N8.33;実測値:C74.77;H7.51;N8.42。
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1、2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(7.5g、22.4mmol)のDMSO(100mL)懸濁液に、シアン化ナトリウム(3.3g、67.2mmol)を加えた。反応混合物を150℃で18時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、氷水(100mL)で希釈した。それを6M HClでpH5の酸性とした。褐色沈澱を濾過し、エーテルで洗浄して、標題化合物を褐色固体として得た。
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1、2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(5.7g、17.8mmol)の脱水DCM(100mL)溶液に窒素下にて、ジイソプロピルエチルアミン(6.3mL、36.2mmol)を加えた。反応混合物をドライアイス/IPA浴で強冷して−78℃とした。無水トリフ酸(6.1mL、36.2mmol)を加え、得られた褐色溶液を−78℃で1時間攪拌した。反応液を昇温させて室温とし、DCM(100mL)で希釈した。それを飽和NaHCO3で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1:4EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物をベージュ結晶として得た。
ビス(ピナコラト)ジボロン(1.2g、4.9mmol)、PdCl2(dppf)(181mg、0.22mmol)、dppf(123mg、0.22mmol)、KOAc(1.3g、13.3mmol)を、高圧管中にて窒素下で2−アリル−3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1、2−ジヒドロイソキノリン−6−イル・トリフルオロメタンスルホン酸塩(2.0g、4.4mmol)の脱水ジオキサン(24mL)溶液に加えた。管を封止し、反応液を80℃で2時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、セライトで濾過した。濾液をH2Oで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。黒色残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1:2EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
2−ブロモピリジン(158mg、1.0mmol)、Pd2(dba)3(92mg、0.10mmol)、Cy3P(56mg、0.20mmol)、Cs2CO3(348mg、1.1mmol)を、アルゴン下にて高圧管中、2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(430mg、1.0mmol)の脱水ジオキサン(2mL)溶液に加えた。管を密閉し、反応液を120℃で18時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、セライトで濾過した。EtOAcをH2O、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。緑色残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1:2−1:1EtOAc/ヘキサン)によって精製して、第1の標題化合物をオフホワイト固体として、そして第2の標題化合物を黄色固体として得た。
POCl3(22mg、0.15mmol)を、無希釈の4−(3−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−6−ピリジン−2−イルイソキノリン−3−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)に加えた。得られた混合物を、90℃で18時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、H2O(10mL)で希釈した。それをNaHCO3でpH9とした。水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た。
マイクロ波管に入れた1−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−6−ピリジン−2−イルイソキノリン−3−カルボニトリル(15mg、0.04mmol)のn−BuOH(1.0mL)溶液に、モルホリン(36mg、0.42mmol)を加えた。管を密閉し、マイクロ波で220℃にて1時間加熱した。反応液をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1:3−1:1EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物をベージュ固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ8.71(s、1H)、8.35〜8.38(m、1H)、8.24〜8.26(m、1H)、8.14(s、1H)、7.76〜7.80(m、1H)、7.67(m、1H)、7.52〜7.59(m、1H)、7.19〜7.31(m、4H)、3.99〜4.01(m、4H)、3.56〜3.58(m、4H);MS(M+H)+=411.2。
1−クロロ−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル(3.393mmol)、Pd2(dba)3(0.068mmol)、dppf(0.136mmol)、Zn(CN)2(6.786mmol)および亜鉛粉末(0.407mmol)を丸底フラスコ中で混合し、フラスコをアルゴンでパージした。DMA10mLを加え、反応液をAr気流下に120℃で4.5時間加熱し、冷却して室温とし、EtOAc100mLで希釈した。有機層を2(N)NH4OH水溶液(50mLで1回)およびブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して黄色固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た(0.97g)。
6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−1,3−ジカルボニトリルのEtOH(25mL)懸濁液に、2(N)NaOH水溶液(15mL)を加え、反応液を40℃で2時間攪拌した。濃HCl水溶液(18mL)および水(29mL)を反応混合物に加え、100℃で16時間加熱した。冷却して室温とした後、それをDCMで抽出した(4回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して、黄褐色固体を得た(470mg、85%)。その粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
DMFを、3−シアノ−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−1−カルボン酸(0.072g、0.237mmol)、EDC(0.068g、0.355mmol)およびHOAt(0.048g、0.355mmol)の入ったバイアルに加えた。エタノールアミン(0.029g、0.473mmol)およびDIEA(0.153g、1.183mmol)をその混合物に加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、逆相HPLCによって精製した。白色固体(0.038g、46%)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ9.68(d、J=9.5Hz、1H)、8.51(br、1H)、7.63〜7.58(m、3H)、7.49〜7.43(m、3H)、3.93(t、J=4.4Hz、2H)、3.78(s、3H)、3.75〜3.72(m、2H)。
6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1、2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(0.77g、2.777mmol)の脱水ピリジン(10mL)溶液を冷却して−10℃とし、無水トリフ酸をそれに一気に加えた。冷却浴を外し、反応液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー:10%から80%EtOAc/ヘキサンによって精製した。白色固体(0.915g、80%)。
3−シアノ−6−メトキシ−4−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−1−イル・トリフルオロメタンスルホン酸塩(0.267g、0.652mmol)、DMF(3.5mL)、MeOH(1.75mL)およびH2O(0.012mL、0.652mmol)を丸底フラスコ中で混合し、その混合物にCOを3分間吹き込んだ。トリエチルアミン(0.132g、1.305mmol)、dppf(0.072g、0.13mmol)およびPd(OAc)2(0.015g、0.065mmol)を上記混合物に加え、COを1分間吹き込んだ。大気圧CO下にて70℃で2時間攪拌した。冷却して室温とした。EtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー:5%から70%EA/ヘキサンによって精製した。黄褐色固体(0.067g、32%)。
3−シアノ−6−メトキシ−4−ピリジン−2−イルイソキノリン−1−カルボン酸メチル(0.04g、0.125mmol)のEtOH(3mL)懸濁液に、0.251mL1(N)NaOH水溶液および水1.16mLを加えた。反応液を0℃で4時間攪拌し、1(N)HCl水溶液(0.251mL)を加えた。反応液を昇温させて室温とし、濃縮して黄褐色固体を得た(それ以上精製せずに用いた)。
3−シアノ−6−メトキシ−4−ピリジン−2−イルイソキノリン−1−カルボン酸(0.028g、0.092mmol)、テトラヒドロフラン−3−アンモニウムクロライド(0.068g、0.550mmol)、EDC(0.105g、0.550mmol)およびHOAT(0.0437g、0.275mmol)の入ったバイアルに、DMFを加えた。DIEA(0.071g、0.550mmol)をその混合物に加え、室温で終夜攪拌した。半飽和重曹とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、逆相HPLCによって精製して黄褐色固体を得た(0.019g、55%)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ9.70(d、J=9.5Hz、1H)、8.92〜8.90(m、1H)、8.28(d、J=7.3Hz、1H)、8.01〜7.93(m、1H)、7.67(d、J=7.3Hz、1H)、7.55〜7.52(m、1H)、7.46(dd、J=9.5、2.7Hz、1H)、7.03(d、J=2.4Hz、1H)、4.78〜4.73(m、1H)、4.11〜4.02(m、2H)、3.95〜3.86(m、2H)、3.80(s、3H)、2.47〜2.39(m、1H)、2.08〜2.02(m、1H)。
2−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸(20g、118.9mmol)のCH2Cl2(500mL)溶液に塩化チオニル(21.2g、178.4mmol)、次にDMF 0.4mLを加えた。室温で8時間攪拌後、反応混合物を濃縮して白色固体を得た(ベンゼンから2回共沸)。その取得物を次の段階でそのまま用いた。
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾイルクロライド(22.19g、118.9mmol)のCH2Cl2(500mL)溶液に、(メチルアミノ)アセトニトリル(10g、142.7mmol)および2,6−ルチジン(19.1g、178.4mmol)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物をEtOAcと1(N)HCl水溶液との間で分配した。有機層を1(N)HCl水溶液で洗浄し(2回)、Na2SO4で脱水し、濃縮して、明黄色粘稠物を得た(24.63g、94%)。その取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
ヒューニッヒ塩基(21.7g、167.6mmol)を、N−(シアノメチル)−2−ヒドロキシ−4−メトキシ−N−メチルベンズアミド(24.6g、111.7mmol)の300mL溶液に加えた。混合物を冷却して0℃とした。N−フェニルトリフルイミド(59.9g、167.6mmol)を加え、室温で週末の間攪拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10%から80%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。完全な純品ではない淡黄色粘稠液体(28.8g、73%)。
2−{[(シアノメチル)(メチル)アミノ]カルボニル}−5−メトキシフェニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩(28.7g、81.5mmol)のDMSO(100mL)およびMeOH(50mL)溶液に、トリエチルアミン(18.9g、187.4mmol)を加えた。一酸化炭素ガスをその溶液に5分間吹き込み、Pd(OAc)2(1.09g、4.89mmol)、次にdppf(5.42g、9.78mmol)を加えた。その混合物を大気圧CO雰囲気下にて70℃で18時間加熱した。冷却して室温とし、EtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層を半飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%から70%EtOAc−MeOH(95:5体積比)/ヘキサンによって精製した。赤色粘稠液体(10.3g、47%)。
2−{[(シアノメチル)(メチル)アミノ]カルボニル}−5−メトキシ安息香酸メチル(10.3g、39.27mmol)のMeOH(60mL)溶液を4.37(M)メタノール性NaOMe溶液17.9mLで処理し、3.5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、1(M)HCl/エーテル72mLをそれに加えた。再度濃縮して(ベンゼンから2回共沸)、黄褐色固体を得た(13.5g、NaClを不純物として含む)。
4−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(粗取得物1.35g、3.91mmol)、POCl3(7mL)およびDMF 7滴を封管に入れ、90℃で25時間加熱した。次に、DMFをさらに2滴加え、さらに8時間にわたって90℃での加熱を行った。冷却して室温とし、濃縮した。得られた残留物をCH2Cl2に溶かし、冷却して0℃とした。攪拌しながら、水層が塩基性となるまで、飽和NaHCO3水溶液をゆっくり加えた。層を分液した。水層をCH2Cl2で抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%から35%EtOAc/ヘキサン)によって、標題化合物0.393gを白色固体として、そしてモノ塩素化中間体0.3gを得た。その中間体について、110℃で40時間にわたって同じ反応条件での処理を行い、上記の方法に従って後処理および精製を行って、標題化合物210mgを得た。合わせた収量:0.603g(60%)。
1,4−ジクロロ−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル(0.25g、0.988mmol)および4−メチルイミダゾール(0.324g、3.951mmol)およびイソプロパノール4mLを封管に入れ、150℃で2時間加熱した。得られた白色固体を熱EA−MeOHに溶かし、フラッシュカラムに無水条件下で乗せた。フラッシュクロマトグラフィー(0%から6%MeOH−NH3/EA)によって、標題化合物を白色固体として得た。
4−クロロ−6−メトキシ−1−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−3−カルボニトリル(0.055g、0.184mmol)、3−ピリジルボロン酸(0.034g、0.276mmol)、Pd2(dba)3(0.017g、0.018mmol)、トリシクロヘキシルホスフェン(0.015g、0.055mmol)およびK3PO4(0.117g、0.552mmol)を脱水ジオキサン7mLに取り、アルゴン雰囲気下に100℃で22時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。得られた残留物に、上記の全ての試薬およびジオキサン6mLを加え、混合物を100℃で22時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し(CH2Cl2で洗浄)、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー:3%から6%MeOH−NH4OH(90:10体積比)/EtOAcによって精製した。そのフラッシュクロマトグラフィーからの純度の低い分画を合わせ、逆相HPLCによって精製して白色固体を得た(0.025g、40%)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ8.86(dd、J=4.9、1.5Hz、1H)、8.84(d、J=1.9Hz、1H)、8.19〜8.11(m、3H)、7.72(dd、J=7.8、4.9Hz、1H)、7.64(dd、J=9.5、2.7Hz、1H)、7.56(s、1H)、6.93(d、J=2.4Hz、1H)、3.82(s、3H)、2.25(s、3H)。HRMS342.1334(M+H)+。
高スループットのKv1.5平面パッチクランプアッセイは、系統的な一次スクリーニングである。これは活性を確認し、Kv1.5カリウムチャンネルに特異的に影響を与える薬剤の効力の機能的尺度である。キスら(Kiss et al., Assay and Drug Dev. Tech., 1 (1-2): 127-135, 2003)およびシュレーダーら(Schroeder et al., J. of Biomol. Screen., 8 (1) ; 50-64, 2003)の報告には、Kv1.5ならびに他の電圧依存性チャンネルにおけるこの装置の使用について記載されている。
1.パッチプレートウェルに、外部緩衝液3.5μLを入れる。
2.10mV、160ms電位差を各ホール間に加えることで、平面ミクロピペットのホール抵抗(Rp)を求める(ホール試験)。
3.細胞をパッチプレートにピペットで入れ、各パッチプレートのウェルの底部に1〜2μmのホールを持った高抵抗シールを形成する。シール試験走査を行って、どれだけの数のパッチプレートウェルがシールを形成した細胞を有するかを求める。
4.細胞に電気的にアクセスするため、アンフォテリシンを含む細胞内溶液を、パッチプレートの底部側で4分間循環させる。
5.化合物添加前試験パルスをパッチプレートの各ウェルに印加する。プロトコール:細胞を、15秒間にわたり、−80mVの膜保持電位で電圧固定する。次に、5Hz刺激トレインを加える(+40mVまでの27×150ms脱分極)。+40mVまでの膜電位ステップによって、外向き(正)イオン電流が誘発される。
6.化合物をプレートパッチの各ウェルに加える。化合物を5分間インキュベートする。
7.化合物添加後試験パルスプロトコールを加える。プロトコール:細胞を、15秒間にわたり−80mVの膜保持電位で電圧固定する。次に、5Hz刺激トレインを加える(+40mVまでの27×150ms脱分極)。
1)シール抵抗
2)基底線計量値(最初の脱分極前から+40mVまでの5〜45msの−70mVでの平均電流)
3)電流急上昇計量値(最初の脱分極から+40mVまでの間の化合物前平均電流強さから27番目の脱分極から+40mVまでの間の化合物前平均電流強さを引いたもの)
4)ピーク電流(5Hzトレイン時の27番目脱分極から+40mVまでの最大電流強さ)
という4種類の算術計量値を得る。
2)基底線計量値が化合物投与前時に>±100pAである場合、
3)電流急上昇計量値が>−0.2nAである場合、
4)先行読ピーク計量値が<400pAである場合
には、細胞をそれ以上の解析から除外する。
このアッセイは、フレーム原子吸光分析(FAAS)を用いるRb+フラックスによる測定で、CHO細胞で異種発現されたヒトKv1.5K+チャンネルを特異的に遮断する薬剤を確認するものである。イオンチャンネル活性の測定におけるFAASの利用は、テルスタッペンらの報告(Terstappen et al, Anal. Biochem., 272: 149-155, 1999.)からのものである。
1.ウェル当たり細胞40000個を、96ウェル細胞培養プレート(アッセイプレート)に接種し、細胞を37℃で48時間増殖させる。
2.培地を除去し、Rbロード緩衝液(Rb Load Buffer, Aurora Biomed, Vancouver, BC)200μLを加え、5%CO2下に37℃で3時間経過させる。
3.細胞をハンクス液(HBSS)200μLで5回洗浄し、次に被験化合物または0.5%DMSOを含むHBSS 100μLを加える。
4.10分後、140mM KClを含むHEPES緩衝生理食塩水100μLを加え、緩やかに振盪しながらプレートを室温で5分間インキュベートする。
5.その後直ちに、上清150μLを新しい96ウェルプレートに移し、残った上清を吸引する。
6.細胞溶解緩衝液(Aurora Biomed, Vancouver, BC)120μLをアッセイプレートに加え、10分間振盪してから分析を行う。
7.ICR−8000自動AAS装置(Aurora Biomed, Vancouver, BC)を用いて、Rb含有量を上清(SUP)および溶解物(LYS)のサンプルで測定する。
Claims (2)
- 下記式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、結晶もしくは水和物。
Aは、
1)環原子が未置換であるかハロゲンで置換されているフェニル、
2)C環原子が未置換であるかハロゲンで置換されているピリジニル、
3)CまたはN環原子が未置換であるかハロゲンで置換されているインドリルおよび
4)未置換であるか、C1〜C6アルキルでモノ置換またはジ置換されたピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびアゼチジンからなる群から選択される複素環
からなる群から選択され;
R1は、
水素、−SCH3、−SO2CH3、−NH(CH2)3OH、−NH(CH2)2OH、−NH(CH2)2OCH3、−NH(CH2)3OCH3、−NH(CH2)2NH2、−NH2、−SO2CH2CH3、−CN、Cl、−OCH3、−OCH2CHCH2、−OCH2CH(OH)CH2OH、−NHCH2CHCH2、−CH3、−CH2CH2OH、−O(CH2)2CHCH2、−O(CH2)2CH(OH)(CH2OH)、−NHCH(CH2OH)2、−NHCH2CH(OH)CH2OH、−NH(CH2)2CH(OH)CH2OH、
R2、R8およびR10は独立に、水素およびハロゲンから選択され;R9はOCH3またはOCHF2であり;
R5は、CNおよび未置換のC1〜C6アルキルからなる群から選択される。] - [(6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−イル)メチル]ジメチルアミン、
1−(1−クロロ−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン、
{[6−メトキシ−1−(メチルチオ)−4−フェニルイソキノリン−3−イル]メチル}ジメチルアミン、
[6−メトキシ−1−(メチルスルホニル)−4−フェニルイソキノリン−3−イル]メチル(ジメチル)アミンオキサイド、
1−[6−メトキシ−1−(メチルスルホニル)−4−フェニルイソキノリン−3−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン、
3−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−1−カルボニトリル、
2,3−ジメチル−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリニウム・ヒドロキシド、
6−メトキシ−1−(2−メトキシメトキシ)−3−メチル−4−フェニルイソキノリン、
{3−[(6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−イル)オキシ]プロピル}アミン、
2−[(6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−イル)アミノ]エタノール、
6−メトキシ−3−メチル−1−(メチルスルホニル)−4−フェニルイソキノリン、
6−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−アミン、
N−(6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−イル)エタン−1,2−ジアミン、
6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン、
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−アミン、
6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−アミン、
1−(エチルスルホニル)−6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン、
1−(ベンジルスルホニル)−6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン、
6−メトキシ−3−メチル−4−フェニル−1−(フェニルスルホニル)イソキノリン、
6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−カルボニトリル、
3−tert−ブチル−6−メトキシ−1−(2−メトキシメトキシ)−4−フェニルイソキノリン、
1−クロロ−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−1,3−ジカルボニトリル、
1−(アリルオキシ)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
(アリルアミノ)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−{[2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−[3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[シス−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−フェニル−1−ピロリジン−1−イルイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−1−(メチルスルホニル)−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1,6−ジメトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−メチルイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−1−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−アミノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−1−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(ブト−3−エンイルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−[(3R)−3,4−ジヒドロキシブトキシ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(3S)−3,4−ジヒドロキシブトキシ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−[(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(1,4−ジオキサン−(2R)−2−イルメチル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(1,4−ジオキサン−(2S)−2−イルメチル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ]イソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−(1,3−ジオキソラン−4−イルメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(1,3−ジオキソラン−(4R)−4−イルメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(1,3−ジオキソラン−(4S)−4−イルメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(1,3−ジオキサン−5−イルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−1−{[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(1H−イミダゾール−5−イルメトキシ)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−{[2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−フェニル−1−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]イソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−フェニル−1−[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]イソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−[(3,4−ジヒドロキシブチル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(3R)−(3,4−ジヒドロキシブチル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(3S)−(3,4−ジヒドロキシブチル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−クロロ−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(2S)−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(2R)−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−6−(ジフルオロメトキシ)−1−{[2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(ジフルオロメトキシ)−1−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(ジフルオロメトキシ)−1−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ}−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−6−(ジフルオロメトキシ)−1−{[2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(ジフルオロメトキシ)−1−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(ジフルオロメトキシ)−1−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−アゼチジン−1−イル−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
(+/−)−1−[トランス−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−3−カルボニトリルおよび
6−メトキシ−N−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1−アミン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
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