JP4719151B2 - イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 - Google Patents
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- IWNVYQWDLDEFLV-UHFFFAOYSA-N CN(C(CO)=C(c1ccccc1)c1cc(OC)ccc11)C1=O Chemical compound CN(C(CO)=C(c1ccccc1)c1cc(OC)ccc11)C1=O IWNVYQWDLDEFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
a) アリール環(任意の安定なアリール環原子は、独立に、非置換であり、或いは
1) ハロゲン、
2) NO2、
3) CN、
4) CR46=C(R47R48)2、
5) C≡CR46、
6) (CRiRj)rOR46、
7) (CRiRj)rN(R46R47)、
8) (CRiRj)rC(O)R46、
9) (CRiRj)rC(O)OR46、
10) (CRiRj)rR46、
11) (CRiRj)rS(O)0−2R61、
12) (CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13) OS(O)0−2R61、
14) N(R46)C(O)R47、
15) N(R46)S(O)0−2R61、
16) (CRiRj)rN(R46)R61、
17) (CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18) (CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19) N(R46)(CRiRj)rR61、
20) N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21) (CRiRj)rC(O)N(R47R48)、又は
22) オキソ
で置換されている。)、或いは
b) N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する5員環不飽和単環式環、
N、O及びSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する6員環不飽和単環式環、及び
N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する9又は10員環不飽和二環式環
からなる群から選択されるヘテロアリール環(任意の安定なSヘテロアリール環原子は、非置換であり或いはオキソで一置換又は二置換されており、任意の安定なC又はNヘテロアリール環原子は、独立に、非置換であり、或いは
1) ハロゲン、
2) NO2、
3) CN、
4) CR46=C(R47R48)2、
5) C≡CR46、
6) (CRiRj)rOR46、
7) (CRiRj)rN(R46R47)、
8) (CRiRj)rC(O)R46、
9) (CRiRj)rC(O)OR46、
10) (CRiRj)rR46、
11) (CRiRj)rS(O)0−2R61、
12) (CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13) OS(O)0−2R61、
14) N(R46)C(O)R47、
15) N(R46)S(O)0−2R61、
16) (CRiRj)rN(R46)R61、
17) (CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18) (CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19) N(R46)(CRiRj)rR61、
20) N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21) (CRiRj)rC(O)N(R47R48)、又は
22) オキソ
で置換されている。)
であり、
R1は、
1) 水素、
2) (CRaRb)nR40
3) (CRaRb)nOR40、
4) (CRaRb)nN(R40R41)、
5) (CRaRb)nN(R40)C(O)OR41、
6) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7) C3−8シクロアルキル、
8) (CRaRb)nC(O)OR40、
9) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1−3R41、
10) (CRaRb)nS(O)0−2R6、
11) (CRaRb)nS(O)0−2N(R40R41)、
12) (CRaRb)nN(R40)R6OR41、
13) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0−6C(O)N(R41R42)
からなる群から選択され、
R5は−CH2R22であり、
R2、R8、R9及びR10は、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) NO2、
4) CN、
5) CR43=C(R44R45)、
6) C=CR43、
7) (CReRf)pOR43、
8) (CReRf)pN(R43R44)、
9) (CReRf)pC(O)R43、
10) (CReRf)pC(O)OR43、
11) (CReRf)pR43、
12) (CReRf)pS(O)0−2R60、
13) (CReRf)pS(O)0−2N(R43R44)、
14) OS(O)0−2R60、
15) N(R43)C(O)R44、
16) N(R43)S(O)0−2R60、
17) (CReRf)pN(R43)R60、
18) (CReRf)pN(R43)R60OR44、
19) (CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)、
20) N(R43)(CReRf)pR60、
21) N(R43)(CReRf)pN(R44R45)、及び
22) (CReRf)pC(O)N(R43R44)
から独立に選択され、
或いは、R2及びR8は独立に上で定義されたとおりであり、R9とR10は、それらが結合している原子と一緒に環
を形成し、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk及びRlは、
1) 水素、
2) C1−C6アルキル、
3) ハロゲン、
4) アリール、
5) R80、
6) C3−C10シクロアルキル、及び
7) OR4
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R7で一置換されており、R7及びR15で二置換されており、R7、R15及びR16で三置換されており、又はR7、R15、R16及びR17で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R51、R52、R53及びR54は、
1) 水素、
2) C1−C6アルキル、
3) C3−C10シクロアルキル、
4) アリール、
5) R81、
6) CF3、
7) C2−C6アルケニル、及び
8) C2−C6アルキニル
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R18で一置換され、R18及びR19で二置換され、R18、R19及びR20で三置換され、又はR18、R19、R20及びR21で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R6、R60、R61、R62及びR63は、
1) C1−C6アルキル、
2) アリール、
3) R83、及び
4) C3−C10シクロアルキル
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R26で一置換され、R26及びR27で二置換され、R26、R27及びR28で三置換され、又はR26、R27、R28及びR29で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28及びR29は、
1) C1−C6アルキル、
2) ハロゲン、
3) OR51、
4) CF3、
5) アリール、
6) C3−C10シクロアルキル、
7) R84、
8) S(O)0−2N(R51R52)、
9) C(O)OR51、
10) C(O)R51、
11) CN、
12) C(O)N(R51R52)、
13) N(R51)C(O)R52、
14) S(O)0−2R63、
15) NO2、及び
16) N(R51R52)
からなる群から独立に選択され、
R22は、
1) OR53、
2) SR53、
3) S(O) 0−2 N(R 53 R 54 )、及び
4) S(O)0−2R62
からなる群から選択され、
R80、R81、R83及びR84は、N、O及びSからなる群から選択される1、2又は3個のヘテロ原子環原子を有する3から6員環不飽和又は飽和単環式環並びにN、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する9又は10員環不飽和又は飽和二環式環からなる非置換又は置換複素環の群から独立に選択され、
n、p、q、r及びsは独立に0、1、2、3、4、5又は6である。
Aは、上記非置換又は置換フェニルから選択されるアリール環、或いはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズオキサジアゾールからなる群から選択される上記非置換又は置換ヘテロアリール環であり、
R2、R8、R9及びR10は、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) OR43、及び
4) (CReRf)pR43
からなる群から独立に選択され、
或いは、R2及びR8は独立に上で定義されたとおりであり、R9とR10は、それらが結合している原子と一緒に環
を形成し、
R1は、
1) 水素、
2) (CRaRb)1−2R40
3) (CRaRb)1−2OR40、
4) (CRaRb)1−2N(R40R41)、
5) (CRaRb)1−2N(R40)C(O)OR41、
6) (CRaRb)1−2N(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7) (CRaRb)1−2C(O)OR40、
8) (CRaRb)1−2N(R40)(CRcRd)1−3R41、及び
9) シクロプロピル
からなる群から選択される。
R5は、−CH2OCH3、−CH2OCH2CF3、−CH2O(CH2)2NH2、−CH2OH、−CH2O(CH2)2SO2CH3、−CH2OC(CH3)3、−CH2OCH2CH(OH)CH2N(CH3)2、−CH2O(CH2)2OCH3、−CH2O(CH2)2O(CH2)2OCH3、−CH2S(CH2)2OH、−CH2S(CH2)2N(CH3)2、−CH2S(O)(CH2)2OH、−CH2SO2(CH2)2OH、
6−メトキシ−3−(メトキシメチル)−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−2−メチル−4−フェニル−3−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]イソキノリン−1(2H)−オン、
(±)−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニル−3−[(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)メチル]イソキノリン−1(2H)−オン、
2−{2−[(6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)メトキシ]エチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
6−メトキシ−2−メチル−3−[(2−モルホリン−4−イルエトキシ)メチル]−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
(±)−6−メトキシ−2−メチル−3−{[(1−メチルピペリジン−3−イル)オキシ]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−[(2−アミノエトキシ)メチル]−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−2−メチル−4−フェニル−3−[(ピリジン−4−イルメトキシ)メチル]イソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−2−メチル−3−{[2−(メチルスルホニル)エトキシ]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−3−{[(6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)メトキシ]メチル}−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−2−メチル−3−{[(1−オキシドピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
(±)−6−メトキシ−2−メチル−3−[(オキシラン−2−イルメトキシ)メチル]−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−(tert−ブトキシメチル)−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
(±)−3−[(2−ヒドロキシ−3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)メチル]−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
(±)−3−[(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イルプロポキシ)メチル]−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
(±)−3−{[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル}−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−3−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−3−{[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−{[(2−ヒドロキシエチル)チオ]メチル}−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−{[(2−(ジメチルアミノ)エチル)チオ]メチル}−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
(±)−3−{[(2−ヒドロキシエチル)スルフィニル]メチル}−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、及び
3−{[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]メチル}−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン
からなる群から選択される化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
例えば、構造
スキーム1
標記化合物は、国際公開第02/24655号に報告された合成手順を用いて調製された。
メタノール(0.057mL、1.40mmol)の2mLジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム(45mg、60%鉱物油分散、1.11mmol)を添加した。10分後、3−(ブロモメチル)−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オンを添加した(100mg、0.279mmol)。30分後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液1mLでクエンチした。その混合物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液に分配し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけSiO2(50%EtOAc/へキサン)に通して精製して白色固体の標記生成物を得た。1H−NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.43(d、J=9.0Hz、1H)、7.44−7.50(m、3H)、7.29−7.31(m、2H)、6.91(dd、J=9.0、2.5Hz、1H)、6.42(d、J=2.5Hz、1H)、4.18(s、2H)、3.75、(s、3H)、3.69(s、3H)、3.24(s、3H) ppm. ESI+ MS:310.23[M+H]+。
ハイスループットKv1.5平面パッチクランプアッセイは、系統的な一次スクリーニングである。このアッセイは、活性を確認し、Kv1.5カリウムチャネルに特異的な影響を及ぼす薬剤の効力の機能的な程度を与える。Kiss等(Assay and Drug Dev. Tech.、1(1−2):127−135、2003)及びSchroeder等(J. of Biomol. Screen.、8(1);50−64、2003)は、Kv1.5及び他の電位開口型イオンチャネルにこの装置を使用することを記載している。
2. 平面マイクロピペットホール抵抗(Rp)は、10mV、160msの電位差を各穴に印加することによって測定される(ホール試験)。
3. 細胞をピペットによりPatchplateに移し、各Patchplateウェルの底に1から2μmの穴を有する高抵抗シールを形成する。シール試験スキャンは、シールを形成した細胞を有するPatchplateウェルの個数を測定するために実施される。
4. 細胞への導通を確保するために、アンホテリシンを含む細胞内液をPatchplateの底部側に4分間循環させる。
5. 化合物添加前試験パルスをPatchplateの各ウェルに印加する。プロトコル:細胞は、膜保持電位−80mVで15秒間電位固定される。続いて、5Hz連続刺激(stimulus train)(+40mVへの27回の150ms脱分極)がかけられる。+40mVへの段階的な膜電位によって、外向き(正)のイオン電流が誘起される。
6. 化合物をPatchplateの各ウェルに添加する化合物を5分間インキュベートする。
7. 化合物添加後試験パルスプロトコルを適用する。プロトコル:細胞は、膜保持電位−80mVで15秒間電位固定される。続いて、5Hz連続刺激(+40mVへの27回の150ms脱分極)がかけられる。
2) ベースライン計量値(+40mVへの1回目の脱分極前の−70mVにおける5から45msの平均電流)
3) 電流ランナップ計量値(+40mVへの1回目の脱分極中の化合物前(pre−compound)平均電流振幅 − +40mVへの27回目の脱分極中の化合物前平均電流振幅)
4) ピーク電流(連続した5Hz中の+40mVへの27回目の脱分極中の最大電流振幅)。
2) 化合物前中のベースライン計量値が>±100pAである。
3) 電流ランナップ計量値が>−0.2nAである。
4) 先読み(pre−read)ピーク計量値が<400pAである。
このアッセイは、フレーム原子吸光分析(FAAS)を用いてRb+流出によって測定して、CHO細胞中で異種的に発現されるヒトKv1.5 K+チャネルを特異的に遮断する薬剤を特定する。イオンチャネル活性を測定するためにFAASを適用することはTerstappen等、Anal. Biochem.、272:149−155、1999から応用された。
2. 培地を除去し、Rb Load Buffer(Aurora Biomed、Vancouver、BC)200μLを5%CO2下37℃で3時間添加する。
3. 細胞をハンクス液(HBSS)200μLで5回洗浄し、続いて試験化合物又は0.5%DMSOを含むHBSS 100μLを添加する。
4. 10分後、140mM KClを含むHEPES緩衝食塩水100μLを添加し、プレートを静かに振とうしながら室温で5分間インキュベートする。
5. その直後、上清150μlを新しい96ウェルプレートに移し、残留上清を吸引する。
6. Cell Lysis Buffer(Aurora Biomed、Vancouver、BC)120μlをアッセイプレートに添加し、分析前に10分間振とうする。
7. ICR−8000自動AAS装置(Aurora Biomed、Vancouver、BC)を用いて上清(SUP)及び溶解物(LYS)の試料中のRb含量を測定する。
%FLUX=100%*(SUP/(LYS+SUP))。%INH=100%*(1−(A−B)/(C−B))。式中、Aは試験化合物の存在下での%FLUXであり、Bは10mM塩化(6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミニウムの存在下での%FLUXであり、Cは0.25%DMSOの存在下での%FLUXである。
Claims (1)
- 構造
Aは、
a) アリール環(任意の安定なアリール環原子は、独立に、非置換であり、又は
1) ハロゲン、
2) NO2、
3) CN、
4) CR46=C(R47R48)2、
5) C≡CR46、
6) (CRiRj)rOR46、
7) (CRiRj)rN(R46R47)、
8) (CRiRj)rC(O)R46、
9) (CRiRj)rC(O)OR46、
10) (CRiRj)rR46、
11) (CRiRj)rS(O)0−2R61、
12) (CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13) OS(O)0−2R61、
14) N(R46)C(O)R47、
15) N(R46)S(O)0−2R61、
16) (CRiRj)rN(R46)R61、
17) (CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18) (CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19) N(R46)(CRiRj)rR61、
20) N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21) (CRiRj)rC(O)N(R47R48)、若しくは
22) オキソ
で置換されている。)、又は
b) N、O若しくはSからなる群から選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員環不飽和単環式環、
N、O及びSからなる群から選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子環原子を有する6員環不飽和単環式環、及び
N、O若しくはSからなる群から選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子環原子を有する9若しくは10員環不飽和二環式環、
からなる群から選択されるヘテロアリール環
(任意の安定なSヘテロアリール環原子は、非置換であり又はオキソで一置換若しくは二置換されており、任意の安定なC又はNヘテロアリール環原子は、独立に、非置換であり、又は
1) ハロゲン、
2) NO2、
3) CN、
4) CR46=C(R47R48)2、
5) C≡CR46、
6) (CRiRj)rOR46、
7) (CRiRj)rN(R46R47)、
8) (CRiRj)rC(O)R46、
9) (CRiRj)rC(O)OR46、
10) (CRiRj)rR46、
11) (CRiRj)rS(O)0−2R61、
12) (CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13) OS(O)0−2R61、
14) N(R46)C(O)R47、
15) N(R46)S(O)0−2R61、
16) (CRiRj)rN(R46)R61、
17) (CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18) (CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19) N(R46)(CRiRj)rR61、
20) N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21) (CRiRj)rC(O)N(R47R48)、若しくは
22) オキソ
で置換されている。)
であり、
R1は、
1) 水素、
2) (CRaRb)nR40
3) (CRaRb)nOR40、
4) (CRaRb)nN(R40R41)、
5) (CRaRb)nN(R40)C(O)OR41、
6) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7) C3−8シクロアルキル、
8) (CRaRb)nC(O)OR40、
9) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1−3R41、
10) (CRaRb)nS(O)0−2R6、
11) (CRaRb)nS(O)0−2N(R40R41)、
12) (CRaRb)nN(R40)R6OR41、
13) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0−6C(O)N(R41R42)
からなる群から選択され、
R5は、−CH2R22であり、
R2、R8、R9及びR10は、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) NO2、
4) CN、
5) CR43=C(R44R45)、
6) C=CR43、
7) (CReRf)pOR43、
8) (CReRf)pN(R43R44)、
9) (CReRf)pC(O)R43、
10) (CReRf)pC(O)OR43、
11) (CReRf)pR43、
12) (CReRf)pS(O)0−2R60、
13) (CReRf)pS(O)0−2N(R43R44)、
14) OS(O)0−2R60、
15) N(R43)C(O)R44、
16) N(R43)S(O)0−2R60、
17) (CReRf)pN(R43)R60、
18) (CReRf)pN(R43)R60OR44、
19) (CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)、
20) N(R43)(CReRf)pR60、
21) N(R43)(CReRf)pN(R44R45)、及び
22) (CReRf)pC(O)N(R43R44)
から独立に選択され、
或いは、R2及びR8は独立に上で定義されたとおりであって、R9とR10は、それらが結合している原子と一緒に環
を形成し、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk及びRlは、
1) 水素、
2) C1−C6アルキル、
3) ハロゲン、
4) アリール、
5) R80、
6) C3−C10シクロアルキル、及び
7) OR4
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R7で一置換されており、R7及びR15で二置換されており、R7、R15及びR16で三置換されており、又はR7、R15、R16及びR17で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R51、R52、R53及びR54は、
1) 水素、
2) C1−C6アルキル、
3) C3−C10シクロアルキル、
4) アリール、
5) R81、
6) CF3、
7) C2−C6アルケニル、及び
8) C2−C6アルキニル
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R18で一置換され、R18及びR19で二置換され、R18、R19及びR20で三置換され、又はR18、R19、R20及びR21で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R6、R60、R61、R62及びR63は、
1) C1−C6アルキル、
2) アリール、
3) R83、及び
4) C3−C10シクロアルキル
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R26で一置換され、R26及びR27で二置換され、R26、R27及びR28で三置換され、又はR26、R27、R28及びR29で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28及びR29は、
1) C1−C6アルキル、
2) ハロゲン、
3) OR51、
4) CF3、
5) アリール、
6) C3−C10シクロアルキル、
7) R84、
8) S(O)0−2N(R51R52)、
9) C(O)OR51、
10) C(O)R51、
11) CN、
12) C(O)N(R51R52)、
13) N(R51)C(O)R52、
14) S(O)0−2R63、
15) NO2、及び
16) N(R51R52)
からなる群から独立に選択され、
R22は、
1) OR53、
2) SR53、
3) S(O) 0−2 N(R 53 R 54 )、及び
4) S(O)0−2R62
からなる群から選択され、
R80、R81、R83及びR84は、
N、O及びSからなる群から選択される1、2又は3個のヘテロ原子環原子を有する3から6員環不飽和又は飽和単環式環、並びに
N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する9又は10員環不飽和又は飽和二環式環からなる非置換又は置換複素環の群から独立に選択され、
n、p、q、r及びsは独立に0、1、2、3、4、5又は6である。)
の化合物又は薬剤として許容される塩、結晶形若しくは水和物(ここで、前記化合物は、
6−メトキシ−3−(メトキシメチル)−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−2−メチル−4−フェニル−3−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]イソキノリン−1(2H)−オン、
(±)−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニル−3−[(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)メチル]イソキノリン−1(2H)−オン、
2−{2−[(6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)メトキシ]エチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
6−メトキシ−2−メチル−3−[(2−モルホリン−4−イルエトキシ)メチル]−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
(±)−6−メトキシ−2−メチル−3−{[(1−メチルピペリジン−3−イル)オキシ]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−[(2−アミノエトキシ)メチル]−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−2−メチル−4−フェニル−3−[(ピリジン−4−イルメトキシ)メチル]イソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−2−メチル−3−{[2−(メチルスルホニル)エトキシ]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−3−{[(6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)メトキシ]メチル}−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−2−メチル−3−{[(1−オキシドピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
(±)−6−メトキシ−2−メチル−3−[(オキシラン−2−イルメトキシ)メチル]−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−(tert−ブトキシメチル)−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
(±)−3−[(2−ヒドロキシ−3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)メチル]−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
(±)−3−[(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イルプロポキシ)メチル]−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
(±)−3−{[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル}−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−3−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−3−{[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−{[(2−ヒドロキシエチル)チオ]メチル}−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−{[(2−(ジメチルアミノ)エチル)チオ]メチル}−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
(±)−3−{[(2−ヒドロキシエチル)スルフィニル]メチル}−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、及び
3−{[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]メチル}−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
からなる群から選択される化合物である。)。
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