DE60221098T2 - Kondensierte heterocyclische derivate - Google Patents

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Koji Osaki-shi IKEDOU
Koji Osaki-shi TAKEUCHI
Masaki Osaki-shi OGINO
Yoshihiro Osaki-shi BANNO
Hiroyuki Takatsuki-shi TAWADA
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue kondensierte heterocyclische Verbindung mit einer Hemmaktivität gegenüber einer Peptidase (vorzugsweise Dipeptidyldipeptidase IV), die als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel für Diabetes und dergleichen brauchbar ist.
  • STAND DER TECHNIK
  • Von Peptidase ist bekannt, daß sie mit verschiedenen Krankheiten zusammenhängt. Dipeptidyldipeptidase IV (hierin nachstehend manchmal als DPP-IV abgekürzt), die eine Peptidasenart ist, ist eine Serinprotease, die spezifisch an ein Prolin (oder Alanin) als zweites vom N-Terminus aus enthaltendes Peptid bindet und die C-terminale Seite des Prolins (oder Alanins) unter Herstellen eines Dipeptids spaltet. Von DPP-IV ist gezeigt worden, daß es dasselbe Molekül wie CD26 ist und es wird berichtet, daß es auch am Immunsystem beteiligt ist. Obschon die Rolle von DPP-IV in Säugern nicht vollständig aufgeklärt ist, wird angenommen, daß es beim Metabolismus von Neuropeptiden, der T-Zellenaktivierung, der Adhäsion von Krebszellen an Endotheliumszellen, dem Eindringen von HIV in Zellen und dergleichen eine wichtige Rolle spielt. Insbesondere unter dem Aspekt des Glykometabolismus ist DPP-IV an der Inaktivierung von GLP-1 (glukagonähnliches Peptid 1) und GIP (Magenhemmerpeptid/glukoseabhängiges insulinotropes Peptid) beteiligt, die Inkretine sind. Bezüglich GLP-1 ist seine Halbwertszeit im Plasma weiterhin 1-2 Minuten kurz und von GLP-1 ist bekannt, daß es durch DPP-IV abgebaut wird und seine physiologische Aktivität deutlich verliert, da GLP-1(9-36)amid, das ein Abbauprodukt von DPP-IV ist, auf den GLP-1-Rezeptor als Antagonist wirkt. Es ist ferner bekannt, daß die Unterdrückung des Abbaus von GLP-1 durch Hemmen der Aktivität von DPP-IV zur Verstärkung der physiologischen Aktivität, die GLP-1 zeigt, wie etwa einer von der Glucosekonzentration abhängigen insulinotropen Wirkung und dergleichen führt. Unter diesen Umständen wird von einer Verbindung mit einer DPP-IV-Hemmaktivität erwartet, daß sie eine Wirkung auf eine beeinträchtigte Glucosetoleranz, postprandiale Hyperglykämie und bei Diabetes des Typs I und Typs II beobachtete Hyperglykämie bei Nüchternheit und dergleichen, Obesitas oder damit verbundene diabetische Komplikation und dergleichen zeigt.
  • Als derzeit in Gebrauch befindliche therapeutische Mittel für Diabetes sind ein Sulfonylharnstoff, ein Biguanid, ein α-Glucosidasehemmer und dergleichen bekannt. Obschon ein Sulfonylharnstoff eine starke hypoglykäme Wirkung erzeugt, verursacht er manchmal eine ernste Hypoglykämie und erfordert Aufmerksamkeit während des Gebrauchs. Ein Biguanid verursacht leicht eine Milchsäureazidose, was eine verhältnismäßig ernste Nebenwirkung ist. Ein α-Glucosidasehemmer verzögert die Verdauung und Absorption von Glucose im Magen-Darm-Trakt und unterdrückt die Zunahme des Glucoseblutspiegels nach der Mahlzeit, aber Nebenwirkungen eines Blähungsgefühls, Diarrhöe und dergleichen sind problematisch (JOSLIN'S DIABETES MELLITUS, 13. Ausgabe, 521-522).
  • Isochinolonverbindungen werden in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben.
    • (1) Die JP-A-7-76573 beschreibt eine Verbindung der Formel
      Figure 00020001
      worin Ring A und Ring B gegebenenfalls substituierte Benzolringe sind; Q ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist; R ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe und dergleichen ist; W -CH2OH, -CH2NHR1, -CH2CH2NHR1 (R1 ist ein Wasserstoffatom oder gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe) und dergleichen ist, als Ausgangsmaterialverbindung einer Verbindung mit calciumantagonistischer Wirkung und dergleichen, wobei die spezifischen Beispiele
      Figure 00030001
      sind.
    • (2) Archiv der Pharmazie, Bd. 324, S. 809-814 (1991), beschreibt eine Verbindung der Formel
      Figure 00030002
      als Ausgangsmaterialverbindung einer Verbindung mit einer krampflösenden Wirkung.
    • (3) Die JP-A-7-10844 beschreibt eine Verbindung der Formel
      Figure 00030003
      worin Ring A gegebenenfalls substituiert ist; Ring B ein gegebenenfalls substituierter Benzolring ist; eines von X und Y -NR1- (R1 ist ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe und dergleichen), -O- oder -S- ist, das andere -CO-, -CS- und dergleichen ist; ---- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist; Z ein Kohlenstoffatom und dergleichen; D' eine C1-3-Alkylengruppe ist und R5 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist, als Ausgangsmaterialverbindung mit einer Hemmwirkung auf Acyl-CoA-Cholesterinacyltransferase (ACAT) und dergleichen.
  • Es gibt jedoch keinen Bericht, der zeigt, daß diese Verbindunen eine Hemmwirkung auf Peptidase (vorzugsweise DPP-IV) zeigen.
  • Es besteht ein Bedarf an der Entwicklung einer Verbindung mit einer Hemmaktivität auf Peptidase (vorzugsweise DPP-IV), die als prophylaktischer oder therapeutischer Wirkstoff bei Diabetes und dergleichen brauchbar ist und überlegene Eigenschaften bezüglich der Wirksamkeit, Wirkungsdauer, Spezifität, niedrigen Toxizität und dergleichen aufweist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder haben zuerst gefunden, daß eine Verbindung der Formel
    Figure 00040001
    worin
    Ring A ein 5- bis 10gliedriger aromatischer Ring mit 1-3 Substituenten ist;
    R1 eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist;
    R2 eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff- oder heterocyclische Gruppe ist;
    X eine Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR3- ist (R3 ist ein Wasserstoffatom oder gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe) und
    L eine C1-10-Alkylengruppe, eine C2-10-Alkenylengruppe oder eine C2-10-Alkinylengruppe ist,
    oder ein Salz davon eine überlegene Peptidasehemmaktivität (vorzugsweise DPP-IV) aufweisen und als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel für Diabetes und dergleichen brauchbar sind. Auf der Grundlage dieses Befundes haben die Erfinder eingehende Untersuchungen ausgeführt und die vorliegende Erfindung abgeschlossen.
  • Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Folgendes:
    • 1. Eine Verbindung der Formel
      Figure 00050001
      worin Ring A ein 5- bis 10gliedriger aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (1) einem Halogenatom, (2) einer Nitrogruppe, (3) einer Cyangruppe, (4) einer C1-3-Alkylendioxygruppe, (5) einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, (6) einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, (7) einer Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, (8) einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (9) einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (10) einer Cycloalkadienylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, (11) einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, (12) einer heterocyclischen Gruppe, (13) einer Acylgruppe, (14) einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und Acyl ausgewählt sind, (15) einer Hydroxygruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wovon jede gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Cyangruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Carboxygruppe, einer Aminogruppe und einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, (16) einer Thiolgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wovon jede gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Cyangruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Carboxygruppe, einer Aminogruppe und einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, und (17) einer Amidinogruppe, wobei die vorstehenden (5), (6) und (7) gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 1') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 2') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 3') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 4') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 5') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 6') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 7') einer Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 8') einer Amidinogruppe, 9') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 10') einer Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 11') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 12') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 13') einer Carboxygruppe, 14') einer Hydroxygruppe, 15') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 16') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 17') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 18') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 19') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 20') einer Thiolgruppe, 21') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 22') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 23') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 24') einer Sulfogruppe, 25') einer Cyangruppe, 26') einer Azidgruppe, 27') einer Nitrogruppe, 28') einer Nitrosogruppe und 29') einem Halogenatom, wobei die vorstehenden (8), (9), (10), (11) und (12) gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 30') einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 31') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 32') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 33') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 34') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 35') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 36') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 37') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 38') einer Amidinogruppe, 39') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 40') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 41') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 42') einer Carboxygruppe, 43') einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 44') einer Hydroxygruppe, 45') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 46') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 47') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 48') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 49') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 50') einer Thiolgruppe, 51') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 52') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 53') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 54') einer Sulfogruppe, 55') einer Cyangruppe, 56') einer Azidgruppe, 57') einer Nitrogruppe, 58') einer Nitrosogruppe und 59') einem Halogenatom; R1 eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist; R2 eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist, wobei die gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe als R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (1'') einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, (2'') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, (3'') einer Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, (4'') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (5'') einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (6'') einer Cycloalkadienylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, (7'') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, (8'') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen und (9'') einer Arylalkenylgruppe mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehenden (1''), (2'') und (3'') gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 1') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 2') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 3') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 4') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 5') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 6') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 7') einer Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 8') einer Amidinogruppe, 9') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 10') einer Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 11') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 12') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 13') einer Carboxygruppe, 14') einer Hydroxygruppe, 15') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 16') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 17') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 18') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 19') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 20') einer Thiolgruppe, 21') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 22') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 23') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 24') einer Sulfogruppe, 25') einer Cyangruppe, 26') einer Azidgruppe, 27') einer Nitrogruppe, 28') einer Nitrosogruppe und 29') einem Halogenatom, wobei die vorstehenden (4''), (5''), (6''), (7''), (8'') und (9'') gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 30') einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 31') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 32') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 33') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 34') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 35') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 36') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 37') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 38') einer Amidinogruppe, 39') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 40') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 41') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 42') einer Carboxygruppe, 43') einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 44') einer Hydroxygruppe, 45') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 46') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 47') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 48') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 49') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 50') einer Thiolgruppe, 51') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 52') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 53') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 54') einer Sulfogruppe, 55') einer Cyangruppe, 56') einer Azidgruppe, 57') einer Nitrogruppe, 58') einer Nitrosogruppe und 59') einem Halogenatom; wobei die gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe für R2 eine heterocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 30') einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 31') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 32') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 33') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 34') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 35') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 36') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 37') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 38') einer Amidinogruppe, 39') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 40') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 41') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 42') einer Carboxygruppe, 43') einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 44') einer Hydroxygruppe, 45') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 46') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 47') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 48') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 49') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 50') einer Thiolgruppe, 51') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 52') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 53') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 54') einer Sulfogruppe, 55') einer Cyangruppe, 56') einer Azidgruppe, 57') einer Nitrogruppe, 58') einer Nitrosogruppe und 59') einem Halogenatom; X eine Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR3- ist (R3 ist ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, die für das vorstehende R2 definiert ist) und L eine C1-10-Alkylengruppe, eine C2-10-Alkenylengruppe oder eine C2-10-Alkinylengruppe ist, oder ein Salz davon, vorausgesetzt, daß Ring A kein Benzolring ist, der gegebenenfalls 1 bis 3 aus der aus C1-6-Alkoxy, C1-4-Perfluoralkyl, C1-4-Perfluoralkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten aufweist, wenn R1 eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, X eine Bindung ist und R2 eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls 1 bis 3 aus der aus C1-5-Alkoxy, C1-4-Perfluoralkyl, C1-4-Perfluoralkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten aufweist.
    • 2. Die Verbindung aus vorstehend 1, wobei der 5- bis 10gliedrige aromatische Ring für Ring A ein Benzolring ist.
    • 3. Die Verbindung aus vorstehend 1, wobei der Ring A ein 5- bis 10gliedriger aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus a) einem Halogenatom, b) einer Nitrogruppe, c) einer Cyangruppe, d) einer C1-3-Alkylendioxygruppe, e) einer C1-10-Alkylgruppe oder einer C2-10-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls jeweils 1 bis 3 aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer Carbamoylgruppe, einer Cyangruppe, einer Aminogruppe, einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen, f) einer Hydroxygruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wovon jede gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Cyangruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Carbo xygruppe, einer Aminogruppe und einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, g) einer Acylgruppe, h) einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und Acyl ausgewählt sind, i) einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, j) einer Thiolgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wovon jede gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Cyangruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Carboxygruppe, einer Aminogruppe und einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, k) einer heterocyclischen Gruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 1''') einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 2''') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 3''') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 4''') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 5''') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 6''') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 7''') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 8''') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 9''') einer Amidinogruppe, 10''') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 11''') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 12''') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 13''') einer Carboxygruppe, 14''') einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 15''') einer Hydroxygruppe, 16''') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 17''') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 18''') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 19''') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 20''') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 21''') einer Thiolgruppe, 22''') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 23''') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 24''') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 25''') einer Sulfogruppe, 26''') einer Cyangruppe, 27''') einer Azidgruppe, 28''') einer Nitrogruppe, 29''') einer Nitrosogruppe und 30''') einem Halogenatom.
    • 4. Die Verbindung aus vorstehend 1, wobei R1 eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
    • 5. Die Verbindung aus vorstehend 1, wobei X eine Bindung oder -O- ist.
    • 6. Die Verbindung aus vorstehend 1, wobei L eine Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
    • 7. Die Verbindung aus vorstehend 1, wobei R2 die in Anspruch 1 definierte, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist.
    • 8. Die Verbindung aus vorstehend 1, wobei R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, die jeweils 1 bis 3 aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, gegebenenfalls halogenierten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aromatischen heterocyclischen Gruppe und Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen.
    • 9. Die Verbindung aus vorstehend 1, wobei es sich um 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäurenitril, 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäure, 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäureamid, Ethyl-2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat, (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamid, (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamid, 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid, 2-[[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]oxy]acetamid oder ein Salz davon handelt.
    • 10. Kristalle von 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäurenitril oder eines Salzes davon.
    • 11. Kristalle von 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäure oder eines Salzes davon.
    • 12. Kristalle von 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäureamid oder eines Salzes davon.
    • 13. Kristalle von Ethyl-2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat oder eines Salzes davon.
    • 14. Kristalle von (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamid oder eines Salzes davon.
    • 15. Kristalle von (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamid oder eines Salzes davon.
    • 16. Kristalle von 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid oder eines Salzes davon.
    • 17. Kristalle von 2-[[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]oxy]acetamid oder eines Salzes davon.
    • 18. Ein pharmazeutisches Mittel, das die Verbindung aus vorstehend 1 enthält.
    • 19. Ein pharmazeutisches Mittel, das das pharmazeutische Mittel aus vorstehend 18 in Kombination mit wenigstens einem aus einer Insulinzubereitung, einem Insulinsensibilisator, einem α-Glucosidinhibitor, einem Biguanid und einem Insulin-Sekretagogum ausgewählten enthält.
    • 20. Ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, das eine Verbindung der Formel
      Figure 00170001
      worin Ring A ein 5- bis 10gliedriger aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (1) einem Halogenatom, (2) einer Nitrogruppe, (3) einer Cyangruppe, (4) einer C1-3-Alkylendioxygruppe, (5) einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, (6) einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, (7) einer Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, (8) einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (9) einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (10) einer Cycloalkadienylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, (11) einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, (12) einer heterocyclischen Gruppe, (13) einer Acylgruppe, (14) einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und Acyl ausgewählt sind, (15) einer Hydroxygruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wovon jede gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Cyangruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Carboxygruppe, einer Aminogruppe und einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, (16) einer Thiolgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wovon jede gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Cyangruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Carboxygruppe, einer Aminogruppe und einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, und (17) einer Amidinogruppe, wobei die vorstehenden (5), (6) und (7) gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 1') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 2') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 3') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 4') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 5') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 6') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 7') einer Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 8') einer Amidinogruppe, 9') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 10') einer Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 11') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 12') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 13') einer Carboxygruppe, 14') einer Hydroxygruppe, 15') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 16') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 17') einer Cycioalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 18') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 19') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 20') einer Thiolgruppe, 21') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 22') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 23') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 24') einer Sulfogruppe, 25') einer Cyangruppe, 26') einer Azidgruppe, 27') einer Nitrogruppe, 28') einer Nitrosogruppe und 29') einem Halogenatom, wobei die vorstehenden (8), (9), (10), (11) und (12) gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 30') einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 31') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 32') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 33') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 34') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 35') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 36') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 37') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 38') einer Amidinogruppe, 39') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 40') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 41') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 42') einer Carboxygruppe, 43') einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 44') einer Hydroxygruppe, 45') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 46') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 47') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 48') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 49') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 50') einer Thiolgruppe, 51') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 52') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 53') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 54') einer Sulfogruppe, 55') einer Cyangruppe, 56') einer Azidgruppe, 57') einer Nitrogruppe, 58') einer Nitrosogruppe und 59') einem Halogenatom; R1 eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist; R2 eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist, wobei die gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe als R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (1'') einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, (2'') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, (3'') einer Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, (4'') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (5'') einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (6'') einer Cycloalkadienylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, (7'') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, (8'') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen und (9'') einer Arylalkenylgruppe mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehenden (1''), (2'') und (3'') gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 1') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 2') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 3') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 4') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 5') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 6') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 7') einer Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 8') einer Amidinogruppe, 9') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 10') einer Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 11') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 12') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 13') einer Carboxygruppe, 14') einer Hydroxygruppe, 15') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 16') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 17') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 18') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 19') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 20') einer Thiolgruppe, 21') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 22') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 23') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 24') einer Sulfogruppe, 25') einer Cyangruppe, 26') einer Azidgruppe, 27') einer Nitrogruppe, 28') einer Nitrosogruppe und 29') einem Halogenatom, wobei die vorstehenden (4''), (5''), (6''), (7''), (8'') und (9'') gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 30') einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 31') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 32') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 33') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 34') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 35') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 36') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 37') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 38') einer Amidinogruppe, 39') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 40') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 41') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 42') einer Carboxygruppe, 43') einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 44') einer Hydroxygruppe, 45') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 46') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 47') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 48') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 49') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 50') einer Thiolgruppe, 51') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 52') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 53') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 54') einer Sulfogruppe, 55') einer Cyangruppe, 56') einer Azidgruppe, 57') einer Nitrogruppe, 58') einer Nitrosogruppe und 59') einem Halogenatom; wobei die gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe für R2 eine heterocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 30') einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 31') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 32') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 33') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 34') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 35') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 36') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 37') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 38') einer Amidinogruppe, 39') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 40') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 41') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 42') einer Carboxygruppe, 43') einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 44') einer Hydroxygruppe, 45') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 46') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 47') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 48') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 49') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 50') einer Thiolgruppe, 51') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 52') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 53') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 54') einer Sulfogruppe, 55') einer Cyangruppe, 56') einer Azidgruppe, 57') einer Nitrogruppe, 58') einer Nitrosogruppe und 59') einem Halogenatom; X eine Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR3- ist (R3 ist ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, die für das vorstehende R2 definiert ist) und L eine C1-10-Alkylengruppe, eine C2-10-Alkenylengruppe oder eine C2-10-Alkinylengruppe ist, oder ein Salz davon enthält.
    • 21. Ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung diabetischer Komplikationen, das eine Verbindung der Formel
      Figure 00260001
      worin die Symbole wie in vorstehend 20 definiert sind, oder ein Salz davon enthält.
    • 22. Ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von beeinträchtigter Glukosetoleranz, das eine Verbindung der Formel
      Figure 00260002
      worin die Symbole wie in vorstehend 20 definiert sind, oder ein Salz davon enthält.
    • 23. Ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas, das eine Verbindung der Formel
      Figure 00260003
      worin die Symbole wie in vorstehend 20 definiert sind, oder ein Salz davon enthält.
    • 24. Ein Peptidaseinhibitor, der eine Verbindung der Formel
      Figure 00270001
      worin die Symbole wie in vorstehend 20 definiert sind, oder ein Salz davon enthält.
    • 25. Der Inhibitor aus vorstehend 24, wobei die Peptidase Dipeptidydipeptidase IV ist.
    • 26. Verwendung einer Verbindung der Formel
      Figure 00270002
      worin die Symbole wie in vorstehend 20 definiert sind, oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes.
    • 27. Verwendung einer Verbindung der Formel
      Figure 00270003
      worin die Symbole wie in vorstehend 20 definiert sind, oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung diabetischer Komplikationen.
    • 28. Verwendung einer Verbindung der Formel
      Figure 00280001
      worin die Symbole wie in vorstehend 20 definiert sind, oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung beeinträchtigter Glukosetoleranz.
    • 29. Verwendung einer Verbindung der Formel
      Figure 00280002
      worin die Symbole wie in vorstehend 20 definiert sind, oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas.
    • 30. Verwendung einer Verbindung der Formel
      Figure 00280003
      worin die Symbole wie in vorstehend 20 definiert sind, oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Peptidaseinhibitors.
    • 31. Ein Herstellungsverfahren für eine Verbindung der Formel
      Figure 00280004
      worin die Symbole wie in vorstehend 1 definiert sind, oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren das Unterziehen einer Verbindung der Formel
      Figure 00290001
      worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon der Hydrolyse umfaßt.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Jedes Symbol der Formel (I) wird im Folgenden genau beschrieben.
  • Der „5- bis 10gliedrige aromatische Ring" des „5- bis 10gliedrigen aromatischen Rings mit gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten" als Ring A ist zum Beispiel ein 5- bis 10gliedriger aromatischer Kohlenwasserstoffring oder ein 5- bis 10gliedriger aromatischer Heterocyclus.
  • Bevorzugte Beispiele des 5- bis 10gliedrigen aromatischen Kohlenwasserstoffrings schließen Benzol, Naphthalin und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des 5- bis 10gliedrigen aromatischen Heterocyclus schließen einen 5- bis 10gliedrigen aromatischen Heterocyclus, der außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom als Ringatom ausgewählte Heteroatome enthält, wie etwa Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Imidazol, Pyrazol, 1,2,3-Oxadiazol, Furazan, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,3-Triazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Triazin, Benzofuran, Isobenzofuran, Benzo[b]thiophen, Indol, Isoindol, 1H-Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, 1,2-Benzisoxazol, Benzothiazol, 1,2-Benzisothiazol, 1H-Benzotriazol, Chinolin, Isochinolin und dergleichen ein.
  • Der „5- bis 10gliedrige aromatische Ring" ist vorzugsweise ein Benzolring, ein Naphthalinring, ein Thiophenring, ein Pyridinring und dergleichen. Davon ist ein Benzolring bevorzugt.
  • Der „5- bis 10gliedrige aromatische Ring" weist gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten in substituierbaren Stellungen auf. Beispiele des Substituenten schließen ein „Halogenatom", eine „Nitrogruppe", „Cyangruppe", „C1-3-Alkylendioxygruppe", „gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierte Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierte Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierte Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierte Cycloalkadienylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe", „Acylgruppe", „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe", „gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe", „gegebenenfalls substituierte Thiolgruppe", „Amidinogruppe" und dergleichen ein.
  • Als „Halogenatom" können zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen verwendet werden, wobei Fluor, Chlor und Brom der Vorzug gegeben wird.
  • Beispiele der „C1-3-Alkylendioxygruppe" schließen Methylendioxy, Ethylendioxy und dergleichen ein.
  • Als „Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen" der „gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen" können zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2-Ethylbutyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und dergleichen verwendet werden.
  • Als „Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen" der „gegebenenfalls substituierten Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen" können zum Beispiel Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Hexenyl, 3-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Heptenyl, 1-Octenyl und dergleichen verwendet werden.
  • Als „Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen" der „gegebenenfalls substituierte Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen" können zum Beispiel Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Heptinyl, 1-Octinyl und dergleichen verwendet werden.
  • Die vorstehend angeführte „Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen" und „Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen" weisen gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten in substituierbaren Stellungen auf.
  • Als diese Substituenten können zum Beispiel eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl, Naphthyl und dergleichen), aromatische heterocyclische Gruppe (z. B. Thienyl, Furyl, Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Chinolyl und dergleichen), nichtaromatische heterocyclische Gruppe (z. B. Tetrahydrofuryl, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolizinyl, Piperazinyl und dergleichen), Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, Aminogruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Alkanoylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe und dergleichen) mono- oder disubstituiert ist, Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Amidinogruppe, Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Alkanoylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe und dergleichen), Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, Carboxylgruppe, Hydroxygruppe, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen) substituiert ist, Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen) substituiert ist, Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyloxy, Naphthyloxy und dergleichen), Thiolgruppe, Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen) substituiert ist, Aralkylthi ogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenylthio, Naphthylthio und dergleichen), Sulfogruppe, Cyangruppe, Azidgruppe, Nitrogruppe, Nitrosogruppe, Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) und dergleichen verwendet werden.
  • Die „Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen" der „gegebenenfalls substituierten Cydoalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Bicyclo[3.2.2]nonyl, Bicyclo[3.3.1]nonyl, Bicyclo[4.2.1]nonyl, Bicyclo[4.3.1.]decyl und dergleichen.
  • Die „Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen" der „gegebenenfalls substituierten Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel 2-Cyclopenten-1-yl, 3-Cyclopenten-1-yl, 2-Cyclohexen-1-yl, 3-Cyclohexen-1-yl und dergleichen.
  • Die „Cycloalkadienylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen" der „gegebenenfalls substituierten Cycloalkadienylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel 2,4-Cyclopentadien-1-yl, 2,4-Cyclohexadien-1-yl, 2,5-Cyclohexadien-1-yl und dergleichen.
  • Die „Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen" der „gegebenenfalls substituierten Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl, Biphenylyl und dergleichen. Davon sind Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und dergleichen bevorzugt.
  • Die „heterocyclische Gruppe" der „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" wird durch eine nichtaromatische heterocyclische Gruppe und aromatische heterocyclische Gruppe beispielhaft veranschaulicht.
  • Die nichtaromatische heterocyclische Gruppe ist zum Beispiel eine 5- bis 7gliedrige monocyclische nichtaromatische heterocyclische Gruppe oder kondensierte nichtaromatische heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome als Ringatom enthält. Die nichtaromatische konden sierte heterocyclische Gruppe ist zum Beispiel eine Gruppe, bei der diese 5- bis 7gliedrigen monocyclischen nichtaromatischen heterocyclischen Gruppen und ein 6gliedriger, 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltender Ring, ein Benzolring oder ein ein Schwefelatom enthaltender 5gliedriger Ring kondensiert sind, und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe schließen 1-Pyrrolizinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 1-Piperazinyl, Hexamethylenimin-1-yl, Oxazolidin-3-yl, Thiazolidin-3-yl, Imidazolidin-3-yl, 2-Oxoimidazolidin-1-yl, 2,4-Dioxoimidazolidin-3-yl, 2,4-Dioxooxazolidin-3-yl, 2,4-Dioxothiazolidin-3-yl, 1,3-Dioxoisoindol-2-yl, 5-Oxooxadiazol-3-yl, 5-Oxothiadiazol-3-yl und dergleichen ein.
  • Die aromatische heterocyclische Gruppe ist zum Beispiel eine 5- bis 7gliedrige monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe oder fusionierte aromatische heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome als Ringatom enthält. Die kondensierte aromatische heterocyclische Gruppe ist zum Beispiel eine Gruppe, wo diese 5- bis 7gliedrige monocyclische aromatische heterocyclische Gruppen und ein 6gliedriger, 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltender Ring, ein Benzolring oder ein ein Schwefelatom enthaltender 5gliedriger Ring kondensiert sind, und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der aromatischen heterocyclischen Gruppe schließen 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 6-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, 1,3,4-Thiadiazolyl-2-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-2-yl, 1,2,3-Triazol-4-yl Tetrazol-4-yl, Tetrazol-5-yl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 2-Chinazolyl, 4-Chinazolyl, 2-Chinoxalyl, 2-Benzofuryl, 3-Benzofuryl, 2-Benzothienyl, 3-Benzothienyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzothiazolyl, Benzimidazol-1-yl, Benzimidazol-2-yl, Indol-1-yl, Indol-3-yl, 1H-Indazol-3-yl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl, 1H- Pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl, 1H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl, 1H-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yl und dergleichen ein.
  • Der Substituent der vorstehend angeführten „gegebenenfalls substituierten Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierten Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierten Cycloalkadienylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierten Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen" und „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" ist zum Beispiel eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen) substituiert ist, Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen) substituiert ist, Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl, Naphthyl und dergleichen), aromatische heterocyclische Gruppe (z. B. Thienyl, Furyl, Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl und dergleichen), nichtaromatische heterocyclische Gruppe (z. B. Tetrahydrofuryl, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolizinyl, Piperazinyl und dergleichen), Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen) (z. B. Alkanoylgruppe und dergleichen) mono- oder disubstituiert ist, wie etwa Amino, Mono- oder Di-C2-10-alkanoylamino, C1-10-Alkoxycarbonylamino, Carbamoylamino, Mono- oder Di-C1-10-alkylcarbamoylamino, C6-14-Arylcarbonylamino, C3-10-Cycloalkylcarbonylamino, C7-13-Aralkyloxycarbonylamino, Mono- oder Di-C1-10-alkylsulfonylamino, C6-14-Arylsulfonylamino, C1-6-Alkoxycarbamoylamino und dergleichen, Amidinogruppe, Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Alkanoylgruppe und dergleichen), Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppe, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen) substituiert ist, Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen) substituiert ist, Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyloxy, Naphthyloxy und dergleichen), Thiolgruppe, Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen) substituiert ist, Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenylthio, Naphthylthio und dergleichen), Sulfogruppe, Cyangruppe, Azidgruppe, Nitrogruppe, Nitrosogruppe, Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) und dergleichen. Die Anzahl der Substituenten ist zum Beispiel 1 bis 3.
  • Die „Acylgruppe" ist zum Beispiel eine Gruppe der Formel -COR4, -CO-OR4, -SO2R4, -SOR4, -PO3R4R5, -CO-NR4aR5a, -CS-NR4aR5a, worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe sind. R4a und R5a sind gleich oder verschieden und sind jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe und R4a und R5a können zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, stickstoffhaltigen Heterocyclus und dergleichen bilden.
  • Die „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" für R4, R5, R4a und R5a wird durch eine „gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierte Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierte Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierte Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierte Cycloalkadienylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen", „gegebenenfalls substituierte Arylalkenylgruppe mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen" und dergleichen, die als Substituenten in Ring A angeführt werden, beispielhaft veranschaulicht.
  • Die „Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen" der „gegebenenfalls substituierten Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl und dergleichen.
  • Die „Arylalkenylgruppe mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen" der „gegebenenfalls substituierten Arylalkenylgruppe mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel Styryl und dergleichen.
  • Der Substituent der „gegebenenfalls substituierten Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen" und der „gegebenenfalls substituierte Arylalkenylgruppe mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen" wird durch den als Substituent in der vorstehend angeführten „gegebenenfalls substituierten Cycloalkylgrupe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen" erwähnten und dergleichen beispielhaft veranschaulicht. Die Anzahl der Substituenten ist zum Beispiel 1 bis 3.
  • Die „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" für R4, R5, R4a und R5a wird durch die als Substituent in Ring A angeführte beispielhaft veranschaulicht.
  • Der „stickstoffhaltige Heterocyclus" des durch R4a und R5a zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildeten „gegebenenfalls substituierten, stickstoffhaltigen Heterocyclus" ist zum Beispiel ein 5- bis 7gliedriger, stickstoffhaltiger Heterocyclus, der außer Kohlenstoffatomen wenigstens ein Stickstoffatom und weiter 1 oder 2 Heteroatome als Ringatom enthält, die aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom ausgewählt sind. Bevorzugte Beispiele des stickstoffhaltigen Heterocyclus schließen Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin und dergleichen ein.
  • Der stickstoffhaltige Heterocyclus weist gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten in substituierbaren Stellungen auf. Beispiele des Substituenten schließen eine Hydroxygruppe, C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen) substituiert ist, C7-13-Aralkylgruppe (z. B. Benzyl, Diphenylmethyl und dergleichen) und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele der „Acylgruppe" schließen Formyl, Carboxyl, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Isobutanoyl, Isopentanoyl und dergleichen), C1-6-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, tert- Butoxycarbonyl und dergleichen), C6-14-Arylcarbonyl (z. B. Benzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl und dergleichen), C6-14-Aryloxycarbonyl (z. B. Phenyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl und dergleichen), C7-13-Aralkyloxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl und dergleichen), Mono- oder Di-C1-6alkylcarbamoyl mit gegebenenfalls 1 bis 3 aus einem Halogenatom und C1-6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Ethylmethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Trifluorethylcarbamoyl und dergleichen), C6-14-Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl und dergleichen), C3-10-Cycloalkylcarbamoyl (z. B. Cyclopropylcarbamoyl und dergleichen), C7-13-Aralkylcarbamoyl (z. B. Benzylcarbamoyl und dergleichen), C1-6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl und dergleichen), C6-14-Arylsulfonyl (z. B. Phenylsulfonyl und dergleichen), gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes stickstoffhaltiges Heterocyclocarbonyl (z. B. Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinocarbonyl und dergleichen), C1-6-Alkylsulfinyl (z. B. Methylsulfinyl und dergleichen), C1-6-Alkoxycarbamoyl (z. B. Methoxycarbamoyl), Aminocarbamoyl, Hydroxycarbamoyl, Thiocarbamoyl und dergleichen ein.
  • Die „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" ist zum Beispiel eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und Acyl ausgewählt sind.
  • Die „Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen" und „Acylgruppe" werden durch die vorstehend als Substituent in Ring A angeführten beispielhaft angeführt.
  • Bevorzugte Beispiele der substituierten Aminogruppe schließen Mono- oder Di-C1-10--alkylamino (z. B. Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Propylamino, Dibutylamino), Mono- oder Di-C2-10-alkenylamino (z. B. Diallylamino), Mono- oder Di-C3-10-cycloalkylamino (z. B. Cyclohexylamino), Mono- oder Di-C2-10-alkanoylamino (z. B. Acetylamino, Propionylamino, Butanoylamino, Iso butanoylamino, Isopentanoylamino), C6-14-Arylcarbonylamino (z. B. Benzoylamino), C6-14-Arylamino (z. B. Phenylamino), Carbamoylamino, Mono- oder Di-C1-10-alkylcarbamoylamino (z. B. Methylcarbamoylamino, Dimethylcarbamoylamino), C1-10-Alkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino), C7-13-Aralkyloxycarbonylamino (z. B. Benzyloxycarbonylamino), C3-10-Cycloalkylcarbonylamino (z. B. Cyclopentylcarbonylamino, Cyclohexylcarbonylamino), Mono- oder Di-C1-10-alkylsulfonylamino (z. B. Methylsulfonylamino, Dimethylsulfonylamino), C6-14-Arylsulfonylamino (z. B. Phenylsulfonylamino), C1-6-Alkoxycarbamoylamino (z. B. Methoxycarbamoylamino) und dergleichen ein.
  • Die „gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe" ist zum Beispiel eine gegebenenfalls durch eine jeweils gegebenenfalls substituierte „Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen" oder „Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen" substituierte Hydroxygruppe.
  • Die „Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen" und „Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen" werden durch die als das vorstehend angeführte R4 angegebenen beispielhaft angeführt.
  • Diese „Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen" und „Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen" weisen jeweils gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten in substituierbaren Stellungen auf. Derartige Substituenten sind zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyangruppe, Carbamoylgruppe, Hydroxygruppe, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Koh lenstoffatomen, Carboxylgruppe, Aminogruppe, Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und dergleichen.
  • Die substituierte Hydroxygruppe ist vorzugsweise eine „Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkenyloxygruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkinyloxygruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkenyloxygruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen", Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen" und dergleichen, die jeweils gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus einem Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyangruppe, Carbamoylgruppe, Hydroxygruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe, Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist.
  • Die „Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Nonyloxy und dergleichen.
  • Die „Alkenyloxygruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel Allyloxy, Crotyloxy, 2-Pentenyloxy, 3-Hexenyloxy und dergleichen.
  • Die "Alkinyloxygruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel Ethinyloxy, Propinyloxy, Pentinyloxy und dergleichen.
  • Die „Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel Cyclobutoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen.
  • Die „Cycloalkenyloxygruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel 2-Cyclopentenyloxy, 2-Cyclohexenyloxy und dergleichen.
  • Die „Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel Phenoxy, Naphthyloxy und dergleichen.
  • Die „Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel Benzyloxy, Phenethyloxy, Naphthylmethyloxy und dergleichen.
  • Die substituierte Hydroxygruppe ist bevorzugter eine „Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen" oder „Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen", die jeweils gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus einem Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyangruppe, Carbamoylgruppe, Hydroxygruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe, Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.
  • Die „gegebenenfalls substituierte Thiolgruppe" ist zum Beispiel eine gegebenenfalls durch eine jeweils gegebenenfalls substituierte „Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen" oder „Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen" substituierte Thiolgruppe.
  • Diese „Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", "Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen" und „Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen" werden durch die als das vorstehend angeführte R4 angegebenen beispielhaft angeführt.
  • Diese „Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen" und „Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen" weisen gegebenenfalls jeweils 1 bis 3 Substituenten in substituierbaren Stellungen auf. Diese Substituenten sind zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyangruppe, Carbamoylgruppe, Hydroxygruppe, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Carboxylgruppe, Aminogruppe, Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und dergleichen.
  • Die substituierte Thiolgruppe ist vorzugsweise eine „Alkylthiogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkenylthiogruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkinylthiogruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkenylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen", „Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen" und dergleichen, die jeweils gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus einem Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyangruppe, Carbamoylgruppe, Hydroxygruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe, Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.
  • Die „Alkylthiogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, t-Butylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Neopentylthio, Hexylthio, Heptylthio, Nonylthio und dergleichen.
  • Die „Alkenylthiogruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel Allylthio, Crotylthio, 2-Pentenylthio, 3-Hexenylthio und dergleichen.
  • Die „Alkinylthiogruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel Ethinylthio, Propinylthio, Pentinylthio und dergleichen.
  • Die „Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel Cyclobutylthio, Cyclopentylthio, Cyclohexylthio und dergleichen.
  • Die „Cycloalkenylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel 2- Cyclopentenylthio, 2-Cyclohexenylthio und dergleichen.
  • Die „Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel Phenylthio, Naphthylthio und dergleichen.
  • Die „Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen" ist zum Beispiel Benzylthio, Phenethylthio, Naphthylmethylthio und dergleichen.
  • Die substituierte Thiolgruppe ist bevorzugter eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Carbamoylgruppe substituiert ist.
  • Bevorzugte Beispiele der „Substituenten" des „5- bis 10gliedrigen aromatischen Rings" als Ring A sind
    • 1) ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen),
    • 2) eine Nitrogruppe,
    • 3) eine Cyangruppe,
    • 4) eine C1-3-Alkylendioxygruppe (z. B. Methylendioxy),
    • 5) eine C1-10-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl) oder eine C2-10-Alkenylgruppe (z. B. Ethenyl), die jeweils gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Ethoxycarbonyl), Carbamoylgruppe, Cyangruppe, Aminogruppe, Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Acetylamino, Isobutanoylamino), Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Ethoxycarbonylamino) und Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Methylsulfonylamino),
    • 6) eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe [z. B. Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy), Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclopentyloxy) oder Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen (z. B. Benzyloxy), die jeweils gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy), Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl), Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (z. B. Pivaloyl), Cyangruppe, Carbamoylgruppe, Hydroxygruppe, Carboxygruppe, Aminogruppe, Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (z. B. Acetylamino) und Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclopropyl, Cyclohexyl) ausgewählt sind, und Hydroxygruppe],
    • 7) eine Acylgruppe [z. B. Formyl, Carboxyl, C1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl), C1-6-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl), Carbamoyl, Aminocarbamoyl, Hydroxycarbamoyl, Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoyl mit gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, die aus einem Halogenatom und C1-6-Alkoxycarbonyl (z. B. Ethoxycarbonyl) ausgewählt sind (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Trifluorethylcarbamoyl, Ethoxycarbonylmethylcarbamoyl und dergleichen), C3-10-Cycloalkylcarbamoyl (z. B. Cyclopropylcarbamoyl), C7-13-Aralkylcarbamoyl (z. B. Benzylcarbamoyl), stickstoffhaltiges Heterocyclocarbonyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist (z. B. Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinocarbonyl), C1-6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl), C1-6-Alkylsulfinyl (z. B. Methylsulfinyl), Thiocarbamoyl],
    • 8) eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe [z. B. Amino, Mono- oder Di-C2-10-alkanoylamino (z. B. Acetylamino, Propionylamino, Isobutanoylamino, Isopentanoylamino), C1-10-Alkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino), Carbamoylamino, Mono- oder Di-C1-10-alkylcarbamoylamino (z. B. Methylcarbamoylamino, Dimethylcarbamoylamino), C6-14-Arylcarbonylamino (z. B. Benzoylamino), C3-10-Cycloalkylcarbonylamino (z. B. Cyclopentylcarbonylamino), C7-13-Aralkyloxycarbonylamino (z. B. Benzyloxycarbonylamino), Mono- oder Di-C1-10-alkylsulfonylamino (z. B. Methylsulfonylamino, Dimethylsulfonylamino), C6-14-Arylsulfonylamino (z. B. Phenylsulfonylamino), C1-6-Alkoxycarbamoylamino (z. B. Methoxycarbamoylamino)],
    • 9) eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl),
    • 10) eine gegebenenfalls substituierte Thiolgruppe [z. B. eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Carbamoylgruppe substituiert ist (z. B. Methylthio)],
    • 11) eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe [z. B. aromatische heterocyclische Gruppe (vorzugsweise Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Triazolyl) oder nichtaromatische heterocyclische Gruppe (vorzugsweise Dioxoisoindol, 5-Oxooxadiazol-3-yl, 5-Oxothiadiazol-3-yl), die jeweils 1 oder 2 Substituenten aufweisen, die aus einer gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituierten C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Trifluormethyl), Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Ethoxycarbonyl), Cyangruppe, Carbamoylgruppe, Aminogruppe, Mono- oder Di-C2-10-alkanoylaminogruppe (z. B. Acetylamino, Isopentanoylamino), C1-10-Alkoxycarbonylaminogruppe (z. B. Methoxycarbonylamino), Carbamoylaminogruppe, Mono- oder Di-C1-10-alkylcarbamoylaminogruppe (z. B. Methylcarbamoylamino, Dimethylcarbamoylamino), C6-14-Arylcarbonylaminogruppe (z. B. Benzoylamino), C3-10-Cycloalkylcarbonylaminogruppe, C7-13-Aralkyloxycarbonylaminogruppe, Mono- oder Di-C1-10-alkylsulfonylaminogruppe (z. B. Methylsulfonylamino, Dimethylsulfonylamino), C6-14-Arylsulfonylaminogruppe und C1-6-Alkoxycarbamoylaminogruppe (z. B. Methoxycarbamoylamino)],
    • 12) eine Amidinogruppe und dergleichen.
  • Die Substituentenanzahl ist vorzugsweise 1 bis 3, bevorzugter 1 oder 2.
  • Der „Substituent" des „5- bis 10gliedrigen aromatischen Rings" als Ring A ist vorzugsweise
    • 1) ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen)
    • 2) eine Nitrogruppe,
    • 3) eine Cyangruppe,
    • 4) eine C1-3-Alkylendioxygruppe (z. B. Methylendioxy),
    • 5) eine C1-10-Alkylgruppe oder eine C2-10-Alkenylgruppe, die jeweils 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carbamoylgruppe, Cyangruppe, Aminogruppe, Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind,
    • 6) eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe (z. B. Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, die jeweils gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die die aus einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyangruppe, Carbamoylgruppe, Hydroxygruppe, Carboxylgruppe und Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, und Hydroxygruppe),
    • 7) eine Acylgruppe (z. B. Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus einem Halogenatom und C1-6-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind, C3-10-Cycloalkylcarbamoyl, C7-13-Aralkylcarbamoyl, stickstoffhaltiges Heterocyclocarbonyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-6-Alkylcarbonyl, Thiocarbamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder C1-6-Alkylsulfinyl substituiert ist),
    • 8) eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe (z. B. Amino, Mono- oder Di-C2-10-alkanoylamino, C1-10-Alkoxycarbonylamino, Mono- oder Di-C1-10-alkylcarbamoylamino, C6-14-Arylcarbonylamino, C3-10-Cycloalkylcarbonylamino, C7-13-Aralkyloxycarbonylamino, Mono- oder Di-C1-10-alkylsulfonylamino, C6-14-Arylsulfonylamino, Carbamoylamino) oder
    • 9) eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe [z. B. aromatische heterocyclische Gruppe (vorzugsweise Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Triazolyl) oder nichtaromatische heterocyclische Gruppe (vorzugsweise Dioxoisoindol, 5-Oxooxadiazol-3-yl, 5-Oxothiadiazol-3-yl)], die jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweisen, die aus einer gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituierten C1-6-Alkylgruppe, Carboxygruppe, Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cyangruppe, Carbamoylgruppe, Aminogruppe, Mono- oder Di-C2-10-alkanoylaminogruppe, C1-10-Alkoxycarbonylaminogruppe, Carbamoylaminogruppe, Mono- oder Di-C1-10-alkylcarbamoylaminogruppe, C6-14-Arylcarbonylaminogruppe, C3-10-Cycloalkylcarbonylaminogruppe, C7-13-Aralkyloxycarbonylaminogruppe, Mono- oder Di-C1-10-alkylsulfonylaminogruppe, C6-14-Arylsulfonylaminogruppe und C1-6-Alkoxycarbamoylaminogruppe ausgewählt sind.
  • Die Anzahl der Substituenten ist vorzugsweise 1 bis 3, bevorzugter 1 oder 2.
  • Der „Substituent" des „5- bis 10gliedrigen aromatischen Rings" als Ring A ist bevorzugter
    • 1) ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen),
    • 2) eine Nitrogruppe,
    • 3) eine Cyangruppe,
    • 4) eine C1-3-Alkylendioxygruppe (z. B. Methylendioxy),
    • 5) eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe (vorzugsweise Methoxy, Carbamoylmethoxy und dergleichen),
    • 6) eine Acylgruppe (vorzugsweise Carbamoyl, Methoxycarbonyl und dergleichen),
    • 7) eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe (vorzugsweise Acetylamino und dergleichen),
    • 8) eine C1-10-Alkylgruppe (vorzugsweise Ethyl) oder eine C2-10-Alkenylgruppe (vorzugsweise Ethenyl), die jeweils gegebenenfalls durch eine Carbamoylgruppe substituiert sein können,
    • 9) eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe [z. B. aromatische heterocyclische Gruppe (vorzugsweise Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Triazolyl) oder nichtaromatische heterocyclische Gruppe (vorzugsweise Dioxoisoindol, 5-Oxooxadiazol-3-yl, 5-Oxathiadiazol-3-yl), die jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweisen können, die aus einer gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituierten C1-6-Alkylgruppe, Carboxygruppe, Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cyangruppe, Carbamoylgruppe, Aminogruppe, Mono- oder Di-C2-10-alkanoylaminogruppe, C1-10-Alkoxycarbonylaminogruppe, Carbamoylaminogruppe, Mono- oder Di-C1-10-alkylcarbamoylaminogruppe, C6-14-Arylcarbonylaminogruppe, C3-10-Cycloalkylcarbonylaminogruppe, C7-13-Aralkyloxycarbonylaminogruppe, Mono- oder Di-C1-10-alkylsulfonylaminogruppe, C6-14-Arylsulfonylaminogruppe und C1-6-Alkoxycarbamoylaminogruppe ausgewählt sind]. Die Anzahl der Substituenten ist vorzugsweise 1 oder 2.
  • Der Ring A ist vorzugsweise ein Benzolring mit gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die aus Folgendem ausgewählt sind:
    • 1) eine Cyangruppe,
    • 2) eine C1-10-Alkylgruppe (vorzugsweise Ethyl) oder eine C2-10-Alkenylgruppe (vorzugsweise Ethenyl), die jeweils gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus einer Carbamoylgruppe, Carboxylgruppe und Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methoxycarbonyl) ausgewählt sind,
    • 3) eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe [vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methoxy, Isopropoxy) mit gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, die aus einer Carbamoylgruppe, Carboxygruppe und Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methoxycarbonyl) ausgewählt sind, Hydroxygruppe, Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Benzyloxy)] [bevorzugter Carbamoylmethoxy],
    • 4) eine Acylgruppe [vorzugsweise C1-6-Alkylcarbonyl (vorzugsweise Acetyl), Carbamoyl, Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoyl mit gegebenenfalls 1 bis 3 aus einem Halogenatom und C1-6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten (vorzugsweise Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Trifluorethylcarbamoyl, Ethoxycarbonylmethylcarbamoyl und dergleichen), C3-10-Cycloalkylcarbamoyl (vorzugsweise Cyclopropylcarbamoyl), C7-13-Aralkylcarbamoyl (vorzugsweise Benzylcarbamoyl), stickstoffhaltiges Heterocyclocarbonyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist (vorzugsweise Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinocarbonyl), C1-6-Alkylsulfonyl (vorzugsweise Methylsulfonyl), C1-6-Alkylsulfinyl (vorzugsweise Methylsulfinyl), Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl (vorzugsweise Methoxycarbonyl), Thiocarbamoyl],
    • 5) eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe (vorzugsweise Carbamoylamino),
    • 6) eine gegebenenfalls substituierte Thiolgruppe [vorzugsweise Alkylthiogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Carbamoylgruppe substituiert ist (vorzugsweise Methylthio)],
    • 7) eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe [vorzugsweise aromatische heterocyclische Gruppe (vorzugsweise Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Triazolyl) oder nichtaromatische heterocyclische Gruppe (vorzugsweise Dioxoisoindol, 5-Oxooxadiazol-3-yl, 5-Oxothiadiazol-3-yl), die jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweisen können, die aus einer gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituierten C1-6-Alkylgruppe (vorzugsweise Methyl, Trifluormethyl), Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Ethoxycarbonyl), Cyangruppe, Carbamoylgruppe, Aminogruppe, Mono- oder Di-C2-10-alkanoylaminogruppe (z. B. Acetylamino, Isopentanoylamino), C1-10-Alkoxycarbonylaminogruppe (z. B. Methoxycarbonylamino), Carbamoylaminogruppe, Mono- oder Di-C1-10-alkylcarbamoylaminogruppe (z. B. Methylcarbamoylamino, Dimethylcarbamoylamino), C6-14-Arylcarbonylaminogruppe (z. B. Benzoylamino), C3-10-Cycloalkylcarbonylaminogruppe, C7-13-Aralkyloxycarbonylaminogruppe, Mono- oder Di-C1-10-alkylsulfonylaminogruppe (z. B. Methylsulfonylamino, Dimethylsulfonylamino), C6-14-Arylsulfonylaminogruppe und C1-6-Alkoxycarbamoylaminogruppe (z. B. Methoxycarbamoylamino)] ausgewählt sind und
    • 8) eine Amidinogruppe.
  • Der Ring A ist bevorzugter ein Benzolring mit 1 oder 2 Substituenten, die aus Folgendem ausgewählt sind:
    • 1) einer C1-10-Alkylgruppe (vorzugsweise Ethyl) oder einer C2-10-Alkenylgruppe (vorzugsweise Ethenyl), die jeweils 1 bis 3 aus einer Carbamoylgruppe, Carboxygruppe und Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methoxycarbonyl) ausgewählte Substituenten aufweist,
    • 2) einer gegebenenfalls substituierten Hydroxygruppe [vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methoxy, Isopropoxy) mit gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, die aus einer Carbamoylgruppe, Carboxylgruppe und Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind (vorzugsweise Methoxycarbonyl), Hydroxygruppe, Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Benzyloxy)] [bevorzugter Carbamoylmethoxy],
    • 3) einer Acylgruppe [vorzugsweise C1-6-Alkylcarbonyl (vorzugsweise Acetyl), Carbamoyl, Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoyl mit gegebenenfalls 1 bis 3 aus einem Halogenatom und C1-6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten (vorzugsweise Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Trifluorethylcarbamoyl, Ethoxycarbonylmethylcarbamoyl und dergleichen), C3-10-Cycloalkylcarbamoyl (vorzugsweise Cyclopropylcarbamoyl), C7-13-Aralkylcarbamoyl (vorzugsweise Benzylcarbamoyl), stickstoffhaltiges Heterocyclocarbonyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist (vorzugsweise Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinocarbonyl), C1-6-Alkylsulfonyl (vorzugsweise Methylsulfonyl), C1-6-Alkylsulfinyl (vorzugsweise Methylsulfinyl), Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl (vorzugsweise Methoxycarbonyl), Thiocarbamoyl] und
    • 4) einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe [vorzugsweise aromatische heterocyclische Gruppe (vorzugsweise Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Triazolyl) oder nichtaromatische heterocyclische Gruppe (vorzugsweise Dioxoisoindol, 5-Oxooxadiazol-3-yl, 5-Oxothiadiazol-3-yl), die jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweisen, die aus einer gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituierten C1-6-Alkylgruppe (vorzugsweise Methyl, Trifluormethyl), Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Ethoxycarbonyl), Cyangruppe, Carbamoylgruppe, Amino, Mono- oder Di-C2-10-alkanoylamino (z. B. Acetylamino, Isopentanoylamino), C1-10-Alkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino), Carbamoylamino, Mono- oder Di-C1-10-alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoylamino, Dimethylcarbamoylamino), C6-14-Arylcarbonylamino (z. B. Benzoylamino), C3-10-Cycloalkylcarbonylamino, C7-13-Aralkyloxycarbonylamino, Mono- oder Di-C1-10-alkylsulfonylamino (z. B. Methylsulfonylamino, Dimethylsulfonylamino), C6-14-Arylsulfonylamino und C1-6-Alkoxycarbamoylamino (z. B. Methoxycarbamoylamino)].
  • Beispiele der „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" als R2 sind die für das vorstehend angeführte R4 beispielhaft angeführten und dergleichen.
  • Beispiele der „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" als R2 sind die als Substituent an Ring A beispielhaft angeführten.
  • R1 ist eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Cyclopropylmethyl). Davon ist eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bevorzugt (z. B. Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 1-Ethylpropyl und dergleichen).
  • R2 ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe. Bevorzugter ist R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Substituenten (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und dergleichen), Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl und dergleichen) oder Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen (z. B. Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl und dergleichen), die jeweils gegebenenfalls 1 bis 3 (vorzugsweise 1 oder 2) Substituenten aufweisen, die aus einem Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor und dergleichen), einer Hydroxygruppe, Nitrogrupe, Aminogruppe, gegebenenfalls halogenierten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Trifluormethyl, Methyl und dergleichen), Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy und dergleichen), aromatischen heterocyclischen Gruppe (z. B. Chinolyl, Thienyl und dergleichen) und Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclopentyl und dergleichen) ausgewählt sind.
  • X ist eine Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR3- (R3 ist ein Wasserstoffatom oder gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, die für das vorstehende R2 definiert ist).
  • Beispiele der „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" als R3 sind die für das vorstehend angeführte R4 beispielhaft angeführten und dergleichen. Die „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl und dergleichen) und dergleichen.
  • Wenn X in der Formel (I) eine Bindung ist, ist R2 vorzugsweise eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl und dergleichen) mit gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die aus einem Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor und dergleichen), einer Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, gegebenenfalls halogenierten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Trifluormethyl, Methyl und dergleichen), Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy und dergleichen), aromatischen heterocyclischen Gruppe (z. B. Chinolyl, Thienyl und dergleichen) und Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclopentyl und dergleichen) ausgewählt sind.
  • Wenn in der Formel (I) X -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR3- ist, ist R2 vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und dergleichen) oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen (z. B. Benzyl und dergleichen), die gegebenenfalls jeweils 1 bis 3 (vorzugsweise 1 oder 2) Substituenten aufweisen, die aus einem Halogenatom (z. B. Fluor und dergleichen), einer Hydroxygruppe, Nitrogruppe, gegebenenfalls halogenierten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Trifluormethyl, Methyl und dergleichen), Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy und dergleichen), aromatischen heterocyclischen Gruppe (z. B. Chinolyl, Thienyl und dergleichen) und Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclopentyl und dergleichen) ausgewählt sind.
  • X ist vorzugsweise eine Bindung oder -O-.
  • Die „zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe" als L ist zum Beispiel
    • (1) C1-10-Alkylen (z. B. -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- und dergleichen),
    • (2) C2-10-Alkylen (z. B. -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- und dergleichen) oder
    • (3) C2-10-Alkinylen (z. B. -C=C-, -CH2-C≡C-, -CH2-C≡C-CH2-CH2- und dergleichen) und dergleichen.
  • Die „zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe" ist vorzugsweise C1-10-Alkylen, bevorzugter -CH2-, -(CH2)2- und dergleichen. Insbesondere ist -CH2- bevorzugt.
  • Bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) schließen die folgenden Verbindungen ein.
  • [Verbindung A]
  • Eine Verbindung, bei der Ring A ein Benzolring, ein Naphthalinring oder ein Thiophenring ist, die jeweils 1 oder 2 Substituenten aufweisen, die aus
    • 1) einem Halogenatom,
    • 2) einer Nitrogruppe,
    • 3) einer Cyangruppe,
    • 4) einer C1-3-Alkylendioxygruppe,
    • 5) einer gegebenenfalls substituierten Hydroxygruppe (vorzugsweise Methoxy, Carbamoylmethoxy und dergleichen),
    • 6) einer Acylgruppe (vorzugsweise Carbamoyl, Methoxycarbonyl und dergleichen) und
    • 7) einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe (vorzugsweise Acetylamino und dergleichen) ausgewählt sind, R1 eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, die jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweisen, die aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, Nitrogruppe, gegebenenfalls halogenierten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aromatischen heterocyclische Gruppen (z. B. Chinolyl und dergleichen) und Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, X eine Bindung oder -O- ist und L C1-10-Alkylen ist.
  • [Verbindung B]
  • Eine Verbindung, bei der Ring A ein Benzolring gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten ist, die aus
    • 1) einer Cyangruppe,
    • 2) einer C1-10-Alkylgruppe (vorzugsweise Ethyl) oder einer C2-10-Alkenylgruppe (vorzugsweise Ethenyl), die jeweils durch eine Carbamoylgruppe oder Carboxylgruppe substituiert sind,
    • 3) einer gegebenenfalls substituierten Hydroxygruppe [vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methoxy, Isopropoxy) mit gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, die aus einer Carbamoylgruppe, Carboxylgruppe und Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methoxycarbonyl), Hydroxygruppe, Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Benzyloxy)] [bevorzugter Carbamoylmethoxy],
    • 4) einer Acylgruppe [vorzugsweise C1-6-Alkylcarbonyl (vorzugsweise Acetyl), Carbamoyl, Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoyl mit gegebenenfalls 1 bis 3 aus einem Halogenatom und C1-6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten (vorzugsweise Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Trifluorethylcarbamoyl, Ethoxycarbonylmethylcarbamoyl und dergleichen), C3-10-Cycloalkylcarbamoyl (vorzugsweise Cyclopropylcarbamoyl), C7-13-Aralkylcarbamoyl (vorzugsweise Benzylcarbamoyl), stickstoffhaltiges Heterocyclocarbonyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist (vorzugsweise Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinocarbonyl), C1-6-Alkylsulfonyl (vorzugsweise Methylsulfonyl), C1-6-Alkylsulfinyl (vorzugsweise Methylsulfinyl), Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl (vorzugsweise Methoxycarbonyl), Thiocarbamoyl],
    • 5) einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe (vorzugsweise Carbamoylamino),
    • 6) einer gegebenenfalls substituierten Thiolgruppe [vorzugsweise eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Carbamoylgruppe substituiert ist (vorzugsweise Methylthio)],
    • 7) einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe [vorzugsweise aromatische heterocyclische Gruppe (vorzugsweise Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Triazolyl) oder nichtaromatische heterocyclische Gruppe (vorzugsweise Dioxoisoindol, 5-Oxooxadiazol-3-yl, 5-Oxothiadiazol-3-yl), die jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweisen, die aus einer gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituierten C1-6-Alkylgruppe (vorzugsweise Methyl, Trifluormethyl), Carboxylgruppe, Alkoxycar bonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Ethoxycarbonyl), Cyangruppe, Carbamoylgruppe, Aminogruppe, Mono- oder Di-C2-10-alkanoylaminogruppe (z. B. Acetylamino, Isopentanoylamino), C1-10-Alkoxycarbonylaminogruppe (z. B. Methoxycarbonylamino), Carbamoylaminogruppe, Mono- oder Di-C1-10-alkylcarbamoylaminogruppe (z. B. Methylcarbamoylamino, Dimethylcarbamoylamino), C6-14-Arylcarbonylaminogruppe (z. B. Benzoylamino), C3-10-Cycloalkylcarbonylaminogruppe, C7-13-Aralkyloxycarbonylaminogruppe, Mono- oder Di-C1-10-alkylsulfonylaminogruppe (z. B. Methylsulfonylamino, Dimethylsulfonylamino), C6-14-Arylsulfonylaminogruppe und C1-6-Alkoxycarbamoylaminogruppe (z. B. Methoxycarbamoylamino) und
    • 8) einer Amidinogruppe ausgewählt ist, R1 eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Isobutyl, Neopentyl) oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Cyclopropylmethyl) ist, R2 eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Phenyl) gegebenenfalls mit 1 oder 2 aus einem Halogenatom (vorzugsweise Fluor, Chlor) und C1-5-Alkyl (vorzugsweise Methyl) ausgewählten Substituenten ist, X eine Bindung ist und L C1-10-Alkylen (vorzugsweise -CH2-) ist.
  • [Verbindung C]
  • Eine Verbindung, bei der Ring A ein Benzolring gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten ist, die aus
    • 1) einer C1-10-Alkylgruppe (vorzugsweise Ethyl) oder einer C2-10-Alkenylgruppe (vorzugsweise Ethenyl), die jeweils durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Ethoxycarbonyl) oder Carbamoylgruppe substituiert sind,
    • 2) einer gegebenenfalls substituierten Hydroxygruppe [vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methoxy), die gegebenenfalls durch eine Carbamoylgruppe substituiert ist; bevorzugter Carbamoylmethoxy],
    • 3) einer Acylgruppe (vorzugsweise Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Carboxyl),
    • 4) einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe [vorzugsweise aromatische heterocyclische Gruppe (vorzugsweise Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Triazolyl) oder nichtaromatische heterocyclische Gruppe (vorzugsweise 5-Oxooxadiazol-3-yl), die jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweisen, die aus einer C1-5-Alkylgruppe (vorzugsweise Methyl), Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Ethoxycarbonyl), Cyangruppe, Carbamoylgruppe, Aminogruppe, Mono- oder Di-C2-10-alkanoylaminogruppe (z. B. Acetylamino, Isopentanoylamino), C1-10-Alkoxycarbonylaminogruppe (z. B. Methoxycarbonylamino), Carbamoylaminogruppe, Mono- oder Di-C1-10-alkylcarbamoylaminogruppe (z. B. Methylcarbamoylamino, Dimethylcarbamoylamino), C6-14-Arylcarbonylaminogruppe (z. B. Benzoylamino), C3-10-Cycloalkylcarbonylaminogruppe, C7-13-Aralkyloxycarbonylaminogruppe, Mono- oder Di-C1-10-alkylsulfonylaminogruppe (z. B. Methylsulfonylamino, Dimethylsulfonylamino), C6-14-Arylsulfonylaminogruppe und C1-5-Alkoxycarbamoylaminogruppe (z. B. Methoxycarbamoylamino) ausgewählt ist, R1 eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Isobutyl, Neopentyl) oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Cyclopropylmethyl) ist, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist (vorzugsweise Butyl), X -O- ist und L C1-10-Alkylen (vorzugsweise -CH2-) ist.
  • Bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) schließen durch die folgende Formel dargestellte Verbindungen ein.
    Figure 00540001
    Tabelle 1
    Nr. X R1 R2 R6 R7 R8 R9
    1 O neo-Pent n-Bu H EtO. H H
    2 O neo-Pent n-Bu H H F H
    3 O neo-Pent n-Bu H F H H
    Tabelle 2
    Nr. X R1 R2 R6 R7 R8 R9
    4 O i-Bu n-Bu H Cl Cl H
    5 O neo-Pent n-Bu H Cl Cl H
    6 O i-Bu n-Pent H Cl Cl H
    7 O c-PrCH2. n-Bu H Cl Cl H
    8 O i-Pent n-Bu H Cl Cl H
    9 O neo-Pent i-Bu H Cl Cl H
    10 O neo-Pent n-Bu H H H H
    11 O neo-Pent MeOCH2CH2. H H H H
    12 O neo-Pent n-Bu H H Me H
    Tabelle 3
    Nr. X R1 R2 R6 R7 R8 R9
    13 O neo-Pent n-Bu H Me H H
    14 O neo-Pent n-Bu H H CF3 H
    15 O neo-Pent n-Bu H CF3 H H
    16 O neo-Pent n-Bu H MeO. H H
    17 O neo-Pent n-Bu H PhCH2O. H H
    18 O neo-Pent n-Bu H HO. H H
    19 O neo-Pent n-Bu H n-PrO. H H
    20 O neo-Pent n-Bu H n-BuO. H H
    21 O neo-Pent n-Bu H MeOCH2CH2O-. H H
    22 O neo-Pent n-Bu H H PhCH2O H
    23 O neo-Pent n-Bu H H HO. H
    24 O neo-Pent n-Bu H H MeO. H
    25 O neo-Pent n-Bu H H EtO. H
    26 O neo-Pent n-Bu H H n-PrO. H
    27 O neo-Pent n-Bu H H n-BuO. H
    28 O neo-Pent n-Bu MeO. MeO. H H
    29 O neo-Pent n-Bu H MeO. MeO. H
    30 O i-Bu n-Bu H Br H H
    31 O i-Bu n-Bu H MeOCO. H H
    Tabelle 4
    Nr. X R1 R2 R6 R7 R8 R9
    32 O i-Bu n-Bu H HOCO. H H
    33 O i-Bu n-Bu H H2NCO. H H
    34 O i-Bu n-Bu H NC. H H
    35 O i-Bu n-Bu H HOCH2. H H
    36 O i-Bu n-Bu H MeNHCONH. H H
    37 O i-Bu n-Bu H MeOCONH. H H
    38 O i-Bu n-Bu H NH2. H H
    39 O neo-Pent n-Bu H Br H H
    40 O neo-Pent n-Bu H MeOCO. H H
    41 O neo-Pent n-Bu H HOCO. H H
    42 O neo-Pent n-Bu H H2NCO. H H
    43 O neo-Pent n-Bu H NC. H H
    44 O i-Bu n-Bu H AcNH. H H
    45 O i-Bu n-Bu H EtCONH. H H
    46 O i-Bu n-Bu H m) H H
    47 O i-Bu n-Bu H n) H H
    48 O i-Bu n-Bu H o) H H
    49 O i-Bu n-Bu H MsNH. H H
    50 O i-Bu n-Bu H PhSO2NH. H H
    51 O neo-Pent n-Bu H p) H H
    52 O neo-Pent n-Bu H i-PrO. H H
    53 O neo-Pent n-Bu H CF3CH2O. H H
    54 O neo-Pent n-Bu H q) H H
    55 O neo-Pent n-Bu H r) H H
    56 O neo-Pent n-Bu H i-BuO. H H
    Tabelle 5
    Nr. X R1 R2 R6 R7 R8 R9
    57 O neo-Pent n-Bu H s) H H
    58 O neo-Pent n-Bu H t) H H
    59 O neo-Pent n-Bu H u) H H
    60 O neo-Pent n-Bu H EtOCOCH2O. H H
    61 O neo-Pent n-Bu H v) H H
    62 - i-Bu Ph H Br H H
    63 - i-Bu Ph H MeOCO. H H
    64 - i-Bu Ph H HOCO. H H
    65 - i-Bu Ph H H2NCO. H H
    66 - i-Bu Ph H CbzNH. H H
    67 - i-Bu Ph H NH2. H H
    68 - i-Bu Ph H AcNH. H H
    69 - n-Bu Ph H Cl H H
    70 - n-Pent Ph H Cl H H
    71 - i-Bu Ph H Cl H H
    72 - c-HexCH2. Ph H Cl H H
    73 - i-Bu 4-FPh H Cl Cl H
    74 - i-Bu Ph H Cl Cl H
    75 - neo-Pent Ph H Cl H H
    76 - i-Bu Ph H H H H
    77 - i-Bu 4-ClPh H H H H
    78 - i-Bu 4-MePh H H H H
    Tabelle 6
    Nr. X R1 R2 R6 R7 R8 R9
    79 - i-Bu Ph H F H H
    80 - i-Bu Ph H MeO. H H
    81 - i-Bu Ph H EtO. H H
    82 - i-Bu Ph H n-PrO. H H
    83 - i-Bu Ph H MeO. MeO. H
    84 - i-Bu 4-FPh H MeOCO. H H
    85 - i-Bu 4-FPh H HOCO. H H
    86 - i-Bu 4-FPh H H2NCO. H H
    87 - i-Bu 4-FPh H AcNH. H H
    88 - i-Bu 4-FPh H EtO. H H
    89 - i-Bu 4-FPh H p) H H
    90 - i-Bu 2-FPh H MeOCO. H H
    91 - i-Bu 2-FPh H HOCO. H H
    92 - i-Bu 2-FPh H H2NCO. H H
    93 - i-Bu 2-FPh H AcNH. H H
    94 - i-Bu 2-FPh H p) H H
    95 - i-Bu 3-FPh H MeOCO. H H
    96 - i-Bu 3-FPh H HOCO. H H
    97 - i-Bu 3-FPh H H2NCO. H H
    98 - i-Bu 3-FPh H AcNH. H H
    99 - i-Bu 3-FPh H EtO. H H
    100 - i-Bu Ph H MeNHCONH. H H
    101 - i-Bu Ph H Me2NCONH. H H
    102 - i-Bu Ph H H2NCONH. H H
    103 O i-Bu CF3CH2CH2CH2. H p) H H
    Tabelle 7
    No. X R1 R2 R6 R7 R8 R9
    104 O c-PrCH2. n-Bu H H2NCO. H H
    105 O c-PrCH2. n-Bu H p) H H
    106 O c-PrCH2. n-Bu H w) H H
    107 O i-Bu n-Bu H p) H H
    108 O i-Bu n-Bu H w) H H
    109 - i-Bu Ph H NC- H H
    110 - i-Bu Ph H MeNHCO- H H
    1H - i-Bu Ph H p) H H
    112 - i-Bu Ph H w) H H
    113 O neo-Pent n-Bu H w) H H
    114 O c-PrCH2. n-Bu H x) H H
    115 O i-Bu n-Bu H x) H H
    116 - i-Bu Ph H x) H H
    117 O i-Bu n-Bu H y) H H
    118 - i-Bu Ph H y) H H
    119 O i-Bu n-Bu H z) H H
    120 - i-Bu Ph H z) H H
    121 O i-Bu n-Bu H aa) H H
    122 - i-Bu Ph H aa) H H
    123 O i-Bu n-Bu H ab) H H
    124 - i-Bu Ph H ab) H H
    125 - i-Bu 4-MePh H p) H H
    126 - i-Bu 4-ClPh H p) H H
    127 - i-Bu 4-MePh H z) H H
    128 - i-Bu 4-ClPh H z) H H
    129 - i-Bu 4-MePh H ac) H H
  • Die Symbole in den Tabellen bedeuten das Folgende:
    Figure 00610001
    • Me: Methyl, Et: Ethyl, CF3: Trifluormethyl, neo-Pent: Neopentyl, n-Bu: n-Butyl, i-Bu: Isobutyl, i-Pr: Isopropyl, Ph: Phenyl, n-Pr: n-Propyl, 4-NO2Ph: 4-Nitrophenyl, 4-MeOPh: 4-Methoxyphenyl, 4-MePh: 4-Methylphenyl, 4-HOPh: 4-Hydroxyphenyl, 3-MeOPh: 3-Methoxyphenyl, 3-HOPh: 3-Hydroxyphenyl, 4-FPh: 4-Fluorphenyl, 4-CF3Ph: 4-Trifluormethylphenyl, 3-NO2Ph: 3-Nitrophenyl, 3-NH2Ph: 3-Aminophenyl, n-Pent: n-Pentyl, i-Pent: Isopentyl, c-Pr: Cyclopropyl, c-Hex: Cyclohexyl, 4-ClPh: 4-Chlorphenyl, 2-FPh: 2-Fluorphenyl, 3-FPh: 3-Fluorphenyl, Cbz: Benzyloxycarbonyl, Ac: Acetyl, Ms: Methansulfonyl.
  • Bevorzugtere Beispiele der Verbindung (I) schließen
    2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäurenitril,
    2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäure,
    2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäureamid,
    Ethyl-2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat,
    (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamid,
    (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamid,
    3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid,
    2-[[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]oxy]acetamid und dergleichen ein.
  • Als Salz der Verbindung der Formel (I) (hierin nachstehend manchmal als Verbindung (I) abgekürzt) ist ein pharmakologisch annehmbares Salz bevorzugt. Beispiele eines derartigen Salzes schließen ein Salz mit einer anorganischen Base, ein Salz mit einer organischen Base, ein Salz mit einer anorganischen Säure, ein Salz mit einer organischen Säure, ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Salzes mit einer anorganischen Base schließen Alkalimetallsalze wie etwa ein Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen, Erdalkalimetallsalze wie etwa ein Calciumsalz, Magnesiumsalz und dergleichen, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Salzes mit einer organischen Base schließen ein Salz mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin oder dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Salzes mit einer anorganischen Säure schließen ein Salz mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Salzes mit einer organischen Säure schließen ein Salz mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Salzes mit einer basischen Aminosäure schließen ein Salz mit Arginin, Lysin, Ornithin oder dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Salzes mit einer sauren Aminosäure schließen ein Salz mit Asparaginsäure, Glutaminsäure oder dergleichen ein.
  • Von den vorstehend angeführten Salzen sind ein Natriumsalz, Kaliumsalz, Hydrochlorid und dergleichen bevorzugt.
  • Die Verbindung (I) kann mit einem Isotop (z. B. 3H, 14C, 35S, 125I und dergleichen) und dergleichen markiert sein.
  • Die Verbindung (I) kann ein Anhydrid oder ein Hydrat sein.
  • Die Verbindung (I) und ein Salz davon (hierin nachstehend manchmal einfach als die Verbindung der vorliegenden Erfindung bezeichnet) zeigen eine niedrige Toxizität und können als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung verschiedener, nachstehend zu erwähnender Krankheiten bei einem Säuger (z. B. Mensch, Maus, Ratte, Kaninchen, Hund, Katze, Rind, Pferd, Schwein, Affe und dergleichen) durch Vermischen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger und dergleichen unter Ergeben einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden.
  • Hier werden verschiedene organische oder anorganische Träger, die herkömmlicherweise als Materialien für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden, als pharmakologisch annehmbarer Träger verwendet, der als Arzneimittelträger, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel für feste Zubereitungen und als Lösungsmittel, Lösungshilfen, Suspendiermittel, Isotoniemittel, Puffer, schmerzlinderndes Mittel und dergleichen flüssigen Zubereitungen zugesetzt wird. Wenn nötig kann ein Additiv für pharmazeutische Zubereitungen wie etwa ein Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel, Farbmittel, Süßstoff und dergleichen verwendet werden.
  • Bevorzugte Beispiele des Arzneimittelträgers schließen Lactose, Sucrose, D-Mannit, D-Sorbit, vorgelatinisierte Stärke, Dextrin, kristalline Cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Gummiarabicum, Dextrin, Pullulan, leichtes Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminiumsilikat, Magnesiumaluminatmetasilikat und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Gleitmittels schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, kolloidales Siliziumoxid und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Bindemittels schließen vorgelatinisierte Stärke, Saccharose, Gelatine, Gummiarabicum, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, kristalline Cellulose, Sucrose, D-Mannit, Trehalose, Dextrin, Pullulan, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Zerfallhilfsmittels schließen Lactose, Sucrose, Stärke, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcrosscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, leichtes Kieselsäureanhydrid, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels schließen Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Alkohol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Sesamöl, Maisöl, Olivenöl, Baumwollsamenöl und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele der Lösungshilfen schließen Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Trehalose, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat, Natriumsalicylat, Natriumacetat und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Suspendiermittels schließen Tenside wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionat, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Monostearylglycerid und dergleichen, hydrophile Polymere wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und dergleichen, Polysorbate, Polyoxyethylenhydriertes Rizinusöl und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Isotoniemittels schließen Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannit, D-Sorbit, Glucose und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Puffers schließen Phosphatpuffer, Acetatpuffer, Carbonatpuffer, Citratpuffer und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des schmerzlindernden Mittels schließen Benzylalkohol und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Konservierungsmittels schließen p-Oxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroacetsäure, Sorbinsäure und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Antioxidationsmittels schließen Sulfit, Ascorbat und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Farbmittels schließen ein wasserlösliches, eßbares Teerpigment (z. B. Lebensmittelfarben wie etwa Food Color Red Nr. 2 und 3, Food Color Yellow Nr. 4 und 5, Food Color Blue Nr. 1 und 2 und dergleichen, ein wasserunlösliches Lackpigment (z. B. ein Aluminiumsalz des vorstehend angeführten wasserlöslichen eßbaren Teerpigments und dergleichen), natürliche Pigmente (z. B. β-Carotin, Chlorophyll, rotes Eisenoxid usw.) und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Süßstoffs schließen Saccharinnatrium, Dikaliumglycyrrhizinat, Aspartam, Stevia und dergleichen ein.
  • Die Dosierungsform der vorstehend angeführten pharmazeutischen Zusammensetzung kann zum Beispiel orale Mittel wie etwa Tabletten (einschließlich Sublingualtabletten und oral zerfallender Tabletten), Kapseln (einschließlich Weichkapseln und Mikrokapseln), Granulate, Pulver, Pastillen, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und dergleichen oder parenterale Mittel wie etwa Injektionen (z. B. subkutane Injektionen, intravenöse Injektionen, intramuskuläre Injektionen, intraperitoneale Injektionen, Tropfinfusionen und dergleichen), äußerliche Mittel (z. B. transdermale Zubereitungen, Salben und dergleichen), Suppositorien (z. B. rektale Suppositorien, vaginale Suppositorien und dergleichen), Pellets, nasale Zubereitungen, pulmonäre Zubereitungen (Inhalationen), ophthalmische Zubereitungen und dergleichen sein. Diese können sicher über einen oralen oder parenteralen Weg verabreicht werden. Diese Mittel können Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung wie etwa Zubereitungen mit rascher Freisetzung und Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung (z. B. Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung) sein.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann gemäß einem herkömmlicherweise auf dem Gebiet der pharmazeutischen Herstellung wie etwa dem in der japanischen Pharmakopöe beschriebenen Verfahren und dergleichen hergestellt werden. Die speziellen Herstellungsverfahren der pharmazeutischen Zubereitung werden im Folgenden genau beschrieben.
  • Obschon der Gehalt der Verbindung der vorliegenden Erfindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung in Abhängigkeit von der Dosierungsform, der Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung und dergleichen schwankt, ist er zum Beispiel etwa 0,1-100 Gew.-%.
  • Zum Beispiel wird ein orales Mittel durch Zufügen eines Arzneimittelträgers (z. B. Lactose, Sucrose, Stärke, D-Mannit und dergleichen), Zerfallhilfsmittels (z. B. Calciumcarboxymethylcellulose und dergleichen), Bindemittels (z. B. vorgelatinisierte Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen), Gleitmittels (z. B. Talk, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol 6000 und dergleichen) und dergleichen zu dem aktiven Bestandteil, Formpressen des Gemischs und wenn nötig dessen Beschichten unter Verwenden einer Beschichtungsgrundlage zum Überdecken des Geschmacks, magensaftresistenten Eigenschaft oder verzögerten Freisetzung gemäß einem an sich bekannten Verfahren hergestellt.
  • Beispiele der Beschichtungsgrundlage schließen eine Zuckerbeschichtungsgrundlage, eine Beschichtungsgrundlage für einen wasserlöslichen Film, eine Beschichtungsgrundlage für einen magensaftresistenten Film, eine Beschichtungsgrundlage für einen Film mit verzögerter Freisetzung und dergleichen ein.
  • Als Zuckerbeschichtungsgrundlage kann Sucrose zusammen mit einem oder zwei aus Talk, gefälltem Calciumcarbonat, Gelatine, Gummiarabicum, Pullulan, Carnaubawachs und dergleichen ausgewählten Materialien verwendet werden.
  • Als Beschichtungsgrundlage für einen wasserlöslichen Film werden zum Beispiel Cellulosepolymeren wie etwa Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose und dergleichen, synthetische Polymeren wie etwa Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Aminoalkylmethacrylatpolymer E [Eudragit E, Warenzeichen, Röhm Pharma], Polyvinylpyrrolidon und dergleichen, Polysaccharide wie etwa Pullulan und dergleichen, und dergleichen verwendet.
  • Als Beschichtungsgrundlage für einen magensaftresistenten Film werden zum Beispiel Cellulosepolymeren wie etwa Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylethylcellulose, Acetophthalocellulose und dergleichen, Acrylsäurepolymeren wie etwa Methacrylsäurecopolymer L [Eudragit L, Warenzeichen, Röhm Pharma], Methacrylsäurecopolymer LD [Eudragit L-30D55D, Warenzeichen, Röhm Pharma], Methacrylsäurecopolymer S [Eudragit S, Warenzeichen, Röhm Pharma] und dergleichen, eine natürlich vorkommende Substanz wie etwa Schellack und dergleichen, und dergleichen verwendet.
  • Als Beschichtungsgrundlage für einen Film mit verzögerter Freisetzung werden zum Beispiel Cellulosepolymeren wie etwa Ethylcellulose und dergleichen, Acrylsäurepolymeren wie etwa Aminoalkylmethacrylatcopolymer RS [Eudragit RS, Warenzeichen, Röhm Pharma], Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymersuspension [Eudragit NE, Warenzeichen, Röhm Pharma] und dergleichen, und dergleichen verwendet.
  • Zwei oder mehr Arten der vorstehend angeführten Beschichtungsgrundlagen können zur Verwendung in einem geeigneten Verhältnis gemischt werden. Außerdem kann ein Lichtschutzmittel wie etwa Titanoxid, Eisentri- oder -dioxid und dergleichen während der Beschichtung verwendet werden.
  • Eine Injektion wird durch Lösen, Suspendieren oder Emulgieren eines aktiven Bestandteils in einem wäßrigen Lösungsmittel (z. B. destilliertes Wasser, physio logische Kochsalzlösung, Ringerlösung und dergleichen) oder einem ölartigen Lösungsmittel (z. B. ein Pflanzenöl wie etwa Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl und dergleichen, Propylenglykol und dergleichen) und dergleichen zusammen mit einem Dispergiermittel (z. B. Polysorbat 80, Polyoxyethylenhydriertes Rizinusöl 60 und dergleichen), Polyethylenglykol, Carboxymethylcellulose, Natriumalginat und dergleichen), Konservierungsmittel (z. B. Methylparaben, Propylparaben, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Phenol und dergleichen), Isotoniemittel (z. B. Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannit, D-Sorbit, Glucose und dergleichen) und dergleichen hergestellt.
  • Bei diesem Schritt können bei Bedarf Lösungshilfen (z. B. Natriumsalicylat, Natriumacetat und dergleichen), Stabilisatoren (z. B. Humanserumalbumin und dergleichen), schmerzlindernde Mittel (z. B. Benzylalkohol und dergleichen) und dergleichen verwendet werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung und das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung zeigen eine niedrige Toxizität, verursachen weniger Nebenwirkungen und können als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung oder Diagnose verschiedener, nachstehend anzuführender Erkrankungen bei einem Säuger (z. B. Mensch, Rind, Pferd, Hund, Katze, Affe, Maus, Ratte, insbesondere Mensch) verwendet werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung und das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung weisen eine überlegene Peptidasehemmaktivität auf und können eine durch Peptidase verursachte Beeinträchtigung einer physiologisch aktiven Substanz wie etwa Peptidhormone, Zytokine, Neurotransmitter und dergleichen unterdrücken.
  • Beispiele der Peptidhormone schließen das glucagonähnliche Peptid-1 (GLP-1), glucagonähnliche Peptid-2 (GLP-2), GIP, Wachstumshormon-freisetzendes Hormon (GHRH) und dergleichen ein.
  • Beispiele der Zytokine schließen ein Chemokin wie etwa RANTES und dergleichen ein.
  • Beispiele der Neurotransmitter schließen Neuropeptid Y und dergleichen ein.
  • Beispiele der Peptidase schließen durch die Internationale Vereinigung für Biochemie und Molekularbiologie (IUMB) klassifiziertes EC 3.4.11.1 (Leucylaminopeptidase), EC 3.4.11.2 (Membranalaninaminopeptidase), EC 3.4.11.3 (Cystinylaminopeptidase), EC 3.4.11.4 (Tripeptidaminopeptidase), EC 3.4.11.5 (Prolylaminopeptidase), EC 3.4.11.6 (Aminopeptidase B), EC 3.4.11.7 (Glutamylaminopeptidase), EC 3.4.11.9 (Xaa-Pro-Aminopeptidase), EC 3.4.11.10 (bakterielle Leucylaminopeptidase), EC 3.4.11.13 (Clostridium-Aminopeptidase), EC 3.4.11.14 (Cytosol-Alanylaminopeptidase), EC 3.4.11.15 (Lysylaminopeptidase), EC 3.4.11.16 (Xaa-Trp-Aminopeptidase), EC 3.4.11.17 (Tryptophanylaminopeptidase), EC 3.4.11.18 (Methionylaminopeptidase), EC 3.4.11.19 (D-stereospezifische Aminopeptidase), EC 3.4.11.20 (Aminopeptidase Ey), EC 3.4.11.21 (Aspartylaminopeptidase), EC 3.4.11.22 (Aminopeptidase I), EC 3.4.13.3 (Xaa-His-Dipeptidase), EC 3.4.13.4 (Xaa-Arg-Dipeptidase), EC 3.4.13.5 (Xaa-Methyl-His-Dipeptidase), EC 3.4.13.7 (Glu-Glu-Dipeptidase), EC 3.4.13.9 (Xaa-Pro-Dipeptidase), EC 3.4.13.12 (Met-Xaa-Dipeptidase), EC 3.4.13.17 (nicht-stereospezifische Dipeptidase), EC 3.4.13.18 (Cytosol-nicht-spezifische Dipeptidase), EC 3.4.13.19 (Membrandipeptidase), EC 3.4.13.20 (Beta-Ala-His-Dipeptidase), EC 3.4.14.1 (Dipeptidyl-Peptidase I), EC 3.4.14.2 (Dipeptidyl-Peptidase II), EC 3.4.14.4 (Dipeptidyl-Peptidase III), EC 3.4.14.5 (Dipeptidyl-Peptidase IV), EC 3.4.14.6 (Dipeptidyl-Dipeptidase), EC 3.4.14.9 (Tripeptidyl-Peptidase I), EC 3.4.14.10 (Tripeptidyl-Peptidase II) und EC 3.4.14.11 (Xaa-Pro-Dipeptidyl-Peptidase) und dergleichen ein.
  • Davon sind EC 3.4.14.1, EC 3.4.14.2, EC 3.4.14.4, EC 3.4.14.5, EC 3.4.14.6, EC 3.4.14.9, EC 3.4.14.10 und EC 3.4.14.11 bevorzugt. Besonders bevorzugt ist EC 3.4.14.5.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung und das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung sind als prophylaktisches und therapeutisches Mittel für Diabetes (z. B. Diabetes Typ 1, Diabetes Typ 2, Schwangerschaftsdiabetes und dergleichen), prophylaktisches und therapeutisches Mittel für Hyperlipidämie (z. B. Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Niedrig-HDL-Lipämie, postprandiale Lipämie und dergleichen), prophylaktisches und therapeutisches Mittel für Arteriosklerose, prophylaktisches und therapeutisches Mittel für beeinträchtigte Glucosetoleranz [IGT], ein Insulin-Sekretagogum und ein Mittel zum Unterdrücken des Fortschreitens von beeinträchtiger Glucosetoleranz zu Diabetes brauchbar.
  • Zu den diagnostischen Kriterien von Diabetes teilte die japanische Diabetesgesellschaft 1999 neue diagnostische Kriterien mit.
  • Gemäß diesem Bericht ist Diabetes ein Zustand, der einen Nüchternblutglucosespiegel (Glucosekonzentration des intravenösen Plasmas) von mindestens 126 mg/dl, einen 2-h-Spiegel (Glucosekonzentration des intravenösen Plasmas) bei dem Glucosetoleranztest von 75 g oral (75 g OGTT) von mindestens 200 mg/dl oder einen Nicht-nüchtern-Blutglucosespiegel (Glucosekonzentration des intravenösen Plasmas) von mindestens 200 mg/dl zeigt. Ein nicht unter den vorstehend angeführten Diabetes fallender Zustand oder „ein Zustand, der einen Nüchternblutglucosespiegel (Glucosekonzentration des intravenösen Plasmas) von weniger als 110 mg/dl oder einen 2-h-Spiegel (Glucosekonzentration des intravenösen Plasmas) bei dem Glucosetoleranztest von 75 g oral (75 g OGTT) von weniger als 140 mg/dl zeigt" (Normaltyp) wird als „grenzwertiger Typ" bezeichnet.
  • Außerdem teilten die ADA (American Diabetes Academy) 1997 und die WHO 1998 neue diagnostische Kriterien für Diabetes mit.
  • Nach diesen Berichten ist Diabetes ein Zustand, der einen Nüchternblutglucosespiegel (Glucosekonzentration des intravenösen Plasmas) von mindestens 126 mg/dl, einen 2-h-Spiegel (Glucosekonzentration des intravenösen Plasmas) bei dem Glucosetoleranztest von 75 g oral von mindestens 200 mg/dl zeigt.
  • Nach den vorstehend angeführten Berichten ist eine beeinträchtige Glucosetoleranz ein Zustand, der einen Nüchternblutglucosespiegel (Glucosekonzentration des intravenösen Plasmas) von weniger als 126 mg/dl oder einen 2-h-Spiegel (Glucosekonzentration des intravenösen Plasmas) bei dem Glucosetoleranztest von 75 g oral von mindestens 140 mg/dl und weniger als 200 mg/dl zeigt. Nach dem Bericht der ADA wird ein Zustand, der einen Nüchternblutglucosespiegel (Glucosekonzentration des intravenösen Plasmas) von mindestens 110 mg/dl und weniger als 126 mg/dl zeigt, IFG (beeinträchtige Nüchternglucose) genannt. Nach dem Bericht der WHO wird ein unter IFG (beeinträchtige Nüchternglucose) fallender Zustand, der einen 2-h-Spiegel (Glucosekonzentration des intravenösen Plasmas) bei dem Glucosetoleranztest von 75 g oral von weniger als 140 mg/dl IFG (beeinträchtigte Nüchternglykämie) genannt.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung und das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung können auch als prophylaktisches und therapeutisches Mittel für Diabetes, den grenzwertigen Typ, beeinträchtigte Glucosetoleranz, IFG (beeinträchtige Nüchternglucose) und IFG (beeinträchtigte Nüchternglykämie), die gemäß den vorstehend angeführten diagnostischen Kriterien bestimmt wurden, verwendet werden. Weiterhin kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung und das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung das Fortschreiten des grenzwertigen Typs, der beeinträchtigten Glucosetoleranz, IFG (beeinträchtige Nüchternglucose) oder IFG (beeinträchtigte Nüchternglykämie) zu Diabetes verhindern.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung und das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung können auch als prophylaktisches und therapeutisches Mittel für zum Beispiel diabetische Komplikationen [z. B. Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, Katarakt, Makroangiopathie, Osteopänie, hyperosmolares diabetisches Koma, Infektionskrankheiten (Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion, Magen-Darm-Infektion, Weichhautgewebeinfektionen, Beininfektion und dergleichen), diabetische Gangrän, Xerostomie, Hypakusis, zerebrovaskuläre Störung, Störung des peripheren Blutkreislaufs und dergleichen], Obesitas, Osteoporose, Kachexie (z. B. kanzeröse Kachexie, tuberkulöse Kachexie, diabetische Kachexie, Blutkrankheitskachexie, Hormonkrankheitskachexie, Infektionskrankheitskachexie oder Kachexie aufgrund eines erworbenen Immunschwächesyndroms), Fettleber, Bluthochdruck, polyzystisches Ovarsyndrom, Nierenerkrankung (z. B. diabetische Nephropathie, glomeruläre Nephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, Bluthochdruck-Nephrosklerose, Nierenkrankheit im Endstadium und dergleichen), Muskeldystrophie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, cerebrovaskulärer Vorfall (z. B. Hirninfarkt, Hirnapoplexie), Insulinresistenzsyndrom, Syndrom X, Hyperinsulinämie, durch Hyperinsulinämie ausgelöste Sinnesstörung, Tumor (z. B. Leukämie, Brustkrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs und der gleichen), Reizdarmsyndrom, akute oder chronische Diarrhöe, Entzündungskrankheiten (z. B. chronische rheumatoide Arthritis, Spondylytis deformans, Arthritis cleformans, Lumbalschmerz, Gicht, postoperative oder traumatische Entzündung, Rückgang einer Schwellung, Neuralgie, Laryngopharyngitis, Zystitis, Hepatitis (einschließlich nicht-alkoholischer Steatohepatitis), Pneumonie, Pankreatitis, entzündliche Darmerkrankung, ulzerative Kolitis, Magenschleimhautverletzung (einschließlich durch Aspirin verursachter Magenschleimhautverletzung) und dergleichen), viszerales Obesitassyndrom und dergleichen verwendet werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung und das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung können auch zum Verringern des viszeralen Fetts, Unterdrücken einer viszeralen Fettanreicherung, Verbessern des Zuckerstoffwechsels, Verbessern des Fettstoffwechsels, Unterdrücken der Produktion von oxidiertem LDL, Verbessern des Lipoproteinstoffwechsels, Verbessern des Koronararterienstoffwechsels, Prophylaxe und Behandlung einer Herz-Kreislauf-Komplikation, Prophylaxe und Behandlung einer Komplikation bei Herzversagen, Verringern von Blutüberresten, Prophylaxe und Behandlung einer Anovulation, Prophylaxe und Behandlung von Hypertrichosis, Prophylaxe und Behandlung von Hyperandrogenämie, Verbessern der Pankreasfunktion (β-Zellen), Pankreasregeneration (β-Zellen), Fördern der Pankreasregeneration (β-Zellen) und dergleichen.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung und das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung können auch zur sekundären Prophylaxe und Unterdrückung des Fortschreitens der vorstehend angeführten verschiedenen Erkrankungen (z. B. ein Herz-Kreislauf-Geschehen wie etwa ein Myokardinfarkt und dergleichen) verwendet werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung und das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung sind ein glucoseabhängiges Insulin-Sekretagogum, das die Insulinsekretion bei hyperglykämischen Patienten (z. B. Patienten, die einen Nüchternblutglucosespiegel von mindestens 126 mg/dl oder einen 2-h-Spiegel bei dem Glucosetoleranztest von 75 g oral (75 OGTT) von mindestens 140 mg/dl zeigen, und dergleichen) selektiv fördert. Daher sind die Verbindung der vorliegenden Erfindung und das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung als sicheres prophylaktisches oder therapeutisches Mittel für Diabetes mit einem niedrigen Risiko durch Insulin verursachter vaskulärer Komplikationen, Auslösens einer Hypoglykämie und dergleichen brauchbar.
  • Obschon die Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung und des pharmazeutischen Mittels der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit von dem Patienten, an den es verabreicht wird, dem Verabreichungsweg, der bekämpften Krankheit, dem Zustand und dergleichen schwankt, wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung als aktiver Bestandteil im allgemeinen in einer Einzeldosis von etwa 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,05-30 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter 0,1-10 mg/kg Körpergewicht im Fall zum Beispiel einer oralen Verabreichung an erwachsene Diabetespatienten gegeben. Diese Dosis wird wünschenswerterweise 1 bis 3 Mal täglich gegeben.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit therapeutischen Mitteln wie etwa einem therapeutischen Mittel für Diabetes, einem therapeutischen Mittel für diabetische Komplikationen, einem antihyperlipidämischen Mittel, ein Blutdrucksenker, einem Antiobesitasmittel, einem Diuretikum, einem Chemotherapeutikum, einem immuntherapeutischen Mittel, einem Antithrombosemittel, einem therapeutischen Mittel für Osteoporose, einem Antidemenzmittel, einem Mittel zur Verbesserung der erektilen Dysfunktion, einem therapeutischen Mittel für Inkontinenz oder Pollakisurie und dergleichen (hierin nachstehend als Kombinationswirkstoff bezeichnet) verwendet werden. In diesem Fall ist die Zeitwahl der Verabreichung der Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines Kombinationswirkstoffs nicht eingeschränkt. Diese können gleichzeitig an eine Person, der sie verabfolgt werden, verabreicht werden oder versetzt verabreicht werden. Weiterhin kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein Kombinationswirkstoff als zwei Arten Zubereitungen, die jeweils einen aktiven Bestandteil enthalten, verabreicht werden oder können als einzelne Zubereitung, die beide Bestandteile enthält, verabreicht werden.
  • Die Dosis des Kombinationswirkstoffs kann auf der Grundlage der klinisch eingesetzten Dosis geeignet bestimmt werden. Das Verhältnis der Verbindung der vorliegenden Erfindung und des Kombinationswirkstoffs kann in Abhängigkeit von dem Patienten, an den sie verabreicht werden, dem Verabreichungsweg, der zu bekämpfenden Krankheit, dem Zustand, der Kombination und dergleichen geeignet bestimmt werden. Wenn das Verabreichungsziel zum Beispiel ein Mensch ist, wird ein Kombinationswirkstoff in einer Menge von 0,01-100 Gewichtsteilen auf 1 Gewichtsteil der Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet.
  • Beispiele des therapeutischen Mittels für Diabetes schließen Insulinzubereitungen (z. B. tierische, aus Rinder- und Schweinepankreas extrahierte Insulinzubereitungen, unter Verwenden von Escherichia coli oder Hefe gentechnisch synthetisierte Humaninsulinzubereitungen, Zinkinsulin, Protaminzinkinsulin, Insulinfragmente oder -derivate (z. B. INS-1 und dergleichen) und dergleichen), Insulinsensibilisatoren (z. B. Pioglitazon-hydrochlorid, Rosiglitazon (Malest), GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, NN-622, AZ-242, BMS-298585, EML-16336, in der WO99/58510 beschriebene Verbindungen (z. B. (E)-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure) und dergleichen), PPARγ-Agonisten, PPARγ-Antagonisten, PPARγ/α-Dualagonisten, α-Glucosidasehemmer (z. B. Voglibose, Acarbose, Miglitol, Emiglitat und dergleichen), Biguanide (z. B. Phenformin, Metformin, Buformin und dergleichen), Insulin-Sekretagoga [Sulfonylharnstoffe (z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Gliclazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Acetohexamid, Glyclopyramid, Glimepirid, Glipizid, Glybuzol und dergleichen), Repaglinid, Senaglinid, Nateglinid, Mitiglinid oder ein Calciumsalzhydrat davon], GLP-1-Rezeptoragonisten [z. B. GLP-1, NN-22H, AC-2993 (Exendin-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2 und dergleichen], Amyrinagonisten (z. B. Pramlintid und dergleichen), Phosphotyrosinphosphatasehemmer (z. B. Vandiumsäure und dergleichen), Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer (z. B. NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, LAF-237 und dergleichen), β3-Agonisten (z. B. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, S6-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 und dergleichen), Gluconeogenesehemmer (z. B. Glycogenphosphorylasehemmer, Glucose-6-phosphatasehemmer, Glucagonantagonisten, Somatostatinrezeptoragonisten und dergleichen), SGLT-Hemmer (Natrium-Glucose-Cotransporter) (z. B. T-1095 und dergleichen) und dergleichen ein.
  • Beispiele des therapeutischen Mittels für diabetische Komplikationen schließen Aldosereduktasehemmer (z. B. Tolrestat, Epairestat, Zenarestat, Zopolrestat, Minalrestat, Fidarestat, SNK-860, CT-112 und dergleichen), neurotrophe Faktoren und diese erhöhenden Wirkstoffe (z. B. NGF, NT-3, BDNF, in der WO01/14372 beschriebene, die Produktion/Sekretion von Neurotrophin fördernde Mittel (z. B. 4-(4-Chlorphenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methylphenoxy)propyl]oxazol und dergleichen) und dergleichen), Neuranagenesestimulatoren (z. B. Y-128 und dergleichen), PKC-Hemmer (z. B. LY-333531 und dergleichen), AGE-Hemmer (z. B. ALT946, Pimagedin, Pyratoxanthin, N-Phenacylthiazoliumbromid (ALT766), EXO-226 und dergleichen), Aktivsauerstoffänger (z. B. Thioctsäure und dergleichen), zerebrale Vasodilatatoren (z. B. Tiaprid, Mexiletin und dergleichen) und dergleichen ein.
  • Beispiele des antihyperlipidämischen Mittels schließen Statinverbindungen ein, die Cholesterinsynthesehemmer (z. B. Cerivastatin, Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Itavastatin und Salze davon (z. B. Natriumsalz) und dergleichen), Squalensynthesehemmer (z. B. in der WO97/10224 beschriebene Verbindungen wie etwa N-[[(3R,5S)-1-(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzooxazepin-3-yl]acetyl]piperidin-4-essigsäure und dergleichen) oder Fibratverbindungen mit einer Triglyceride erniedrigenden Wirkung (z. B. Bezafibrat, Clofibrat, Simfibrat, Clinofibrat und dergleichen), ACAT-Hemmer (z. B. Avasimib, Eflucimib und dergleichen), Anionenaustauschharze (z. B. Colestyramin und dergleichen), Probucol, Nicotinsäurewirkstoffe (z. B. Nicomol, Niceritrol und dergleichen), Ethylicosapentat, Pflanzensterine (z. B. Sojasterin, γ-Oryzanol und dergleichen) und dergleichen sind.
  • Beispiele der Blutdrucksenker schließen Hemmer des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (z. B. Captopril, Enalapril, Delapril und dergleichen) oder Angiotensin-II-Antagonisten (z. B. Candesartan-Cilexetil, Losartan, Eprosartan, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, Tasosartan und dergleichen), Calciumantagonisten (z. B. Manidipin, Nifedipin, Amlodipin, Efinidipin, Nicardipin und dergleichen), Kaliumkanaloffner (z. B. Levcromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121 und dergleichen), Clonidin und dergleichen ein.
  • Beispiele des Antiobesitasmittels schließen zentrale Antiobesitasmittel (z. B. Dexfenfluramin, Fenfluramin, Phentermin, Sibutramin, Amfepramon, Dexamphetamin, Mazindol, Phenylpropanolamin, Clobenzorex und dergleichen), Pankreaslipasehemmer (z. B. Orlistat und dergleichen), β3-Agonisten (z. B. CL-316243, SR- 58611-A, UL-TG-307, S6-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 und dergleichen), Peptidanorektika (z. B. Leptin, CNTF (ziliärer neurotroper Faktor) und dergleichen), Cholezystokininagonisten (z. B. Lintitript, FPL-15849 und dergleichen) und dergleichen ein.
  • Beispiele des Diuretikums schließen Xanthinderivate (z. B. Natriumsalicylat und Theobromin, Calciumsalicylat und Theobromin und dergleichen), Thiazidzubereitungen (z. B. Ethiazid, Cyclopenthiazid, Trichlormethyazid, Hydrochlorothiazid, Hydroflumethiazid, Benzylhydrochlorothiazid, Penflutizid, Polythiazid, Methyclothiazid und dergleichen), Antialdosteronmittel (z. B. Spironolacton, Triamteren und dergleichen), Carbonatdehydratisierungsenzymhemmer (z. B. Acetazolamid und dergleichen), Chlorbenzolsulfonamidmittel (z. B. Chlortalidon, Mefrusid, Indapamid und dergleichen), Azosemid, Isosorbid, Etacrynsäure, Piretanid, Bumetanid, Furosemid und dergleichen.
  • Beispiele des Chemotherapeutikums schließen Alkylierungsmittel (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid und dergleichen), Stoffwechselantagonisten (z. B. Methotrexat, 5-Fluoruracil und dergleichen), Antikrebsantibiotika (z. B. Mitomycin, Adriamycin und dergleichen), aus Pflanzen stammende Antikrebsmittel (z. B. Vincristin, Vindesin, Taxol und dergleichen), Cisplatin, Carboplatin, Etopoxid und dergleichen ein. Davon sind Furtulon und Neofurtulon, die 5-Fluoruracilderivate sind, und dergleichen bevorzugt.
  • Beispiele des immuntherapeutischen Mittels schließen Mikroorganismen oder Bakterienbestandteile (z. B. ein Muramyldipeptidderivat, Picibanil und dergleichen), Polysaccharide mit immunverstärkender Aktivität (z. B. Lentinan, Sizofiran, Krestin und dergleichen), gentechnisch erhaltene Zytokine (z. B. Interferon, Interleukin (IL) und dergleichen), koloniestimulierende Faktoren (z. B. Granulozyten-stimulierender Faktor, Erythropoietin und dergleichen) und dergleichen ein, wobei IL-1, IL-2, IL-12 und dergleichen der Vorzug gegeben wird.
  • Beispiele des Antithrombosemittels schließen Heparin (z. B. Heparinnatrium, Heparincalcium, Dalteparinnatrium und dergleichen), Warfarin (z. B. Warfarinkalium und dergleichen), Antithrombinwirkstoffe (z. B. Aragatroban und dergleichen), Thrombolytika (z. B. Urokinase, Tisokinase, Alteplase, Nateplase, Monteplase, Pamiteplase und dergleichen), Blutplättchenaggregationshemmer (z. B. Ticlopidin-hydrochlorid, Cilostazol, Ethylicosapentat, Beraprostnatrium, Sarpogrelathydrochlorid und dergleichen) und dergleichen ein.
  • Beispiele des therapeutischen Mittels für Osteoporose schließen Alfacalcidol, Calcitrol, Ecaltonin, Lachscalcitonin, Estriol, Ipriflavon, Pamidronatdinatrium, Alendronatnatriumhydrat, Incadronatdinatrium und dergleichen ein.
  • Beispiele des Antidemenzmittels schließen Tacrin, Donepezil, Rivastigmin, Galantamin und dergleichen ein.
  • Beispiele des Mittels zum Verbessern einer erektilen Dysfunktion schließen Apomorphin, Sildenafilcitrat und dergleichen ein.
  • Beispiele des therapeutischen Mittels für Inkontinenz oder Pollakisurie schließen Flavoxat-hydrochlorid, Oxybutinin-hydrochlorid, Propiverin-hydrochiorid und dergleichen ein.
  • Weiterhin können Wirkstoffe mit einer kachexieverbessernden Wirkung, die in Tiermodellen und klinischen Situationen festgestellt wurde, wie etwa Cyclooxygenasehemmer (z. B. Indometacin und dergleichen) [Cancer Research, Bd. 49, 5935-5939, 1989], Progesteronderivate (z. B. Megesterolacetat [Journal of Clinical Oncology, Bd. 12, 213-225, 1994], Glucosteroid (z. B. Dexamethason und dergleichen), Metoclopramidmittel, Tetrahydrocannabinolmittel (ibid.), den Fettstoffwechsel verbessernde Mittel (z. B. Eicosapentaensäure und dergleichen) [British Journal of Cancer, Bd. 68, 314-318, 1993], Wachstumshormone, IGF-1, oder Antikörper auf einen kachexieinduzierten Faktor wie etwa TNF-α, LIF, IL-6, Oncostatin M und dergleichen in Kombination mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Der Kombinationswirkstoff ist vorzugsweise eine Insulinzubereitung, ein Insulinsensibilisator, ein α-Glucosidasehemmer, ein Biguanid, ein Insulin-Sekretagogum (vorzugsweise ein Sulfonylharnstoff) oder dergleichen.
  • Zwei oder mehr der vorstehend angeführten Kombinationswirkstoffe können in einem geeigneten Verhältnis in Kombination verwendet werden. Bevorzugte Kombinationen in dem Fall des Verwendens zweier oder mehrerer Kombinationswirkstoffe sind zum Beispiel wie im Folgenden dargestellt,
    • 1) ein Insulin-Sekretagogum (vorzugsweise ein Sulfonylharnstoff) und ein α-Glucosidasehemmer;
    • 2) ein Insulin-Sekretagogum (vorzugsweise ein Sulfonylharnstoff) und ein Biguanid;
    • 3) ein Insulin-Sekretagogum (vorzugsweise ein Sulfonylharnstoff), ein Biguanid und ein α-Glucosidasehemmer;
    • 4) ein Insulinsensibilisator und ein α-Glucosidasehemmer;
    • 5) ein Insulinsensibilisator und ein Biguanid;
    • 6) ein Insulinsensibilisator, ein Biguanid und ein α-Glucosidasehemmer.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung oder das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem Kombinationswirkstoff verwendet wird, kann dessen Menge innerhalb eines sicheren Bereichs unter Berücksichtung einer Wechselwirkung dieser Mittel verringert werden. Insbesondere die Dosis eines Insulinsensibilisators, eines Insulin-Sekretagogums (vorzugsweise ein Sulfonylharnstoff) und eines Biguanids kann verglichen mit der Normaldosis verringert werden. Daher kann eine nachteilige Wirkung, die durch diese Mittel verursacht werden kann, sicher verhindert werden. Außerdem kann die Dosis des therapeutischen Mittels für diabetische Komplikationen, des antihyperlipidämischen Mittels und Blutdrucksenkers verringert werden, wodurch eine nachteilige Wirkung, die durch diese Mittel verursacht werden kann, wirkungsvoll verhindert werden kann.
  • Hierin nachstehend werden die Herstellungsverfahren der Verbindung der vorliegenden Erfindung erläutert.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann gemäß einem an sich bekannten Verfahren, wie etwa einem im Folgenden genau zu beschreibenden Verfahren oder einem dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Zum Beispiel kann Verbindung (I-a) der Formel (I), worin L Alkylen ist, gemäß dem folgenden Verfahren A oder einem dazu analogen Verfahren hergestellt werden. [Verfahren A]
    Figure 00790001
    worin La eine Bindung oder C1-9-Alkylen ist, L1 eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Das C1-9-Alkylen als La wird durch das vorstehend als L angeführte beispielhaft veranschaulicht. Wenn L C1-10-Alkylen ist, ist L dasselbe wie La(CH2).
  • Die Abgangsgruppe als L1 kann zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom, Iod und dergleichen), gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylsulfonyloxy (z. B. Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und dergleichen), gegebenenfalls substituiertes C6-10-Arylsulfonyloxy, Hydroxy und dergleichen sein.
  • Beispiele des Substituenten in dem „gegebenenfalls substituierten C6-10-Arylsulfonyloxy" schließen ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom, Iod und dergleichen), gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy und dergleichen ein. Die Anzahl der Substituenten ist zum Beispiel 1 bis 3. Spezifische Beispiele des „gegebenenfalls substituierten C6-10-Arylsulfonyloxy" schließen Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1-Naphthalinsulfonyloxy, 2-Naphthalinsulfonyloxy und derglei chen ein.
  • Die „Abgangsgruppe" ist vorzugsweise ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom, Iod und dergleichen), Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und dergleichen.
  • (Schritt 1)
  • Diese Reaktion wird durch direktes Reduzieren mit einem Reduktionsmittel (z. B. Boran, Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen) in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder Umwandeln einer Carboxygruppe in ihr reaktionsfähiges Derivat (z. B. Säurehalogenid, gemischtes Säureanhydrid, aktiver Ester, Ester und dergleichen) und Reduzieren mit einem Reduktionsmittel (z. B. Natriumborhydrid, Natriumlithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen) durchgeführt.
  • Die zu verwendende Reduktionsmittelmenge ist vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 10 Moläquivalente für Verbindung (II).
  • Das Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schwankt in Abhängigkeit von dem Reduktionsmittel. Beispiele davon schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Diethylether und dergleichen, Wasser, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von etwa –50 °C bis etwa 150 °C, vorzugsweise etwa –10 °C bis etwa 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (III) kann durch bekannte Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • (Schritt 2)
  • Wenn L1 ein Halogenatom ist, wird diese Reaktion unter Verwenden eines Halogenierungsmittels in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele des Halogenierungsmittels schließen Thionylchiorid, Phosphortribromid und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Halogenierungsmittelmenge ist vorzugsweise 1 bis etwa 20 Moläquivalente für Verbindung (III).
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden. Es ist ferner möglich, einen Überschuß Halogenierungsmittel als Lösungsmittel zu verwenden.
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von etwa –20 °C bis etwa 150 °C, vorzugsweise etwa 0 °C bis etwa 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 0,1 bis etwa 20 Stunden.
  • Wenn L1 gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylsulfonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes C6-10-Arylsulfonyloxy ist, wird diese Reaktion unter Verwenden eines Sulfonylierungsmittels in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele des Sulfonylierungsmittels schließen Mesylchlorid, Tosylchlorid, Benzolsulfonylchlorid und dergleichen ein.
  • Beispiele der Base schließen Amine wie etwa Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin und dergleichen, Alkalimetallsalze wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Menge des Sulfonylierungsmittels und der Base ist vorzugsweise 1 bis etwa 2 Moläquivalente für Verbindung (III).
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, Ethylacetat und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen etwa –20 °C bis etwa 150 °C, vorzugsweise etwa 0 °C bis etwa 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 0,1 bis etwa 20 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (IV) kann durch bekannte Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • (Schritt 3)
  • Diese Reaktion wird durch Umsetzen der Verbindung (IV) und eines Aminierungsmittels in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und wenn nötig Unterziehen der erhaltenen Verbindung einem Entschützen einer Aminogruppe durchgeführt.
  • Beispiele des Aminierungsmittels schließen Ammoniak, Hexamethylentetramin, Kaliumphthalimid, Di-t-butyldicarboximid und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Aminierungsmittelmenge ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalente für Verbindung (IV).
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, Ketone wie etwa Aceton, 2-Butanon und dergleichen, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und dergleichen, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen, und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist etwa 0 °C bis etwa 200 °C, vorzugsweise etwa 20 °C bis etwa 120 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Die Aminogruppe wird gemäß einem an sich bekannten Verfahren entschützt.
  • Die so erhaltene Verbindung (I-a) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Die als Ausgangsmaterialverbindung in Verfahren A verwendete Verbindung (II) kann gemäß einem an sich bekannten Verfahren, zum Beispiel den im Folgenden ausführlich beschriebenen Verfahren oder dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindung (II-a), die eine Verbindung der Formel (II) ist, worin La eine Bindung ist und X -O- ist, kann gemäß dem in zum Beispiel Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 7, 1057 (1970), beschriebenen Verfahren, dem folgenden Verfahren B oder dazu analogen Verfahren hergestellt werden. [Verfahren B]
    Figure 00840001
    worin R eine C1-6-Alkylgruppe ist, R10 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist, L2 eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Beispiele der C1-6-Alkylgruppe als R schließen Methyl, Ethyl und dergleichen ein.
  • Die „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" als R10 wird durch die als das vorstehend angeführte R3 beispielhaft veranschaulicht.
  • Die Abgangsgruppe als L2 wird durch die als das vorstehend angeführte L1 beispielhaft veranschaulicht. Die Abgangsgruppe als L2 kann eine Hydroxygruppe sein.
  • (Schritt 4)
  • Diese Reaktion wird gemäß zum Beispiel einem Verfahren, das die direkte Kondensation der Verbindung (V) und des Glycinderivats (X) unter Verwenden eines Kondensationsmittels (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid und dergleichen) umfaßt, oder einem Verfahren, das das geeignete Umsetzen eines reaktionsfähigen Derivats der Verbindung (V) und eines Glycinderivats umfaßt, und dergleichen durchgeführt. Beispiele des reaktionsfähigen Derivats schließen ein Säureanhydrid, Säurehalogenid (z. B. Säurechlorid, Säurebromid), Imidazolid oder gemischtes Saureanhydrid (z. B. ein Anhydrid mit Methylcarbonat, Ethylcarbonat oder Isobutylcarbonat und dergleichen) und dergleichen ein.
  • Wenn zum Beispiel ein Säurehalogenid als reaktionsfähiges Derivat der Verbindung (V) verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele der Base schließen Amine wie etwa Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin und dergleichen, Alkalimetallsalze wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, und dergleichen ein.
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen, Ethylacetat, Wasser und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die zu verwendende Menge des Glycinderivats (X) ist 0,1 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Moläquivalente für Verbindung (V).
  • Die Reaktionstemperatur ist –30 °C bis etwa 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Wenn ein gemischtes Anhydrid als reaktionsfähiges Derivat der Verbindung (V) verwendet wird, werden Verbindung (V) und ein Chlorcarbonatester (z. B. Methylchlorcarbonat, Ethylchlorcarbonat, Isobutylchlorcarbonat und dergleichen) in Gegenwart einer Base umgesetzt und anschließend mit dem Glycinderivat (X) umgesetzt.
  • Beispiele der Base schließen Amine wie etwa Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin und dergleichen, Alkalimetallsalze wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Menge des Glycinderivats (X) ist im allgemeinen 0,1 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 0,3 bis 3 Moläquivalente für Verbindung (V).
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von etwa –30 °C bis etwa 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von 0,5 bis 20 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (VI) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Die als Ausgangsmaterialverbindung in Schritt 4 verwendete Verbindung (V) und das Glycinderivat (X) können gemäß einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • (Schritt 5)
  • Diese Reaktion wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele der Base schließen Metallhydride wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen, Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid und dergleichen, Alkalimetallsalze wie etwa Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undeca-7-en und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 2 Moläquivalente für Verbindung (VI).
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und derglei chen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, Wasser, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, Ketone wie etwa Aceton, 2-Butanon und dergleichen, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und dergleichen, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen, und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist etwa –10 °C bis etwa 150 °C, vorzugsweise etwa 0 °C bis etwa 110 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (VII) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • (Schritt 6)
  • Wenn L2 eine Hydroxygruppe ist, wird diese Reaktion durch ein an sich bekanntes Verfahren, wie etwa einem in Synthesis, Seite 1 (1981), beschriebenen Verfahren oder einem dazu analogen Verfahren durchgeführt.
  • Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer organischen Phosphorverbindung und einem Elektrophil in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele der organischen Phosphorverbindung schließen Triphenylphosphin, Tributylphosphin und dergleichen ein.
  • Beispiele des Elektrophils schließen Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat, Azodicarbonyldipiperazin und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Menge der organischen Phosphorverbindung und des Elektrophils ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalente für Verbindung (VII).
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ketone wie etwa Aceton, 2-Butanon und dergleichen, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und dergleichen, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen, und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist etwa –50 °C bis etwa 150 °C, vorzugsweise etwa –10 °C bis etwa 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Wenn L2 ein Halogenatom, gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylsulfonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes C6-10-Arylsulfonyloxy ist, wird diese Reaktion gemäß einem herkömmlichen Verfahren in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele der Base schließen Alkalimetallsalze wie etwa Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undeca-7-en und dergleichen, Metallhydride wie etwa Kaliumhydrid, Natriumhydrid und dergleichen, Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid und dergleichen, und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalent für Verbindung (VII).
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen, Ketone wie etwa Aceton, 2-Butanon und dergleichen, halogenierte Kohlenwasser stoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und dergleichen, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen, und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist etwa –50 °C bis etwa 150 °C, vorzugsweise etwa –10 °C bis etwa 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Die aus dem vorstehend angeführten Schritt 6 erhaltene Verbindung wird nötigenfalls durch ein an sich bekanntes Verfahren unter Ergeben der Verbindung (II-a) hydrolysiert.
  • Die so erhaltene Verbindung (II-a) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Die bei dem vorstehend angeführten Verfahren B zu verwendende Verbindung (VI) kann auch gemäß dem folgenden Verfahren C hergestellt werden. [Verfahren C]
    Figure 00890001
    worin die Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • (Schritt 7)
  • Diese Reaktion wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen, Ethylacetat und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die zu verwendende Menge des Glycinderivats (X) ist etwa 1 bis etwa 10 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Moläquivalente für Verbindung (VIII).
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von –30 °C bis 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von 0,5 bis 20 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (IX) kann durch bekannte Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Die als Ausgangsmaterial in Schritt 7 verwendete Verbindung (VIII) kann gemäß einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • (Schritt 8)
  • Diese Reaktion wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in Gegenwart einer Base und eines C1-6-Alkylhalogenids in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele der Base schließen Alkalimetallsalze wie etwa Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undeca-7-en und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Moläquivalente für Verbindung (IX).
  • Beispiele des C1-6-Alkylhalogenids schließen Iodmethan, Iodethan und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Menge des C1-5-Alkylhalogenids ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Moläquivalente für Verbindung (IX).
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, Ketone wie etwa Aceton, 2-Butanon und dergleichen, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und dergleichen, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen, und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von etwa –10 °C bis etwa 150 °C, vorzugsweise 0 °C bis 110 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (VI) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Die Verbindung (II-b), die eine Verbindung der Formel (II) ist, worin La eine Bindung ist und X eine Bindung ist, kann durch ein zum Beispiel in der JP-A-7-76573 , JP-A-2000-72751 oder JP-A-2000-72675 beschriebenes Verfahren, das folgende Verfahren D oder ein dazu analoges Verfahren hergestellt werden. [Verfahren D]
    Figure 00920001
    worin L3 eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Die Abgangsgruppe als L3 wird durch die als das vorstehend angeführte L1 erwähnte beispielhaft veranschaulicht.
  • (Schritt 9)
  • Wenn zum Beispiel L3 gegebenenfalls halogeniertes C1-5-Alkylsulfonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes C6-10-Arylsulfonyloxy ist, wird diese Reaktion gemäß einem herkömmlichen Verfahren in Gegenwart einer Base und eines Sulfonylierungsmittels in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele der Base schließen Metallhydride wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen, Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid und dergleichen, Alkalimetallsalze wie etwa Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undeca-7-en und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalente für Verbindung (VII).
  • Beispiele des Sulfonylierungsmittels schließen N-Phenyltrifluormethansulfonimid, wasserfreie Trifluormethansulfonsäure und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Sulfonylierungsmittelmenge ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalente für Verbindung (VII).
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schlie ßen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von etwa –50 °C bis etwa 150 °C, vorzugsweise etwa –10 °C bis etwa 20 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (XI) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • (Schritt 10)
  • Diese Reaktion wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in Gegenwart einer Base und eines Metallkatalysators in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion unter einer Inertgasatmosphäre nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele der Base schließen Metallhydride wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen, Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid und dergleichen, Alkalimetallsalze wie etwa Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undeca-7-en und dergleichen ein. Davon sind Alkalimetallsaize wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen bevorzugt.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalente für Verbindung (XI).
  • Beispiele des Metallkatalysators schließen einen Palladiumkomplex wie etwa Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und dergleichen ein.
  • Die verwendete Menge Metallkatalysator ist vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 0,5 Moläquivalente für Verbindung (XI).
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, Wasser, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, Ketone wie etwa Aceton, 2-Butanon und dergleichen, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und dergleichen, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen, und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Beispiele des Inertgases schließen Argon, Stickstoff und dergleichen ein.
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von etwa –10 °C bis etwa 150 °C, vorzugsweise 0 °C bis 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Die aus Schritt 10 erhaltene Verbindung wird gemäß einem an sich bekannten Verfahren unter Ergeben der Verbindung (II-b) hydrolysiert.
  • Die Verbindung (II-b) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Die Verbindung (I-aa), worin Ring A eine Gruppe der Formel -CO-OR4 (R4 ist wie vorstehend definiert) als Substituent aufweist, kann auch durch das folgende Verfahren E hergestellt werden. [Verfahren E]
    Figure 00950001
    worin L4 eine Abgangsgruppe ist, Boc eine t-Butoxycarbonylgruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Die Abgangsgruppe als L4 wird durch die als das vorstehend angeführte L1 erwähnte beispielhaft veranschaulicht.
  • (Schritt 11)
  • Diese Reaktion wird in Gegenwart von Kohlenmonoxid, einem Metallkatalysator, einem Reaktionsreagenz und einem Alkohol in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Der Metallkatalysator ist zum Beispiel ein Palladiumkatalysator (z. B. Palladiumacetat und dergleichen).
  • Die zu verwendende Metallkatalysatormenge ist vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 1 Moläquivalent für Verbindung (XII).
  • Das Reaktionsreagenz ist zum Beispiel eine organische Phosphorverbindung (z. B. 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan und dergleichen), eine Base (z. B. Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin usw. und dergleichen) und dergleichen.
  • Die zu verwendende Reaktionsreagenzmenge ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalente für Verbindung (XII).
  • Als Alkohol wird üblicherweise eine Überschußmenge Ethanol oder Methanol verwendet.
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und dergleichen, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen, und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von etwa 0 °C bis etwa 150 °C, vorzugsweise etwa 50 °C bis etwa 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Aus der aus Schritt 11 erhaltenen Verbindung (XII-a) wird die Boc-Gruppe gemäß einem an sich bekannten Verfahren unter Ergeben der Verbindung (I-aa) entfernt.
  • Die so erhaltene Verbindung (I-aa) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Die als Ausgangsmaterialverbindung in Verfahren (E) verwendete Verbindung (XIII) kann zum Beispiel gemäß dem vorstehend angeführten Verfahren A oder einem dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindung (I-ab), worin Ring A eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe als Substituent aufweist, kann auch durch das folgende Verfahren F hergestellt werden. [Verfahren F]
    Figure 00970001
    worin L5 und L6 eine Abgangsgruppe sind, R12 eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Die Abgangsgruppe als L5 und L6 wird durch die als das vorstehend angeführte L1 erwähnte beispielhaft veranschaulicht.
  • Beispiele der „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" als R12 schließen eine bei der „gegebenenfalls substituierten Hydroxygruppe" als Substituent in Ring A angeführte, jeweils gegebenenfalls substituierte „Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen" und „Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen" ein.
  • (Schritt 12)
  • Diese Reaktion wird durch Verwenden von Benzylalkohol in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele der Base schließen Alkalimetallsalze wie etwa Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undeca-7-en und dergleichen, Metallhydride wie etwa Kaliumhydrid, Natriumhydrid und dergleichen, Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid und dergleichen, und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalente für Verbindung (XIII).
  • Die zu verwendende Benzylalkoholmenge ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Moläquivalente für Verbindung (XIII).
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und dergleichen, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen, und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von etwa 0 °C bis etwa 150 °C, vorzugsweise etwa 50 °C bis etwa 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (XIII-a) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • (Schritt 13)
  • Diese Reaktion wird durch Einführen einer Boc-Gruppe gemäß einem an sich bekannten Verfahren nach der Reaktion auf dieselbe Weise wie in den vorstehend angeführten Schritten 1 bis 3 durchgeführt.
  • Die so erhaltene Verbindung (XII-b) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • (Schritt 14)
  • Diese Reaktion wird gemäß einer an sich bekannten Hydrierung unter einer Wasserstoffatmosphäre oder in Gegenwart einer Wasserstoffquelle wie etwa Ameisensäure und dergleichen und eines Metallkatalysators in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele des Metallkatalysators schließen einen Übergangsmetallkatalysator wie etwa Palladiumkohle, Palladiumschwarz, Platinoxid, Raneynickel, Wilkinson-Katalysator usw., und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Metallkatalysatormenge ist vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 10 Moläquivalente für Verbindung (XII-b).
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen niedere organische Säuren wie etwa Essigsäure und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und dergleichen, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von etwa 0 °C bis etwa 150 °C, vorzugsweise etwa 0 °C bis etwa 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (XII-c) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • (Schritt 15)
  • Dieser Schritt wird durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie bei dem vorstehend angeführten Schritt 8 durchgeführt.
  • Die so erhaltene Verbindung (XII-d) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Die Verbindung (I-ab) kann durch Entfernen einer Boc-Gruppe aus Verbindung (XII-d) gemäß einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindung (I-ab) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Die bei Verfahren F als Ausgangsmaterialverbindung verwendete Verbindung (XIII) kann zum Beispiel gemäß dem vorstehend angeführten Verfahren A oder einem dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindung (I-ac), worin Ring A eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe als Substituent aufweist, kann ebenfalls gemäß dem folgenden Verfahren G hergestellt werden. [Verfahren G]
    Figure 01010001
    worin R13 eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Acylgruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Beispiele der „Kohlenwasserstoffgruppe" als R13 schließen die bei der „gegebenenfalls substituierten Aminogruppe" als Substituent an Ring A angeführte „Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen", „Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen" und „Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen" ein. Beispiele der Acylgruppe als R13 werden durch die als Substituent an Ring A angeführte beispielhaft veranschaulicht.
  • (Schritt 16)
  • Bei diesem Schritt werden Verbindung (XII-e) und Diphenylphosphorylazid in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, unter Ergeben einer Acylazidverbindung umgesetzt, die einer Curtius-Umlagerungsreaktion unter Ergeben eines Isocyansäurederivats (XII-f) unterzogen wird.
  • Die zu verwendende Diphenylphosphorylazidmenge ist 1 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 1,5 bis 3 Moläquivalente für Verbindung (XII-e).
  • Beispiele der Base schließen Amine wie etwa Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylendiamin, Tetramethylethylendiamin und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalente für Verbindung (XII-e).
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und dergleichen, Dimethylformamid und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von –20 °C bis 50 °C, vorzugsweise 0 °C bis 20 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von 0,5 bis 5 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 2 Stunden.
  • Die Curtius-Umlagerungsreaktion wird gemäß einem an sich bekannten Verfahren in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und dergleichen, Amide wie etwa Dimethylformamid und dergleichen, und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von 50 °C bis 200 °C, vorzugsweise 80 °C bis 150 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von 0,5 bis 12 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 3 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (XII-f) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • (Schritt 17)
  • Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Die zu verwendende Menge einer Verbindung der Formel R4-OH (worin die Symbole wie vorstehend definiert sind) ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalente für Verbindung (XII-f).
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und dergleichen, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen, und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von etwa 0 °C bis etwa 150 °C, vorzugsweise etwa 50 °C bis etwa 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer katalytischen Menge N,N-Dimethylaminopyridin und dergleichen durchgeführt werden.
  • Die so erhaltene Verbindung (XII-g) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Durch Verwenden einer Verbindung der Formel HNR4aR5a (wobei die Symbole wie vorstehend definiert sind) anstatt einer Verbindung der vorstehend angeführten Formel R4-OH (worin die Symbole wie vorstehend definiert sind), kann eine Verbindung (XII-g), worin der Substituent R4OCONH- durch R4aR5aNCONH- ersetzt ist, hergestellt werden.
  • (Schritt 18)
  • Diese Reaktion wird durch ein in der Peptidchemie allgemein eingesetztes Entschützen (z. B. katalytische Reduktion, Piperidinbehandlung und dergleichen) und dergleichen durchgeführt.
  • Die so erhaltene Verbindung (XII-h) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • (Schritt 19)
  • Diese Reaktion wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren unter Verwenden eines Alkylierungsmittels, eines Acylierungsmittels und dergleichen in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Das Alkylierungsmittel wird durch Alkylhalogenide, Alkylsulfonate und dergleichen beispielhaft veranschaulicht.
  • Die zu verwendende Alkylierungsmittelmenge ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalente je Verbindung (XII-h).
  • Das Acylierungsmittel wird durch eine Carbonsäure, Sulfonsäure, Phosphorsäure, Kohlensäure oder reaktionsfähige Derivate davon (z. B. Säurehalogenid, Säu reanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, aktiver Ester und dergleichen), Isocyanid, Isothiocyanid und dergleichen beispielhaft veranschaulicht.
  • Die zu verwendende Acylierungsmittelmenge ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalente für Verbindung (XII-h).
  • Das Kondensationsmittel wird durch Dicyclohexylcarbodiimid, Diethylcyanphosphat, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und dergleichen beispielhaft veranschaulicht.
  • Die zu verwendende Kondensationsmittelmenge ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalente für Verbindung (XII-h).
  • Beispiele der Base schließen Alkalimetallsalze wie etwa Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undeca-7-en und dergleichen, Metallhydride wie etwa Kaliumhydrid, Natriumhydrid und dergleichen, Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid und dergleichen, und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalente für Verbindung (XII-h).
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen, Ketone wie etwa Aceton, 2-Butanon und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und dergleichen, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen, und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von etwa –50 °C bis etwa 150 °C, vorzugsweise etwa –10 °C bis etwa 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (XII-i) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Durch Entfernen einer Boc-Gruppe aus der so erhaltenen Verbindung (XII-i) gemäß einem an sich bekannten Verfahren kann Verbindung (I-ac) hergestellt werden.
  • Die Verbindung (I-ac) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Weiterhin kann durch Entfernen einer Boc-Gruppe aus der vorstehend angeführten Verbindung (XII-g) und Verbindung (XII-h) gemäß einem an sich bekannten Verfahren eine Verbindung (I-ac) hergestellt werden, bei der der Substituent R13NH- durch R4OCONH- beziehungsweise Amino ersetzt ist.
  • Die als Ausgangsmaterial bei Verfahren G verwendete Verbindung (XII-e) kann gemäß zum Beispiel dem vorstehend angeführten Verfahren A, Verfahren E oder dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindung (I-ae), die eine Verbindung der Formel (I) ist, worin Ring A eine Carbamoylgruppe als Substituent aufweist und L Methylen ist, kann auch zum Beispiel durch das folgende Verfahren H hergestellt werden. [Verfahren H]
    Figure 01070001
    worin die Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Die Hydrolyse kann im allgemeinen in Gegenwart einer Säure oder einer Base durchgeführt werden.
  • Beispiele der Säure schließen Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen), Carbonsäuren (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und dergleichen) und dergleichen ein. Davon sind Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen bevorzugt.
  • Beispiele der Base schließen Alkalimetallsalze wie etwa Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen, Erdalkalimetallsalze wie etwa Calciumhydroxid, Bariumhydroxid und dergleichen, Amine wie etwa Trimethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen, und dergleichen ein. Von diesen sind Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergleichen bevorzugt.
  • Die zu verwendende Säure- oder Basenmenge ist zum Beispiel 0,01 bis 100 Moläquivalente, vorzugsweise 0,1 bis 50 Moläquivalente für Verbindung (I-ad).
  • Die Hydrolyse wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel ausgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, Butanol, Isobutanol, tert-Butanol und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Hexan, Heptan und dergleichen, Ether wie etwa Diethylether, Diisopropylether, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und dergleichen, Amide wie etwa Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen, Wasser und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von 0 °C bis 150 °C, vorzugsweise 10 °C bis 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von 0,1 bis etwa 100 Stunden, vorzugsweise von 0,1 bis 10 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (I-ae) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Die als Ausgangsmaterialverbindung bei Verfahren H verwendete Verbindung (I-ad) kann zum Beispiel gemäß dem folgenden Verfahren I hergestellt werden. [Verfahren I]
    Figure 01080001
    worin die Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Bei diesem Verfahren werden Verbindung (XVI) und Verbindung (XVII) unter Ergeben von Verbindung (XV) umgesetzt.
  • Diese Reaktion wird gemäß einer an sich bekannten Amidierungsreaktion durchgeführt. Dieses Verfahren kann zum Beispiel eine die direkte Kondensation der Verbindung (XVI) und Verbindung (XVII) umfassende Kondensation unter Verwenden eines Kondensationsmittels, ein das Umsetzen eines reaktionsfähigen Derivats der Verbindung (XVI) und Verbindung (XVII) umfassendes Verfahren und dergleichen sein.
  • Beispiele des Kondensationsmittels schließen Carbodiimid-Kondensationsreagenzien wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und sein Hydrochlorid und dergleichen, Phosphorsäure-Kondensationsreagenzien wie etwa Diethylcyanphosphat, Diphenylphosphorylazid und dergleichen, Carbonyldiimidazol, 2-Chlor-1,3-dimethylimidazolium-tetrafluorborat und dergleichen ein.
  • Beispiele des zu einer Reaktion unter Verwenden eines Kondensationsmittels zu verwendenden Lösungsmittels schließen Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und dergleichen, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Dimethoxyethan und dergleichen, Ester wie etwa Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen, Nitrile wie etwa Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Wasser und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die zu verwendende Menge der Verbindung (XVII) ist im allgemeinen 1 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Moläquivalente für Verbindung (XVI).
  • Die zu verwendende Kondensationsmittelmenge ist im allgemeinen 0,1 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 0,3 bis 3 Moläquivalente für Verbindung (XVI).
  • Wenn ein Carbodiimid-Kondensationsreagenz als Kondensationsmittel verwendet wird, kann der Reaktionswirkungsgrad nötigenfalls durch die Verwendung eines geeigneten Kondensationsbeschleunigers (z. B. 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol, 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid und dergleichen) erhöht werden. Wenn ein Phosphorsäure-Kondensationsmittel als Kondensationsmittel verwendet wird, kann der Reaktionswirkungsgrad durch die Ver wendung einer organischen Aminbase wie etwa Triethylamin und dergleichen erhöht werden.
  • Die zu verwendende Menge des vorstehend angeführten Kondensationsbeschleunigers und der organischen Aminbase ist im allgemeinen 0,1 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 0,3 bis 3 Moläquivalente für Verbindung (XVI).
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von –30 °C bis 120 °C, vorzugsweise –10 °C bis 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von 0,5 bis 60 Stunden.
  • Das reaktionsfähige Derivat der Verbindung (XVI) kann zum Beispiel ein Säureanhydrid, Säurehalogenid (Säurechlorid, Säurebromid), Imidazolid, gemischtes Säureanhydrid (z. B. Anhydrid mit Methylcarbonat, Ethylcarbonat oder Isobutylcarbonat und dergleichen) und dergleichen sein.
  • Wenn zum Beispiel ein Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid verwendet wird, wird die Reaktion im allgemeinen in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele der Base schließen Amine wie etwa Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, 4-Dimethylaminopyridin und dergleichen, Alkalimetallsalze wie etwa Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, und dergleichen ein.
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und dergleichen, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Dimethoxyethan und dergleichen, Ester wie etwa Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen, Nitrile wie etwa Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Wasser und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Wenn die vorstehend angeführten Amide als Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, kann die Reaktion in Abwesenheit einer Base durchgeführt werden.
  • Die zu verwendende Menge der Verbindung (XVII) ist im allgemeinen 1 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 5 Moläquivalente für Verbindung (XVI).
  • Die zu verwendende Basenmenge ist im allgemeinen 1 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 5 Moläquivalente für Verbindung (XVI).
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von –30 °C bis 100 °C, vorzugsweise –10 °C bis 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von 0,5 bis 30 Stunden.
  • Wenn ein gemischtes Säureanhydrid verwendet wird, werden Verbindung (XVI) und ein Chlorcarbonat (z. B. Methylchlorcarbonat, Ethylchlorcarbonat, Isobutylchlorcarbonat und dergleichen) in Gegenwart einer Base umgesetzt und die erhaltene Verbindung wird mit Verbindung (XVII) umgesetzt.
  • Beispiele der Base schließen Amine wie etwa Triethylamin, Anilin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, 4-Dimethylaminopyridin und dergleichen, Alkalimetallsalze wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Menge der Verbindung (XVII) ist im allgemeinen 1 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 5 Moläquivalente für Verbindung (XVI).
  • Die zu verwendende Basenmenge ist im allgemeinen 1 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Moläquivalente, für Verbindung (XVI).
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von –30 °C bis 120 °C, vorzugsweise –10 °C bis 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von 0,5 bis 20 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (XV) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden. Es ist ferner möglich, ein Verbindung (XV) enthaltendes Reaktionsgemisch der nächsten Reaktion ohne Isolieren von Verbindung (XV) zu unterziehen.
  • Die Verbindung (XIV) wird durch Unterziehen der Verbindung (XV) einer Ringschlußreaktion hergestellt.
  • Die Ringschlußreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele der Base schließen Amine wie etwa Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU) und dergleichen, Alkalimetallsalze wie etwa Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, und dergleichen ein.
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und dergleichen, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Dimethoxyethan und dergleichen, Ester wie etwa Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen, Nitrile wie etwa Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Wasser und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist üblicherweise 0,01 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 0,1 bis 3 Moläquivalente für Verbindung (XV).
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von –30 °C bis 120 °C, vorzugsweise –10 °C bis 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von 0,5 bis 40 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (XIV) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden. Es ist ferner möglich, ein Verbindung (XIV) enthaltendes Reaktionsgemisch der nächsten Reaktion ohne Isolieren von Verbindung (XIV) zu unterziehen.
  • Die Verbindung (I-af) wird durch Reduzieren von Verbindung (XIV) hergestellt.
  • Die Reduktion wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in Gegenwart eines Reduktionsmittels in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele des Reduktionsmittels schließen Metallwasserstoffverbindungen wie etwa Bis(2-methoxyethoxy)aluminiumnatriumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen, Metall-Wasserstoff-Komplexverbindungen wie etwa Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Aluminiumlithiumhydrid, Aluminiumnatriumhydrid und dergleichen, und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Menge des Reduktionsmittels ist im allgemeinen 0,1 bis 20 Moläquivalente für Verbindung (XIV).
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, Butanol, Isobutanol, tert-Butanol und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Hexan, Heptan und dergleichen, Ether wie etwa Diethylether, Diisopropylether, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und dergleichen, Ester wie etwa Methylacetat, Ethylacetat, n-Butylacetat, tert-Butylacetat und dergleichen, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von –70 °C bis 150 °C, vorzugsweise –20 °C bis 100 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von 0,1 bis 100 Stunden, vorzugsweise von 0,1 bis 40 Stunden.
  • Die Reduktionsreaktion kann auch in Gegenwart eines Metallkatalysators wie etwa Palladiumkohle, Palladiumschwarz, Palladiumchlorid, Platinoxid, Platinschwarz, Platin-Palladium, Raneynickel, Raneykobalt und dergleichen und einer Wasserstoffquelle in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Die zu verwendende Metallkatalysatormenge ist im allgemeinen 0,001 bis 1000 Moläquivalente, vorzugsweise 0,01 bis 100 Moläquivalente für Verbindung (XIV).
  • Beispiele der Wasserstoffquelle schließen Wasserstoffgas, Ameisensäure, Ameisensäure-aminsalz, Phosphinat, Hydrazin und dergleichen ein.
  • Das Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, ist das zur Reduktion unter Verwenden des vorstehend angeführten Reduktionsmittels eingesetzte.
  • Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind dieselben wie die zur Reduktion unter Verwenden des vorstehend angeführten Reduktionsmittels.
  • Diese Reaktion kann wenn nötig in Gegenwart von Ammoniak (z. B. wäßriger Ammoniak, Ammoniak-Ethanol und dergleichen) durchgeführt werden. Durch Umsetzen in Gegenwart von Ammoniak wird eine Nebenreaktion unterdrückt und Verbindung (I-af) kann in hoher Ausbeute hergestellt werden.
  • Die so erhaltene Verbindung (I-af) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden. Es ist ferner möglich, ein Verbindung (I-af) enthaltendes Reaktionsgemisch der nächsten Reaktion ohne Isolieren von Verbindung (I-af) zu unterziehen.
  • Die Verbindung (I-ad) wird durch Umsetzen von Verbindung (I-af) und einem Metallcyanid hergestellt.
  • Beispiele des Metallcyanids schließen Kaliumcyanid, Natriumcyanid, Zinkcyanid und dergleichen ein.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, schließen Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und dergleichen, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Dimethoxyethan und dergleichen, Ester wie etwa Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen, Nitrile wie etwa Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Wasser und dergleichen ein. Zwei oder mehr dieser Lösungsmittel können nach dem Mischen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Bei dieser Reaktion kann falls nötig ein Katalysator verwendet werden. Beispiele des Katalysators schließen Übergangsmetallverbindungen wie etwa Rhodium, Palladiumkohle, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Tetrakis(tri-(2-tolyl)phosphin)palladium, Tetrakis(tri-(2-furyl)phosphin)palladium, Bis(acetylaceton)nickel, Dichlorbis(triphenylphosphin)nickel, Bis(1,5-cyclooctadien)nickel, Bis(1,10-phenanthrolin)nickel, Raneynickel, Raneykobalt und dergleichen ein.
  • Die zu verwendende Metallcyanidmenge ist im allgemeinen 1 bis 100 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 10 Moläquivalente für Verbindung (I-af).
  • Die zu verwendende Katalysatormenge ist im allgemeinen 0,00001 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 0,001 bis 1 Moläquivalent für Verbindung (I-af).
  • Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen von –10 °C bis 250 °C, vorzugsweise 0 °C bis 150 °C.
  • Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von 0,1 bis 100 Stunden, vorzugsweise 0,1 bis 40 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (I-ad) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Die als Ausgangsmaterialverbindung bei Verfahren I verwendete Verbindung (XVI) kann gemäß einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Bei jeder vorstehend angeführten Reaktion kann, wenn die Ausgangsmaterialverbindung Amino, Carboxy, Hydroxy oder Carbonyl als Substituent aufweist, eine in der Peptidchemie und dergleichen allgemein bekannte Schutzgruppe in diese Gruppen eingeführt werden. Durch Entfernen der Schutzgruppe wenn nötig nach der Reaktion, kann die angestrebte Verbindung erhalten werden.
  • Die Aminoschutzgruppe schließt zum Beispiel Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propionyl und dergleichen), C1-6-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und dergleichen), Benzoyl, C7-13-Aralkylcarbonyl (z. B. Benzylcarbonyl und dergleichen), C7-13-Aralkyloxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl und dergleichen), Trityl, Phthaloyl, N,N-Dimethylaminomethylen, Silyl (z. B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiethylsilyl und dergleichen), C2-6-Alkenyl (z. B. 1-Allyl und dergleichen) und dergleichen ein. Diese Gruppen sind gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), C1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy und dergleichen) oder Nitro und dergleichen substituiert.
  • Die Carboxyschutzgruppe ist zum Beispiel C1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl und dergleichen), C7-13-Aralkyl (z. B. Benzyl und dergleichen), Phenyl, Trityl, Silyl (z. B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiethylsilyl und dergleichen), C2-6-Alkenyl (z. B. 1-Allyl und dergleichen) und dergleichen. Diese Gruppen sind gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), C1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy und dergleichen) oder Nitro und dergleichen substituiert.
  • Die Hydroxyschutzgruppe ist zum Beispiel C1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl und dergleichen), Phenyl, Trityl, C7-13-Aralkyl (z. B. Benzyl und dergleichen), Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propionyl und dergleichen), Benzoyl, C7-13-Aralkylcarbonyl (z. B. Benzylcarbonyl und dergleichen), 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl, Silyl (z. B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiethylsilyl und dergleichen), C2-6-Alkenyl (z. B. 1-Allyl und dergleichen) und dergleichen. Diese Gruppen sind gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), C1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl und dergleichen), C1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy und dergleichen) oder Nitro und dergleichen substituiert.
  • Die Carbonylschutzgruppe ist zum Beispiel ein cyclisches Acetal (z. B. 1,3-Dioxan und dergleichen), nicht-cyclisches Acetal (z. B. Di-C1-6-alkylacetal und dergleichen) und dergleichen.
  • Das Einführen und Entfernen dieser Schutzgruppen kann einem an sich bekannten Verfahren, zum Beispiel einem in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980), beschriebenen Verfahren und dergleichen folgen. Zum Beispiel wird ein Verfahren unter Anwenden einer Säure, Base, UV-Licht, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid, Palladiumacetat, Trialkylsilylhalogenid (z. B. Trimethylsilyliodid, Tri methylsilylbromid und dergleichen) und dergleiche, Reduktion und dergleichen eingesetzt.
  • Wenn die Ausgangsmaterialverbindung ein Salz bei jeder vorstehend angeführten Reaktion bilden kann, kann die Verbindung in Form eines Salzes verwendet werden. Das Salz ist zum Beispiel das vorstehend beispielhaft angeführte Salz der Verbindung (I).
  • Wenn Verbindung (I) ein optisches Isomer, ein Stereoisomer, ein Stellungsisomer oder ein Rotationsisomer enthält, werden diese ebenfalls von Verbindung (I) umfaßt und können gemäß einem an sich bekannten Syntheseverfahren und Trennverfahren als einzelnes Produkt erhalten werden. Wenn zum Beispiel Verbindung (I) ein optisches Isomer enthält, ist ein aus dieser Verbindung abgetrenntes optisches Isomer ebenfalls in Verbindung (I) enthalten.
  • Das optische Isomer kann durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden. Genauer wird ein optisch aktives Synthesezwischenprodukt verwendet oder das racemische Endprodukt wird einer optischen Trennung gemäß einem herkömmlichen Verfahren unter Ergeben eines optischen Isomers unterzogen.
  • Das Verfahren der optischen Trennung kann ein an sich bekanntes Verfahren wie etwa ein fraktionierendes Umkristallisationsverfahren, ein Verfahren mit einer chiralen Säule, ein Diastereomerenverfahren und dergleichen sein.
  • 1) Fraktionierendes Umkristallisationsverfahren
  • Es wird ein Salz eines Racemats mit einer optisch aktiven Verbindung (z. B. (+)-Mandelsäure, (–)-Mandelsäure, (+)-Weinsäure, (–)-Weinsäure, (+)-1-Phenethylamin, (–)-1-Phenethylamin, Cinchonin, (–)-Cinchonidin, Brucin und dergleichen) gebildet, das durch ein fraktionierendes Umkristallisationsverfahren getrennt wird und ein freies optisches Isomer wird gewünschtenfalls durch einen Neutralisationsschritt erhalten.
  • 2) Verfahren mit einer chiralen Säure
  • Ein Racemat oder ein Salz davon wird zur Trennung auf eine Säule zur Trennung eines optischen Isomers (chirale Säule) aufgebracht. Im Fall einer Flüssig keitschromatographie wird zum Beispiel ein Gemisch eines optischen Isomers auf eine chirale Säule wie etwa ENANTIO-OVM (hergestellt durch Tosoh Corporation) oder die CHIRAL-Reihe (hergestellt durch Daicel Chemical Industries, Ltd.) und dergleichen aufgebracht und mit Wasser, verschiedenen Puffern (z. B. Phosphatpuffer) und organischen Lösungsmitteln (z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, Acetonitril, Trifluoressigsäure, Diethylamin und dergleichen) allein oder im Gemisch unter Abtrennen des optischen Isomers entwickelt. Im Fall einer Gaschromatographie wird zum Beispiel eine chirale Säule wie etwa CP-Chirasil-DeX CB (hergestellt durch GL Sciences Inc.) und dergleichen zur Trennung verwendet.
  • 3) Diastereomerenverfahren
  • Aus einem racemischen Gemisch wird durch eine chemische Reaktion mit einem optisch aktiven Reagenz ein Diastereomerengemisch hergestellt, aus dem durch ein typisches Trennmittel (z. B. fraktionierende Umkristallisation, ein Chromatographieverfahren und dergleichen) und dergleichen eine homogene Substanz hergestellt wird und einer chemischen Behandlung wie etwa Hydrolyse und dergleichen unter Abtrennen der Struktureinheit des optisch aktiven Reagenzes unterzogen wird, wodurch ein optisches Isomer erhalten wird. Wenn zum Beispiel Verbindung (I) im Molekül ein Hydroxy oder primäres oder sekundäres Amino enthält, werden die Verbindung und eine optisch aktive organische Säure (z. B. MTPA [α-Methoxy-α-(trifluormethyl)phenylessigsäure], (–)-Menthoxyessigsäure und dergleichen) und dergleichen einer Kondensation unter Ergeben eines Diastereomers in Form eines Esters oder in Form eines Amids unterzogen. Wenn Verbindung (I) eine Carbonsäuregruppe aufweist, werden diese Verbindung und ein optisch aktives Amin- oder Alkoholreagenz der Kondensation unter Ergeben eines Diastereomers in Form eines Esters oder in Form eines Amids unterzogen. Das abgetrennte Diastereomer wird durch Säurehydrolyse oder Basenhydrolyse in ein optisches Isomer der ursprünglichen Verbindung umgewandelt.
  • Die Verbindung (I) und ein Salz davon können in Form von Kristallen vorliegen.
  • Die Kristalle der Verbindung (I) oder ein Salz davon (hierin nachstehend manchmal als Kristalle der vorliegenden Erfindung bezeichnet) können durch Kristallisation der Verbindung (I) oder eines Salzes davon durch ein an sich bekanntes Kristallisationsverfahren hergestellt werden.
  • Beispiele des Kristallisationsverfahrens schließen eine Kristallisation aus einer Lösung, Kristallisation aus Dampf, Kristallisation aus einer geschmolzenen Form und dergleichen ein.
  • Das „Kristallisationsverfahren aus einer Lösung" ist typischerweise ein Verfahren, das das Verschieben eines nicht gesättigten Zustands zu einem übersättigten Zustand durch verschiedene Faktoren, die an der Löslichkeit von Verbindungen beteiligt sind (Lösungsmittelzusammensetzung, pH, Temperatur, Ionenstärke, Oxidations-Reduktionszustand und dergleichen) oder die Lösungsmittelmenge einschließt. Genauer können zum Beispiel ein Konzentrationsverfahren, Flußmittelverfahren, Reaktionsverfahren (Diffusionsverfahren, Elektrolyseverfahren), hydrothermales Wachstumsverfahren, Erwärmungsverfahren und dergleichen angeführt werden. Beispiele des zu verwendenden Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichlormethan und dergleichen), gesättigte Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan, Heptan, Cyclohexan und dergleichen), Ether (z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen), Nitrile (z. B. Acetonitril und dergleichen), Ketone (z. B. Aceton und dergleichen), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid und dergleichen), Säureamide (z. B. N,N-Dimethylformamid und dergleichen), Ester (z. B. Ethylacetat und dergleichen), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und dergleichen), Wasser und dergleichen ein. Diese Lösungsmittel werden allein oder in Kombination zweier oder mehrerer in einem geeigneten Verhältnis (z. B. 1:1 bis 1:100 (Volumenverhältnis) verwendet.
  • Das „Kristallisationsverfahren aus Dampf" ist zum Beispiel ein Verdampfungsverfahren (Verfahren im geschlossenen Rohr, Gasstromverfahren), Gasphasenreaktionsverfahren, chemisches Transportverfahren und dergleichen.
  • Das „Kristallisationsverfahren aus einer geschmolzenen Form" ist zum Beispiel ein normales Gefrierverfahren (Czockralski-Verfahren, Temperaturgradientenverfahren, Bridgman-Verfahren), Zonenschmelzverfahren (Zonenausgleichverfahren, Fließzonenverfahren), spezielles Wachstumsverfahren (VLS-Verfahren, Flüssigphasenepitaxieverfahren) und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele des Kristallisationsverfahrens schließen ein Verfahren, das das Lösen von Verbindung (I) oder eines Salzes davon in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol usw. und dergleichen) bei einer Temperatur von 20-120 °C und Abkühlen der sich ergebenden Lösung auf eine Temperatur, die nicht höher als die Lösetemperatur (z. B. 0-50 °C, vorzugsweise 0-20 °C) ist, und dergleichen ein.
  • Die so erhaltenen Kristalle der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel durch Filtration und dergleichen isoliert werden.
  • In der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Schmelzpunkt auf den mittels eines Mikroschmelzpunktmeßgeräts (Yanako, MP-500D) oder DSC-Geräts (Differentialscanningkalorimetrie) (SEIKO, EXSTAR6000) und dergleichen gemessenen.
  • In der vorliegenden Beschreibung bezieht sich weiterhin ein Peak durch Röntgenpulverbeugung auf den durch zum Beispiel mittels RINT2100 (Rigaku Industrial Corporation) und dergleichen mittels Cu-Kα1-strahlung (Röhrenspannung: 40 kV, Röhrenstrom: 50 mA) als Strahlenquelle gemessenen.
  • Im allgemeinen schwanken die Schmelzpunkte und Peaks durch Röntgenpulverbeugung in Abhängigkeit von den Meßgeräten, Meßbedingungen und dergleichen. Die Kristalle können in der vorliegenden Beschreibung einen unterschiedlichen Schmelzpunkt oder Peak durch die in der vorliegenden Beschreibung beschriebene Röntgenpulverbeugung zeigen, solange er im allgemeinen Fehlerbereich liegt.
  • Die Kristalle der vorliegenden Erfindung sind in ihren physikalischen Eigenschaften (z. B. Schmelzpunkt, Löslichkeit, Stabilität und dergleichen) und biologischen Eigenschaften (z. B. Pharmakokinetik (Absorption, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung), Wirksamkeitsentfaltung und dergleichen) überlegen und sind als pharmazeutisches Mittel äußerst brauchbar.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, Bezugsbeispiele, Versuchsbeispiele und Formulierungsbeispiele genauer erläutert. Diese schränken die vorliegende Erfindung nicht ein und die vorliegende Erfindung kann innerhalb des Bereichs, der nicht vom Erfindungsumfang abweicht, abgeändert werden.
  • Die Abkürzungen bei den Beispielen und Bezugsbeispielen bedeuten Folgendes:
    s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, q: Quartett, dd: Dublett von Dubletts, dt: Dublett von Tripletts, m: Multiplett, bs: breites Singulett, tt: Triplett von Tripletts, J: Kopplungskonstante, Raumtemperatur: 0-30 °C.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele 4-25, 28, 30, 31, 34-45, 47, 48, 54, 55, 113, 114, 116, 208, 275 und 288 stellen Bezugsbeispiele dar.
  • Beispiel 1
  • 3-(Aminoethyl)-4-butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 4-Fluorphthalanhydrid (8,31 g, 50 mMol) und Ethyl-2-(neopentylamino)acetat (10,40 g, 60 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gelöst und es wurden Kaliumcarbonat (6,91 g, 50 mMol) und Ethyliodid (4,8 ml, 60 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und 20%ige Natriumethoxid-Ethanollösung (34,04 g, 100 mMol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und die früher eluierte Komponente wurde unter Ergeben von Ethyl-7-fluor-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (5,12 g, 31,9 %) als Kristalle eingeengt; Schmelzpunkt: 92-93 °C. Elementaranalyse für C17H20NO4F Ber.: C, 63.54; H, 6.27; N, 4.36. Gef.: C, 63.56; H, 6.19; N, 4.16. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.42-7.52 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J = 2.7, 9.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 5.5, 9.2 Hz), 10.19 (1H, s). Die später eluierte Komponente wurde unter von Ethyl-6-fluor-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (3,85 g, 24,0 %) als Kristalle eingeengt; Schmelzpunkt: 115-115,5 °C. Elementaranalyse für C17H20NO4F Ber.: C, 63.54; H, 6.27; N, 4.36. Gef.: C, 63.54; H, 6.19; N, 4.11. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.32-7.42 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 2.9, 9.2 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 5.5, 9.2
    • (2) Einer Lösung von Ethyl-6-fluor-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (3,21 g, 10 mMol), 1-Butanol (1,4 ml, 15 mMol) und Tributylphosphin (5,0 ml, 20 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde 1,1'-Azodicarbonylpiperidin (5,05 g, 20 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von Ethyl-4-butoxy-6-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (3,55 g, 94,2 %) als Öl gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 1.73-1.89 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.21-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 2.5, 9.1 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 5.6, 8.8 Hz).
    • (3) Einer Lösung von Ethyl-4-butoxy-6-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (3,40 g, 9 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Ethanol (20 ml) wurde Natriumhydroxid (1,08 g, 27 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 12 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und Oxalylchlorid (0,9 ml, 10,8 mMol) und N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) wurden hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumtetrahydroborat (1,13 g, 30 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und die früher eluierte Komponente wurde unter Ergeben von 4-Butoxy-6-fluor-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (1,72 g, 57,1 %) als Kristalle eingeengt; Schmelzpunkt: 143-143,5 °C. Elementaranalyse für C19H26NO3F Ber.: C, 68.04; H, 7.81; N, 4.18. Gef.: C, 67.85; H, 7.72; N, 4.20. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.46 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.08-7.18 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 8.28-8.37 (1H, m). Die später eluierte Komponente wurde unter Ergeben von 4-Butoxy-6-ethoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (0,51 g, 15,7 %) als Kristalle eingeengt; Schmelzpunkt: 92,5-93,0 °C. Elementaranalyse für C21H31NO4 Ber.: C, 69.78; H, 8.64; N, 3.87. Gef.: C, 69.84; H, 8.65; N, 3.68. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 2.77 (1H, bs), 3.89 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.85 (2H, bs), 6.93-6.98 (2H, m), 8.17-8.22 (1H, m).
    • (4) Einer Lösung von 4-Butoxy-6-ethoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)- isochinolinon (0,43 g, 1,2 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Toluol (10 ml) wurde Thionylchlorid (0,18 ml, 2,4 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Ergeben von 4-Butoxy-6-ethoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (0,41 g, 91,1 %) als Öl eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.87 (2H, bs), 7.05-7.30 (2H, m), 8.34 (1H, d, J = 9.4 Hz).
    • (5) Eine Lösung von 4-Butoxy-6-ethoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (0,38 g, 1 mMol) und Kaliumphthalimid (0,28 g, 1,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von amorphem 2-{(4-Butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (0,48 g, 98,0 %) gereinigt. Elementaranalyse für C29H34N2O5 Ber.: C, 71.00; H, 6.99; N, 5.71. Gef.: C, 71.41; H, 7.15; N, 5.64. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 3.99 (2H, bs), 4.02 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.07 (2H, s), 7.02-7.10 (2H, m), 7.69-7.80 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (6) Einer Lösung von 2-{(4-Butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (0,43 g, 1,2 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (0,13 ml, 2,7 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ge sättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und es wurde Di-t-butyldicarbonat (0,31 g, 1,4 mMol) hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von tert-Butyl-(4-butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,36 g, 87,8 %) als Kristalle gereinigt; Schmelzpunkt: 138-139 °C. Elementaranalyse für C26H40N2O5 Ber.: C, 67.80; H, 8.75; N, 6.08. Gef.: C, 67.76; H, 8.91; N, 5.87. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.02-7.08 (2H, m), 8.29-8.34 (1H, m).
    • (7) Einer Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,28 g, 0,6 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine Lösung von 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden aus Methanol-Diisopropylether unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,23 g, 95,8 %) als Kristalle umkristallisiert; Schmelzpunkt: 195,5-201 °C. Elementaranalyse für C21H33N2O3Cl 1/4 H2O Ber.: C, 62.83; H, 8.41; N, 6.98. Gef.: C, 62.79; H, 8.52; N, 6.72. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (3H, bs).
  • Beispiel 2
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von Ethyl-7-fluor-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (5,12 g, 31,9 %) (aus Beispiel 1 (1), 3,21 g, 10 mMol), 1-Butanol (1,4 ml, 15 mMol) und Tributylphosphin (5,0 ml, 20 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (5,05 g, 20 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von Ethyl-4-butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (3,55 g, 94,2 %) als Cl gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 5.2, 8.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 2.8, 9.4 Hz).
    • (2) Einer Lösung von 4-Butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (3,40 g, 9 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Ethanol (20 ml) wurde Natriumhydroxid (1,08 g, 27 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und nach dem Ansäuern mit 1N Salzsäure mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether unter Ergeben von 4-Butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (3,04 g, 96,8 %) als Kristalle umkristallisiert; Schmelzpunkt: 184-185 °C. Elementaranalyse für C19H24NO4F Ber.: C, 65.31; H, 6.92; N, 4.01. Gef.: C, 65.49; H, 7.11; N, 3.77. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.30 (2H, bs), 5.67 (1H, bs), 7.42-7.52 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J = 5.2, 8.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 2.6, 9.2 Hz).
    • (3) 4-Butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (2,97 g, 8,5 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und Oxalylchlorid (0,9 ml, 10,2 mMol) und N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise Natriumtetrahydroborat (1,13 g, 30 mMol) in Dimethoxyethan (20 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether unter Ergeben von 4-Butoxy-7-fluor-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (2,52 g, 88,4 %) als Kristalle umkristallisiert; Schmelzpunkt: 149-150 °C. Elementaranalyse für C19H26NO3F Ber.: C, 68.04; H, 7.81; N, 4.18. Gef.: C, 67.80; H, 8.00; N, 4.19. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.71-1.94 (2H, m), 2.93 (1H, bs), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.21 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.27-7.36 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 5.0, 8.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz).
    • (4) Einer Lösung von 4-Butoxy-7-fluor-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (2,35 g, 7 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Toluol (10 ml) wurde Thionylchlorid (1,0 ml, 14 mMol) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extra hiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben von 4-Butoxy-7-fluor-3-chlormethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (2,04 g, 82,6 %) als Öl eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.20 (2H, bs), 4.88 (2H, bs), 7.38-7.48 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 5.0, 8.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz).
    • (5) Eine Lösung von 4-Butoxy-7-fluor-3-chlormethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (1,95 g, 5,5 mMol) und Kaliumphthalimid (1,54 g, 8,3 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Diisopropylether unter Ergeben von 2-{(4-Butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (2,46 g, 96,5 %) als Kristalle umkristallisiert; Schmelzpunkt: 155-156 °C. Elementaranalyse für C27H29N2O4F Ber.: C, 69.81; H, 6.29; N, 6.03. Gef.: C, 69.84; H, 6.17; N, 5.88. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01 (9H, s), 1.45-1.62 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (2H, bs), 5.07 (2H, bs), 7.36-7.45 (1H, m), 7.69-7.83 (5H, m), 8.05 (1H, dd, J = 2.6, 9.4 Hz).
    • (6) Einer Suspension von 2-{(4-Butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (2,32 g, 5 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (0,73 ml, 15 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und es wurde Di-t-butyldicarbonat (1,64 g, 7,5 mMol) hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raum temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Diisopropylether unter Ergeben von tert-Butyl-(4-butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (1,93 g, 88,9 %) als Kristalle umkristallisiert; Schmelzpunkt: 149-150 °C. Elementaranalyse für C24H35N2O4F Ber.: C, 66.34; H, 8.12; N, 6.45. Gef.: C, 66.33; H, 8.14; N, 6.33. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.13 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.36-7.45 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 2.7, 9.3 Hz).
    • (7) Einer Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (1,74 g, 4 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (1,42 g, 95,9 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 198-199 °C. Elementaranalyse für C19H28N2O2ClF ½ H2O Ber.: C, 60.07; H, 7.69; N, 7.37. Gef.: C, 60.33; H, 7.57; N, 7.42. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.25 (2H, bs), 7.70-7.80 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 5.4, 9.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 2.5, 9.5 Hz), 8.60 (3H, bs).
  • Beispiel 3
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-fluor-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von 4-Butoxy-6-fluor-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (aus Beispiel 1(3), 1,68 g, 5 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Toluol (10 ml) wurde Thionylchlorid (0,73 ml, 10 mMol) zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Ergeben von 4-Butoxy-6-fluor-3-chlormethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (1,62 g, 92,0 %) als Öl eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-169 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.12-7.30 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 2.6, 9.6 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 5.8, 9.0 Hz).
    • (2) Eine Lösung von 4-Butoxy-6-fluor-3-chlormethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (1,59 g, 4,5 mMol) und Kaliumphthalimid (1,26 g, 6,8 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Diisopropylether unter Ergeben von 2-{(4-Butoxy-6-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,81 g, 86,6 %) als Kristalle umkristallisiert; Schmelzpunkt: 162-164 °C. Elementaranalyse für C27H29N2O4F Ber.: C, 69.81; H, 6.29; N, 6.03. Gef.: C, 69.47; H, 6.10; N, 6.02. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.04 (2H, bs), 5.07 (2H, bs), 7.13-7.23 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 2.4, 9.8 Hz), 7.70-7.86 (4H, m), 8.42 (1H, dd, J = 5.6, 8.8 Hz).
    • (3) Einer Suspension von 2-{(4-Butoxy-6-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,71 g, 3,7 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (0,54 ml, 11,1 mMol) zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und es wurde Di-t-butyldicarbonat (1,22 g, 5,6 mMol) hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-(4-butoxy-6-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (1,35 g, 83,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 168-169 °C. Elementaranalyse für C24H35N2O4F Ber.: C, 66.34; H, 8.12; N, 6.45. Gef.: C, 66.18; H, 8.26; N, 6.34. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.85-(2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.14-7.24 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 2.6, 10.0 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 5.4, 8.8 Hz).
    • (4) Einer Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-6-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (1,22 g, 2,8 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine Lösung von 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden aus Methanol-Diisopropylether unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-fluor-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (1,01 g, 98,1 %) als Kristalle umkristallisiert; Schmelzpunkt: 195,5-201 °C. Elementaranalyse für C19H28N2O2ClF ¼ H2O Ber.: C, 62.83; H, 8.41; N, 6.98. Gef.: C, 62.79; H, 8.52; N, 6.72. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (3H, bs).
  • Beispiel 4
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-methoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von 4-Chlorphthalanhydrid (9,13 g, 50 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde 28%ige Natriummethoxid-Methanollösung (11,6 ml, 60 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und nach dem Ansäuern mit 1N Salzsäure mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und Oxalylchlorid (5,2 ml, 60 mMol) und N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) wurden hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in N,N-Dimethylacetamid (100 ml) gelöst. Der erhaltenen Lösung wurde Ethylsarcosinat-hydrochlorid (9,22 g, 60 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und es wurde 20%ige Natriumethoxid-Ethanollösung (27,2 g, 80 mMol zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und die früher eluierte Komponente wurde unter Ergeben von Ethyl-7-chlor-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (2,24 g, 20,9 %) als Kristalle eingeengt; Schmelzpunkt: 109-110 °C. Elementaranalyse für C13H12NO4Cl Ber.: C, 55.43; H, 4.29; N, 4.97. Gef.: C, 55.54; H, 4.22; N, 5.12. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.68 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.25 (1H, s). Die später eluierte Komponente wurde unter Ergeben von Ethyl-6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (2,82 g, 26,4 %) als Kristalle eingeengt; Schmelzpunkt: 110-111 °C. Elementaranalyse für C13H12NO4Cl Ber.: C, 55.43; H, 4.29; N, 4.97. Gef.: C, 55.49; H, 4.30; N, 5.11. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.68 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 1.9, 8.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.16 (1H, s).
    • (2) Eine Suspension von Ethyl-6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (1,41 g, 5 mMol), Methyliodid (0,47 ml, 7,5 mMol) und Kaliumcarbonat (1,04 g, 7,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von Ethyl-6-chlor-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (1,11 g, 75,5 %) als Kristalle gereinigt; Schmelzpunkt: 122-123 °C. Elementaranalyse für C14H14NO4Cl Ber.: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74. Gef.: C, 56.85; H, 4.76; N, 4.57. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.52 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (3) Einer Lösung von Ethyl-6-chlor-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (1,03 g, 3,5 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Ethanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (5 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 h bei 50 °C unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Diethylether unter Ergeben von 6-Chlor-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (0,72 g, 77,4 %) als Kristalle umkristallisiert; Schmelzpunkt: 216-217 °C. Elementaranalyse für C12H10NO4Cl Ber.: C, 53.85; H, 3.77; N, 5.23. Gef.: C, 53.78; H, 3.74; N, 5.03. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.58 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.78 (1H, bs), 7.49 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (4) 6-Chlor-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (0,67 g, 2,5 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und Oxalylchlorid (0,26 ml, 3 mMol) und N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) wurden hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumtetrahydroborat (0,33 g, 8,8 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt und das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Diisopropylether unter Ergeben von 6-Chlor-3-hydroxymethyl-4-methoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (0,42 g, 66,7 %) als Kristalle umkristallisiert; Schmelzpunkt: 195-196 °C. Elementaranalyse für C12H12NO3Cl Ber.: C, 56.81; H, 4.77; N, 5.52. Gef.: C, 56.69; H, 4.88; N, 5.44. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70 (1H, bs), 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.82 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (5) Einer Lösung von 6-Chlor-3-hydroxymethyl-4-methoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (0,76 g, 3 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Thionylchlorid (0,26 ml, 3,6 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Ergeben von 6-Chlor-3-chlormethyl-4-methoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (0,73 g, 90,1 %) als Kristalle eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.73 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.49 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (6) Eine Lösung von 6-Chlor-3-chlormethyl-4-methoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (0,81 g, 3 mMol) und Kaliumphthalimid (0,83 g, 4,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 2-{(6-Chlor-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (0,59 g, 51,8 %) als Kristalle gereinigt; Schmelzpunkt: 248-249 °C. Elementaranalyse für C20H15N2O4Cl Ber.: C, 62.75; H, 3.95; N, 7.32. Gef.: C, 62.73; H, 3.94; N, 7.32. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.61 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.07 (2H, s), 7.45 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.73-7.88 (5H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (7) Einer Lösung von 2-{(6-Chlor-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (0,38 g, 1 mMol) in Ethanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (0,14 ml, 3 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde eine Lösung von 4N Chlorwasser stoff in Ethylacetat (2 ml) zugesetzt und die ausgefallenen Kristalle wurden aus Methanol-Diethylether unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-methoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,08 g, 28,6 %) als Kristalle umkristallisiert; Schmelzpunkt: 236-237 °C. Elementaranalyse für C12H14N2O2Cl2 Ber.: C, 49.84; H, 4.88; N, 9.69. Gef.: C, 49.67; H, 4.71; N, 9.48. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.61 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.24 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz, 8.75 (3H, bs).
  • Beispiel 5
  • 3-(Aminomethyl)-7-chlor-4-methoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-7-chlor-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 114-115 °C. Elementaranalyse für C14H14NO4Cl Ber.: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74. Gef.: C, 56.77; H, 4.74; N, 4.64. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz).
    • (2) 7-Chlor-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 163-164 °C. Elementaranalyse für C12H10NO4Cl Ber.: C, 53.85; H, 3.77; N, 5.23. Gef.: C, 53.78; H, 3.74; N, 5.03. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.60 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.66 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz).
    • (3) 7-Chlor-3-hydroxymethyl-4-methoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolin (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 151-152 °C. Elementaranalyse für C12H12NO3Cl ¼ H2O Ber.: C, 55.83; H, 4.88; N, 5.43. Gef.: C, 55.88; H, 4.84; N, 5.55. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.57 (1H, bs), 3.73 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz).
    • (4) 7-Chlor-3-chlormethyl-4-methoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolin (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.81 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz).
    • (5) 2-{(7-Chlor-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 262-263 °C. Elementaranalyse für C20H15N2O4Cl Ber.: C, 62.75; H, 3.95; N, 7.32. Gef.: C, 62.41; H, 3.91; N, 7.20. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.56 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.02 (2H, s), 7.81-7.86 (6H, m), 8.18 (1H, s).
    • (6) 3-(Aminometyl)-7-chlor-4-methoxy-2-1(2H)-isochinolin- hydrochiorid (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 225-226 °C. Elementaranalyse für C12H14N2O2Cl2 Ber.: C, 49.84; H, 4.88; N, 9.69. Gef.: C, 49.82; H, 4.88; N, 10.12. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.62 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.23 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.83-7.88 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.72 (3H, bs).
  • Beispiel 6
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-isopropoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6-chlor-4-isopropoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 66-67 °C. Elementaranalyse für C16H18NO4Cl Ber.: C, 59.35; H, 5.60; N, 4.33. Gef.: C, 59.22; H, 5.56; N, 4.33. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.52 (3H, s), 4.28-4.40 (1H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) 6-Chlor-4-isopropoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 229-230 °C. Elementaranalyse für C14H14NO4Cl Ber.: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74. Gef.: C, 56.86; H, 4.79; N, 4.48. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (6H, d, J = 6.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.34-4.46 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (3) 6-Chlor-3-hydroxymethyl-4-isopropoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 146-147 °C. Elementaranalyse für C14H16NO3Cl Ber.: C, 59.68; H, 5.72; N, 4.97. Gef.: C, 59.43; H, 5.70; N, 5.06. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.34 (1H, bs), 3.74 (3H, s), 4.12-4.24 (1H, m), 4.83 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (4) 2-{(6-Chlor-4-isopropoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 175-176 °C. Elementaranalyse für C22H19N2O4Cl ½ H2O Ber.: C, 62.93; H, 4.80; N, 6.67. Gef.: C, 62.78; H, 4.65; N, 6.41. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (6H, d, J = 5.8 Hz), 3.60 (3H, s), 4.27-4.39 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.43 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.68-7.90 (5H, m), 8.34 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (5) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-isopropoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 218-220 °C. Elementaranalyse für C14H18N2O2Cl2 ½ H2O Ber.: C, 52.27; H, 5.80; N, 8.71. Gef.: C, 52.37; H, 5.84; N, 8.70. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (6H, d, J = 5.8 Hz), 3.61 (3H, s), 4.21-4.30 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.73 (3H, bs).
  • Beispiel 7
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-chlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-4-butoxy-6-chlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) 4-Butoxy-6-chlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 160-161 °C. Elementaranalyse für C15H16NO4Cl Ber.: C, 58.16; H, 5.21; N, 4.52. Gef.: C, 58.34; H, 5.42; N, 4.58. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39-1.57 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (3) 4-Butoxy-6-chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelz punkt: 110-111 °C. Elementaranalyse für C15H18NO3Cl Ber.: C, 60.91; H, 6.18; N, 4.74. Gef.: C, 61.06; H, 6.09; N, 4.92. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.82 (1H, bs), 3.69 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.5 Hz).
    • (4) 4-Butoxy-6-chlor-3-chlormethyl-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3') δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.71 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.99 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.80 (2H, s), 7.46 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (5) 2-{(4-Butoxy-6-chlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 200-201 °C. Elementaranalyse für C23H21N2O4Cl Ber.: C, 65.02; H, 4.98; N, 6.59. Gef.: C, 64.85; H, 5.07; N, 6.60. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.51 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.03 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (4H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (6) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-chlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 222-223 °C. Elementaranalyse für C15H20N2O2Cl2 ½ H2O Ber.: C, 60.91; H, 6.13; N, 4.74. Gef.: C, 61.06; H, 6.09; N, 4.92. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.77-1.99 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.74 (3H, bs).
  • Beispiel 8
  • 3-(Aminomethyl)-4-benzyloxy-6-chlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-4-benzyloxy-6-chlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 114-115 °C. Elementaranalyse für C20H18NO4Cl Ber.: C, 64.61; H, 4.88; N, 3.77. Gef.: C, 64.67; H, 5.04; N, 4.00. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.54 (3H, s), 3.97 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.03 (2H, s), 7.39-7.54 (6H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) 4-Benzyloxy-6-chlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 226-227 °C. Elementaranalyse für C18H14NO4Cl Ber.: C, 62.89; H, 4.10; N, 4.07. Gef.: C, 62.84; H, 4.16; N, 4.20. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.61 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.36 (1H, bs), 7.32-7.54 (6H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (3) 4-Benzyloxy-6-chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 207-208 °C. Elementaranalyse für C18H15NO3Cl Ber.: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25. Gef.: C, 65.48; H, 4.96; N, 4.39. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (1H, t, J = 5.8Hz), 3.64 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.8Hz), 4.96 (2H, s), 7.35-7.48 (6H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (4) 4-Benzyloxy-6-chlor-3-chlormethyl-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.43-7.52 (6H, m), 7.75 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (5) 2-(4-Benzyloxy-6-chlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 243-244 °C. Elementaranalyse für C26H19N2O4Cl H2O Ber.: C, 65.48; H, 4.44; N, 5.87. Gef.: C, 65.27; H, 4.22; N, 5.99. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.48 (3H, s), 5.06 (4H, s), 7.38-7.64 (7H, m), 7.85 (4H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (6) 3-(Aminomethyl)-4-benzyloxy-6-chlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 221-223 °C. Elementaranalyse für C18H18N2O2Cl2 ½ H2O Ber.: C, 52.95; H, 6.22; N, 8.23. Gef.: C, 53.21; H, 6.25; N, 8.28. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.62 (3H, s), 4.25 (2H, s), 5.02 (2H, s), 7.42-7.52 (7H, m), 7.59-7.69 (4H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (3H, bs).
  • Beispiel 9
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(2-chinolinylmethoxy)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6-chlor-2-methyl-1-oxo-4-(2-chinolinylmethoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 164-165 °C. Elementaranalyse für C23H19N2O4Cl Ber.: C, 65.33; H, 4.53; N, 6.62. Gef.: C, 65.29; H, 4.52; N, 6.33. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.56 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.33 (2H, s), 7.52 (1H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.72-7.82 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • 6-Chlor-2-methyl-1-oxo-4-(2-chinolinylmethoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 268-268 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.51 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.43 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.59-7.67 (1H, m), 7.75-7.84 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.00-8.06 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (3) 6-Chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-(2-chinolinylmethoxy)-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 206-207 °C. Elementaranalyse für C21H17N2O3Cl ¼ H2O Ber.: C, 65.46; H, 4.58; N, 7.27. Gef.: C, 65.40; H, 4.47; N, 7.23. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78 (3H, s), 4.80 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.42 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.57-7.93 (5H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (4) 6-Chlor-3-chlormethyl-2-methyl-4-(2-chinolinylmethoxy)-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (3H, s), 4.89 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.57-7.65 (1H, m), 7.74-7.92 (3H, m), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (5) 2-{(6-Chlor-2-methyl-1-oxo-4-(2-chinolinylmethoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 249-250 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.53 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.59-7.67 (2H, m), 7.80-7.83 (6H, m), 8.00-8.08 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (6) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(2-chinolinylmethoxy)-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 236 °C. Elementaranalyse für C21H20N3O2Cl3 ¼ H2O Ber.: C, 55.16; H, 4.52; N, 9.19. Gef.: C, 55.29; H, 4.54; N, 9.12. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.65 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.44 (2H, s), 7.67 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.96 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.15-8.20 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.87 (3H, bs).
  • Beispiel 10
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(2-phenylethoxy)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6-chlor-2-methyl-1-oxo-4-(2-phenylethoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem zu dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert) 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.24-7.40 (6H, m), 7.44 (1H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.5 Hz).
    • (2) 6-Chlor-2-methyl-1-oxo-4-(2-phenylethoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 168-169 °C. Elementaranalyse für C19H16NO4Cl Ber.: C, 63.78; H, 4.51; N, 3.91. Gef.: C, 63.73; H, 4.56; N, 3.86. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.43 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.0 Hz), 7.28-7.36 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (3) 6-Chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-(2-phenylethoxy)-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 170-171 °C. Elementaranalyse für C19H18NO3Cl Ber.: C, 66.38; H, 5.28; N, 4.07. Gef.: C, 66.18; H, 5.20; N, 3.93. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08 (1H, bs), 3.14 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.67 (3H, s), 4.08 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.26-7.43 (7H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (4) 6-Chlor-3-chlormethyl-2-methyl-4-(2-phenylethoxy)-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert) 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.69 (3H, s), 4.20 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.58 (2H, s), 7.34-7.42 (6H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (5) 2-{(6-Chlor-2-methyl-1-oxo-4-(2-phenylethoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 219-220 °C. Elementaranalyse für C27H21N2O4Cl Ber.: C, 68.57; H, 4.48; N, 5.92. Gef.: C, 68.29; H, 4.54; N, 5.97. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.96 (2H, s), 7.19-7.30 (6H, m), 7.52 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.89 (4H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (6) tert-Butyl-(6-chlor-2-methyl-1-oxo-4-(2-phenylethoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem zu dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 163-164 °C. Elementaranalyse für C24H27N2O4Cl Ber.: C, 65.08; H, 6.14; N, 6.32. Gef.: C, 65.16; H, 6.32; N, 6.15. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 3.15 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.59 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.60 (1H, bs), 7.27-7.41 (7H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(2-phenylethoxy)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem zu dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 200-201 °C. Elementaranalyse für C19H20N2O2Cl2 ¾ H2O Ber.: C, 58.10; H, 5.52; N, 7.13. Gef.: C, 58.23; H, 5.77; N, 7.11. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.16 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.58 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.45 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.68 (3H, bs).
  • Beispiel 11
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(1-naphthylmethoxy)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6-chlor-2-methyl-4-(1-naphthylmethoxy)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem zu dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 158-159 °C. Elementaranalyse für C24H20NO4Cl Ber.: C, 68.33; H, 4.78; N, 3.32. Gef.: C, 68.25; H, 4.559; N, 3.21. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.53 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.50 (2H, s), 7.45-7.63 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87-7.95 (2H, m), 8.09-8.14 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) 6-Chlor-2-methyl-4-(1-naphthylmethoxy)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 166-167 °C. Elementaranalyse für C22H16NO4Cl Ber.: C, 67.10; H, 4.10; N, 3.56. Gef.: C, 66.93; H, 3.95; N, 3.49. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.50 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.51-7.68 (6H, m), 7.96-8.04. (2H, m), 8.20-8.28 (2H, m).
    • (3) 6-Chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-(1-naphthylmethoxy)-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 202-203 °C. Elementaranalyse für C22H18NO3Cl Ber.: C, 69.57; H, 4.78; N, 3.69. Gef.: C, 69.18; H, 5.11; N, 3.61. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.64 (3H, s), 4.63 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.47 (2H, s), 5.59 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.50-7.69 (6H, m), 7.96-8.04 (2H, m), 8.21-8.25 (2H, m).
    • (4) 6-Chlor-3-chlormethyl-2-methyl-4-(1-naphthylmethoxy)-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.72 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.52 (2H, s), 7.45-7.67 (6H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.89-7.97 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (5) 2-{(6-Chlor-2-methyl-4-(1-naphthylmethoxy)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 2H-212 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.49 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.58 (2H, s), 7.45-7.68 (6H, m), 7.84 (4H, s), 7.91-8.01 (2H, m), 8.14-8.19 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (6) tert-Butyl-(6-chlor-2-methyl-4-(1-naphthylethoxy)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem zu dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 205-206 °C. Elementaranalyse für C27H27N2O4Cl Ber.: C, 67.71; H, 5.68; N, 5.85. Gef.: C, 67.50; H, 5.90; N, 5.70. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (9H, s), 3.14 (1H, bs), 3.45 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.44 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.41-7.51 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55-7.69 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.91-7.95 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(1-naphthylmethoxy)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem zu dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 226-227 °C. Elementaranalyse für C22H20N2O2Cl2 ¼ H2O Ber.: C, 62.94; H, 4.92; N, 6.67. Gef.: C, 63.01; H, 4.79; N, 6.59. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.65 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 4.2 Hz), 5.55 (2H, s), 7.52-7.78 (6H, m), 7.98-8.06 (2H, m), 8.22-8.30 (2H, m), 8.81 (3H, bs).
  • Beispiel 12
  • 3-(Aminomethyl)-7-chlor-2-methyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von Ethyl-7-chlor-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem zu dem in Beispiel 5 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (2,82 g, 10 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Natriumhydrid (0,48 g, 12 mMol) (60 % in Öl) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min bei 0 °C gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde N-Phenyltrifluormethansulfonimid (4,29 g, 12 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von Ethyl-7-chlor-2-methyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (2,95 g, 71,4 %) als Öl gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.61 (3H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.75-7.76 (2H, m), 8.44-8.45 (1H, m).
    • (2) Ein Gemisch aus Ethyl-7-chlor-2-methyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy- 1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (2,90 g, 7 mMol), Phenylboronsäure (1,02 g, 8,4 mMol) und Natriumcarbonat (1,85 g, 17,5 mMol) in Toluol (20 ml), Ethanol (4 ml) und Wasser (4 ml) wurde 30 min unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,46 g, 4 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 12 h unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von Ethyl-7-chlor-2-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (1,70 g, 71,1 %) als Kristalle gereinigt; Schmelzpunkt: 152-153 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62 (3H, s), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.41-7.53 (4H, m), 8.48 (1H, d, J = 2.2 Hz).
    • (3) 7-Chlor-2-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 261-262 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.68 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.51 (6H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
    • (4) 7-Chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 199-200 °C. Elementaranalyse für C17H14NO2Cl Ber.: C, 68.12; H, 4.71; N, 4.67. Gef.: C, 68.25; H, 4.71; N, 4.49. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.82 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.45-7.54 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz).
    • (5) 7-Chlor-3-chlormethyl-2-methyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.84 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.35 (2H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz).
    • (6) 2-{(7-Chlor-2-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 241-242 °C. Elementaranalyse für C25H17N2O3Cl Ber.: C, 70.01; H, 4.00; N, 6.53. Gef.: C, 69.69; H, 4.13; N, 6.56. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.61 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.40-7.43 (3H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.74-7.83 (4H, m), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz).
    • (7) 3-(Aminomethyl)-7-chlor-2-methyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 242-243 °C. Elementaranalyse für C17H16N2OCl2 ½ H2O Ber.: C, 59.31; H, 4.98; N, 8.14. Gef.: C, 59.50; H, 4.97; N, 8.14. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.72 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.56-7.59 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.65 (3H, bs).
  • Beispiel 13
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-propoxy-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6-chlor-2-methyl-4-propoxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem zu dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert) 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76-1.89 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) 6-Chlor-2-methyl-1-oxo-4-propoxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 164-165 °C. Elementaranalyse für C14H14NO4Cl Ber.: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74. Gef.: C, 56.82; H, 4.70; N, 4.52. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.77-1.95 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67 (1H, bs), 8.31 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (3) 6-Chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-propoxy-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 95,5-96,5 °C. Elementaranalyse für C14H16NO3Cl Ber.: C, 59.68; 11, 5.72; N, 4.97. Gef.: C, 59.38; H, 5.69; N, 4.87. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.79-1.93 (2H, m), 2.89 (1H, bs), 3.69 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.79 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 3.8, 8.6 Hz).
    • (4) 6-Chlor-3-chlormethyl-2-methyl-4-propoxy-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.86-2.00 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.80 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J = 2.0, 8.6. Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (5) 2-{(6-Chlor-2-methyl-4-propoxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 193-194 °C. Elementaranalyse für C22H19N2O4Cl Ber.: C, 64.31; H, 4.66; N, 6.82. Gef.: C, 63.96; H, 4.51; N, 6.48. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.72-1.86 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.03 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.86 (4H, s), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (6) tert-Butyl-(6-chlor-2-methyl-4-propoxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-methylcarbamat (gemäß einem zu dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 104-105 °C. Elementaranalyse für C19H25N2O4Cl Ber.: C, 59.92; H, 6.62; N, 7.36. Gef.: C, 59.87; H, 6.34; N, 7.23. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.85-1.96 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.80 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.43 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-propoxy-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem zu dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 226-227 °C. Elementaranalyse für C14H18N2O2Cl2 ½ H2O Ber.: C, 51.55; H, 5.87; N, 8.59. Gef.: C, 51.61; H, 6.13; N, 8.44. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.79-1.93 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.24 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.78 (3H, bs).
  • Beispiel 14
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-cyclopentylmethoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6-chlor-4-cyclopentylmethoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem zu dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 89-90 °C. Elementaranalyse für C19H22NO4Cl ½ H2O Ber.: C, 61.96; H, 6.15; N, 3.80. Gef.: C, 61.91; H, 6.03; N, 3.93. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.43 (2H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.72 (4H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.32-2.47 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0. Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) 6-Chlor-4-cyclopentylmethoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolin-carbonsäure (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 191-192 °C. Elementaranalyse für C17H18NO4Cl ¼ H2O Ber.: C, 60.00; H, 5.48; N, 4.12. Gef.: C, 60.20; H, 5.28; N, 4.09. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33-1.46 (2H, m), 1.58-1.60 (4H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz)
    • (3) 6-Chlor-4-cyclopentylmethoxy-3-hydroxymethyl-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 127-128 °C. Elementaranalyse für C17H20NO3Cl ¼ H2O Ber.: C, 62.57; H, 6.33; N, 4.29. Gef.: C, 62.61; H; 6.21; N, 4.23. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.51 (2H, m), 1.61-1.74 (4H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.36-2.51 (1H, m), 3.71 (5H, s), 4.81 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (4) 6-Chlor-3-chlormethyl-4-cyclopentylmethoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.71 (6H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.37-2.57 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.87 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.80 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (5) 2-{(6-Chlor-4-cyclopentylmethoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 204-205 °C. Elementaranalyse für C25H23N2O4Cl ¾ H2O Ber.: C, 64.65; H, 5.32; N, 6.03. Gef.: C, 64.85; H, 5.08; N, 6.09. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23-1.63 (6H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 2.33-2.46 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82-7.91 (4H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (6) tert-Butyl-(6-chlor-4-cyclopentylmethoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem zu dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 161-162 °C. Elementaranalyse für C22H29N2O4Cl Ber.: C, 62.77; H, 6.94; N, 6.66. Gef.: C, 62.49; H, 7.15; N, 6.60. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.44 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.60-1.71 (4H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.38-2.53 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-cyclopentylmethoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem zu dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 217-219 °C. Elementaranalyse für C17H22N2O2Cl2 ½ H2O Ber.: C, 55.74; H, 6.33; N, 7.65. Gef.: C, 55.75; H, 6.32; N, 7.69. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37-1.68 (6H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 2.39-2.54 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.77 (3H, bs).
  • Beispiel 15
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(4-nitrophenoxy)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6-chlor-2-methyl-4-(4-nitrophenoxy)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 184-185 °C. Elementaranalyse für C19H15N2O6Cl ¼ H2O Ber.: C, 56.66; H, 3.75; N, 6.95. Gef.: C, 56.70; H, 3.85; N, 6.81. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) 6-Chlor-2-methyl-4-(4-nitrophenoxy)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 240-241 °C. Elementaranalyse für C17H11N2O6Cl ½ AcOEt Ber.: C, 54.49; H, 3.61; N, 6.69. Gef.: C, 54.63; H, 3.64; N, 6.69. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.51 (3H, s), 7.28 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.22 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (3) 6-Chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-(4-nitrophenoxy)-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 249-250 °C. Elementaranalyse für C17H13N2O5Cl Ber.: C, 56.60; H, 3.63; N, 7.77. Gef.: C, 56.68; H, 3.83; N, 7.65. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 (3H, s), 4.35 (1H, bs), 4.64 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.22 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (4) 6-Chlor-3-chlormethyl-2-methyl-4-(4-nitrophenoxy)-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (5) 2-{(6-Chlor-2-methyl-4-(4-nitrophenoxy)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem zu dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 257-258 °C. Elementaranalyse für C25H16N3O6Cl Ber.: C, 61.30; H, 3.29; N, 8.58. Gef.: C, 61.10; H, 3.38; N, 8.41. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.60-7.72 (5H, m), 7.88 (2H, d, J = 9.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (6) tert-Butyl-[6-chlor-2-methyl-4-(4-nitrophenoxy)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (gemäß einem zu dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 198-199 °C. Elementaranalyse für C22H22N3O6Cl Ber.: C, 57.46; H, 4.82; N, 9.14. Gef.: C, 57.44; H, 4.80; N, 9.25. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 3.70 (3H, s); 4.41 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.64 (1H, bs), 7.03 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.24 (2H, d, J = 9.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(4-nitrophenoxy)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem zu dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 242-243 °C. Elementaranalyse für C17H15N3O4Cl2 ¼ H2O Ber.: C, 50.95; H, 3.90; N, 10.49. Gef.: C, 51.05; H, 3.92; N, 10.23. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.68 (3H, s), 4.08 (2H, bs), 7.35 (2H, d, J = 9.4Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.26 (2H, d, J = 9.4Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.83 (3H, bs).
  • Beispiel 16
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von Ethyl-6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 5 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (8,45 g, 30 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Natriumhydrid (1,44 g, 36 mMol) (60 % in Öl) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min bei 0 °C gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde N-Phenyltrifluormethansulfonimid (12,86 g, 36 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von Ethyl-6-chlor-2-methyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (8,54 g, 68,8 %) als Kristalle gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.60 (3H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) Ethyl-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 12 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 135-136 °C. Elementaranalyse für C20H18NO4Cl Ber.: C, 64.61; H, 4.88; N, 3.77. Gef.: C, 64.81; H, 4.87; N, 3.57. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.59 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.232 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (3) 6-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 242-243 °C. Elementaranalyse für C18H14NO4Cl Ber.: C, 62.89; H, 4.10; N, 4.07. Gef.: C, 63.06; H, 4.18; N, 4.01. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.52 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (4) 6-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 187-188 °C. Elementaranalyse für C18H16NO3Cl Ber.: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25. Gef.: C, 65.62; H, 5.04; N, 4.09. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (1H, bs), 3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.01-7.06 (3H, m), 7.18-7.25 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (5) 6-Chlor-3-chlormethyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert) 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.03-7.08 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (6) 2-{(6-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 207-208 °C Elementaranalyse für C26H19N2O4Cl Ber.: C, 68.05; H, 4.17; N, 6.10. Gef.: C, 68.24; H, 4.25; N, 5.96. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.58 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.75-7.85 (4H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (7) tert-Butyl-{6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 187-188 °C. Elementaranalyse für C23H25N2O4Cl Ber.: C, 64.41; H, 5.88; N, 6.53. Gef.: C, 64.72; H, 5.96; N, 6.51. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 3.69 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.65 (1H, bs), 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 249-250 °C. Elementaranalyse für C18H18N2O2Cl2 Ber.: C, 59.19; H, 4.97; N, 7.67. Gef.: C, 59.23; H, 4.81; N, 7.30. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.71 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.95 (2H, bs), 6.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.66 (3H, bs).
  • Beispiel 17
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6-chlor-4-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 12 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 146-147 °C. Elementaranalyse für C20H18NO4Cl Ber.: C, 64.61; H, 4.88; N, 3.77. Gef.: C, 64.55; H, 4.84; N, 3.69. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.84-7.09 (3H, m), 7.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) 6-Chlor-4-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 212-213 °C. Elementaranalyse für C18H14NO4Cl Ber.: C, 62.89; H, 4.10; N, 4.07. Gef.: C, 63.14; H, 4.22; N, 3.90. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.52 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.90-6.94 (2H, m), 7.03-7.07(2H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.6 Hz)
    • (3) 6-Chlor-4-(3-methoxyphenyl)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 127-128 °C. Elementaranalyse für C18H16NO3Cl Ber.: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25. Gef.: C, 65.72; H, 5.14; N, 4.04. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00 (1H, bs), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.82-6.89 (2H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (4) 6-Chlor-3-chlormethyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert) 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 7.01-7.07 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (5) 2-{(6-Chlor-4-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 184-185 °C. Elementaranalyse für C26H19N2O4Cl Ber.: C, 68.05; H, 4.17; N, 6.10. Gef.: C, 67.69; H, 4.40; N, 5.82. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.61 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.08-6.84 (3H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.74-7.84 (4H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (6) tert-Butyl-{6-chlor-4-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3- isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 231-232 °C. Elementaranalyse für C23H25N2O4Cl Ber.: C,64.41; H, 5.88; N, 6.53. Gef.: C, 64.25; H, 5.49; N, 6.34. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 3.70 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.21-4.23 (2H, m), 4.60 (1H, bs), 6.77-6.84 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.99-7.05 (1H, m), 7.35-7.48 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 237-238 °C. Elementaranalyse für C18H18N2O2Cl2 ½ H2O Ber.: C, 57,77; H, 5.12; N, 7.67. Gef.: C, 57.62; H, 5.23; N, 7.40. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92-3.98 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H, bs), 7.11 (1H, dd, J = 2.6, 8.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.5, 8.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.63 (3H, bs).
  • Beispiel 18
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von 2-{[6-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 16 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (0,92 g, 2 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde Bortribromid (0,76 ml, 36 mMol) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-{[6-Chlor-4-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (0,83 g, 94,3 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 307-308 °C. Elementaranalyse für C25H17N2O4Cl H2O Ber.: C, 64.87; H, 4.14; N, 6.05. Gef.: C, 64.44; H, 3.88; N, 5.66. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.67 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.75-7.85 (4H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.60 (1H, s).
    • (2) tert-Butyl-4-{3-{{(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-6-chlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}phenylcarbonat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 195-196 °C. Elementaranalyse für C27H31N2O6Cl Ber.: C, 62.97; H, 6.07; N, 5.44. Gef.: C, 63.02; H, 6.28; N, 5.34. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.61 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.20 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.62 (1H, bs), 6.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.24-7.40 (5H; m), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (3) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochiorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 253-254 °C. Elementaranalyse für C17H16N2O2Cl2 Ber.: C, 58.13; H, 4.59; N, 7.98. Gef.: C, 57.99; H, 4.57; N, 7.88. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.70 (3H, s), 3.97 (2H, bs), 6.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (3H, bs), 9.89 (1H, bs).
  • Beispiel 19
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) 2-{[6-Chlor-4-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 18 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 297-298 °C. Elementaranalyse für C25H17N2O4Cl ¼ H2O Ber.: C, 66.82; H, 4.00; N, 6.23. Gef.: C, 66.52; H, 4.34; N, 5.85. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.58 (3H, s), 4.73 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.82 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.65-6.70 (2H, m), 6.76-6.80 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.75-7.85 (4H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.57 (1H, s).
    • (2) tert-Butyl-{6-chlor-4-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 244-245 °C. Elementaranalyse für C22H23N2O4Cl Ber.: C, 63.69; H, 5.59; N, 6.75. Gef.: C, 63.76; H, 5.75; N, 6.52. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.23 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.86 (1H, bs), 6.69-6.75 (2H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.87 (1H, s).
    • (3) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 277 °C. Elementaranalyse für C17H16N2O2Cl2 Ber.: C, 58.13; H, 4.59; N, 7.98. Gef.: C, 57.96; H, 4.66; N, 8.01. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.69 (3H, s), 3.97 (2H, bs), 6.78-6.81 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94-6.99 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (3H, bs), 9.87 (1H, bs).
  • Beispiel 20
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(4-fluorphenyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6-chlor-4-(4-fluorphenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 12 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 159-160 °C. Elementaranalyse für C19H15NO3ClF Ber.: C, 63.43; H, 4.20; N, 3.89. Gef.: C, 63.56; H, 3.96; N, 3.66. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.59 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17-7.21 (2H, m), 7.27-7.347 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) 6-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 239-240 °C. Elementaranalyse für C17H11NO3ClF Ber.: C, 61.55; H, 3.34; N, 4.22. Gef.: C, 61.82; H, 3.52; N, 4.02. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.52 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30-7.45 (4H, m), 7.63 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (3) 6-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 167-168 °C. Elementaranalyse für C17H13NO2ClF Ber.: C, 64.26; H, 4.12; N, 4.41. Gef.: C, 64.33; H, 4.08; N, 4.36. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08 (1H, bs), 3.81 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17-7.33 (4H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (4) 6-Chlor-3-chlormethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert) 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20-7.37 (4H, m), 7.45 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (5) 2-{[6-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 190-191 °C. Elementaranalyse für C25H16N2O3ClF Ber.: C, 67.20; H, 3.61; N, 6.27. Gef.: C, 67.40; B, 3.42; N, 6.24. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.61 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.23-7.39 (4H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.76-7.85 (4H, m), 7.86 (4H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (6) tert-Butyl-{6-chlor-4-(4-fluorphenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 206-207 °C. Elementaranalyse für C22H22N2O3ClF Ber.: C, 63.39; H, 5.32; N, 6.72. Gef.: C, 63.56; H, 5.27; N, 6.61. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.19 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.67 (1H, bs), 6.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22-7.27 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(4-fluorphenyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 277-278 °C. Elementaranalyse für C17H15N2OCl2F Ber.: C, 57.81; H, 4.28; N, 7.93. Gef.: C, 57.98; H, 4.29; N, 7.84. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.71 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37-7.46 (4H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.73 (3H, bs).
  • Beispiel 21
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6-chlor-2-methyl-1-oxo-4-(4-trifluormethylphenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 12 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 170-171 °C. Elementaranalyse für C20H15NO3ClF3 Ber.: C, 58.62; H, 3.69; N, 3.40. Gef.: C, 58.83; H, 3.71; N, 3.22. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) 6-Chlor-2-methyl-1-oxo-4-(4-trifluormethylphenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 285-286 °C. Elementaranalyse für C18H11NO3ClF3 Ber.: C, 56.63; H, 2.90; N, 3.67. Gef.: C, 56.73; H, 2.68; N, 3.49. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.53 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (3) 6-Chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 219-220 °C. Elementaranalyse für C18H13NO2ClF3 Ber.: C, 58.79; H, 3.56; N, 3.81. Gef.: C, 58.94; H, 3.52; N, 3.65. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13 (1H, bs), 3.82 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (4) 6-Chlor-3-chlormethyl-2-methyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.83 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.83 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (5) 2-{(6-Chlor-2-methyl-1-oxo-4-(4-trifluormethylphenyl)-1,2-dihydro-3- isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 236-237 °C. Elementaranalyse für C26H16N2O3ClF3 Ber.: C, 62.85; H, 3.25; N, 5.64. Gef.: C, 62.92; H, 3.07; N, 5.52. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.62 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.73-7.84 (6H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (6) tert-Butyl-{6-chlor-2-methyl-1-oxo-4-(4-trifluormethylphenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 193-194 °C. Elementaranalyse für C23H22N2O3ClF3 Ber.: C, 59.17; H, 4.75; N, 6.00. Gef.: C, 59.35; H, 4.76; N, 5.92. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.67 (1H, bs), 6.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 261-262 °C. Elementaranalyse für C18H15N2OCl2F3 ½ H2O Ber.: C, 52.44; H, 3.91; N, 6.80. Gef.: C, 52.57; H, 4.09; N, 7.02. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.71 (3H, s), 3.90 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.70 (3H, bs).
  • Beispiel 22
  • 3-(Aminomethyl)-6,7-dichlor-2-methyl-4-phenyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6,7-dichlor-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 4 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 127-128 °C. Elementaranalyse für C13H11NO4Cl2 Ber.: C, 49.39; H, 3.51; N, 4.43. Gef.: C, 49.31; H, 3.50; N, 4.36. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.21 (1H, s), 8.51 (1H, bs), 11.17 (1H, s).
    • (2) Ethyl-6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 12 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.86 (1H, s), 8.53 (1H, s).
    • (3) Ethyl-6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 12 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 288-289 °C. Elementaranalyse für C19H15NO3Cl2 Ber.: C, 60.65; H, 4.02; N, 3.72. Gef.: C, 60.96; H, 4.04; N, 3.62. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.02 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.28-7.32 (3H, m), 7.45-7.48 (3H m), 8.57 (1H, s).
    • (4) 6,7-Dichlor-2-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 261-262 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.68 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.51 (6H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
    • (5) 6,7-Dichlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 2H-212 °C. Elementaranalyse für C17H13NO2Cl2 Ber.: C, 61.10; H, 3.92; N, 4.19. Gef.: C, 61.21; H, 3.80; N, 4.12. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.81 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.09 (1H, s), 7.27-7.33 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m), 8.47 (1H, s).
    • (6) 6,7-Dichlor-3-chlormethyl-2-methyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.31-7.34 (2H, m), 7.49-7.56 (3H, m), 8.57 (1H, s).
    • (7) 2-{(6,7-Dichlor-2-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 234-235 °C. Elementaranalyse für C25H16N2O3Cl2 Ber.: C, 64.81; H, 3.48; N, 6.05. Gef.: C, 64.68; H, 3.56; N, 5.86. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.61 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 8.40 (1H, s).
    • (8) tert-Butyl-{6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 226-227 °C. Elementaranalyse für C22H22N2O3Cl2 Ber.: C, 60.98; H, 5.12; N, 6.46. Gef.: C, 61.10; H, 5.30; N, 6.37. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.19 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.02 (1H, s), 7.22-7.27 (2H, m), 7.49-7.53 (3H, m), 8.47 (1H, s).
    • (9) 3-(Aminomethyl)-6,7-dichlor-2-methyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 4 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 266-267 °C. Elementaranalyse für C17H15N2OCl3 Ber.: C, 55.23; H, 4.09; N, 7.58. Gef.: C, 55.40; H, 4.21; N, 7.33. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.72 (3H, s), 3.93 (2H, bs), 6.99 (1H, s), 7.39-7.44 (2H, m), 7.55-7.64 (3H, m), 8.43 (1H, s), 8.73 (3H, bs).
  • Beispiel 23
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6-chlor-2-methyl-1-oxo-4-(3-nitrophenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 12 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 2H-212 °C. Elementaranalyse für C19H15N2O5Cl Ber.: C, 59.00; H, 3.91; N, 7.24. Gef.: C, 59.13; H, 3.86; N, 7.32. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.61 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.68-7.71 (2H, m), 8.23-8.25 (1H, m), 8.32-8.38 (1H, m), 8.47 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) 6-Chlor-2-methyl-1-oxo-4-(3-nitrophenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 259-260 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.54 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.82-7.85 (2H, m), 8.19-8.21 (1H, m), 8.33-8.39 (2H, m).
    • (3) 6-Chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 227-228 °C. Elementaranalyse für C17H13N2O4Cl ½ H2O Ber.: C, 57.72; H, 3.99; N, 7.92. Gef.: C, 57.96; H, 3.88; N, 7.63. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.85 (3H, s), 4.34 (2H, d, J = 3.2 Hz), 4.80 (1H, bs), 6.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 8.27-8.38 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (4) 6-Chlor-3-chlormethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.84 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.73-7.79 (2H, m), 8.25-8.26 (1H, m), 8.39-8.43 (1H, m), 8.46 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (5) 2-{(6-Chlor-2-methyl-1-oxo-4-(3-nitrophenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 246-247 °C. Elementaranalyse für C25H16N3O5Cl Ber.: C, 63.37; H, 3.40; N, 8.87. Gef.: C, 63.14; H, 3.33; N, 8.50. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.65 (3H, s), 4.71 (1H, d, J = 16.3 Hz), 4.80 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.69-7.84 (5H, m), 8.13-8.14 (1H, m), 8.23-8.29 (4H, m), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (6) tert-Butyl-{6-chlor-2-methyl-1-oxo-4-(3-nitrophenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 231-232 °C. Elementaranalyse für C22H22N3O5Cl Ber.: C, 59.53; H, 5.00; N, 9.47. Gef.: C, 59.51; H, 5.01; N, 9.25. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 3.71 (3H, s), 4.14-4.17 (2H, m), 4.81 (1H, bs), 6.77 (1H, s), 7.18-7.23 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, s), 8.36-8.42 (2H, m).
    • (7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 263-264 °C. Elementaranalyse für C17H15N3O3Cl2 Ber.: C, 53.70; H, 3.98; N, 11.05. Gef.: C, 53.56; H, 4.09; N, 10.95. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.71 (3H, s), 3.83-3.93 (2H, m), 36.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.82-7.93 (2H, m), 8.23-8.25 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.39-8.44 (1H, m), 8.66 (3H, bs).
  • Beispiel 24
  • 3-(Aminomethyl)-4-(3-aminophenyl)-6-chlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-{6-chlor-2-methyl-1-oxo-4-(3-nitrophenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 23 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (0,89 g, 2 mMol) wurde einer wäßrigen Lösung (10 ml) von Kaliumcarbonat (2,90 g, 21 mMol) und Natriumhydrosulfit (2,44 g, 14 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von tert-Butyl-{4-(3-aminophenyl)-6-chlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,48 g, 58,5 %) als Kristalle gereinigt; Schmelzpunkt: 157-158 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65 (1H, bs), 6.54-6.62 (1H, m), 6.76-6.83 (1H, m), 6.90-7.03 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.34-7.45 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-(3-aminophenyl)-6-chlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 255 °C. Elementaranalyse für C17H18N3OCl3 ½ H2O Ber.: C, 51.60; H, 4.84; N, 10.62. Gef.: C, 51.76; H, 4.64; N, 10.29. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.70 (3H, s), 3.91 (2H, bs), 6.87-6.93 (2H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.57-7.75 (3H, m), 8.35 (1H; d, J = 8.8 Hz), 8.73-8.87 (6H, m).
  • Beispiel 25
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-chlor-2-propyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6-chlor-4-hydroxy-1-oxo-2-propyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 61-62 °C. Elementaranalyse für C15H16NO4Cl Ber.: C, 58.16; H, 5.21; N, 4.52. Gef.: C, 58.22; H, 5.28; N, 4.45. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.69-1.84 (2H, m), 4.17-4.24 (2H, m), 4.51 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.28 (1H, s).
    • (2) Ethyl-4-butoxy-6-chlor-1-oxo-2-propyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 72-73 °C. Elementaranalyse für C19H24NO4Cl Ber.: C, 62.38; H, 6.61; N, 3.83. Gef.: C, 62.32; H, 6.55; N, 3.56. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.68-1.86 (4H, m), 3.85-3.98 (4H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2.0, 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz).
    • (3) 4-Butoxy-6-chlor-1-oxo-2-propyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 175-176 °C. Elementaranalyse für C17H20NO4Cl Ber.: C, 60.45; H, 5.97; N, 4.15. Gef.: C, 60.45; H, 6.27; N, 3.98. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91-1.06 (6H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 1.80-1.85 (4H, m), 3.95-4.04 (4H, m), 7.46 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (4) 4-Butoxy-6-chlor-3-hydroxymethyl-2-propyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß ei nem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 108-109 °C. Elementaranalyse für C17H22NO3Cl Ber.: C, 63.06; H, 6.85; N, 4.33. Gef.: C, 62.75; H, 6.89; N, 4.12. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49-1.92 (6H, m), 2.43 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.79 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.12-4.20 (2H, m), 4.79 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (5) 4-Butoxy-6-chlor-3-chlormethyl-2-propyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.97 (6H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.11-4.19 (2H, m), 4.78 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (6) 2-{(4-Butoxy-6-chlor-1-oxo-2-propyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 153-154 °C. Elementaranalyse für C25H25N2O4Cl Ber.: C, 66.29; H, 5.56; N, 6.18. Gef.: C, 66.31; H, 5.48; N, 6.08. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.80 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38-1.58 (4H, m), 1.69-1.82 (2H, m), 3.89-4.02 (4H, m), 5.02 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83-7.92 (4H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (7) tert-Butyl-(4-butoxy-6-chlor-1-oxo-2-propyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 120-121 °C. Elementaranalyse für C22H31N2O4Cl Ber.: C, 62.48; H, 7.39; N, 6.62. Gef.: C, 62.53; H, 7.40; N, 6.49. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.47 (9H, s), 1.52-1.90 (4H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.01-4.08 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.43 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-chlor-2-propyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 124-125 °C. Elementaranalyse für C17H24N2O2Cl2 ¼ H2O Ber.: C, 56.13; H, 6.79; N, 7.70. Gef.: C, 56.15; H, 6.82; N, 7.53. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.68 (4H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.93-4.02 (2H, m), 4.16 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.75 (3H, bs).
  • Beispiel 26
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6,7-dichlor-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 111-112 °C. Elementaranalyse für C16H17NO4Cl2 Ber.: C, 53.65; H, 4.78; N, 3.91. Gef.: C, 53.62; H, 4.65; N, 3.66. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73-1.87 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.53 (1H, s), 11.16 (1H, s).
    • (2) Ethyl-4-butoxy-6,7-dichlor-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
    • (3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 104-105 °C. Elementaranalyse für C18H21NO4Cl2 Ber.: C, 55.97; H, 5.48; N, 3.63. Gef.: C, 55.82; H, 5.43; N, 3.46. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.08-2.22 (1H, m), 3.97-4.05 (4H, m), 7.65 (1H, s), 8.45 (1H, s).
    • (4) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 99-100 °C. Elementaranalyse für C18H23NO3Cl2 Ber.: C, 58.07; H, 6.23; N, 3.76. Gef.: C, 57.90; H, 6.09; N, 3.46. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.04-2.21 (1H, m), 2.57 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.09 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.79 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.0 Hz).
    • (5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.04-2.21 (1H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.06 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.77 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
    • (6) 2-{(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3- isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 103-104 °C. Elementaranalyse für C26H26N2O4Cl2 Ber.: C, 62.28; H, 5.23; N, 5.59. Gef.: C, 62.18; H, 5.03; N, 5.53. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43-1.58 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.94-4.04 (4H, m), 5.01 (2H, s), 7.70-7.90 (5H, m), 8.49 (1H, s).
    • (7) tert-Butyl-(4-butoxy-6,7-dichlor-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 138-139 °C. Elementaranalyse für C23H32N2O4Cl2 Ber.: C, 58.85; H, 6.44; N, 5.97. Gef.: C, 58.60; H, 6.64; N, 5.72. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.47-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.45 (1H, s).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 168-170 °C. Elementaranalyse für C18H25N2O2Cl3 Ber.: C, 53.02; H, 6.18; N, 6.87. Gef.: C, 53.28; H, 6.13; N, 6.76. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.78-1.96 (2H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 3.91-3.99 (4H, m), 4.17 (2H, s), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.68 (3H, bs).
  • Beispiel 27
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6,7-dichlor-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3- isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 117-118 °C. Elementaranalyse für C17H19NO4Cl2 Ber.: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76. Gef.: C, 54.89; H, 5.14; N, 3.62. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 (2H, bs), 8.22 (1H, s), 8.52 (1H, s), 10.73 (1H, s).
    • (2) Ethyl-4-butoxy-6,7-dichlor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.51 (1H, s).
    • (3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 138-139 °C. Elementaranalyse für C19H23NO4Cl2 Ber.: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50. Gef.: C, 57.03; H, 5.86; N, 3.30. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.23 (2H, bs), 5.81 (1H, bs), 7.77 (1H, s), 8.45 (1H, s).
    • (4) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 178-179 °C. Elementaranalyse für C19H25NO3Cl2 Ber.: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63. Gef.: C, 59.00; H, 6.39; N, 3.33. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (9H, s), 1.06 (3H; t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 3.08 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.20 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 7.66 (1H, s), 8.22 (1H, s).
    • (5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 7.80 (1H, s), 8.50 (1H, s).
    • (6) 2-{(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 145-146 °C. Elementaranalyse für C27H28N2O4Cl2 Ber.: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43. Gef.: C, 62.76; H, 5.76; N, 5.22. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49-1.61 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.07 (2H, bs), 5.05 (2H, s), 7.70-7.86 (5H, m), 8.47 (1H, s).
    • (7) tert-Butyl-(4-butoxy-6,7-dichlor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 152-153 °C. Elementaranalyse für C24H34N2O4Cl2 Ber.: C, 59.39; H, 7.06; N, 5.77. Gef.: C, 59.15; H, 7.10; N, 5.54. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11-4.28 (2H, m), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.83 (1H, bs), 7.74 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.7 Hz).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 157-158 °C. Elementaranalyse für C19H27N2O2Cl3 ½ H2O Ber.: C, 52.97; H, 6.55; N, 6.50. Gef.: C, 53.04; H, 6.59; N, 6.46. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.60 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.24 (2H, bs), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.62 (3H, bs).
  • Beispiel 28
  • 3-(Aminomethyl)-2-benzyl-4-butoxy-6,7-dichlor-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-2-benzyl-6,7-dichlor-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 140-141 °C. Elementaranalyse für C19H15NO4Cl2 Ber.: C, 58.18; H, 3.85; N, 3.57. Gef.: C, 58.22; H, 3.98; N, 3.27. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.60 (2H, s), 7.03-7.07 (2H, m), 7.20-7.32 (3H, m), 8.26 (1H, s), 8.57 (1H, s), 11.20 (1H, s).
    • (2) Ethyl-2-benzyl-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.59 (2H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.34 (2H, s), 7.16-7.31 (5H, m), 7.83 (1H, s), 8.56 (1H, s).
    • (3) 2-Benzyl-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 128-129 °C. Elementaranalyse für C21H19NO4Cl2 Ber.: C, 60.01; H, 4.59; N, 3.33. Gef.: C, 60.00; H, 4.40; N, 3.11. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41-1.60 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.83 (1H, bs), 5.42 (2H, s), 7.18-7.26 (5H, m), 7.83 (1H, s), 8.53 (1H, s).
    • (4) 2-Benzyl-4-butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 110-111 °C. Elementaranalyse für C21H21NO3Cl2 Ber.: C, 62.08; H, 5.21; N, 3.45. Gef.: C, 62.01; H, 5.28; N, 3.25. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.23 (1H, bs), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.59 (2H, s), 7.12-7.16 (2H, m), 7.25-7.34 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.7 Hz).
    • (5) 2-Benzyl-4-butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.53-1.64 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.60 (2H, s), 5.60 (2H, s), 7.10-7.34 (5H, m), 7.85 (1H, s), 8.58 (1H, s).
    • (6) 2-{(2-Benzyl-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 161-162 °C. Elementaranalyse für C29H28N2O4Cl2 Ber.: C. 65.05; H, 4.52; N, 5.23. Gef.: C, 64.98; H, 4.64; N, 5.07. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.0 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.02 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.65-6.72 (1H, m), 6.78-6.92 (4H, m), 7.51-7.60 (4H, m), 7.90 (1H, s), 8.53 (1H, s).
    • (7) tert-Butyl-(2-benzyl-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 151-152 °C. Elementaranalyse für C26H30N2O4Cl2 Ber.: C, 61.78; H, 5.98; N, 5.54. Gef.: C, 61.73; H, 6.17; N, 5.45. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.47-1.60 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.38 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.74 (1H, bs), 5.45 (2H, s), 7.19-7.35 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.53 (1H, s).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-2-benzyl-4-butoxy-6,7-dichlor-1(2H)-isochinolin-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 191-192 °C. Elementaranalyse für C21H23N2O2Cl3 Ber.: C, 57.09; H, 5.25; N, 6.34. Gef.: C, 56.77; H, 5.14; N, 6.04. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.59 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 3.91-3.98 (4H, m), 5.47 (2H, s), 7.18-7.22 (2H, m), 7.28-7.39 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.89 (3H, bs).
  • Beispiel 29
  • 3-(Aminomethyl)-6,7-dichlor-2-isobutyl-4-pentyloxy-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6,7-dichlor-2-isobutyl-1-oxo-4-pentyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.29-1.54 (7H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.90. (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
    • (2) 6,7-Dichlor-2-isobutyl-1-oxo-4-pentyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 124-125 °C. Elementaranalyse für C19H23NO4Cl2 Ber.: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50. Gef.: C, 57.13; H, 5.72; N, 3.40. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.31-1.57 (4H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.95-4.04 (4H, m), 4.35 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.45 (1H, s).
    • (3) 6,7-Dichlor-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-pentyloxy-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 86-87 °C. Elementaranalyse für C19H25NO3Cl2 Ber.: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63. Gef.: C, 58.91; H, 6.65; N, 3.48. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39-1.59 (4H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.67 (1H, bs), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.78 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.35 (1H, s).
    • (4) 3-Chlormethyl-6,7-dichlor-2-isobutyl-4-pentyloxy-1(2H)-isochinolin (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.36-1.61 (4H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.78 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
    • (5) 2-{(6,7-Dichlor-2-isobutyl-1-oxo-4-pentyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 119-120 °C. Elementaranalyse für C27H28N2O4Cl2 Ber.: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43. Gef.: C, 62.95; H, 5.43; N, 5.55. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-1.04 (9H, m), 1.30-1.54 (4H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 5.06 (2H, s), 7.70-7.89 (5H, m), 8.49 (1H, s).
    • (6) tert-Butyl-(6,7-dichlor-2-isobutyl-1-oxo-4-pentyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Ver fahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 113-114 °C. Elementaranalyse für C24H34N2O4Cl2 Ber.: C, 59.39; H, 7.06; N, 5.77. Gef.: C, 59.39; H, 7.00; N, 5.67. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38-1.57 (13H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.97 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.81 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.46 (1H, s).
    • (7) 3-(Aminomethyl)-6,7-dichlor-2-isobutyl-4-pentyloxy-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 167-169 °C. Elementaranalyse für C19H27N2O2Cl3 Ber.: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64. Gef.: C, 54.09; H, 6.45; N, 6.54. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (6H, d, J = 7.0 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.57 (4H, m), 1.80-2.10 (3H, m), 3.91-3.99 (4H, m), 4.17 (2H, s), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
  • Beispiel 30
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-isopropyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6,7-dichlor-4-hydroxy-2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 124-125 °C. Elementaranalyse für C15H15NO4Cl2 ½ H2O Ber.: C, 51.01; H, 4.57; N, 3.97. Gef.: C, 51.23; H, 4.25; N, 3.86. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.19-4.33 (1H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.17 (1H, s), 8.46 (1H, s), 10.64 (1H, s).
    • (2) Ethyl-4-butoxy-6,7-dichlor-2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46-1.59 (2H, m), 1.64 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.71-1.85 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.01-4.18 (1H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.77 (1H, s), 8.47 (1H, s).
    • (3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 186-187 °C. Elementaranalyse für C17H19NO4Cl2 Ber.: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76. Gef.: C, 54.90; H, 5.12; N, 3.68. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.62 (2H, m), 1.68 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.74-1.88 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.21-4.34 (1H, m), 5.11 (1H, bs), 7.80 (1H, s), 8.51 (1H, s).
    • (4) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-2-isopropyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 150-151 °C. Elementaranalyse für C17H21NO3Cl2 ¼ H2O Ber.: C, 56.29; H, 5.97; N, 3.86. Gef.: C, 56.53; H, 6.01; N, 3.96. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44-1.66 (2H, m), 1.67. (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.78-1.92 (2H, m), 2.04 (1H, bs), 3.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.64-4.74 (1H, m), 4.81 (2H, s), 7.73 (1H, s), 8.44 (1H, s).
    • (5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-2-isopropyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.70 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.78-1.95 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.47-4.60. (1H, m), 4.77 (2H, s), 7.77 (1H, s), 8.46 (1H, s).
    • (6) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 185-186 °C. Elementaranalyse für C25H24N2O4Cl2 Ber.: C, 61.61; H, 4.96; N, 5.75. Gef.: C, 61.71; H, 4.89; N, 5.66. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.19-4.32 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.73-7.89 (5H, m), 8.43 (1H, s).
    • (7) tert-Butyl-(4-butoxy-6,7-dichlor-2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 169,5-170 °C. Elementaranalyse für C22H30N2O4Cl2 Ber.: C, 57.77; H, 6.61; N, 6.12. Gef.: C, 57.74; H, 6.76; N, 6.13. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.62 (2H, m), 1.63 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.71-1.92 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.41-4.52 (1H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.73 (1H, s), 8.45 (1H, s).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-isopropyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 264-265 °C. Elementaranalyse für C17H23N2O2Cl3 Ber.: C, 51.86; H, 5.89; N, 7.11. Gef.: C, 52.00; H, 5.70; N, 7.18. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.56 (2H, m), 1.57 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.77-1.91 (2H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.23 (2H, s), 4.36-4.49 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.85 (3H, bs).
  • Beispiel 31
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-cyclopropyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-2-cyclopropyl-6,7-dichlor-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 119,5-120 °C. Elementaranalyse für C15H13NO4Cl2 Ber.: C, 52.63; H, 3.83; N, 4.09. Gef.: C, 52.97; H, 3.90; N, 3.78. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62-0.70 (2H, m), 1.05-1.16 (2H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.33-3.44 (1H, m), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.16 (1H, s), 8.47 (1H, s), 10.58 (1H, s).
    • (2) Ethyl-4-butoxy-6,7-dichlor-2-cyclopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 72,5-73,5 °C. Elementaranalyse für C19H21NO4Cl2 Ber.: C, 57.30; H, 5.31; N, 3.52. Gef.: C, 57.24; H, 5.24; N, 3.47. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-0.91 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01-1.15 (2H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43-1.60 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.10-3.22 (1H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.80 (1H, s), 8.47 (1H, s).
    • (3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-cyclopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 198-201 °C. Elementaranalyse für C17H17NO4Cl2 Ber.: C, 55.15; H, 4.68; N, 3.78. Gef.: C, 55.14; H, 4.47; N, 3.73. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85-0.94 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.14-1.30 (2H, m), 1.42-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.26-3.35 (1H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.55 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.41 (1H, s).
    • (4) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-cyclopropyl-3-hydroxymethyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 145-146 °C. Elementaranalyse für C17H19NO3Cl2 Ber.: C, 57.32; H, 5.38; N, 3.93. Gef.: C, 57.28; H, 5.17; N, 3.97. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-0.91 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21-1.32 (2H, m), 1.51-1.70 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.04 (1H, bs), 3.13-3.22 (1H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.98 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.65 (1H, s), 8.25 (1H, s).
    • (5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-2-cyclopropyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87-0.95 (2H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.37 (2H, m), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.03 (2H, s), 7.76 (1H, s), 8.45 (1H, s).
    • (6) 2-(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-cyclopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 197-198 °C. Elementaranalyse für C25H22N2O4Cl2 Ber.: C, 61.87; H, 4.57; N, 5.77. Gef.: C, 61.93; H, 4.50; N, 5.84. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-0.91 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26-1.37 (2H, m), 1.43-1.61 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.84-2.95 (1H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.25 (2H, s), 7.69-7.84 (5H, m), 8.42 (1H, s).
    • (7) tert-Butyl-(4-butoxy-6,7-dichlor-2-cyclopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 143-144 °C. Elementaranalyse für C22H28N2O4Cl2 Ber.: C, 58.03; H, 6.20; N, 6.15. Gef.: C, 58.09; H, 6.33; N, 5.95. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79-0.88 (2H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.39 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.48-1.67 (2H, m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.97-3.08 (1H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.95 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 838 (1H, s).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-cyclopropyl-1(2H)-isochinolin-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 238 °C. Elementaranalyse für C17H21N2O2Cl3 Ber.: C, 52.12; H, 5.40; N, 7.15. Gef.: C, 51.96; H, 5.30; N, 6.99. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.92 (2H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19-1.30 (2H, m), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.38 (2H, bs), 7.85 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.78 (3H, bs).
  • Beispiel 32
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-cyclopropylmethyl-1(2H)-isochinolin-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6,7-dichlor-2-cyclopropylmethyl-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 109,5-110 °C. Elementaranalyse für C16H15NO4Cl2 Ber.: C, 53.95; H, 4.24; N, 3.93. Gef.: C, 54.03; H, 4.04; N, 3.95. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 0.96-1.16 (1H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.51 (1H, s), 11.17 (1H, s).
    • (2) Ethyl-4-butoxy-6,7-dichlor-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.38-0.57 (4H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.16-1.26 (1H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47-1.62 (2H, m), 1.68-1.86 (2H, m), 3.89-3.99 (4H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
    • (3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 150-151 °C. Elementaranalyse für C18H19NO4Cl2 Ber.: C, 56.26; H, 4.98; N, 3.65. Gef.: C, 56.45; H, 5.02; N, 3.67. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.41-0.58 (4H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.33 (1H, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.06 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.74 (1H, s), 8.46 (1H, s).
    • (4) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-cyclopropylmethyl-3-hydroxymethyl-1(2H)-isochinolin (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 130-130,5 °C. Elementaranalyse für C18H21NO3Cl2 Ber.: C, 58.39; H, 5.72; N, 3.78. Gef.: C, 58.46; H, 5.84; N, 3.77. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.46-0.58 (4H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.08-1.24 (1H, m), 1.50-1.68 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 2.33 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.19 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.83 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.72 (1H, s), 8.42 (1H, s).
    • (5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-2-cyclopropylmethyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.44-0.62 (4H, m), 1.02-1.15 (4H, m), 1.52-1.71 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.83 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
    • (6) 2-(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 162-163 °C. Elementaranalyse für C26H24N2O4Cl2 Ber.: C, 62.53; H, 4.84; N, 5.61. Gef.: C, 62.64; H, 4.77; N, 5.61. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.47-0.50 (4H, m), 0.95-1.08 (4H, m), 1.43-1.62 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.05 (2H, s), 7.71-7.86 (5H, m), 8.49 (1H, s).
    • (7) tert-Butyl-{4-butoxy-6,7-dichlor-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 141,5-142,5 °C. Elementaranalyse für C23H30N2O4Cl2 Ber.: C, 58.85; H, 6.44; N, 5.97. Gef.: C, 58.84; H, 6.32; N, 6.04. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.59 (4H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.08-1.28 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.08 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.87 (1H; bs), 7.74 (1H, s), 8.45 (1H, s).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-cyclopropylmethyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 227-228 °C. Elementaranalyse für C18H23N2O2Cl3 Ber.: C, 53.28; H, 5.71; N, 6.90. Gef.: C, 53.18; H, 5.71; N, 6.75. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.47 (4H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13-1.26 (1H, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 3.96 (3H, t, J = 6.4 Hz), 4.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.92 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
  • Beispiel 33
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-isopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6,7-dichlor-4-hydroxy-2-isopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 118-120 °C. Elementaranalyse für C16H15NO4Cl2 Ber.: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76. Gef.: C, 54.63; H, 5.03; N, 3.52. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58-1.65 (3H, m), 4.26-4.34 (2H, m), 4.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.22 (1H, s), 8.51 (1H, s), 11.24 (1H, s).
    • (2) Ethyl-4-butoxy-6,7-dichlor-2-isopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39-1.86 (10H, m), 3.91-3.98 (4H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.80 (1H, s), 8.50 (1H, s).
    • (3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-isopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 100-101 °C. Elementaranalyse für C19H23NO4Cl2 Ber.: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50. Gef.: C, 56.83; H, 5.88; N, 3.51. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.03 (98H, m), 45-1.88 (7H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.04-4.11 (2H, m), 5.59 (1H, bs), 7.76 (1H, s), 8.46 (1H, s).
    • (4) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-2-isopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 102-103,5 °C. Elementaranalyse für C19H25NO3Cl2 Ber.: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63. Gef.: C, 58.78; H, 6.64; N, 3.60. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49-1.92 (7H, in), 2.56 (1H, bs), 3.86 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.18-4.26 (2H, m), 4.76 (2H, s), 7.69 (1H, s), 8.38 (1H, s).
    • (5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-2-isopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.96 (7H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10-4.25 (2H, m), 4.75 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
    • (6) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-isopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3- isochinolinyl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 115-119 °C. Elementaranalyse für C27H28N2O4Cl2 Ber.: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43. Gef.: C, 63.10; H, 5.30; N, 5.76. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38-1.63 (5H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.07-4.15 (2H, m), 5.02 (2H, s), 7.73-7.90 (5H, m), 8.48 (1H, s).
    • (7) tert-Butyl-(4-butoxy-6,7-dichlor-2-isopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 129-129,5 °C. Elementaranalyse für C24H34N2O4Cl2 Ber.: C, 59.38; H, 7.06; N, 5.77. Gef.: C, 59.48; H, 7.32; N, 5.80. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.52-1.69 (4H, m), 1.73-1.93 (3H, m), 3.83 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.06-4.14 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.72 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.47 (1H, s).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-isopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 251-253 °C. Elementaranalyse für C19H27N2O2Cl3 Ber.: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64. Gef.: C, 54.13; H, 6.44; N, 6.64. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42-1.92 (7H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.05-4.13 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.79 (3H, bs).
  • Beispiel 34
  • 3-(Aminomethyl)-6,7-dichlor-4-isobutoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6,7-dichlor-4-isobutoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3- isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (9H, s), 1.08 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.04-2.19 (1H, m), 3.70 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.04 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.83. (1H, s), 8.51 (1H, s).
    • (2) 6,7-Dichlor-4-isobutoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 156-157 °C. Elementaranalyse für C19H23NO4Cl2 Ber.: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50. Gef.: C, 57.14; H, 5.55; N, 3.58. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (9H, s), 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.24 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.21 (2H, bs), 7.76 (1H, s), 8.43 (1H, s).
    • (3) 6,7-Dichlor-3-hydroxymethyl-4-isobutoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 180-180,5 °C. Elementaranalyse für C19H25NO3Cl2 ½ H2O Ber.: C, 58.39; H, 6.58; N, 3.58. Gef.: C, 58.52; H, 6.68; N, 3.57. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (9H, s), 1.16 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.29 (1H, m), 3.09 (1H, bs), 3.67 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.21 (2H, bs), 4.83 (2H, bs), 7.67-7.68 (1H, m), 8.22-8.26 (1H, m).
    • (4) 3-Chlormethyl-6,7-dichlor-4-isobutoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.15 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.25 (1H, m), 3.71 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.19 (2H, bs), 4.85 (2H, bs), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
    • (5) 2-(6,7-Dichlor-1-oxo-4-isobutoxy-2-neopentyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 147-148 °C. Elementaranalyse für C27H28N2O4Cl2 Ber.: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43. Gef.: C, 62.85; H, 5.59; N, 5.42. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.11 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 3.76 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.03 (2H, bs), 5.05 (2H, s), 7.71-7.84 (5H, m), 8.47 (1H, s).
    • (6) tert-Butyl-(6,7-dichlor-4-isobutoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 171-172 °C. Elementaranalyse für C24H34N2O4Cl2 Ber.: C, 59.38; H, 7.06; N, 5.77. Gef.: C, 59.49; H, 6.96; N, 5.91. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.13 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 3.61 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.76 (1H, s), 8.45 (1H, s).
    • (7) 3-(Aminomethyl)-6,7-dichlor-4-isobutoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 254-256 °C. Elementaranalyse für C19H27N2O2Cl3 Ber.: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64. Gef.: C, 53.76; H, 6.40; N, 6.47. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (9H, s), 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.89 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.63 (3H, bs).
  • Beispiel 35
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-[3-oxo-(1-pyrrolidinyl)propyl]-1-oxo-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-6,7-dichlor-2-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4-hydroxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 114-115 °C. Elementaranalyse für C19H21NO6Cl2 Ber.: C, 53.04; H, 4.92; N, 3.26. Gef.: C, 53.04; H, 4.94; N, 3.16. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.66 (9H, s), 2.86-2.93 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39-4.47 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.49 (1H, s), 11.30 (1H, s).
    • (2) tert-Butyl-4-butoxy-6,7-dichlor-2-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 89-90 °C. Elementaranalyse für C23H29NO6Cl2 Ber.: C, 56.80; H, 6.01; N, 2.88. Gef.: C, 56.84; H, 5.93; N, 2.92. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.61 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.74-1.85 (2H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12-4.22 (4H, m), 7.80 (1H, s), 8.48 (1H, s).
    • (3) Eine Lösung von tert-Butyl-4-butoxy-6,7-dichlor-2-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (2,43 g, 5 mMol) in Trifluoressigsäure (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (2,06 g, 95,8 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 117,5-118 °C. Elementaranalyse für C19H21NO6Cl2 Ber.: C, 53.04; H, 4.92; N, 3.26. Gef.: C, 53.20; H, 4.83; N, 3.30. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 2.96 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.15 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.30 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.01 (1H, bs), 7.83 (1H, s), 8.50 (1H, s).
    • (4) Ethyl-3-[4-butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl]propionat (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 122-123 °C. Elementaranalyse für C19H23NO5Cl2 Ber.: C, 54.82; H, 5.57; N, 3.36. Gef.: C, 54.71; H, 5.51; N, 3.37. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.82. (1H, bs.), 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.89 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.43 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.86 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.44 (1H, s).
    • (5) Ethyl-3-[4-butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinylpropionat (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.70-1.95 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.95 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.49 (1H, s).
    • (6) Ethyl-3-[4-butoxy-6,7-dichlor-3-[1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1-oxo 2(1H)-isochinolinyl]propionat; Schmelzpunkt: 167-169 °C. Elementaranalyse für C27H26N2O6Cl2 Ber.: C, 59.46; H, 4.80; N, 5.14. Gef.: C, 59.54; H, 4.66; N, 5.11. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47-1.61 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.13 (2H, s), 7.72-7.87 (5H, m), 8.47 (1H, s).
    • (7) Ein Gemisch von Ethyl-3-[4-butoxy-6,7-dichlor-3-[1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1-oxo 2(1H)-isochinolinyl]propionat (1,36 g, 2,5 mMol) in 6N Salzsäure (15 ml) und Essigsäure (15 ml) wurde 2 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-[4-Butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1-oxo 2(1H)-isochinolinyl]propionsäure (1,08 g, 83,7 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 196-197 °C. Elementaranalyse für C26H22N2O6Cl2 2 H2O Ber.: C, 54.26; H, 4.74; N, 5.06. Gef.: C, 54.32; H, 4.38; N, 5.13. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42-1.60 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.41 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.13 (2H, s), 7.73-7.86 (5H, m), 8.44 (1H, s).
    • (8) Eine Lösung von 3-[4-Butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1-oxo 2(1H)-isochinolinyl]propionsäure (1,03 g, 2,4 mMol), Pyrrolidin (0,20 ml, 2,4 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,46 g, 2,4 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,37 g, 2,4 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[[4-Butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2-[3-oxo-3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (0,72 g, 66,1 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 222-222,5 °C. Elementaranalyse für C29H29N3O5Cl2 Ber.: C, 61.01; H, 5.12; N, 7.37. Gef.: C, 60.91; H, 5.16; N, 7.21. 1H- NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.59 (2H, m), 1.74-1.92 (6H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.25-3.38 (4H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.23 (2H, s), 7.70-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s).
    • (9) tert-Butyl-{4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-{3-oxo-3-(1-pyrrolidinyl)propyl}-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 215-217 °C. Elementaranalyse für C26H35N3O5Cl2 Ber.: C, 57.78; H, 6.53; N, 7.77. Gef.: C, 57.95; H, 6.43; N, 7.60. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.51-1.62 (2H, m), 1.79-1.95 (6H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.36-3.45 (4H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.73 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.80 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.45 (1H, s).
    • (10) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-{3-oxo-(1-pyrrolidinyl)propyl}]-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 206-206,5 °C. Elementaranalyse für C21H28N3O3Cl3 3/2 H2O Ber.: C, 50.06; H, 6.20; N, 8.34. Gef.: C, 49.72; H, 6.02; N, 8.23. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.71-1.88 (6H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.23-3.38 (4H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.21-4.28 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.79 (3H, bs).
  • Beispiel 36
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-4-butoxy-6,7-dichlor-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 78-80 °C. Elementaranalyse für C17H19NO6Cl2 ¼ H2O Ber.: C, 54.20; H, 5.22; N, 3.72. Gef.: C, 54.16; H, 5.06; N, 3.61. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47-1.58 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.82 (1H, s), 8.51 (1H, s).
    • (2) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 209-210 °C. Elementaranalyse für C15H15NO4Cl2 Ber.: C, 52.34; H, 4.39; N, 4.07. Gef.: C, 52.21; H, 4, 27; N, 3.78. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.03 (1H, bs), 7.83 (1H, s), 8.49 (1H, s).
    • (3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 146-147 °C. Elementaranalyse für C15H17NO3Cl2 Ber.: C, 54.56; H, 5.19; N, 4.24. Gef.: C, 54.32; H, 4.98; N, 4.14. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.67 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.52 (1H, bs), 3.71 (3H, s), 3.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.79 (2H, s), 7.66 (1H, s), 8.38 (1H, s).
    • (4) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52-1.76 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.77 (2H, s) 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
    • (5) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 228-228,5 °C. Elementaranalyse für C23H20N2O4Cl2 Ber.: C, 60.14; H, 4.39; N, 6.10. Gef.: C, 59.92; H, 4.35; N, 6.13. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46-164 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.06 (2H, s), 7.73-7.88 (5H, m), 8.48 (1H, s).
    • (6) tert-Butyl-(4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 159,5-160 °C. Elementaranalyse für C20H26N2O4Cl2 Ber.: C, 55.95; H, 6.10; N, 6.52. Gef.: C, 55.93; H, 6.18; N, 6.29. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 1.49-1.63 (2H, m), 1.73-1.93 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.46 (1H, s).
    • (7) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 251-252 °C. Elementaranalyse für C15H19N2O2Cl3 ¼ H2O Ber.: C, 48.67; H, 5.31; N, 7.57. Gef.: C, 48.69; H, 5.37; N, 7.79. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H; m), 3.61 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.23 (2H, s), 7.91 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.79 (3H, bs).
  • Beispiel 37
  • 3-(1-Aminoethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von Dimethylsulfoxid (1,7 ml, 24 mMol) in Tetrahydrofuran (10 mMol) wurde Oxalylchlorid (1,05 ml, 12 mMol) bei –78 °C zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 15 min bei –78 °C gerührt. Dem Gemisch wurde 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 36 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (2,43 g, 5 mMol) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 5 min bei –78 °C gerührt. Dem Gemisch wurde Triethylamin (5,6 ml, 40 mMol) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinaldehyd (2,14 g, 81,7 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 114-115 °C. Elementaranalyse für C15H15NO3Cl2 Ber.: C, 54.90; H, 4.61; N, 4.27. Gef.: C, 54.71; H, 4.39; N, 4.21. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.68 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.96 (2H, s), 8.56 (1H, s), 10.24 (1H, s).
    • (2) Einer Lösung von 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinaldehyd (0,98 g, 24 mMol) in Tetrahydrofuran (20 mMol) wurde eine 3N Tetrahydrofuranlösung von Methylmagnesiumbromid (1,5 ml, 4,5 mMol) bei 0 °C zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-(1-hydroxyethyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (0,95 g, 92,2 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 123-123,5 °C. Elementaranalyse für C16H19NO3Cl2 Ber.: C, 55.83; H, 5.56; N, 4.07. Gef.: C, 55.81; H, 5.59; N, 3.86. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.63 (2H, m), 1.64 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.78-1.92 (2H, m), 3.26 (1H, bs), 3.70-3.84 (5H, m), 5.63 (1H, q, J = 7.0 Hz), 7.59 (1H, s), 8.36 (1H, s).
    • (3) 4-Butoxy-3-(1-chlorethyl)-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 1.96 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.83 (3H, s), 3.88-3.96 (2H, m), 5.92-6.00 (1H, m), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
    • (4) 2-[1-(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C24H22N2O4Cl2 Ber.: C, 60.90; H, 4.68; N, 5.92. Gef.: C, 60.76; H, 4.38; N, 5.72. 1H-NMR (C DCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41-1.52 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.08 (3H, d, J = 7.6 Hz), 3.67 (3H, s), 3.84-3.95 (1H, m), 4.05-4.16 (1H, m), 5.81 (1H, q, J = 7.6 Hz), 7.72-7.87 (5H, m), 8.47 (1H, s).
    • (5) tert-Butyl-1-(4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)ethylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 118-118,5 °C. Elementaranalyse für C21H28N2O4Cl2 Ber.: C, 56.89; H, 6.37; N, 6.32. Gef.: C, 57.11; H, 6.58; N, 6.13. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.54 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.82-4.03 (2H, m), 5.20-5.29 (1H, m), 5.57 (1H, bs), 7.72 (1H, s), 8.48 (1H, s).
    • (6) 3-(1-Aminoethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 224-225 °C. Elementaranalyse für C16H21N2O2Cl3 Ber.: C, 50.61; H, 5.57; N, 7.38. Gef.: C, 50.38; H, 5.63; N, 7.28. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.62 (2H, m), 1.69 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.81-1.92 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.95 (2H, bs), 7.87 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.87 (3H, bs).
  • Beispiel 38
  • 3-(1-Aminobutyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-(1-hydroxybutyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 37 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 105,5-106 °C. Elementaranalyse für C18H23NO3Cl2 Ber.: C, 58.07; H, 6.23; N, 3.76. Gef.: C, 58.09; H, 6.53; N, 3.57. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-2.10 (8H, m), 2.98 (1H, bs), 3.75 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.31-5.40 (1H, m), 7.66 (1H, s), 8.41 (1H, s).
    • (2) 4-Butoxy-3-(1-chlorbutyl)-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.76 (4H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.17-2.35 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.79 (1H, bs), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
    • (3) 2-[1-(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C26H26N2O4Cl2 Ber.: C, 62.28; H, 5.23; N, 5.59. Gef.: C, 62.05; H, 5.02; N, 5.60. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37-1.62 (4H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 1.99-2.17 (1H, m), 2.89-3.08 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.75-3.93 (1H, m), 4.08-4.19 (1H, m), 5.64-5.72 (1H, m), 7.70-7.90 (5H, m), 8.47 (1H, s).
    • (4) tert-Butyl-1-(4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)butylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C23H32N2O4Cl2 Ber.: C, 58.60; H, 6.84; N, 5.94. Gef.: C, 58.67; H, 6.62; N, 5.82. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.44-1.98 (8H, m), 3.74 (3H, s), 3.82-3.97 (2H, m), 5.12 (1H, bs), 5.37 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 8.48 (1H, s).
    • (5) 3-(1-Aminobutyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolin-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 217-218 °C. Elementaranalyse für C18H25N2O2Cl3 ½ H2O Ber.: C, 51.87; H, 6.29; N, 6.72. Gef.: C, 51.66; H, 6.44; N, 6.62. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26-1.59 (4H, m), 1.83-2.21 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.82-3.93 (2H, m), 4.88 (1H, bs), 7.88 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.06 (3H, bs).
  • Beispiel 39
  • 3-(1-Amino-3-methylbutyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-(1-hydroxy-3-methylbutyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 37 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 121-122 °C. Elementaranalyse für C19H25NO3Cl2 Ber.: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63. Gef.: C, 59.13; H, 6.54; N, 3.51. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.67 (3H, m), 1.79-2.04 (4H, m), 2.90 (1H, bs), 3.74 (3H, s), 3.77-3.89 (2H, m), 5.39-5.46 (1H, m), 7.66 (1H, s), 8.41 (1H, s).
    • (2) 4-Butoxy-3-(1-chlor-3-methylbutyl)-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolin (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.99 (5H, m), 2.13-2.26 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.90 (1H, bs), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
    • (3) 2-[1-(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-3-methylbutyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C27H28N2O4Cl2 Ber.: C, 62.69; H, 5.48; N, 5.43. Gef.: C, 62.92; H, 5.29; N, 5.39. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81-1.07 (9H, m), 1.40-1.54 (2H, m), 1.63-1.92 (4H, m), 3.03-3.15 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.79-3.90 (1H, m), 4.07-4.19 (1H, m), 5.74-5.82 (1H, m), 7.72-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s).
    • (4) tert-Butyl-1-(4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-3-methylbutylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C24H34N2O4Cl2 Ber.: C, 59.38; H, 7.06; N, 5.77. Gef.: C, 59.31; H, 6.96; N, 5.53. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.46-1.69 (4H, m), 1.74-1.95 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.83-3.98 (2H, m), 5.21 (1H, bs), 5.31 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 8.48 (1H, s).
    • (5) 3-(1-Amino-3-methylbutyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 212,5-213,5 °C. Elementaranalyse für C19H27N2O2Cl3 Ber.: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64. Gef.: C, 53.92; H, 6.55; N, 6.47. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-0.97 (6H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42-2.18 (7H, m), 3.59 (3H, s), 3.89 (2H, bs), 5.05 (1H, bs), 7.89 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.18 (3H, bs).
  • Beispiel 40
  • 3-(1-Aminohexyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-(1-hydroxyhexyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolin (gemäß einem dem in Beispiel 37 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 95-96 °C. Elementaranalyse für C20H27NO3Cl2 Ber.: C, 60.00; H, 6.80; N, 3.50. Gef.: C, 59.90; H, 6.75; N, 3.45. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87-0.93 (3H), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33-1.35 (4H, m), 1.49-2.05 (8H, m), 2.99 (1H, bs), 3.74 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.28-5.38 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.40 (1H, s).
    • (2) 4-Butoxy-3-(1-chlorhexyl)-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-0.91 (3H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.39 (6H, m), 1.51-1.76 (4H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.78 (1H, bs), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
    • (3) 2-[1-(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)hexyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C28H30N2O4Cl2 Ber.: C, 63.52; H, 5.71; N, 5.29. Gef.: C, 63.25; H, 5.78; N, 5.03. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.59 (8H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.01-2.14 (1H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.80-3.92 (1H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 5.61-5.69 (1H, m), 7.72-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s).
    • (4) tert-Butyl-1-(4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)hexylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C25H36N2O4Cl2 Ber.: C, 60.12; H, 7.26; N, 5.61. Gef.: C, 59.95; H, 7.04; N, 5.53. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.0 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.32 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.50-1.69 (4H, m), 1.74-1.98 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.82-3.96 (2H, m), 5.10-542 (1H, m), 5.37 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 8.48 (1H, s).
    • (5) 3-(1-Aminohexyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 199,5-200 °C. Elementaranalyse für C20H29N2O2Cl3 ½ H2O Ber.: C, 54.00; H, 6.80; N, 6.30. Gef.: C, 54.18; H, 6.87; N, 6.14. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.88 (3H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26-1.62 (7H, m), 1.83-2.18 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.81-3.92 (2H, m), 4.87 (1H, bs), 7.89 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.09 (3H, bs).
  • Beispiel 41
  • 3-[(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl]-N-isopropylpropanamid-hydrochlorid
    • (1) 3-[4-Butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]-N-isopropylpropanamid (gemäß einem dem in Beispiel 35 (8) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 232-232,5 °C. Elementaranalyse für C28H29N3O5Cl2 Ber.: C, 60.22; H, 5.23; N, 7.52. Gef.: C, 59.98; H, 5.48; N, 7.41. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.92-4.02 (1H, m), 4.47 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.15 (2H, s), 5.76 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.70-7.86 (5H, m), 8.43 (1H, s).
    • (2) tert-Butyl-{4-butoxy-6,7-dichlor-2-{3-(isopropylamino)-3-oxopropyl}-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 221-221,5 °C. Elementaranalyse für C25H35N3O5Cl2 Ber.: C, 56.82; H, 6.68; N, 7.95. Gef.: C, 56.72; H, 6.51; N, 7.93. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.74-1.94 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.87 (3H, t, J = 6.6 Hz), 3.94-4.08 (1H, m), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.69 (1H, bs), 6.01 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.43 (1H, s).
    • (3) 3-[(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl]-N-isopropylpropanamid-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 189-191 °C. Elementaranalyse für C20H28N3O3Cl3 2 H2O Ber.: C, 47.96; H, 6.44; N, 8.39. Gef.: C, 48.07; H, 6.05; N, 8.36. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.71-3.82 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.20-4.31 (4H, m), 4.84 (2H, s), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.38 (1H, s), 8.75 (3H, bs).
  • Beispiel 42
  • 3-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl}-N-phenylpropanamid-hydrochlorid
    • (1) 3-[4-Butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]-N-phenpylpropanamid (gemäß einem dem in Beispiel 35 (8) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 204-206 °C. Elementaranalyse für C31H27N3O5Cl2 Ber.: C, 62.84; H, 4.59; N, 7.09. Gef.: C, 62.46; H, 4.66; N, 7.08. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38-1.57 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.16 (2H, s), 7.03-7.10 (1H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.69-7.85 (5H, m), 8.34 (1H, s), 8.52 (1H, s).
    • (2) tert-Butyl-{2-(2-anilino-3-oxopropyl))-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-1,2- dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 219-220 °C. Elementaranalyse für C28H33N3O5Cl2 Ber.: C, 59.79; H, 5.91; N, 7.47. Gef.: C, 59.92; H, 5.84; N, 7.42. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.47-1.65 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.48 (2H; t, J = 7.2 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.34 (1H, bs), 7.04-7.11 (1H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.72 (1H, bs).
    • (3) 3-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl}-N-phenylpropanamid-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 243-244 °C. Elementaranalyse für C23H26N3O3Cl3 Ber.: C, 55.38; H, 5.25; N, 8.42. Gef.: C, 55.31; H, 5.45; N, 8.27. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.31-4.34 (4H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 7.91 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.65 (3H, bs), 10.23 (1H, s).
  • Beispiel 43
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-{3-oxo-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propyl}-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) 2-[4-Butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2-{3-oxo-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propyl}methyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 35 (8) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 218-220 °C. Elementaranalyse für C28H27N3O5Cl2S ¼ H2O Ber.: C, 56.71; H, 4.67; N, 7.09. Gef.: C, 56.66; H, 4.58; N, 6.92. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42-1.60 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.80-2.94 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.60 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.72 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.35-4.47 (4H, m), 5.21 (2H, s), 7.71-7.86 (5H, m), 8.46 (1H, s).
    • (2) tert-Butyl-{4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2-{3-oxo-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propyl}-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 218-218,5 °C. Elementaranalyse für C25H33N3O5Cl2S Ber.: C, 53.71; H, 5.96; N, 7.52. Gef.: C, 54.08; H, 6.20; N, 7.35. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 3.06 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.69-3.91 (4H, m), 4.38 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.46 (1H, s), 4.54 (1H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.40 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.45 (1H, s).
    • (3) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-{3-oxo-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propyl}-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 206-207 °C. Elementaranalyse für C20H26N3O3Cl3S Ber.: C, 48.54; H, 5.30; N, 8.49. Gef.: C, 48.19; H, 5.19; N, 8.36. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.84 (2H, bs), 2.97 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.06 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.46 (2H, s), 3.65 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.27 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.44 (1H, s), 4.50 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.66 (3H, bs).
  • Beispiel 44
  • (2S)-1-[3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl]propanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) (2S)-1-[3-[4-Butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2- yl)methyl-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl]propanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäureamid (gemäß einem dem in Beispiel 35 (8) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 235-236,5 °C. Elementaranalyse für C30H30N4O6Cl2 ½ H2O Ber.: C, 57.88; H, 5.02; N, 9.00. Gef.: C, 57.86; H, 4.94; N, 8.90. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.62 (2H, m), 1.69-1.99 (4H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.67-2.89 (2H, m), 3.22-3.29 (2H; m), 3.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.35-4.49 (2H, m), 5.16 (2H, d, J = 2.2 Hz), 5.37 (1H, bs), 7.06 (1H, bs), 7.72-7.86 (5H, m), 8.44 (1H, s).
    • (2) tert-Butyl-(2-{3-[(2S)-2-(aminocarbonyl)pyrrolizinyl]-3-oxopropyl}-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 159-160 °C. Elementaranalyse für C26H35N3O5Cl2 Ber.: C, 57.78; H, 6.53; N, 7.77. Gef.: C, 57.95; H, 6.43; N, 7.60. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.53-1.73 (4H, m), 1.83-2.00 (4H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.79-2.98 (2H, m), 3.37-3.65 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.24-4.44 (2H, m), 4.55 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.34 (1H, bs), 5.41 (1H, bs), 7.13 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.42 (1H, s).
    • (3) (2S)-1-[3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl]propanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäureamid-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 185-185,5 °C. Elementaranalyse für C22H29N4O4Cl3 ½ H2O Ber.: C, 49.96; H, 5.72; N, 10.59. Gef.: C, 50.12; H, 5.79; N, 10.29. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.72-1.99 (5H, m), 2.65-2.83 (2H, m), 3.33-3.55 (4H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.08-4.28 (4H, m), 6.94 (1H, bs), 7.35 (1H, bs), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
  • Beispiel 45
  • (2S)-1-[3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl]propanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäurenitril-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-(2-{3-[(2S)-2-(aminocarbonyl)pyrrolizinyl]-3-oxopropyl}-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (Beispiel 44 (1)) (0,58 g, 1 mMol) und Cyanurchlorid (0,54 g, 3 mMol) in N,N-Dimethylformamid (50 mMol) wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-(4-butoxy-6,7-dichlor-2-{3-[(2S)-2-cyanpyrrolizinyl]-3-oxopropyl}-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,39 g, 69,6 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 181-183 °C. Elementaranalyse für C27H34N4O5Cl2 Ber.: C, 57.35; H, 6.06; N, 9.91. Gef.: C, 57.16; H, 6.24; N, 9.61. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.76-1.94 (2H, m), 2.11-2.32 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.44-3.51 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.61 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.63-4.72 (1H, m), 5.38 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.44 (1H, s).
    • (2) (2S)-1-[3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl]propanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäurenitril-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 1.71-2.19 (6H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 3.36-3.82 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.16-4.58 (5H, m), 7.93 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.64 (3H, bs).
  • Beispiel 46
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (ge mäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 72-72,5 °C. Elementaranalyse für C17H21NO4 ¼ H2O Ber.: C, 65.32; H, 7.04; N, 4.55. Gef.: C, 66.40; H, 7.14; N, 4.54. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.69-7.80 (2H, m), 8.13-8.18 (1H, m), 8.44-8.49 (1H, m), 10.85 (1H, s).
    • (2) Ethyl-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.60 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.51-7.61 (1H, m), 7.68-7.81 (2H, m), 8.43-8.47 (1H, m).
    • (3) 4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 146-148 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.19 (2H, bs), 5.71 (1H, bs), 7.51-7.60 (1H, m), 7.67-7.86 (2H, m), 8.41-8.45 (1H, m).
    • (4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 123-124 °C. Elementaranalyse für C19H27NO3 Ber.: C, 70.89; H, 8.61; N, 4.35. Gef.: C, 71.29; H, 8.23; N, 4.36. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.35 (H, bs), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.42-7.50 (1H, m), 7.60-7.72 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.1 Hz).
    • (5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52-1.69 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 7.50-7.58 (1H, m), 7.66-7.78 (2H, m), 8.42-8.46 (1H, m).
    • (6) 2-{(4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 132,5-133 °C. Elementaranalyse für C27H30N2O4 ¼ H2O Ber.: C, 71.90; H, 6.82; N, 6.21. Gef.: C, 72.18; H, 6.73; N, 6.12. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.14 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 7.46-7.54 (1H, m), 7.64-7.83 (6H, m), 8.39-8.43 (1H, m).
    • (7) tert-Butyl-(4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 138-139 °C. Elementaranalyse für C24H36N2O4 Ber.: C, 69.20; H, 8.71; N, 6.73. Gef.: C, 69.30; H, 8.80; N, 6.70. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.65 (2H, m), 1.76-1.94 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.66 (1H, bs), 7.46-7.54 (1H, m), 7.64-7.73 (2H, m), 8.40-8.44 (1H, m).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 231-232 °C. Elementaranalyse für C19H29N2O2Cl Ber.: C, 64.67; N, 8.28; N, 7.94. Gef.: C, 64.61; H, 8.44; N, 7.76. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.25 (2H, bs), 7.58-7.67 (1H, m), 7.77-7.90 (2H, m), 8.27-8.30 (1H, m), 8.59 (3H, bs).
  • Beispiel 47
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 134-135 °C. Elementaranalyse für C17H13NO5Cl2 Ber.: C, 53.42; H, 3.43; N, 3.66. Gef.: C, 53.84; H, 3.53; N, 3.44. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.68 (2H, s), 6.16 (1H, dd, J = 0.8, 3.1 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0, 3.1 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 0.8, 2.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.54 (1H, s), 11.11 (1H, s).
    • (2) Ethyl-4-butoxy-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42-1.61 (2H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.36 (2H, s), 6.28-6.32 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.81 (1H, s), 8.53 (1H, s).
    • (3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 147,5-148 °C. Elementaranalyse für C19H17NO5Cl2 Ber.: C, 57.59; H, 4.83; N, 3.53. Gef.: C, 57.40; H, 4.79; N, 3.37. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47-1.62 (2H, m), 1.75-1.89, (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.16 (1H, bs), 5.52 (2H, s), 6.28 (1H, dd, J = 1.8, 3.2 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 0.8, 3.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 0.8, 1.8 Hz), 7.82 (1H, s), 8.54 (1H, s).
    • (4) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-3-hydroxymethyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 120-121 °C. Elementaranalyse für C19H19NO5Cl2 Ber.: C, 57.59; H, 4.83; N, 3.53. Gef.: C, 57.40; H, 4.79; N, 3.37. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.62 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.97 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.49 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 1.8, 2.9 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 0.8, 2.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 0.8, 1.8 Hz), 7.75 (1H, s), 8.45 (1H, s).
    • (5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.79 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.00 (2H, s), 5.46 (2H, s), 6.31 (1H, dd, J = 1.9, 3.2 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 1.1, 3.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 1.1, 1.9 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
    • (6) 2-{(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 148-149 °C. Elementaranalyse für C27H22N2O5Cl2 Ber.: C, 61.72; H, 4.22; N, 5.33. Gef.: C, 61.95; H, 4.51; N, 5.47. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.15 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.05 (1H, dd, J = 1.8, 3.2 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 0.8, 3.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 0.8, 1.8 Hz), 7.69-7.80 (4H, bs), 7.82 (1H, s), 8.49 (1H, s).
    • (7) tert-Butyl-(4-butoxy-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 143-144 °C. Elementaranalyse für C24H28N2O5Cl2 Ber.: C, 58.19; H, 5.70; N, 5.65. Gef.: C, 58.31; H, 5.53; N, 5.70. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.91 (1H, bs), 5.37 (2H, s), 6.30 (1H, dd, J = 2.0, 3.4 Hz), 6.44 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.75 (1H, s), 8.47 (1H, s).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 223-224 °C. Elementaranalyse für C19H21N2O3Cl3 Ber.: C, 52.86; H, 4.90; N, 6.49. Gef.: C, 52.55; H, 4.97; N, 6.58. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.26 (2H, s), 5.40 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J = 1.8, 3.2 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 1.0, 3.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.0, 1.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.82 (3H, bs).
  • Beispiel 48
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-(2-methoxyethyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6,7-dichlor-4-hydroxy-2-(2-methoxyethyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 110,5-111 °C. Elementaranalyse für C15H15NO5Cl2 Ber.: C, 50.02; H, 4.20; N, 3.89. Gef.: C, 49.86; H, 4.44; N, 3.76. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.30 (3H, s), 3.62 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.61 (2H, t, J = 5.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.51 (1H, s), 10.95 (1H, s).
    • (2) Ethyl-4-butoxy-6,7-dichlor-2-(2-methoxyethyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 102-103 °C. Elementaranalyse für C19H23NO5Cl2 Ber.: C, 54.82; H, 5.57; N, 3.36. Gef.: C, 54.81; H, 5.35; N, 3.36. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.62 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.26 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.82 (1H, s), 8.50 (1H, s).
    • (3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-(2-methoxyethyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 142-143 °C. Elementaranalyse für C17H19NO5Cl2 Ber.: C, 52.59; H, 4.93; N, 3.61. Gef.: C, 52.58; H, 4.94; N, 3.41. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.85 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.37-4.40 (2H, m), 7.82 (1H, s), 8.48 (1H, s).
    • (4) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 122-123 °C. Elementaranalyse für C17H21NO4Cl2 Ber.: C, 54.56; H, 5.66; N, 3.74. Gef.: C, 54.34; H, 5.59; N, 3.57. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.83 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.38 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.46 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.79 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.84 (1H, s), 8.47 (1H, s).
    • (5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-2-(2-methoxyethyl)-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.69 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.43 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.99 (2H, s), 7.82 (1H, s), 8.50 (1H, s).
    • (6) 2-{(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-(2-methoxyethyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 151-152 °C. Elementaranalyse für C25H24N2O5Cl2 Ber.: C, 59.65; H, 4.81; N, 5.57. Gef.: C, 59.52; H, 4.85; N, 5.55. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.62 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.37 (2H, t, J = 4.9 Hz), 5.10 (2H, s), 7.68-7.87 (5H, m), 8.47 (1H, s).
    • (7) tert-Butyl-{4-butoxy-6,7-dichlor-2-(2-methoxyethyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 137-138 °C. Elementaranalyse für C22H30N2O5Cl2 Ber.: C, 55.82; H, 6.39; N, 5.92. Gef.: C, 55.99; H, 6.33; N, 5.76. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.64 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.80 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.30 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.15 (1H, bs), 7.80 (1H, s), 8.46 (1H, s).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-(2-methoxyethyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 241,5-242 °C. Elementaranalyse für C17H23N2O3Cl3 Ber.: C, 49.83; H, 5.66; N, 6.84. Gef.: C, 49.80; H, 5.91; N, 6.81. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.61 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.23-4.32 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.68 (3H, bs).
  • Beispiel 49
  • 3-(Aminomethyl)-4-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-4-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (9H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.48 (3H, s), 3.71-3.75 (2H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.53-7.61 (1H, m), 7.69-7.77 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.42-8.47 (1H, m).
    • (2) 4-(2-Methoxyethoxy)-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 148-149 °C. Elementaranalyse für C18H23NO5 Ber.: C, 64.85; H, 6.95; N, 4.20. Gef.: C, 64.79; H, 6.96; N, 4.09. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (9H, s), 3.49 (3H, s), 3.76-3.81 (2H, m), 4.27-4.32 (4H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 1.0, 8.0 Hz), 9.79 (1H, bs).
    • (3) 3-Hydroxymethyl-4-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelz punkt: 145-145,5 °C. Elementaranalyse für C18H25NO4 Ber.: C, 67.69; H, 7.89; N, 4.39. Gef.: C, 67.54; H, 8.06; N, 4.28. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 3.45 (3H, s), 3.58 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.75-3.79 (2H, m), 4.14-4.18 (2H, m), 4.23 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 7.44-7.52 (1H, m), 7.63-7.76 (2H, m), 8.40 (1H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz).
    • (4) 3-Chlormethyl-4-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 3.52 (3H, s), 3.76-3.82 (2H, m), 4.11-4.18 (2H, m), 4.21 (2H, bs), 4.96 (2H, bs), 7.50-7.58 (1H, m), 7.67-7.76 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz).
    • (5) 2-{{4-(2-Methoxyethoxy)-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 145-146 °C. Elementaranalyse für C26H28N2O5 Ber.: C, 68.93; H, 6.34; N, 6.18. Gef.: C, 69.07; H, 6.06; N, 6.53. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 3.47 (3H, s), 3.78-3.82 (2H, m), 4.24-4.29 (2H, m), 4.31 (2H, bs), 5.12 (2H, bs), 7.45-7.54 (1H, m), 7.65-7.92 (6H, m), 8.41 (1H, dd, J = 0.7, 8.1 Hz).
    • (6) tert-Butyl-{4-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 143-144 °C. Elementaranalyse für C23H34N2O5 Ber.: C, 66.00; H, 8.19; N, 6.69. Gef.: C, 65.73; H, 8.14; N, 6.78. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.44 (9H, s), 3.48 (3H, s), 3.74-3.79 (2H, m), 4.07-4.12 (2H, m), 4.19 (2H, bs), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.17 (1H, bs), 7.46-7.54 (1H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 0.7, 8.2 Hz).
    • (7) 3-(Aminomethyl)-4-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 205-206 °C. Elementaranalyse für C18H27N2O3Cl ¼ H2O Ber.: C, 60.16; H, 7.71; N, 7.80. Gef.: C, 59.84; H, 7.52; N, 7.82. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (9H, s), 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.89 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.63 (3H, bs).
  • Beispiel 50
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-4-hydroxy-7-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 90-91 °C. Elementaranalyse für C18H23NO4 Ber.: C, 68.12; H, 7.30; N, 4.41. Gef.: C, 67.98; H, 7.10; N, 4.22. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (9H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.54 (3H, s), 4.42 (2H, bs), 4.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 1.9, 8.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.90 (1H, s).
    • (2) Ethyl-4-butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47-1.62 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 1.7, 8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.7 Hz).
    • (3) 4-Butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 160,5-161 °C. Elementaranalyse für C20H27NO4 Ber.: C, 69.54; H, 7.88; N, 4.05. Gef.: C, 69.45; H, 8.10; N, 3.98. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.50 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.26 (2H, bs), 5.92 (1H, bs), 7.45-7.56 (2H, m), 8.13 (1H, s).
    • (4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-7-methyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 109-110 °C. Elementaranalyse für C20H29NO3 Ber.: C, 72.47; H, 8.82; N, 4.23. Gef.: C, 72.18; H, 8.75; N, 4.26. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4. Hz), 1.49-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.61 (1H, bs), 3.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.43 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz).
    • (5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-7-methyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 7.52 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz).
    • (6) 2-{(4-Butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 174-175 °C. Elementaranalyse für C28H32N2O4 ¼ H2O Ber.: C, 72.31; H, 7.04; N, 6.02. Gef.: C, 72.57; H, 7.35; N, 6.04. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.48 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.10 (2H, bs), 5.08 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 7.63-7.82 (5H, m), 8.22 (1H, d, J = 1.7 Hz).
    • (7) tert-Butyl-(4-butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 153-154 °C. Elementaranalyse für C25H38N2O4 Ber.: C, 69.74; H, 8.90; N, 6.51. Gef.: C, 69.65; H, 9.13; N, 6.56. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.63 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.56 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.8 Hz).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 231-233 °C. Elementaranalyse für C20H31N2O2Cl Ber.: C, 65.47; H, 8.52; N, 7.63. Gef.: C, 65.44; H, 8.53; N, 7.86. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.23 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.63-7.72 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.56 (3H, bs).
  • Beispiel 51
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-4-hydroxy-6-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (9H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.54 (3H, s), 4.42 (2H, bs), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 1.9, 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.86 (1H, s).
    • (2) Ethyl-4-butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47-1.60 (2H, m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.0, 8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (3) 4-Butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 153-154 °C. Elementaranalyse für C20H27NO4 Ber.: C, 69.54; H, 7.88; N, 4.05. Gef.: C, 69.59; H, 8.16; N, 4.06. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.65 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 2.52 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 6.42 (1H, bs), 7.38 (1H, dd, J = 1.3, 8.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-6-methyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 133-134 °C. Elementaranalyse für C20H29NO3 Ber.: C, 72.47; H, 8.82; N, 4.23. Gef.: C, 72.43; H, 8.80; N, 4.24. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.38 (1H, bs), 2.49 (3H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.20 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.27 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6-methyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.71 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.88 (2H, bs), 7.35 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz). 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (6) 2-{(4-Butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 170-172 °C. Elementaranalyse für C28H32N2O4 Ber.: C, 73.02; H, 7.00; N, 6.08. Gef.: C, 72.72; H, 7.05; N, 6.25. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.50 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.06 (2H, bs), 5.08 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.68-7.82 (4H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (7) tert-Butyl-(4-butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 127-129 °C. Elementaranalyse für C25H38N2O4 Ber.: C, 69.74; H, 8.90; N, 6.51. Gef.: C, 69.80; H, 8.75; N, 6.46. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.75-1.94 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.65 (1H, bs), 7.32 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.4Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 201-203 °C. Elementaranalyse für C20H31N2O2Cl Ber.: C, 65.47; H, 8.52; N, 7.63. Gef.: C, 65.50; H, 8.59; N, 7.56. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 150-1.65 (2H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.58 (3H, bs).
  • Beispiel 52
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-7-trifluormethyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-7-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 133,5-134 °C. Elementaranalyse für C18H20NO4F3 Ber.: C, 58.22; H, 5.43; N, 3.77. Gef.: C, 58.24; H, 5.48; N, 3.76. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (9H, s), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.45 (2H, bs), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.71 (1H, s).
    • (2) Ethyl-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-7-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.45 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.90-7.94 (2H, m), 8.73-8.75 (1H, m).
    • (3) 4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-7-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 169-170 °C. Elementaranalyse für C20H24NO4F3 Ber.: C, 60.14; H, 6.06; N, 3.51. Gef.: C, 60.17; H, 5.94; N, 3.45. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.26 (2H, bs), 5.02 (1H, bs), 7.84-7.95 (2H, m), 8.70 (1H, s).
    • (4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-7-trifluormethyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 98-99 °C. Elementaranalyse für C20H26NO3F3 ¼ H2O Ber.: C, 61.31; H, 6.85; N, 3.59. Gef.: C, 61.54; H, 6.83; N, 3.79. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.70 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.02 (1H, bs), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.25 (2H, bs), 4.89 (2H, bs). 7.70-7.75 (2H, m), 8.45 (1H, s).
    • (5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-7-trifluormethyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.52-1.76 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.83-7.93 (2H, m), 8.72-8.74 (1H, m).
    • (6) 2-{(4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-7-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 132-133 °C. Elementaranalyse für C28H29N2O4F3 Ber.: C, 65.36; H, 5.68; N, 5.44. Gef.: C, 65.34; H, 5.38; N, 5.49. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02 (9H, s), 1.46-1.62 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.05 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 7.70-7.86 (6H, m), 8.70 (1H, s).
    • (7) tert-Butyl-(4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-7-trifluormethyl-1,2-dihydro-3- isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C25H35N2O4F3 Ber.: C, 61.97; H, 7.28; N, 5.78. Gef.: C, 61.86; H, 7.38; N, 5.73. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.77-7.88 (2H, m), 8.66 (1H, d, J = 0.6 Hz).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-7-trifluormethyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 224-225 °C. Elementaranalyse für C20H28N2O2ClF3 Ber.: C, 57.07; H, 6.71; N, 6.66. Gef.: C, 56.77; H, 6.69; N, 6.73. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.15 (2H, bs), 4.29 (2H, bs), 8.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.66 (3H, bs).
  • Beispiel 53
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-trifluormethyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-6-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (9H, s), 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, bs), 4.51 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.79 (1H, s).
    • (2) Ethyl-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-6-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49-1.66 (2H, m), 1.76-1.9,0 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (3) 4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-6-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 164-166 °C. Elementaranalyse für C20H24NO4F3 Ber.: C, 60.14; H, 6.06; N, 3.51. Gef.: C, 60.15; H, 5.86; N, 3.43. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.28 (2H, bs), 5.01 (1H, bs), 7.79 (1H, dd, J = 1.4, 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-6-trifluormethyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 107-108 °C. Elementaranalyse für C20H26NO3F3 Ber.: C, 62.33; H, 6.80; N, 3.63. Gef.: C, 62.31; H, 6.74; N, 3.74. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.52-1.71 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.48 (1H, bs), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.23 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.94 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.5 Hz).
    • (5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-6-trifluormethyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54-1.72 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.74 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (6) 2-{(4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-6-trifluormethyl-1,2-dihydro-3- isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 123-124 °C. Elementaranalyse für C28H29N2O4F3 Ber.: C, 65.36; H, 5.68; N, 5.44. Gef.: C, 65.44; H, 5.77; N, 5.48. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.67 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.07 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 7.67-7.84 (5H, m), 8.03 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (7) tert-Butyl-(4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-6-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 153-154 °C. Elementaranalyse für C25H35N2O4F3 Ber.: C, 61.97; H, 7.28; N, 5.78. Gef.: C, 61.71; H, 7.09; N, 5.75. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.70 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.69 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-trifluormethyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 206-208 °C. Elementaranalyse für C20H28N2O2ClF3 ½ H2O Ber.: C, 55.88; H, 6.80; N, 6.52. Gef.: C, 55.71; H, 6.58; N, 6.19. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.29 (2H, bs), 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (3H, bs).
  • Beispiel 54
  • Methyl-3-{2-{3-(aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl}ethylcarbamat-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 3-[4-Butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H- isoindol-2-yl)methyl]-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl]propionsäure (0,78 g, 1,5 mMol), Diphenylphosphorylazid (0,39 ml, 1,8 mMol) und Triethylamin (0,25 ml, 1,8 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol (20 ml) gelöst und das Gemisch wurde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Methanol (1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-2-[4-butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl]ethylcarbamat (0,30 g, 36,6 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 241-243 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.58 (2H, m), 1.72-1.91 (2H, m), 3.51 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.61 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.45 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.07 (2H, s), 5.47 (1H, bs), 7.71-7.88 (5H, m), 8.47 (1H, s).
    • (2) Methyl-2-{4-butoxy-3-{{(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl}ethylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 185,5-186 °C. Elementaranalyse für C23H31N3O6Cl2 Ber.: C, 53.49; H, 6.05; N, 8.14. Gef.: C, 53.64; H, 6.11; N, 8.30. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.59 (3H, s), 3.85 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.29 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.34 (1H, s), 5.51 (1H, bs), 7.78 (1H, s), 8.46 (1H, s).
    • (3) Methyl-3-{2-{3-(aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl}ethylcarbamat-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 230-231 °C. Elementaranalyse für C18H24N3O4Cl3 Ber.: C, 47.75; H, 5.34; N, 9.28. Gef.: C, 47.47; H, 5.47; N, 9.10. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 3.29 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.47 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.44 (1H, bs), 7.93 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
  • Beispiel 55
  • N-{2-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl}ethyl}-1-pyrrolidincarbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) N-{2-{4-Butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl}ethyl}-1-pyrrolidincarbonsäureamid (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 197-198 °C. Elementaranalyse für C29H30N4O5Cl2 ½ H2O Ber.: C, 58.59; H, 5.26; N, 9.42. Gef.: C, 58.58; H, 5.54; N, 9.32. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38-1.57 (2H, m), 1.76-1.89 (6H, m), 3.23-3.30 (4H, m), 3.56 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.89 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.53 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.08 (1H, bs), 5.12 (2H, s), 7.70-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s).
    • (2) tert-Butyl-{4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2-{2-(1-pyrrolidinylcarbonyl)amino}ethyl}-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 161-162 °C. Elementaranalyse für C26H36N4O5Cl2 Ber.: C, 56.22; H, 6.53; N, 10.09. Gef.: C, 56.61; H, 6.24; N, 9.99. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.66 (2H, m), 1.80-1.91 (8H, m), 3.17-3.24 (4H, m), 3.61 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.09 (1H, bs), 6.07 (1H, bs), 7.81 (1H, s), 8.44 (1H, s).
    • (3) N-{2-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl}ethyl}-1-pyrrolidincarbonsäure-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 190-192 °C. Elementaranalyse für C21H29N4O3Cl3 3/2 H2O Ber.: C, 48.61; H, 6.17; N, 10.80. Gef.: C, 48.85; H, 6.06; N, 10.81. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.63 (2H, m), 1.79-1.91 (6H, m), 3.16-3.28 (6H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.31 (2H, bs), 6.80 (1H, bs), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.95 (3H, bs).
  • Beispiel 56
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentylbenzo{g}isochinolin-1(2H)-on-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydrobenzo{g}isochinolin-3-carboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 140-141,5 °C. Elementaranalyse für C21H23NO4 Ber.: C, 71.37; H, 6.56; N, 3.96. Gef.: C, 71.08; H, 6.36; N, 3.72. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (9H, s), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55 (2H, bs), 7.59-7.69 (2H, m), 8.05-8.12 (2H, m), 8.67 (1H, s), 9.03 (1H, s), 11.11 (1H, s).
    • (2) Ethyl-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydrobenzo{g}isochinolin-3-carboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 1.74-1.95 (2H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.52-7.67 (2H, m), 7.98-8.09 (2H, m), 8.24 (1H, s), 9.05 (1H, s)
    • (3) 4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydrobenzo{g}isochinolin-3-carbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelz punkt: 203-205 °C. Elementaranalyse für C23H27NO4 Ber.: C, 72.42; H, 7.13; N, 3.67. Gef.: C, 72.39; H, 7.05; N, 3.53. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.28 (2H, bs), 7.55-7.67 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m), 8.03-8.08 (1H, m), 8.89 (1H, s).
    • (4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-benzo{g}isochinolin-1(2H)-on (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 147-148 °C. Elementaranalyse für C23H29NO3 Ber.: C, 75.17; H, 7.95; N, 3.81. Gef.: C, 75.12; H, 8.10; N, 3.65. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.75 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.73 (1H, bs), 3.97 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.25 (2H, bs), 4.92 (2H, bs), 7.45-7.57 (2H, m), 7.76-7.80 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.94-7.99 (1H, m), 8.85 (1H, s).
    • (5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-benzo{g}isochinolin-1(2H)-on (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57-1.76 (2H, m), 1.89-2.02 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.21 (2H, bs), 4.95 (2H, bs), 7.50-7.66 (2H, m), 7.98-8.09 (2H, m), 8.20 (1H, s), 9.04 (1H, s).
    • (6) 2-{(4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydrobenzo{g}isochinolin-3-yl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 244-245 °C. Elementaranalyse für C31H32N2O4 Ber.: C, 74.98; H, 6.50; N, 5.64. Gef.: C, 74.73; H, 6.58; N, 5.60. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.53-1.71 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 4.12 (2H, bs), 4.15 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.14 (2H, s), 7.48-7.64 (2H, m), 7.68-7.83 (4H, m), 7.96-8.06 (2H, m), 8.21 (1H, s), 9.01 (1H, s).
    • (7) tert-Butyl-(4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydrobenzo{g}isochinolin-3-yl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (9H, s), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.50-1.73 (2H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.62 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.48-7.64 (2H, m), 7.94-8.06 (2H, m), 8.11 (1H, s), 9.00 (1H, s).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentylbenzo{g}isochinolin-1(2H)-on-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 231-232 °C. Elementaranalyse für C23H31N2O2Cl Ber.: C, 68.55; H, 7.55; N, 6.95. Gef.: C, 68.30; H, 7.80; N, 7.02. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.67 (2H, in), 1.90-1.97 (2H, m), 4.05 (2H, bs), 4.14 (2H, bs), 4.30 (2H, bs), 7.64-7.75 (2H, m), 8.19-8.27 (2H, m), 8.32 (1H, s), 8.63 (3H, bs), 8.99 (1H, s).
  • Beispiel 57
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-methoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-4-hydroxy-2-neopentyl-6-fluor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolin-3-carboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 130-131 °C. Elementaranalyse für C19H24NO4F Ber.: C, 65.31; H, 6.92; N, 4.01. Gef.: C, 65.32; H, 7.19; N, 3.92. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (9H, s), 1.65 (9H, s), 4.51 (2H, bs), 7.30-7.40 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 5.4, 9.0 Hz), 10.68 (1H, s).
    • (2) tert-Butyl-4-butoxy-2-neopentyl-6-fluor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.63 (9H, s), 1.73-1.86 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.00 (2H, bs), 7.18-7.27 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 2.4, 9.4 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 5.4, 8.8 Hz).
    • (3) Eine Lösung von tert-Butyl-4-butoxy-2-neopentyl-6-fluor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (6,08 g, 15 mMol) in Trifluoressigsäure (20 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 4-Butoxy-2-neopentyl-6-fluor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolin-3-carbonsäure (4,98 g, 95,0 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 141-142 °C. Elementaranalyse für C19H24NO4F Ber.: C, 65.31; H, 6.92; N, 4.01. Gef.: C, 65.38; H, 6.86; N, 3.90. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.23-7.38 (2H, m), 8.43 (1H, dd, J = 5.5, 9.1 Hz).
    • (4) Eine Lösung (8,68 g, 45 mMol) von 4-Butoxy-2-neopentyl-6-fluor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolin-3-carbonsäure (1,05 g, 3 mMol) und 20 % Natriummethoxid in Methanol wurde 6 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und nach dem Ansäuern des Gemischs mit 1N Salzsäure mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 4-Butoxy-6-methoxy-2- neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolin-3-carbonsäure (0,96 g, 88,9 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 194-196 °C. Elementaranalyse für C20H27NO5 Ber.: C, 66.46; H, 7.53; N, 3.88. Gef.: C, 66.39; H, 7.45; N, 3.88. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.13 (2H, bs), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2,4, 8.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (5) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-6-methoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 124-125 °C. Elementaranalyse für C20H29NO4 Ber.: C, 69.14; H, 8.41; N, 4.03. Gef.: C, 69.06; H, 8.41; N, 3.96. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.01 (1H, bs), 3.89 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.90 (3H, s), 4.17 (2H, bs), 4.85 (2H, bs), 6.94-6.98 (2H, m), 8.15-8.21 (1H, m).
    • (6) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6-methoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.53-1.71 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.24 (2H, bs), 4.88 (2H, bs), 7.07-7.30 (2H, m), 8.33-8.38 (1H, m).
    • (7) 2-{(4-Butoxy-6-methoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 145-146 °C. Elementaranalyse für C28H32N2O5 Ber.: C, 70.57; H, 6.77; N, 5.88. Gef.: C, 70.60; H, 6.83; N, 5.93. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.24 (2H, bs), 5.07 (2H, bs), 7.06 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63-7.83 (4H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (8) tert-Butyl-(4-butoxy-6-methoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 138-139 °C. Elementaranalyse für C25H38N2O5 Ber.: C, 67.24; H, 8.58; N, 6.27. Gef.: C, 67.31; H, 8.85; N, 6.43. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.64 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 4.11 (2H, bs), 4.56 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.03-7.09 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 9.6 Hz).
    • (9) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-methoxy-2-neopentyl-1(2H)-1-oxo-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 172-174 °C. Elementaranalyse für C20H31N2O3Cl ¼ H2O Ber.: C, 62.00; H, 8.20; N, 7.23. Gef.: C, 61.90; H, 8.11; N, 7.35. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz). 1.52-1.6.4 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.59 (3H, bs).
  • Beispiel 58
  • 3-(Aminomethyl)-6-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) 6-Benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolin-3-carbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 57 (4) ähnlichen Verfahren syntheti siert); Schmelzpunkt: 163-164°C. Elementaranalyse für C26H31NO5 Ber.: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20. Gef.: C, 71.13; H, 7.10; N, 2.94. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.59 (2H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.13 (2H, bs), 5.17 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.33-7.44 (5H, m), 8.22 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (2) 6-Benzyloxy-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 95-95,5 °C. Elementaranalyse für C26H33NO4 Ber.: C, 73.73; H, 7.85; N, 3.31. Gef.: C, 73.44; H, 7.77; N, 3.38. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.73-1.86 (2H, m), 2.57 (1H, bs), 3.80 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 5.18 (2H, s), 7.06-7.11 (2H, m), 7.31-7.47 (5H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (3) 6-Benzyloxy-4-butoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 5.21 (2H, s), 7.12-7.48 (7H, m), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz).
    • (4) 2-{(6-Benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C34H36N2O5 ½ H2O Ber.: C, 72.71; H, 6.64; N, 4.99. Gef.: C, 72.74; H, 6.42; N, 5.26. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.00 (9H, s), 1.39-1.58 (2H, m), 1.64-1.89 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.10 (2H, bs), 5.06 (2H, bs), 5.20 (2H, s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.31-7.47 (5H, m), 7.70-7.90 (4H, m), 8.30-8.35 (1H, m).
    • (5) tert-Butyl-(6-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 114-115 °C. Elementaranalyse für C31H42N2O5 Ber.: C, 71.42; H, 8.10; N, 5.36. Gef.: C, 71.34; H, 8.40; N, 5.39. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.59 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.66 (1H, bs), 5.21 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.32-7.48 (5H, m), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (6) 3-(Aminomethyl)-6-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1(2H)-1-oxo-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 234-236 °C. Elementaranalyse für C26H35N2O3Cl Ber.: C, 68.03; H, 7.69; N, 6.10. Gef.: C, 67.96; H, 7.64; N, 5.93. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (9H, s), 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.45-1.56 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.21 (2H, bs), 5.33 (2H, bs), 7.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.34-7.50 (5H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
  • Beispiel 59
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Eine Suspension von tert-Butyl-(6-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo- 1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (2,61 g, 5 mMol) und 5 % Palladiumkohle (1,5 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Ethanol (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Abfiltrieren der 5 % Palladiumkohle wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-(4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (4,98 g, 95,0 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 195,5-197 °C Elementaranalyse für C24H36N2O5 Ber.: C, 66.64; H, 8.39; N, 6.48. Gef.: C, 66.57; H, 8.58; N, 6.49. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.99 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.46-1.55 (2H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.06-7.11 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.79 (1H, bs).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1(2H)-1-oxo-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 264-266 °C. Elementaranalyse für C19H29N2O3Cl ¼ H2O Ber.: C, 61.11; H, 7.96; N, 7.50. Gef.: C, 61.22; H, 7.77; N, 7.56. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.05 (2H, bs), 4.20 (2H, bs), 7.03-7.08 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.50 (1H, s), 10.67 (1H, bs).
  • Beispiel 60
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-propoxy-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,52 g, 1,2 mMol), 1-Brompropan (0,16 ml, 1,2 mMol) und Kaliumcarbonat (0,16 g, 1,2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von amorphem tert-Butyl-(4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-6-propoxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,50 g, 89,3 %) durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Elementaranalyse für C27H42N2O5 ¼ H2O Ber.: C, 67.68; H, 8.94; N, 5.85. Gef.: C, 67.87; H, 8.89; N, 5.95. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-1.65 (2H, m), 1.79-1.93 (4H, m), 3.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.01 (2H, bs), 4.04 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.02-7.08 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 9.6 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-propoxy-1(2H)-1-oxo-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 202-204 °C. Elementaranalyse für C22H35N2O3Cl Ber.: C, 64.29; H, 8.58; N, 6.82. Gef.: C, 64.05; H, 8.29; N, 6.64. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53-1.63 (2H, m), 1.72-1.86 (4H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.10 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.07 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (3H, bs).
  • Beispiel 61
  • 3-(Aminomethyl)-4,6-dibutoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-(4,6-dibutoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 60 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C28H44N2O5 Ber.: C, 68.82; H, 9.08; N, 5.73. Gef.: C, 68.66; H, 8.87; N, 5.54. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.64 (4H, m), 1.77-1.90 (4H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.02-7.08 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 9.4 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4,6-dibutoxy-2-neopentyl-1(2H)-1-oxo-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 184-186 °C. Elementaranalyse für C23H37N2O3Cl ¾ H2O Ber.: C, 63.00; H, 8.85; N, 6.39. Gef.: C, 62.85; H, 8.88; N, 6.14. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 0.96 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42-1.60 (4H, m), 1.63-1.92 (4H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.15 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.07 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (3H, bs).
  • Beispiel 62
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-{4-butoxy-6-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 60 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C27H42N2O6 Ber.: C, 66.10; H, 8.63; N, 5.71. Gef.: C, 66.22; H, 8.59; N, 5.41. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.64 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.80-3.88 (4H, m), 4.20 (2H, bs), 4.22-4.25 (2H, m), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.66 (1H, bs), 7.08-7.13 (2H, m), 8.30-8.35 (1H, m).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1(2H)-1-oxo- isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 188-189 °C. Elementaranalyse für C22H35N2O4Cl Ber.: C, 61.89; H, 8.26; N, 6.56. Gef.: C, 61.55; H, 8.34; N, 6.59. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.71-3.75 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.25-4.30 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (3H, bs).
  • Beispiel 63
  • 3-(Aminomethyl)-7-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 5-Benzyloxy-2-(ethoxycarbonyl)benzoesäure (21,86 g, 120 mMol), Ethyl-2-(neopentylamino)acetat (20,79 g, 120 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (28,76 g, 150 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol (22,97 g, 150 mMol) in N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (300 ml) gelöst und es wurde Kaliumcarbonat (33,17 g, 240 mMol) und Benzylbromid (35,7 ml, 300 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und 20%ige Natriumethoxidlösung in Ethanol (34,04 g, 100 mMol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und die früher eluierte Komponente wurde unter Ergeben von Ethyl-7-benzyloxy-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat als Öl eingeengt. Einer Lösung des erhaltenen Ethyl-7- benzyloxy-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylats (3,26 g, 8 mMol), 1-Butanol (1,1 ml, 12 mMol) und Tributylphosphin (4,0 ml, 16 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (4,04 g, 16 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-7-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (3,61 g, 97,0 %) als Öl durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.20 (2H, bs), 7.34-7.50 (6H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz).
    • (2) 7-Benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 57 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C26H31NO5 Ber.: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20. Gef.: C, 71.11; H, 7.35; N, 3.08. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (9H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.35 (2H, bs), 5.20 (2H, s), 7.31-7.51 (6H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.6 Hz).
    • (3) 7-Benzyloxy-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 156,5-157 °C. Elementaranalyse für C26H33NO4 Ber.: C, 73.73; H, 7.85; N, 3.31. Gef.: C, 73.76; H, 7.62; N, 3.42. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.57 (1H, bs), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.23 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 5.17 (2H, s), 7.25-7.51 (6H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.2 Hz).
    • (4) 7-Benzyloxy-4-butoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.54-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 5.20 (2H, s), 7.33-7.50 (6H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz).
    • (5) 2-{(7-Benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 120-121 °C. Elementaranalyse für C34H36N2O5 Ber.: C, 73.89; H, 6.57; N, 5.07. Gef.: C, 73.77; H, 6.28; N, 5.29. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.02 (9H, s), 1.44-1.62 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.06 (2H, bs), 5.08 (2H, bs), 5.18 (2H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.67-7.90 (5H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz).
    • (6) tert-Butyl-(7-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 122-123 °C. Elementaranalyse für C31H42N2O5 Ber.: C, 71.42; H, 8.10; N, 5.36. Gef.: C, 71.31; H, 8.19; N, 5.39. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.56 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.65 (1H, bs), 5.19 (2H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz).
    • (7) 3-(Aminomethyl)-7-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1(2H)-1-oxo-isochinolin-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 202-204 °C. Elementaranalyse für C26H35N2O3Cl H2O Ber.: C, 65.46; H, 7.82; N, 5.87. Gef.: C, 65.57; H, 7.47; N, 5.49. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 5.27 (2H, s), 7.31-7.55 (6H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (3H, bs).
  • Beispiel 64
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-hydroxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-(4-butoxy-7-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 59 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 237-238 °C. Elementaranalyse für C24H36N2O5 Ber.: C, 66.64; H, 8.39; N, 6.48. Gef.: C, 66.54; H, 8.41; N, 6.36. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (9H, s), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (2H, m), 1.44-1.59 (9H, s), 1.40-1.55 (2H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 3.80 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.94 (2H, bs), 4.39 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.21 (1H, bs), 7.24 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.15 (1H, s).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-hydroxy-2-neopentyl-1(2H)-1-oxo-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 238-239 °C. Elementaranalyse für C19H29N2O3Cl Ber.: C, 61.86; H, 7.92; N, 7.59. Gef.: C, 61.80; H, 7.84; N, 7.52. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (9H, s), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.20 (2H, bs), 7.31 (1H, dd, J = 2.8, 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (3H, bs), 10.33 (1H, s).
  • Beispiel 65
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-methoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-(4-butoxy-7-methoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 60 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 171-172 °C. Elementaranalyse für C25H38N2O5 ¼ H2O Ber.: C, 66.57; H, 8.60; N, 6.21. Gef.: C, 66.65; H, 8.77; N, 6.15. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.66 (1H, bs), 7.28 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-methoxy-2-neopentyl-1(2H)-1-oxo-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 210-212 °C. Elementaranalyse für C20H31N2O3Cl Ber.: C, 62.00; H, 8.20; N, 7.23. Gef.: C, 61.97; H, 8.07; N, 7.28. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.45 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
  • Beispiel 66
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-ethoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-(4-butoxy-7-ethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 60 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 140-142 °C. Elementaranalyse für C26H40N2O5 Ber.: C, 67.80; H, 8.75; N, 6.08. Gef.: C, 67.57; H, 8.51; N, 6.10. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t J = 7.4 Hz), 1.44 (9H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.65 (1H, bs), 7.27 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-ethoxy-2-neopentyl-1(2H)-1-oxo-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C21H33N2O3Cl ½ H2O Ber.: C, 62.13; H, 8.44; N, 6.90. Gef.: C, 62.21; H, 8.40; N, 7.15. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.69-1.92 (2H, m), 3.92 (2H, bs), 4.12-4.22 (6H, m), 7.44 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.62-7.75 (2H, m), 8.54 (3H, bs).
  • Beispiel 67
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-7-propoxy-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-(4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-7-propoxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 60 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 143,5-144,5 °C. Elementaranalyse für C27H42N2O5 Ber.: C, 68.32; H, 8.92; N, 5.90. Gef.: C, 68.30; H, 8.95; N, 6.02. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.65 (2H, m), 1.76-1.92 (4H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.62 (1H, bs), 7.28 (1H, dd, J = 2.7, 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.7 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-7-propoxy-1(2H)-1-oxo-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfah ren synthetisiert); Schmelzpunkt: 216-218 °C. Elementaranalyse für C22H35N2O3Cl ¼ H2O Ber.: C, 63.60; H, 8.61; N, 6.74. Gef.: C, 63.84; H, 8.67; N, 6.80. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.70 (2H, m), 1.73-1.90 (4H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.45 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (3H, bs).
  • Beispiel 68
  • 3-(Aminomethyl)-4,7-dibutoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-(4-butoxy-7-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 60 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C28H44N2O5 Ber.: C, 68.82; H, 9.08; N, 5.73. Gef.: C, 68.79; H, 9.34; N, 5.72. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (4H, m), 1.74-1.89 (4H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.10 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.55 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.61 (1H, bs), 7.28 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.8 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4,7-dibutoxy-2-neopentyl-1(2H)-1-oxo-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 192,5-193 °C. Elementaranalyse für C23H37N2O3Cl ¼ H2O Ber.: C, 64.32; H, 8.80; N, 6.52. Gef.: C, 64.38; H, 8.83; N, 6.49. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (9H, s), 0.95-1.02 (6H, m), 1.41-1.60 (4H, m), 1.68-1.87 (4H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.44 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.54 (3H, bs).
  • Beispiel 69
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von Ethyl-6-formyl-2,3-dimethoxybenzoat (5,24 g, 22 mMol), Natriumdihydrogenphosphat (3,60 g, 30 mMol) und 2-Methyl-2-buten (10,3 ml, 96,8 mMol) in t-Butanol (20 ml), Tetrahydrofuran (20 ml) und Wasser (20 ml) wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Natriumchlorit (6,76 g, 74,8 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-(Ethoxycarbonyl)-3,4-dimethoxybenzoesäure (4,51 g, 80,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 148-149 °C. Elementaranalyse für C12H14O6 Ber.: C, 56.69; H, 5.55. Gef.: C, 56.52; H, 5.64. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) Eine Lösung von 2-(Ethoxycarbonyl)-3,4-dimethoxybenzoesäure (4,45 g, 17,5 mMol), Ethyl-2-(neopentylamino)acetat (3,47 g, 20 mMol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (3,83 g, 20 mMol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und eine 20%ige Ethanollösung von Natriumethoxid (34,04 g, 100 mMol) wurde hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-5,6-dimethoxy-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (3,21 g, 50,6 %) als Öl durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Elementaranalyse für C19H25NO6 ½ H2O Ber.: C, 61.28; H, 7.04; N, 3.76. Gef.: C, 61.61; H, 6.67; N, 3.85. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (9H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.21 (2H, bs), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.56 (1H, s).
    • (3) Ethyl-4-butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 70-71 °C. Elementaranalyse für C23H33NO6 Ber.: C, 65.85; H, 7.93; N, 3.34. Gef.: C, 65.64; H, 7.79; N, 3.45. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (9H, s), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.34-1.52 (5H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.89-3.96 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (4) 4-Butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 144-145,5 °C. Elementaranalyse für C21H29NO6 ¼ H2O Ber.: C, 63.70; H, 7.51; N, 3.54. Gef.: C, 63.81; H, 7.28; N, 3.60. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (9H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37-1.52 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.89-3.97 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.10 (2H, bs), 7.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.9 Hz).
    • (5) 4-Butoxy-5,6-dimethoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 140-141 °C. Elementaranalyse für C21H31NO5 ¼ H2O Ber.: C, 66.03; H, 8.31; N, 3.67. Gef.: C, 66.13; H, 8.22; N, 3.77. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 2.39 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.98 (3H, s), 4.17 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (6) 4-Butoxy-3-chlormethyl-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.89 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.99 (3H, s), 4.12 (2H, bs), 4.92 (2H, bs), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (7) 2-{(4-Butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 122-123 °C. Elementaranalyse für C29H34N2O6 Ber.: C, 68.76; H, 6.76; N, 5.53. Gef.: C, 68.72; H, 6.71; N, 5.58. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.99 (9H, s), 1.41-1.53 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.94-3.95 (4H, m), 3.99 (3H, s), 5.13 (2H, bs), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.67-7.84 (4H, m), 8.25 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (8) tert-Butyl-(4-butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C26H40N2O6 Ber.: C, 65.52; H, 8.46; N, 5.88. Gef.: C, 65.17; H, 8.30; N, 5.89. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.55 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 3.80 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.85 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (9) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 156-157 °C. Elementaranalyse für C21H33N2O4Cl Ber.: C, 61.08; H, 8.05; N, 6.78. Gef.: C, 60.71; H, 8.05; N, 6.78. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (9H, s), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.54 (2H, m), 1.76-1.83 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (2H, bs), 3.94 (3H, s), 4.07 (2H, bs), 4.22 (2H, s), 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.52 (3H, bs).
  • Beispiel 70
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) 2-(Ethoxycarbonyl)-4,5-dimethoxybenzoesäure (gemäß einem dem in Beispiel 69 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 130-131 °C. Elementaranalyse für C12H14O6 ¼ H2O Ber.: C, 55.70; H, 5.65. Gef.: C, 56.06; H, 5.53. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.98 (6H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, s), 7.50 (1H, s), 8.01 (1H, s).
    • (2) Ethyl-6,7-dimethoxy-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 69 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C19H25NO6 Ber.: C, 62.80; H, 6.93; N, 3.85. Gef.: C, 62.58; H, 6.89; N, 3.82 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.04 (6H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55 (2H, bs), 7.49 (1H, s), 7.85 (1H, s), 11.04 (1H, s).
    • (3) Ethyl-4-butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.01 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.15 (1H, s), 7.83 (1H, s).
    • (4) 4-Butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 209-210 °C. Elementaranalyse für C21H29NO6 Ber.: C, 64.43; H, 7.47; N, 3.58. Gef.: C, 64.14; H, 7.34; N, 3.46. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.65 (2H, m), 1.74-4.88 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.03-4.18 (7H, m), 6.60 (1H, s), 7.31 (1H, s).
    • (5) 4-Butoxy-6,7-dimethoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 142-143 °C. Elementaranalyse für C21H31NO5 ¼ H2O Ber.: C, 66.03; H, 8.31; N, 3.67. Gef.: C, 66.32; H, 8.46; N, 3.83. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.67 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 3.65 (1H, bs), 3.80 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.95 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.22 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 6.76 (1H, s), 7.57 (1H, s).
    • (6) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58-1.73 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.02 (6H, s), 4.21 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 7.12 (1H, s), 7.82 (1H, s).
    • (7) 2-{(4-Butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 210-212 °C. Elementaranalyse für C29H34N2O6 Ber.: C, 68.76; H, 6.76; N, 5.53. Gef.: C, 68.61; H, 6.65; N, 5.55. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.02 (9H, s), 1.49-1.67 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, bs), 5.07 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.68-7.83 (5H, m).
    • (8) tert-Butyl-(4-butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 197-198 °C. Elementaranalyse für C26H40N2O6 ½ H2O Ber.: C, 64.31; H, 8.51; N, 5.77. Gef.: C, 64.68; H, 8.43; N, 5.62. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.10 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.03 (1H, s), 7.77 (1H, s).
    • (9) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 231-233 °C. Elementaranalyse für C21H33N2O4Cl H2O Ber.: C, 58.53; H, 8.19; N, 6.50. Gef.: C, 58.77; H, 8.23; N, 6.61. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53-1.65 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.95 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.22 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.56 (3H, bs).
  • Beispiel 71
  • 5-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-neopentylthieno[2,3-c]pyridin-7(6H)-on-hydrochlorid
    • (1) 3-(Ethoxycarbonyl)-2-thiophencarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 69 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 80-81 °C. Elementaranalyse für C8H8O4S Ber.: C, 47.99; H, 4.03. Gef.: C, 47.91; H, 3.79. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 5.3 Hz).
    • (2) Ethyl-4-hydroxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-5-carboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 69 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 95,5-97 °C. Elementaranalyse für C15H19NO4S Ber.: C, 58.23; H, 6.19; N, 4.53. Gef.: C, 58.12; H, 6.01; N, 4.48. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (9H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, bs), 7.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.66 (1H, s).
    • (3) Ethyl-4-butoxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-5-carboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 74-74,5 °C. Elementaranalyse für C19H27NO4S Ber.: C, 62.44; H, 7.45; N, 3.83. Gef.: C, 62.48; H, 7.70; N, 3.89. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.70-1.84 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.2Hz).
    • (4) 4-Butoxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-5-carbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 111-112 °C. Elementaranalyse für C17H23NO4S Ber.: C, 60.51; H, 6.87; N, 4.15. Gef.: C, 60.53, H, 6.87; N, 4.29. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (9H, s), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43-1.61 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.31 (2H, bs), 5.98 (1H, bs), 7.34 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.2Hz).
    • (5) 4-Butoxy-5-hydroxymethyl-6-neopentylthieno[2,3-c]pyridin-7(6H)-on (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 110-111 °C. Elementaranalyse für C17H25NO3S Ber.: C, 63.13; H, 7.79; N, 4.33. Gef.: C, 63.11; H, 7.59; N, 4.44. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47-1.68 (2H, m), 1.76-1.89 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.24 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 5.4 Hz).
    • (6) 4-Butoxy-5-chlormethyl-6-neopentylthieno[2,3-c]pyridin-7(6H)-on (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.20 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.30 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 5.2 Hz).
    • (7) 2-{(4-Butoxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrothieno{2,3-c}pyridin-5-yl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 118-119 °C. Elementaranalyse für C25H28N2O4S Ber.: C, 66.35; H, 6.24; N, 6.19. Gef.: C, 66.26; H, 6.17; N, 6.27. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.03 (9H, s), 1.41-1.60 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.14 (2H, bs), 5.08 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.69-7.84 (4H, m).
    • (8) tert-Butyl-(4-butoxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-5- yl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 131-131,5 °C. Elementaranalyse für C22H34N2O4S Ber.: C, 62.53; H, 8.11; N, 6.63. Gef.: C, 62.47; H, 8.13; N, 6.63. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.46-1.68 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.70 (1H, bs), 7.27 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.5 Hz).
    • (9) 5-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-neopentylthieno[2,3-c]pyridin-7(6H)-on-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C17H27N2O2ClS ¼ H2O Ber.: C, 56.18; H, 7.63; N, 7.71. Gef.: C, 56.01; H, 7.64; N, 7.67. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (9H, s), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.56 (2H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.13 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.53 (3H, bs).
  • Beispiel 72
  • 6-(Aminomethyl)-7-butoxy-5-neopentylthieno[3,2-c]pyridin-4(5H)-on-hydrochlorid
    • (1) 2-(Ethoxycarbonyl)-3-thiophencarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 69 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 94-95 °C. Elementaranalyse für C8H8O4S Ber.: C, 47.99; H, 4.03. Gef.: C, 47.91; H, 3.79. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5.1 Hz).
    • (2) Ethyl-7-hydroxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-6-carboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 69 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 110-111 °C. Elementaranalyse für C15H19NO4S Ber.: C, 58.23; H, 6.19; N, 4.53. Gef.: C, 58.28; H, 6.19; N, 4.50. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.62 (1H, s).
    • (3) Ethyl-7-butoxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-6-carboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43-1.61 (2H, m), 1.70-1.84 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.3 Hz)
    • (4) 7-Butoxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-6-carbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 137-138 °C. Elementaranalyse für C17H23NO4S Ber.: C, 60.51; H, 6.87; N, 4.15. Gef.: C, 60.66; H, 6.86; N, 4.10. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (9H, s), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43-1.61 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 4.14 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.21 (2H, bs), 6.83 (1H, bs), 7.44 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.3Hz).
    • (5) 7-Butoxy-6-hydroxymethyl-5-neopentylthieno[3,2-c]pyridin-4(5H)-on (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 102-103 °C. Elementaranalyse für C17H25NO3S ½ H2O Ber.: C, 61.42; H, 7.88; N, 4.21. Gef.: C, 61.39; H, 7.61; N, 4.36. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47-1.66 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.10 (1H, bs), 4.04 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.15 (2H, bs), 4.83 (2H, bs), 7.22-7.26 (1H, m), 7.52-7.56 (1H, m).
    • (6) 7-Butoxy-6-chlormethyl-5-neopentylthieno[3,2-c]pyridin-4(5H)-on (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.35 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.5 Hz).
    • (7) 2-{(7-Butoxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-6-yl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 136-137 °C. Elementaranalyse für C25H28N2O4S Ber.: C, 66.35; H, 6.24; N, 6.19. Gef.: C, 66.27; H, 6.14; N, 6.22. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.02 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.14 (2H, bs), 4.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.07 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.69-7.83 (4H, m).
    • (8) tert-Butyl-(7-butoxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-6-yl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 141-142 °C. Elementaranalyse für C22H34N2O4S Ber.: C, 62.53; H, 8.11; N, 6.63. Gef.: C, 62.50; H, 8.08; N, 6.66. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.49-1.64 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.70 (1H, bs), 7.29 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 5.1 Hz).
    • (9) 6-(Aminomethyl)-7-butoxy-5-neopentylthieno[3,2-c]pyridin-4(5H)-on-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 204-206 °C. Elementaranalyse für C17H27N2O2ClS Ber.: C, 56.89; H, 7.58; N, 7.80. Gef.: C, 56.98; H, 7.46; N, 7.61. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (9H, s), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.71-1.92 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.58 (3H, bs).
  • Beispiel 74
  • 3-(Aminomethyl)-6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6-brom-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 74-75 °C. Elementaranalyse für C16H18NO4Br Ber.: C, 52.19; H, 4.93; N, 3.80. Gef.: C, 52.15; H, 4.89; N, 3.85. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.78-1.88 (1H, m), 4.39 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.14 (1H, s).
    • (2) Ethyl-6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 88-89 °C. Elementaranalyse für C20H26NO4Br Ber.: C, 56.61; H, 6.18; N, 3.30. Gef.: C, 56.64; H, 6.13; N, 3.38. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48-1.63 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (3) 6-Brom-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 177-178 °C. Elementaranalyse für C18H22NO4Br Ber.: C, 54.56; H, 5.60; N, 3.53. Gef.: C, 54.57; H, 5.63; N, 3.57. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 2.07-2.23 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (1H, bs), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (4) 6-Brom-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 92-93 °C. Elementaranalyse für C18H24NO3Br 1/2 H2O Ber.: C, 55.25; H, 6.43; N, 3.58. Gef.: C, 55.62; H, 6.35; N, 3.75. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.11-2.28 (1H, m), 2.47 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.80 (2H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (5) 6-Brom-4-butoxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52-1.75 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.04-2.23 (1H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.80 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (6) 2-{(6-Brom-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.58 (2H, m), 1.79-1.95 (2H, m), 2.08-2.22 (1H, m), 3.95-4.05 (4H, m), 5.02 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.71-7.90 (5H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (7) tert-Butyl-(6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 138-139 °C. Elementaranalyse für C23H33N2O4Br Ber.: C, 57.38; H, 6.91; N, 5.82. Gef.: C, 57.41; H, 6.79; N, 5.76. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.67 (2H, m), 1,80-1.93 (2H, m), 2.05-2.23 (1H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 133-134 °C. Elementaranalyse für C18H26N2O2BrCl ½ H2O Ber.: C, 50.66; H, 6.38; N, 6.56. Gef.: C, 51.05; H, 6.56; N, 6.68. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 1.96-2.10 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.96 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.18 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.69 (3H, bs).
  • Beispiel 75
  • Methyl-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat-hydrochlorid
    • (1) Ein Gemisch aus tert-Butyl-(6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 74 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (2,41 g, 5 mMol), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (0,21 g, 0,5 mMol) und Triethylamin (0,77 ml, 5,5 mMol) in Dimethylsulfoxid (30 ml) und Methanol (20 ml) wurde unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Palladiumacetat (0,11 g, 0,5 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre 12 h unter Rühren auf 60 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wur de in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-4-butoxy-3-{{(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (1,92 g, 83,5 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 148-149 °C. Elementaranalyse für C25H36N2O6 Ber.: C, 65.20; H, 7.88; N, 6.08. Gef.: C, 65.30; H, 7.67; N, 6.17. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, S), 1.56-1.71 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (3H, s), 4.01 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 8.09 (1H, dd, J = 1.9, 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Methyl-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 135-136 °C. Elementaranalyse für C20H29N2O4Cl Ber.: C, 60.52; H, 7.36; N, 7.06. Gef.: C, 60.20; H, 7.48; N, 7.02. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.70 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 1.99-2.11 (1H, m), 3.95-4.01 (7H, m), 4.21 (2H, s), 8.11 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.70 (3H, bs).
  • Beispiel 76
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von Methyl-4-butoxy-3-{{(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 75 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (1,61 g, 3,5 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (5 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethyl acetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 4-Butoxy-3-{{(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (1,54 g, 98,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 185-186 °C. Elementaranalyse für C24H34N2O6 Ber.: C, 64.55; H, 7.67; N, 6.27. Gef.: C, 64.77; H, 7.40; N, 6.10. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49 (9H, S), 1.50-1.72 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.37 (1H, bs), 8.08-8.13 (1H, m), 8.35-8.46 (2H, m).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 238-239 °C. Elementaranalyse für C19H27N2O4Cl Ber.: C, 59.60; H, 7.11; N, 7.32. Gef.: C, 59.42; H, 7.04; N, 7.18. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.21 (2H, s), 8.09 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
  • Beispiel 77
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 4-Butoxy-3-{{(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (Beispiel 76 (1)) (0,45 g, 3,5 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,38 g, 2 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,30 g, 2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-{(6-aminocarbonyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,35 g, 79,5 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 159-160 °C. Elementaranalyse für C24H35N3O5 Ber.: C, 64.70; H, 7.92; N, 9.43. Gef.: C, 64.53; H, 8.01; N, 9.53. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (9H, S), 1.49-1.63 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.07 (1H, bs), 5.99 (1H, bs), 6.48 (1H, bs), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 171-173 °C. Elementaranalyse für C19H28N3O3Cl H2O Ber.: C, 57.06; H, 7.56; N, 10.51. Gef.: C, 57.41; H, 7.62; N, 10.59. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.80-2.07 (3H, m), 3.94-4.00 (4H, m), 4.20 (2H, s), 7.70 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.35 (1H, s), 8.60 (3H, bs).
  • Beispiel 78
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäurenitril-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-{(6-aminocarbonyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (Beispiel 77 (1)) (0,54 g, 1,2 mMol) und Cyanurchlorid (0,66 g, 3,6 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 mMol) wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-(4-butoxy-6-cyan-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,41 g, 80,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 126-127 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.67 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.02 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäurenitril-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 135-136 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41-1.64 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 3.93-4.02 (4H, m), 4.20 (2H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.24 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.74 (3H, bs).
  • Beispiel 79
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolin-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von 4-Butoxy-3-{{(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 76 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (0,45 g, 3,5 mMol) und N-Methylmorpholin (0,13 ml, 1,2 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Ethylchlorformat (0,12 ml, 1,2 mMol) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min bei 0 °C gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Natriumtetrahydroborat (0,11 g, 3 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-(4-butoxy-6-hydroxymethyl-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,33 g, 76,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 153-154 °C. Elementaranalyse für C24H36N2O5 Ber.: C, 66.64; H, 8.39; N, 6.48. Gef.: C, 66.61; H, 8.21; N, 6.44. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.57 (11H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.11-2.24 (1H, m), 3.80 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.97 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.82 (2H, s), 5.25 (1H, bs), 7.39-7.51 (2H, m), 8.17-8.21 (1H, m).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolin-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C19H29N2O3Cl ½ H2O Ber.: C, 60.39; H, 8.00; N, 7.41. Gef.: C, 60.00; H, 7.07; N, 7.07. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.82-2.02 (3H, m), 3.91-3.99 (4H, m), 4.69 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.30 (2H, s), 5.53 (1H, bs), 7.52-7.62 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.21-8.30 (1H, m), 8.64 (3H, bs).
  • Beispiel 80
  • N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}-N'-methylharnstoff-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 4-Butoxy-3-{{(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 76 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (0,45 g, 1 mMol), Diphenylphosphorylazid (0,26 ml, 1,2 mMol) und Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol (20 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dem erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von 2N Methylamin in Tetrahydrofuran (1 ml, 2 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von amorphem t-Butyl-{4-butoxy-2-isobutyl-6-{{(methylamino)carbonyl}amino}-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,39 g, 83,0 %) aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert. Elementaranalyse für C25H38N4O5 Ber.: C, 63.27; H, 8.07; N, 11.81. Gef.: C, 62.96; H, 8.35; N, 11.55. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (6H, d, J = 5.8 Hz), 0.95 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.45-1.54 (11H, m), 1.64-1.82 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.86 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.83 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.02 (1H, bs), 5.98 (1H, bs), 6.99-7.04 (2H, m), 8.06-8.10 (1H, m), 8.39 (1H, s).
    • (2) N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}-N'-methylharnstoff-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 181-183 °C. Elementaranalyse für C20H31N4O3Cl ½ H2O Ber.: C, 57.20; H, 7.68; N, 13.34. Gef.: C, 57.13; H, 7.66; N, 13.40. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.78-2.07 (3H, m), 3.87-3.93 (4H, m), 4.14 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.74 (1H, bs), 7.48 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.53 (3H, bs), 9.60 (1H, s).
  • Beispiel 81
  • Methyl-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylcarbamat-hydrochlorid
    • (1) Methyl-4-butoxy-3-{{(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 80 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C25H38N4O5 Ber.: C, 63.14; H, 7.84; N, 8.84. Gef.: C, 62.99; H, 7.87; N, 9.01. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.09-2.23 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.09 (1H, bs), 7.36 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) Methyl-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylcarbamat-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 166-168 °C. Elementaranalyse für C20H30N3O4Cl ¼ H2O Ber.: C, 57.69; H, 7.38; N, 10.09. Gef.: C, 57.59; H, 7.66; N, 10.02. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.79-2.04 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.89-3.94 (4H, m), 4.15 (2H, d, J = 4.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.62 (3H, bs), 10.28 (1H, s).
  • Beispiel 82
  • 6-Amino-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 4-Butoxy-3-{{(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 76 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (0,45 g, 1 mMol), Diphenylphosphorylazid (0,26 ml, 1,2 mMol) und Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol (20 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dem erhaltenen Gemisch wurde 9H-Fluorenylmethanol (0,29 g, 1,5 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesi umsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und unter Ergeben von 9H-Fluoren-9-ylmethyl-4-butoxy-3-{{(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylcarbamat (0,53 g, 82,2 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 137-138 °C. Elementaranalyse für C38H45N3O6 Ber.: C, 71.34; H, 7.09; N, 6.57. Gef.: C, 71.09; H, 7.03; N, 6.63. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46 (9H, s), 1.47-1.61 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 2.09-2.23 (1H, m), 3.85 (2N, t, J = 6.4 Hz), 3.97 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.28 (1H, t, J = 6.2 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.80 (2H, bs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.29-7.46 (4H, m), 7.63 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) Einer Lösung von 9H-Fluoren-9-ylmethyl-4-butoxy-3-{{(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylcarbamat (0,45 g, 0,7 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Pyrrolidin (0,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-(6-amino-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,23 g, 79,3 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 175-176 °C. Elementaranalyse für C23H35N3O4 Ber.: C, 66.16; H, 8.45; N, 10.06. Gef.: C, 66.10; H, 8.74; N, 10.05. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46 (9H, s), 1.50-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.93 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.16 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.69 (1H, bs), 6.778-6.83 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz).
    • (3) 6-Amino-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 245-247 °C. Elementaranalyse für C18H29N3O2Cl2 Ber.: C, 55.38; H, 7.49; N, 10.76. Gef.: C, 55.02; H, 7.47; N, 10.72. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-2.02 (3H, m), 3.84-3.90 (4H, m), 4.11 (2H, d, J = 4.0 Hz), 6.30 (3H, bs), 6.91-7.01 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.60 (3H, bs).
  • Beispiel 83
  • 3-(Aminomethyl)-6-brom-4-butoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-6-brom-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 105-106 °C. Elementaranalyse für C17H20NO4Br Ber.: C, 53.42; H, 5.37; N, 3.66. Gef.: C, 53.75; H, 5.25; N, 3.61. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.78 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.72 (1H, s).
    • (2) Ethyl-6-brom-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 107,5-108 °C. Elementaranalyse für C21H28NO4Br Ber.: C, 57.54; H, 6.44; N, 3.20. Gef.: C, 57.54; H, 6.48; N, 3.18. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.61 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.65 (1H, dd, 7 = 2.0, 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (3) 6-Brom-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 4 (3) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 152-153 °C. Elementaranalyse für C19H24NO4Br Ber.: C, 55.62; H, 5.90; N, 3.41. Gef.: C, 55.58; H, 5.80; N, 3.35. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 6.50 (1H, bs), 7.67 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (4) 6-Brom-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (4) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 162-163 °C. Elementaranalyse für C19H26NO3Br Ber.: C, 57.58; H, 6.61; N, 3.53. Gef.: C, 57.60; H, 6.55; N, 3.49. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.88 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.49 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (5) 6-Brom-4-butoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 4 (5) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.70 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (6) 2-{(6-Brom-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (gemäß einem dem in Beispiel 4 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 134-136 °C. Elementaranalyse für C27H29N2O4Br Ber.: C, 61.72; H, 5.56; N, 5.33. Gef.: C, 61.92; H, 5.49; N, 5.32. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.05 (2H, bs), 5.07 (2H, s), 7.58 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.60-7.84 (4H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (7) tert-Butyl-(6-brom-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 1 (6) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 130-131 °C. Elementaranalyse für C24H35N2O4Br Ber.: C, 58.18; H, 7.12; N, 5.65. Gef.: C, 58.50; H, 7.09; N, 5.56. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.68 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.71 (1H, bs), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-6-brom-4-butoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 114-115 °C. Elementaranalyse für C19H28N2O2BrCl Ber.: C, 52.85; H, 6.54; N, 6.49. Gef.: C, 52.60; H, 6.62; N, 6.44. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.79 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (3H, bs).
  • Beispiel 84
  • Methyl-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat-hydrochlorid
    • (1) Methyl-4-butoxy-3-{{(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 75 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C26H38N2O6 Ber.: C, 65.80; H, 8.07; N, 5.90. Gef.: C, 66.03; H, 8.33; N, 6.05. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 10.6 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46 (9H, S), 1.53-1.71 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.99 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.79 (1H, bs), 8.06 (1H, dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Methyl-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 123-124 °C. Elementaranalyse für C21H31N2O4Cl Ber.: C, 61.38; H, 7.60; N, 6.82. Gef.: C, 61.08; H, 7.82; N, 6.82. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.28 (2H, s), 8.11 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.56 (3H, bs).
  • Beispiel 85
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid
    • (1) 4-Butoxy-3-{{(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 76 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 130-131 °C. Elementaranalyse für C25H36N2O6 Ber.: C, 65.20; H, 7.88; N, 6.08. Gef.: C, 64.92; H, 7.88; N, 6.04. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50 (9H, S), 1.56-1.73 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.61 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.64 (1H, bs), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.28-8.33 (2H, m).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6- isochinolincarbonsäure-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 255-257 °C. Elementaranalyse für C20H29N2O4Cl Ber.: C, 60.52; H, 7.36; N, 7.06. Gef.: C, 60.42; H, 7.35; N, 7.01. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.13 (2H, bs), 4.28 (2H, s), 8.09 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.33 (1H, bs), 8.34 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.60 (3H, bs).
  • Beispiel 86
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-{(6-aminocarbonyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 77 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 172-173 °C. Elementaranalyse für C25H37N3O5 ½ (i-Pr)2O Ber.: C, 65.86; H, 8.49; N, 8.23. Gef.: C, 65.53; H, 8.75; N, 8.17. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.68 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.97 (1H, bs), 5.91 (1H, bs), 6.39 (1H, bs), 7.75 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 237-238 °C. Elementaranalyse für C20H30N3O3Cl ½ H2O Ber.: C, 59.32; H, 7.72; N, 10.38. Gef.: C, 59.45; H, 7.63; N, 10.20. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.48-1.67 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.26 (2H, s), 7.70 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J = 1.2, 8.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.37 (1H, s), 8.58 (3H, bs).
  • Beispiel 87
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäurenitril-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-(4-butoxy-6-cyan-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 78 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 162-163 °C. Elementaranalyse für C25H35N3O4 Ber.: C, 68.00; H, 7.99; N, 9.52. Gef.: C, 67.97; H, 8.13; N, 9.44. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.70 (1H, bs), 7.68 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäurenitril-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C20H28N3O2Cl ¼ H2O Ber.: C, 62.81; H, 7.51; N, 10.99. Gef.: C, 62.98; H, 7.75; N, 10.95. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.27 (2H, bs), 7.97 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.68 (3H, bs).
  • Beispiel 88
  • N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}acetamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-(6-amino-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 82 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (0,21 g, 0,5 mMol) und Acetylchlorid (0,04 ml, 0,6 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesi umsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-{6-(acetylamino)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,19 g, 80,8 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 174-175 °C. Elementaranalyse für C25H37N3O5 Ber.: C, 65.34; H, 8.11; N, 9.14. Gef.: C, 65.32; H, 8.05; N, 9.21. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (9H, S), 1.47-1.65 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, bs), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (2) N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}acetamid-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 176-177 °C. Elementaranalyse für C20H30N3O3Cl H2O Ber.: C, 58.03; H, 7.79; N, 10.15. Gef.: C, 58.26; H, 8.11; N, 10.08. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.62 (2H, m), 1.79-2.04 (3H, m), 2.14 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.93 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (3H, bs), 10.59 (1H, s).
  • Beispiel 89
  • N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}propanamid-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-{4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(propionylamino)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 88 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.67 (2H, m) 1.80-1.94 (2H, m), 2.09-2.27 (1H, m), 2.48 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.83 (1H, bs), 7.37 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.69 (1H, bs), 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}propanamid-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (6H, m), 1.46-1.64 (2H, m), 1.72-2.14 (3H, m), 2.41-2.50 (2H, m), 3.91 (4H, bs), 4.16 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, s), 8.55 (3H, bs), 10.49 (1H, s).
  • Beispiel 90
  • N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}-2-methylpropanamid-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-{4-butoxy-2-isobutyl-6-(isobutyrylamino)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 88 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.66 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.53-2.66 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.79 (1H, bs), 7.41 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.62 (1H, bs), 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}-2-methylpropanamid-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 181-183 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.14 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48-1.64 (2H, m), 1.83-2.12 (3H, m), 2.62-2.78 (1H, m), 3.92-3.95 (4H, m), 4.16 (2H, bs), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1H, s), 8.57 (3H, bs), 10.47 (1H, s).
  • Beispiel 91
  • N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}benzamid-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-{4-butoxy-6-(benzoylamino)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 88 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (9H, S), 1.48-1.68 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.07-2.23 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.89 (1H, bs), 7.45-7.62 (4H, m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.25 (1H, bs), 7.56 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}benzamid-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.83-2.06 (3H, m), 3.93-3.98 (4H, m), 4.19 (2H, s), 7.54-7.68 (3H, m), 7.95-8.03 (3H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.58 (3H, bs), 10.77 (1H, s).
  • Beispiel 92
  • N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}cyclopentancarbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-{4-butoxy-6-{(cyclopentylcarbonyl)amino}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 88 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.74 (4H, m), 1.78-2.20 (9H, m), 2.67-2.80 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.42 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.56 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}cyclopentancarbonsäureamid-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.2 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54-2.11 (11H, m), 2.79-292 (1H, m), 3.91-3.95 (4H, m), 4.16 (2H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.55 (3H, bs), 10.49 (1H, s).
  • Beispiel 93
  • N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}methansulfonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-{4-butoxy-2-isobutyl-6-{(methylsulfonyl)amino}-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 88 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.47-1.64 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 2.10-2.23 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.23 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}methansulfonsäureamid-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-2.09 (3H, m), 3.13 (3H, s), 3.88-3.94 (4H, m), 4.17 (2H, bs), 7.40 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.58 (3H, bs), 10.57 (1H, s).
  • Beispiel 94
  • N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}benzolsulfonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-{4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-{(phenylsulfonyl)amino}-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 88 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 160-161 °C. Elementaranalyse für C29H39N3O6S Ber.: C, 62.45; H, 7.05; N, 7.53. Gef.: C, 62.35; H, 6.97; N, 7.50. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.47-1.63 (2H, m), 1.72-1.90 (2H, m), 2.07-2.20 (1H, m), 3.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.96 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41-7.58 (4H, m), 7.81-7.99 (3H, m), 8.25 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz).
    • (2) N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}benzolsulfonsäureamid-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 166-167 °C. Elementaranalyse für C24H32N3O4ClS ¼ H2O Ber.: C, 57.82; H, 6.57; N, 8.43. Gef.: C, 57.83; H, 6.49; N, 8.26. 1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.84 (6H, d, J = 7.4 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43-1.62 (2H, m), 1.75-1.99 (3H, m), 3.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.89 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.11 (2H, bs), 7.35 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.53-7.65 (3H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (3H, bs), 11.18 (1H, s).
  • Beispiel 95
  • 2-{{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}oxy}acetamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (Beispiel 59 (1)) (0,43 g, 1 mMol), Iodacetamid (0,22 g, 1,2 mMol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (0,18 ml, 1,2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 12 h bei 70 °C gerührt. Das Re aktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-{6-(2-amino-2-oxoethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,29 g, 60,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 114-115 °C. Elementaranalyse für C26H39N3O6 Ber.: C, 63.78; H, 8.03; N, 8.58. Gef.: C, 63.61; H, 7.91; N, 8.43. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, S), 1.45-1.67 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.57 (1H, bs), 7.07-7.12 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 9.4 Hz).
    • (2) 2-{{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}oxy}acetamid-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 233-235 °C. Elementaranalyse für C21H32N3O4Cl ½ H2O Ber.: C, 57.99; H, 7.65; N, 9.66. Gef.: C, 58.18; H, 7.68; N, 9.63. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.22 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.64 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.46 (1H, bs), 7.73 (1H, bs), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.54 (3H, bs).
  • Beispiel 96
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-isopropoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-(4-butoxy-6-isopropoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 95 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 130-130,5 °C. Elementaranalyse für C27H42N2O5 Ber.: C, 68.32; H, 8.92; N, 5.90. Gef.: C, 68.28; H, 8.75; N, 5.99. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.41 (6H, d, J = 5.8 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.65 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.64-4.76 (2H, m), 7.00-7.04 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 9.6 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-isopropoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 181-182 °C. Elementaranalyse für C22H35N2O3Cl Ber.: C, 64.29; H, 8.58; N, 6.82. Gef.: C, 64.10; H, 8.80; N, 6.78. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.22 (2H, bs), 4.74-4.86 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
  • Beispiel 97
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-{4-butoxy-2-neopentyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 95 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 154,5-155 °C. Elementaranalyse für C26H37N2O5F3 Ber.: C, 60.69; H, 7.25; N, 5.44. Gef.: C, 60.44; H, 7.16; N, 5.48. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.48 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.71 (1H, bs), 7.09-7.13 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfah ren synthetisiert); Schmelzpunkt: 145,5-146 °C. Elementaranalyse für C21H30N2O3ClF3 ½ H2O Ber.: C, 54.84; H, 6.79; N, 6.09. Gef.: C, 54.75; H, 6.77; N, 6.22. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.24 (2H, bs), 5.02 (2H, q, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
  • Beispiel 98
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(cyclopropylmethoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-{4-butoxy-6-(cyclopropylmethoxy)-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 95 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 154-155 °C. Elementaranalyse für C28H42N2O5 ½ H2O Ber.: C, 67.85; H, 8.74; N, 5.65. Gef.: C, 68.08; H, 8.65; N, 5.47. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.36-0.42 (2H, m), 0.65-0.75 (2H, m), 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.37 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.68 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.63 (1H, bs), 7.04-7.10 (2H, m), 8.30-8.34 (1H, m).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(cyclopropylmethoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert); Schmelzpunkt: 203-205 °C. Elementaranalyse für C23H35N2O3Cl Ber.: C, 65.31; H, 8.34; N, 6.62. Gef.: C, 65.23; H, 8.25; N, 6.71. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.34-0.42 (2H, m), 0.58-0.67 (2H, m), 0.89 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23-1.33 (1H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.03 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.50 (3H, bs).
  • Beispiel 99
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-(2-propinyloxy)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-{4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-6-(2-propinyloxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 95 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.57 (1H, t, J = 2.2 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.63 (1H, bs), 4.82 (2H, d, J = 2.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-(2-propinyloxy)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C22H31N2O3Cl ¼ H2O Ber.: C, 64.22; H, 7.72; N, 6.81. Gef.: C, 64.36; H, 7.73; N, 6.66. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.53-1.64 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.71 (1H, t, J = 2.2 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 5.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.19-7.23 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.50 (3H, bs).
  • Beispiel 100
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-isobutoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-(4-butoxy-6-isobutoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 95 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.06 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.69 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 3.84 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.69 (1H, bs), 7.04-7.08 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 9.4 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-isobutoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C23H37N2O3Cl ¼ H2O Ber.: C, 64.32; H, 8.80; N, 6.52. Gef.: C, 64.31; H, 8.87; N, 6.60. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.03-2.16 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.04 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (3H, bs).
  • Beispiel 101
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(cyclopentyloxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon- hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-{4-butoxy-6-(cyclopentyloxy)-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3- isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 95 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-1.70 (4H, m), 1.73-1.98 (8H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.68 (1H, bs), 4.86-4.90 (1H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 8.27-8.32 (1H, m).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(cyclopentyloxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C24H37N2O3Cl ¼ H2O Ber.: C, 65.29; H, 8.56; N, 6.34. Gef.: C, 65.27; H, 8.53; N, 6.18. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-2.05 (12H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.05 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 4.99 (1H, bs), 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (3H, bs).
  • Beispiel 102
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(cyclohexylmethoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-{4-butoxy-6-(cyclohexylmethoxy)-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 95 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.07-1.35 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.93 (8H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 4.10 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.63 (1H, bs), 7.03-7.08 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(cyclohexylmethoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C26H41N2O3Cl Ber.: C, 67.15; H, 8.89; N, 6.02. Gef.: C, 67.00; H, 8.83; N, 6.03. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.09-1.30 (3H, m), 1.53-1.84 (12H, m), 3.90-3.97 (4H, m), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.3, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (3H, bs).
  • Beispiel 103
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(3,3-dimethyl-2-oxobutoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-{4-butoxy-6-(3,3-dimethyl-2-oxobutoxy)-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 95 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.51-1.65 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.69 (1H, bs), 5.01 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(3,3-dimethyl-2-oxobutoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C25H39N2O4Cl ¼ H2O Ber.: C, 63.68; H, 8.44; N, 5.94. Gef.: C, 63.64; H, 8.32; N, 5.99. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (9H, s), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21 (9H, s), 1.48-1.59 (2H, m), 1.73-1.84 (2H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, bs), 4.21 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.43 (3H, bs).
  • Beispiel 104
  • Ethyl-{{(3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}oxy}acetat-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-{4-butoxy-3-{{(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}oxy}acetat (gemäß einem dem in Beispiel 95 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.67 (4H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.64 (1H, bs), 4.74 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.5, 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) Ethyl-{{(3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}oxy}acetat-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C23H35N2O5Cl ½ H2O Ber.: C, 59.54; H, 7.82; N, 6.04. Gef.: C, 59.81; H, 7.70; N, 5.99. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.61 (4H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.01 (2H, bs), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.21 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (3H, bs).
  • Beispiel 105
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(1-methyl-2-oxopropoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-{4-butoxy-6-(1-methyl-2-oxopropoxy)-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (gemäß einem dem in Beispiel 95 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) 32-11. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.52-1.70 (5H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.89 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.08-7.17 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(1-methyl-2-oxopropoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (gemäß einem dem in Beispiel 1 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert). Elementaranalyse für C23H35N2O4Cl Ber.: C, 62.93; H, 8.04; N, 6.38. Gef.: C, 62.70; H, 8.29; N, 6.39. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.60 (5H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.20 (3H, s), 3.83-4.05 (4H, m), 4.21 (2H, bs), 5.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (3H, bs).
  • Beispiel 106
  • 3-Aminomethyl-6-bromo-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon
    • (1) Einer Lösung von 4-Bromphthalanhydrid (50 g, 220 mMol) in Benzol (500 ml) wurde Aluminiumchlorid (60 g, 450 mMol) in kleinen Portionen unter Eiskühlung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat – Tetrahydrofuran (1/1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-Benzoyl-4-brombenzoesäure (33 g, 49 %) als Kristalle durch Filtration gesammelt; Schmelzpunkt: 185-187 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.73 (7H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Ein Gemisch aus 2-Benzoyl-4-brombenzoesäure (25 g, 82 mMol), Kaliumcarbonat (12 g, 87 mMol), Diethylbrommalonat (22 g, 92 mMol), Aceton (450 ml) und N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Kristalle wurden einem Gemisch aus Essigsäure (235 ml) und konzentrierter Salzsäure (360 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 8 h bei 120 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und unter Ergeben von 6-Brom-4-phenyl-1H-isochromen-3-carbonsäure (17 g, 60 %) als Kristalle getrocknet; Schmelzpunkt: 205-206 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.20-7.28 (3H, m), 7.47-7.55 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (3) Eine Lösung von 6-Brom-4-phenyl-1H-isochromen-3-carbonsäure (8,0 g, 23 mMol) und Isobutylamin (23 ml, 230 mMol) in Methanol (120 ml) wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde eine Lösung von 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (150 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration mit Wasser gesammelt. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und unter Ergeben von 6-Brom-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-3-carbonsäure (8,1 g, 87 %) als Kristalle getrocknet; Schmelzpunkt: 233-235 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21 (1H, m), 3.99 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.32-7.38 (3H, m), 7.42-7.47 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 2.0Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.4Hz).
    • (4) 6-Brom-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-3-carbonsäure (12,3 g, 30,7 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und Oxalylchlorid (3,2 ml, 36,8 mMol) und N,N-Dimethylformamid (5 Tropfen) wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumtetrahydroborat (4,0 g, 107 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 6-Brom-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (10,7 g, 90 %) als Kristalle aus Diethylether-n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 176-177 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.22 (1H, m), 2.35 (1H, t, J = 5.8Hz), 4.21 (2H, d, J = 7.6Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.8Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 7.50-7.56 (3H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.4Hz).
    • (5) Einer Lösung von 6-Brom-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (8,7 g, 22,5 mMol) und Pyridin (5 Tropfen) in Tetrahydrofuran (30 ml) und Toluol (30 ml) wurde Thionylchlorid (3,4 ml, 47,3 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben von 6-Brom-3-chlormethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolon (8,2 g, 90 %) als Kristalle unter verringertem Druck eingeengt; Schmelzpunkt: 145-146 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.22 (1H, m), 4.17 (2H, d, J = 7.6Hz), 4.37 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.49-7.55 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4Hz).
    • (7) Eine Lösung von 6-Brom-3-chlormethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolon (10 g, 24,7 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und eine Lösung von 2M Ammoniak in Ethanol (200 ml) wurden in einem Edelstahlrohr eingeschlossen und 5 h bei 140 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-Aminomethyl-6-brom-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolon (5,6 g, 53 %) als Kristalle durch Filtration gesammelt; Schmelzpunkt: 129-130 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.33 (2H, br), 2.12-2.38 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.21-7.35 (2H, m), 7.42-7.60 (4H, m), 8.32 (1H, d, J = 9.0 Hz). Elementaranalyse für C20H21BrN2O Ber.: C, 62.35; H, 5.49; N, 7.27. Gef.: C, 62.36; H, 5.64; N, 7.44.
  • Beispiel 107
  • Methyl-3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinlinon-6-carboxylat-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von 3-Aminomethyl-6-brom-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolon (gemäß einem dem in Beispiel 106 (7) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (5,6 g, 14,5 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (20 mg) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Di-t-butyldicarbonat (6,3 g, 2,9 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-6-brom-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (6,6 g, 94 %) als Kristalle aus Diethylether kristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.23 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.50 (1H, bs), 7.08 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.21-7.25 (2H, m), 7.48-7.56 (4H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.8Hz).
    • (2) Ein Gemisch aus 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-6-brom-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (3,0 g, 6,2 mMol), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (0,45 g, 1,1 mMol) und Triethylamin (0,69 g, 6,8 mMol) in Dimethylsulfoxid (30 ml) und Methanol (15 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre gerührt. Palladiumacetat (0,25 g, 1,1 mMol) wurde dem sich ergebenden Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 15 h unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre unter Erhitzen auf 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carboxylat (1,92 g, 83,5 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 205-206 °C. Elementaranalyse für C27H32N2O5 Ber.: C, 69.81; H, 6.94; N, 6.03. Gef.: C, 69.71; H, 6.80; N, 6.13. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, S), 2.26 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.47 (1H, bs), 7.23-7.28 (2H, m), 7.49-7.56 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.0Hz), 8.05 (1H, dd, J = 1.7 8.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (3) Einer Lösung von Methyl-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carboxylat (0,2 g, 0,43 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde eine Lösung von 10 % Chlorwasserstoff in Methanol (20 ml) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wur de unter Ergeben von Methyl-3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carboxylat-hydrochlorid (0,17 g, 99 %) als Kristalle aus Diethylether kristallisiert. Elementaranalyse für C22H24N2O3 HCl ¼ H2O Ber.: C, 65.18; H, 6.34; N, 6.91. Gef.: C, 65.08; H, 6.29; N, 6.86. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.42-7.46 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.54-7.62 (3H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.58 (3H, s).
  • Beispiel 108
  • 3-Aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäure-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von Methyl-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carboxylat (gemäß einem dem in Beispiel 107 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (0,28 g, 0,6 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (5 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäure (1,54 g, 98,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diethylether umkristallisiert. Elementaranalyse für C26H30N2O5 Ber.: C, 69.31; H, 6.71; N, 6.22. Gef.: C, 69.17; H, 6.59; N, 6.27. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49 (9H, S), 1.50-1.72 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.37 (1H, bs), 8.08-8.13 (1H, m), 8.35-8.46 (2H, m).
    • (2) Einer Lösung von 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäure (0,15 g, 0,33 mMol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde eine Lösung von 4N Chlorwasserstoff in Dioxan (10 ml) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-Aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäure-hydrochlorid (0,09 g, 69 %) als Kristalle aus Diethylether kristallisiert. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.21 (2H, s), 8.09 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
  • Beispiel 109
  • 3-Aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid [3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid-hydrochlorid]
    • (1) Eine Lösung von 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 108 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (0,6 g, 1,3 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,5 g, 2,6 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,4 g, 2,6 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid (0,5 g, 86 %) als Kristalle aus Diethylether-n-Hexan kristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.24 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.2Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.4Hz), 4.68 (1H, bs), 5.73 (1H, bs), 6.08 (1H, bs), 7.24-7.29 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.47-7.56 (3H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8.8, 2.0Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.8Hz).
    • (2) Einer Lösung von 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl- 1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid (0,15 g, 0,33 mMol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde eine Lösung von 4N Chlorwasserstoff in Dioxan (10 ml) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-Aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid (0,11 g, 85 %) als Kristalle aus Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 240-242 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.11 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.10 (2H, d, J = 7.2Hz), 7.39 (1H, d, 1.4Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.56-7.62 (4H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.4, 1.4Hz), 8.16 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.61 (3H, bs).
  • Beispiel 110
  • 3-Aminomethyl-6-benzyloxycarbonylamino-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 108 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (0,5 g, 1,1 mMol), Diphenylphosphorylazid (0,28 ml, 1,3 mMol) und Triethylamin (0,18 ml, 1,3 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol (20 ml) gelöst und das Gemisch wurde 2 h unter Rühren auf 100 °C erhitzt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Benzylalkohol (0,14 ml, 1,3 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h unter Rühren auf 100 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 6-Benzyloxycarbonylamino-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (0,47 g, 77 %) als Kristalle aus Diisopropylether kristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.23 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.6Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.47 (1H, bs), 5.13 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.76 (1H, s), 7.21-7.26 (2H, m), 7.34-7.75 (5H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.8, 1.8Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.8Hz).
    • (2) Einer Lösung von 6-Benzyloxycarbonylamino-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (0,07 g, 0,13 mMol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde eine Lösung von 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (10 ml) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-Aminomethyl-6-benzyloxycarbonylamino-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,05 g, 81 %) als Kristalle aus Diethylether umkristallisiert. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.08 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.08 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.35-7.37 (7H, s), 7.54-7.58 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.8, 1.8Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (3H, s), 10.16 (1H, s).
  • Beispiel 111
  • 6-Amino-3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid
    • (1) Einer gemischten Lösung von 6-Benzyloxycarbonylamino-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 110 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (0,45 g, 0,81 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Ethanol (20 ml) wurde 5%ige Palladiumkohle (0,1 g) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Amino-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (0,31 g, 87,0 %) als Kristalle durch Filtration gesammelt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.42 (9H, s), 2.22 (1H, m), 3.94 (2H, bs), 4.02 (2H, d, J = 7.4Hz), 4.15 (2H, d, J = 5.4Hz), 4.40 (1H, bs), 6.12 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.8, 2, 2Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.8Hz).
    • (2) 6-Amino-3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid wurde aus 6-Amino-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon gemäß einem dem in Beispiel 110 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05 (1H, m), 3.76 (2H, bs), 3.99 (2H, d, J = 6.6Hz), 5.44 (3H, bs), 6.00 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.84 (1H, dd, t, J = 8.8, 2.0Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.50-7.59 (3H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (3H, bs).
  • Beispiel 112
  • 6-Acetylamino-3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ein Gemisch aus 6-Amino-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 1H (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (0,1 g, 0,24 mMol), Acetylchlorid (38 mg, 0,48 mMol), Natriumhydrogencarbonat (81 mg, 0,96 mMol), Wasser (0,5 ml) und Ethylacetat (5 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 6-Acetylamino-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (80 mg, 73 %) als Kristalle aus Diisopropylether kristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.23 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.4Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.60 (1H, bs), 6.95 (1H, s), 7.24-7.28 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.47-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8Hz).
    • (2) 6-Acetylamino-3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon- hydrochlorid wurde aus 6-Acetylamino-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon gemäß einem dem in Beispiel 110 (2) ähnlichen Verfahren synthetisiert. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98 (3H, s), 2.08 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.49-7.58 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8.8, 1.8Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.45 (3H, bs), 10.28 (1H, s).
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 113 bis 130 wurden gemäß einem dem in Beispiel 106 ähnlichen Verfahren synthetisiert.
  • Beispiel 113
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-ethyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon; Schmelzpunkt: 126-127 °C.
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (2H, br), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.64 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 2.2 and 8.4 Hz), 7.45-7.57 (3H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz). Elementaranalyse für C18H17ClN2O·0.125H2O Ber.: C, 68.62; H, 5.51; N, 8.89. Gef.: C, 68.61; H, 5.40; N, 8.84.
  • Beispiel 114
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-phenyl-2-propyl-1(2H)-isochinolinon
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (2H, br), 1.71-1.93 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.28 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.2 and 8.4 Hz), 7.41-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz). Elementaranalyse für C19H19ClN2O Ber.: C, 69.83; H, 5.86; N, 8.57. Gef.: C, 69.97; H, 5.90; N, 8.49.
  • Beispiel 115
  • 3-(Aminomethyl)-2-butyl-6-chlor-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (2H, br), 1.38-1.60 (2H, m), 1.68-1.84 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8 Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz). Elementaranalyse für C20H21ClN2O Ber.: C, 70.48; H, 6.21; N, 8.22. Gef.: C, 70.27; H, 6.18; N, 8.09.
  • Beispiel 116
  • 3-(Aminomethyl)-6-brom-2-methyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (2H, br), 3.66 (2H, s), 3.84 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20-7.32 (2H, m), 7.45-7.59 (4H, m), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz). Elementaranalyse für C17H15BrN2O Ber.: C, 59.49; H, 4.41; N, 8.16. Gef.: C, 59.61; H, 4.65; N, 7.78.
  • Beispiel 117
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-pentyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.53 (6H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.2 und 8.4 Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz). Elementaranalyse für C21H23ClN2O Ber.: C, 71.07; H, 6.53; N, 7.89. Gef.: C, 70.82; H, 6.34; N, 7.72.
  • Beispiel 118
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon; Schmelzpunkt: 123-124 °C.
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.18 (2H, br), 2.12-2.38 (1H, m), 3.66 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 1.6 und 8.4 Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz). Elementaranalyse für C20H21ClN2O Ber.: C, 70.48; H, 6.21; N, 8.22. Gef.: C, 70.35; H, 6.07; N, 8.10.
  • Beispiel 119
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-(cyclohexylmethyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon.
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.47 (8H, m), 1.56-2.00 (5H, m), 3.66 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8 Hz), 7.47-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz). Elementaranalyse für C23H25ClN2O Ber.: C, 72.52; H, 6.62; N, 7.35. Gef.: C, 72.34; H, 6.76; N, 7.21.
  • Beispiel 120
  • 3-(Aminomethyl)-6,7-dichlor-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • 1H-NMR (CDCl3, freie Base) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (2H, br), 2.10-2.35 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.99 (1H, s), 7.24 (4H, d, J = 7.4 Hz), 8.53 (1H, s). Elementaranalyse für C20H19Cl2N2OF·HCl·H2O Ber.: C, 53.65; H, 4.95; N, 6.26. Gef.: C, 53.69; H, 4.84; N, 5.96.
  • Beispiel 121
  • 3-(Aminomethyl)-6,7-dichlor-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.13 (2H, br), 2.10-2.36 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.02 (1H, s), 7.20-7.32 (2H, m), 7.45-7.59 (3H, m), 8.54 (1H, s). Elementaranalyse für C20H20Cl2N2O Ber.: C, 64.01; H, 5.37; N, 7.46. Gef.: C, 63.71; H, 5.39; N, 7.23.
  • Beispiel 122
  • 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-neopentyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon; Schmelzpunkt: 173-174 °C.
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (9H, s), 1.23 (2H, br), 3.71 (2H, s), 4.30 (2H, br), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.2 und 8.4 Hz), 7.42-7.68 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz). Elementaranalyse für C21H23N2O Ber.: C, 71.07; H, 6.53; N, 7.89. Gef.: C, 70.89; H, 6.54; N, 7.61.
  • Beispiel 123
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon; Schmelzpunkt: 129-130 °C.
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.23 (2H, br), 2.17-2.40 (1H, m), 3.68 (2H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.23-7.34 (2H, m), 7.38-7.57 (5H, m), 8.44-8.52 (1H, m). Elementaranalyse für C20H22N2O Ber.: C, 78.40; H, 7.24; N, 9.14. Gef.: C, 78.30; H, 7.50; N, 9.06.
  • Beispiel 124
  • 3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon; Schmelzpunkt: 119-120 °C.
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (1H, br), 1.61 (1H, br), 2.14-2.39 (1H, m), 3.67 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.88-6.97 (1H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.40-7.56 (4H, m), 8.43-8.52 (1H, m). Elementaranalyse für c2 0H21ClN2O Ber.: C, 70.48; H, 6.21; N, 8.22. Gef.: C, 70.36; H, 6.40; N, 8.19.
  • Beispiel 125
  • 3-(Aminomethyl)-4-(4-methylphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 178-180 °C (Zers.).
    • 1H-NMR (CDCl3, freie Base) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (2H, br), 2.18-2.37 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.69 (2H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.95-7.04 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.37-7.53 (2H, m), 8.43-8.53 (1H, m). Elementaranalyse für C21H24N2O·HCl·0.5H2O Ber.: C, 68.93; H, 7.16; N, 7.66. Gef.: C, 69.25; H, 7.11; N, 7.30.
  • Beispiel 126
  • 3-(Aminomethyl)-6-fluor-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.12 (2H, br), 2.15-2.38 (1H, m), 3.67 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 2.6 und 10.6 Hz), 7.13 (1H, dt, J = 2.6 und 8.8 Hz), 7.23-7.33 (2H, m), 7.41-7.57 (3H, m), 8.48 (1H, dd, J = 5.8 und 8.8 Hz). Elementaranalyse für C20H21FN2O·0.25H2O Ber.: C, 73.04; H, 6.59; N, 8.52. Gef.: C, 73.32; H, 6.72; N, 8.43.
  • Beispiel 127
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-methoxy-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (2H, br), 2.15-2.38 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.67 (3H, s), 4.18 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.4 und 8.8 Hz), 7.23-7.34, (2H, m), 7.39-7.57 (3H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz). Elementaranalyse für C21H24N2O2 Ber.: C, 74.97; H, 7.19; N, 8.33. Gef.: C, 74.73; H, 7.40; N, 8.32.
  • Beispiel 128
  • 3-(Aminomethyl)-6-ethoxy-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (2H, br), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13-2.38 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.88 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.18 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.6 und 8.8 Hz), 7.22-7.32 (2H, m), 7.41-7.55 (3H, m), 8.39 (1H, d, = 8.8 Hz). Elementaranalyse für C22H26N2O2 Ber.: C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99. Gef.: C, 75.43; H, 7.69; N, 8.17.
  • Beispiel 129
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-6-propoxy-1(2H)-isochinolinon
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4Hz), 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (2H, br), 1.61-1.82 (2H, m), 2.13-2.38 (1H, m), 3.64 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.18 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.6 und 9.2 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.42-7.56 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 9.2 Hz). Elementaranalyse für C23H28N2O2 Ber.: C, 75.79; H, 7.74; N, 7.69. Gef.: C, 75.81; H, 7.45; N, 7.56.
  • Beispiel 130
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6,7-dimethoxy-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (2H, br), 2.15-2.40 (1H, m), 3.66 (5H, s), 4.01 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.28 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40-7.57 (3H, m), 7.87 (1H, s). Elementaranalyse für C11H26N2O3·0.5H2O Ber.: C, 70.38; H, 7.25; N, 7.46. Gef.: C, 70.56; H, 7.36; N, 7.39.
  • Beispiel 131
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäurenitril-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid (gemäß einem dem in Beispiel 109 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (0,3 g, 0,67 mMol) und Cyanurchlorid (0,37 g, 2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, 10%iger wäßriger Citronensäurelösung, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben eines amorphen Feststoffs von tert-Butyl-(6-cyan-2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,28 g, 97 %) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.24 (1H, m), 4.09 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.43 (1H, bs), 7.21-7.29 (3H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbosäurenitril-hydrochlorid wurde aus tert-Butyl-(6-cyan-2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (7) synthetisiert. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.11 (2H, d, J = 7.4Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.42-7.46 (2H, m), 7.58-7.61 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J = 1.6, 8.4Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
  • Beispiel 132
  • 3-(Aminomethyl)-4-phenyl-6-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ein Gemisch aus 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 108 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) (100 mg, 0,22 mMol), Salzsäure 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (63 mg, 0,33 mMol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (30 mg, 0,22 mMol), Pyrrolidin (31 mg, 0,44 mMol) und N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 10%ige wäßrige Citronensäurelösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-6-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1(2H)-isochinolinon (70 mg, 64 %) als amorpher Feststoff durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.79-1.99 (4H, m), 2.25 (1H, m), 3.21 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.8Hz), 4.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6.0Hz), 4.44 (1H, bs), 7.08 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.45-7.51 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 1,6Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.4Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-6-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid wurde aus 3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-6-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1(2H)-isochinolinon auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (7) synthetisiert. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.70-1.90 (4H, m), 2.11 (1H, m), 3.20 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.88 (2H, s), 4.09 (2H, d, J = 7.4Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.56-7.64 (3H, m), 7.69 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.37 (1H, d. J = 8.4Hz), 8.55 (3H, bs).
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 133 bis 141 wurden gemäß einem dem in Beispiel 132 ähnlichen Verfahren synthetisiert.
  • Beispiel 133
  • 3-Aminomethyl-N-benzyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.09 (2H, d, J = 6.6Hz), 4.36 (2H d, J = 6.0Hz), 7.22-7.34 (5H, m), 7.40-7.45 (3H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.41 (1H, d. J = 8.4Hz), 8.52 (3H, bs), 9.28 (1H, t, J = 6.0Hz).
  • Beispiel 134
  • 3-Aminomethyl-2-isobutyl-N-methyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 2.72 (3H, d, J = 4.8Hz), 3.87 (2H, s), 4.09 (2H, d, J = 6.8Hz), 7.39-7.43 (3H, m), 7.54-7.60 (3H, m), 7.95 (1H, dd, J = 8.6, 1.6Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.60 (3H, bs), 8.64 (1H, t, J = 4.8Hz).
  • Beispiel 135
  • 3-Aminomethyl-N-cyclopropyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.49-0.59 (2H, m), 0.62-0.71 (2H, m), 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.58-7.61 (3H, m), 7.94 (1H, dd, J = 8.4, 1.4Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.46 (3H, bs), 8.66 (1H, t, J = 4.0Hz).
  • Beispiel 136
  • 3-Aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-N-propyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.83 (3H, t, J = 7.4Hz), 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 2.11 (1H, m), 3.15 (2H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.39-7.43 (2H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.45 (3H, bs), 8.66 (1H, t, J = 4.8Hz).
  • Beispiel 137
  • 3-Aminomethyl-N-ethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.0), 2.11 (1H, m), 3.15-3.29 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.38-7.43 (3H, m), 7.55-7.63 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.45 (3H, bs), 8.68 (1H, t, J = 5.0Hz).
  • Beispiel 138
  • 3-Aminomethyl-N,N-dimethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.4Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.39-7.43 (2H, m), 7.54-7.61 (4H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.50 (3H, bs).
  • Beispiel 139
  • Ethyl-N-[(3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-yl)carbonyl]glycinat-hydrochlorid
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.11 (1H, m), 3.88 (2H, s), 3.94 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.39-7.43 (3H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.43 (3H, bs), 9.15 (1H, t, J = 5.6Hz).
  • Beispiel 140
  • 3-Aminomethyl-6-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.80 (6H, m), 2.11 (1H, m), 2.90-3.30 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.07 (2H, d, J = 6.4Hz), 4.80 (1H, bs), 6.83 (1H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.54-7.61 (4H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.46 (3H, bs).
  • Beispiel 141
  • 3-Aminomethyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.00-4.10 (4H, m), 7.39-7.44 (3H, m), 7.57-7.61 (3H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8.6, 1.4Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.46 (3H, bs), 9.31 (1H, t, J = 6.3Hz).
  • Beispiel 142
  • 3-Aminomethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von 4-Bromphthalanhydrid (50 g, 220 mmol) in Fluorbenzol (300 ml) wurde Aluminiumchlorid (60 g, 450 mMol) in kleinen Portionen unter Eiskühlen zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1N Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden unter Ergeben eines Feststoffs aus einem Gemisch (9:1) (7 g, 10 %) aus 2-(4-Fluorbenzoyl)-4-brombenzoesäure und 2-(4-Fluorbenzoyl)-5-brombenzoesäure aus Ethylacetat umkristallisiert. 2-(4-Fluorbenzoyl)-4-brombenzoesäure: 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.06-7.17 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.69-7.79 (3H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Ein Feststoff aus 6-Brom-4-(4-fluorphenyl)-1H-isochromen-3-carbonsäure (5,5 g, 69 %) wurde aus 2-(4-Fluorbenzoyl)-4-brombenzoesäure (7 g, 22 mMol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 106 (2) erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.21-7.27 (5H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (3) 6-Brom-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-3-carbonsäure (5,3 g, 85 %) wurde aus 6-Brom-4-(4-fluorphenyl)-1H-isochromen-3-carbonsäure (5,4 g, 14,9 mMol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 106 (3) als Kristalle erhal ten. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.28 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 7.4Hz), 7.12-7.25 (3H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4Hz).
    • (4) 6-Brom-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,9 g, 96 %) wurde aus 6-Brom-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-3-carbonsäure (5,3 g, 12,6 mMol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 106 (4) als Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 194-196 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 7.0Hz), 1.94 (1H, t, J = 6.0Hz), 2.21 (1H, m), 4.20 (2H, d, J = 7.4Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.6Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.18-7.34 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 1.8Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6Hz).
    • (5) 6-Brom-3-chlormethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,5 g, 90 %) wurde aus 6-Brom-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,8 g, 11,9 mMol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 106 (5) als Kristalle erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 7.0Hz), 2.21 (1H, m), 4.17 (2H, d, J = 7.2Hz), 4.36 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.19-7.36 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4Hz).
    • (6) 3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-6-brom-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,5 g, 86 %) wurde aus 6-Brom-3-chlormethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,5 g, 10,6 mMol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 106 (6), (7) als Kristalle erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.2Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.0Hz), 4.43 (1H, bs), 7.05 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.21-7.24 (4H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.6, 1.8Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.6Hz).
    • (7) Methyl-3-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carboxylat (1,4 g, 33 %) wurde aus 3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-6-brom-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)- isochinolinon (4,5 g, 8,9 mMol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 107 (2) als Kristalle erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ: 11.00 (6H, d, J = 7.0Hz), 1.43 (9H, s), 2.24 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.4Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.0Hz), 4.45 (1H, bs), 7.22-7.26 (4H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.0Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.4Hz).
    • (8) 3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäure (1,1 g, 92 %) wurde als Feststoff aus Methyl-3-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carboxylat (1,2 g, 2,5 mMol) auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 108 (1) erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17 (2H, m), 3.93 (2H, d, J = 7.6Hz), 3.99 (2H, d, J = 4.4Hz), 7.33 (1H, bs), 7.37-7.48 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.4H), 8.00 (1H, dd, J = 8.4, 1.4Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4Hz).
    • (9) 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid (0,57 g, 95 %) wurde als Feststoff aus 3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäure (0,6 g, 1,3 mMol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 109 (1) erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0Hz), 1.44 (9H, s), 2.26 (2H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.8Hz), 4.20 (2H, d, J = 4.8Hz), 4.62 (1H, bs), 5.12 (1H, bs), 6.03 (1H, bs), 7.22-7.26 (4H, m), 7.38 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.44 (1H, bs).
    • (10) Einer Lösung von 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid (0,5 g, 1,1 mMol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde eine 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (10 ml) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-Aminomethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)- isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid (0,37 g, 85 %) als Kristalle aus Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 218-220 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.10 (1H, m), 3.86 (2H, d, J = 4.6Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.4Hz), 7.36-7.46 (5H. m), 7.59 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.17 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.55 (3H, bs).
  • Beispiel 143
  • Methyl-3-aminomethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carboxylat-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde aus Methyl-3-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carboxylat auf dieselbe Weise wie in Beispiel 142 (10) erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.39-7.52 (5H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.50 (3H, s).
  • Beispiel 144
  • 3-Aminomethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäure-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde aus 3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäure auf dieselbe Weise wie in Beispiel 142 (10) erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.08 (1H, s, J = 7.8Hz), 7.39-7.52 (5H, m), 8.06 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.50 (3H, bs).
  • Beispiel 145
  • 3-Aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid [3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid]
  • Einer Lösung von 3-Aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid (2,04 g, 5 mMol) in Wasser (20 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (10 ml) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-Aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid (0,87 g, 82,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 208 °C.
    Elementaranalyse für C21H23N3O2
    Bar.: C, 72.18; H, 6.63; N, 12.03.
    Gef.: C, 72.10; H, 6.56; N, 11.88.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (2H, bs), 2.20-2.34 (1H, m), 3.68 (2H, s), 4.23 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.72 (1H, bs), 6.01 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 7.26-7.31 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46-7.57 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.54 (18, d, J = 8.4 Hz). Pulverröntgenkristallbeugungsdaten
    Beugungswinkel: 2θ (°) (Ångström) Abstand: d-Wert
    5.98 14.8
    7.88 11.2
    8.44 10.5
    17.1 5.19
  • Umkristallisation aus Ethylacetat auf dieselbe Weise ergab Kristalle mit einer unterschiedlichen Kristallform. Pulverröntgenkristallbeugungsdaten
    Beugungswinkel: 2θ (°) (Ångstrom) Abstand: d-Wert
    7.22 11.4
    9.80 9.02
    12.1 7.32
    13.5 6.53
    17.9 4.94
    19.6 4.52
    20.6 4.30
    21.8 4.08
  • Beispiel 146
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 4-Bromphthalanhydrid (22,70 g, 100 mMol) und Ethyl-2-(cyclopropylmethylamino)acetat (18,87 g, 120 mMol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (150 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (14,82 g, 100 mMol) und Ethyliodid (9,6 ml, 120 mMol) wurden hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (150 ml) gelöst und eine 20%ige Ethanollösung von Natriumethoxid (68,10 g, 200 mMol) wurde hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druckeingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und die früher eluierte Komponente wurde unter Ergeben von Ethyl-7-brom-2-cyclopropylmethyl-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (11,14 g, 30,4 %) als Kristalle eingeengt; Schmelzpunkt: 105-105,5 °C. Elementaranalyse für C16H16NO4Br Ber.: C, 52.48; H, 4.40; N, 3.82. Gef.: C, 52.50; H, 4.31; N, 3.80. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 0.97-1.14 (1H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.45 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.25 (1H, s). Die später eluierte Komponente wurde unter Ergeben von Ethyl-6-brom-2-cyclopropylmethyl-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (11,02 g, 30,1 %) als Kristalle eingeengt; Schmelzpunkt: 64-65 °C. Elementaranalyse für C16H16NO4Br Ber.: C, 52.48; H, 4.40; N, 3.82. Gef.: C, 52.36; H, 4.31; N, 3.87. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 0.97-1.13 (1H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.52 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.16 (1H, s).
    • (2) Einer Lösung von Ethyl-6-brom-2-cyclopropylmethyl-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (7,32 g, 20 mMol), 1-Butanol (2,7 ml, 30 mmol) und Tributylphosphin (10,0 ml, 40 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (10,09 g, 40 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-6-brom-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (7,24 g, 85,8 %) als Öl durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.39-0.57 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.13-1.31 (1H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46-1.63 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.90 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 5.4, 8.6 Hz).
    • (3) Einer Lösung von Ethyl-6-brom-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (7,18 g, 17 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Ethanol (20 ml) wurde eine wäßrige Lösung (10 ml) von Natriumhydroxid (2,04 g, 51 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 12 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Brom-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (6,41 g, 95,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 166-167 °C. Elementaranalyse für C18H20NO4Br Ber.: C, 54.84; H, 5.11; 13, 3.55. Gef.: C, 54.78; H, 4.98; N, 3.27. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.41-0.57 (4H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.35 (1H, m), 1.45-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.98-4.08 (4H, m), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.68 (1H, bs), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (4) Einer Lösung von 6-Brom-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (6,31 g, 16 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Oxalylchlorid (1,7 ml, 19,2 mMol) und N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumtetrahydroborat (2,11 g, 56 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Brom-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-3-hydroxymethyl-1(2H)-isochinolinon (5,87 g, 96,5 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 1H-112 °C. Elementaranalyse für C18H22NO3Br Ber.: C, 56.85; H, 5.83; N, 3.68. Gef.: C, 56.69; H, 5.67; N, 3.59. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.42-0.58 (4H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12-1.25 (1H, m), 1.49-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.48 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.83 (2H, s), 7.56 (1H, dd, J = 2.0, 8.6Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (5) Einer Lösung von 6-Brom-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-3-hydroxymethyl-1(2H)-isochinolinon (5,70 g, 15 mMol) in Toluol (50 ml) wurde Thionylchlorid (2,2 ml, 30 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben von 6-Brom-4-butoxy-3-chlormethyl-2-cyclopropylmethyl-1(2H)-isochinolinon (5,72 g, 95,7 %) als Kristalle unter verringertem Druck eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.44-0.61 (4H, m), 1.02-1.30 (4H, m), 1.53-1.68 (2H, m), 1.71-1.97 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.84 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (6) Eine Lösung von 6-Brom-4-butoxy-3-chlormethyl-2-cyclopropylmethyl-1(2H)-isochinolinon (5,58 g, 14 mMol) und Kaliumphthalimid (3,89 g, 21 mMol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-[(6-Brom-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (6,57 g, 94,7 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 156-157 °C. Elementaranalyse für C26H25N2O4Br Ber.: C, 61.30; H, 4.95; N, 5.50. Gef.: C, 61.39; H, 5.06; N, 5.47. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.45-0.50 (4H, m), 0.97-1.08 (4H, m), 1.44-1.61 (1H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.16 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.07 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.71-7.85 (4H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (7) Einer Lösung von 2-[(6-Brom-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (6,62 g, 13 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (0,13 ml, 2,7 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und Di-t-butyldicarbonat (4,5 ml, 19,5 mMol) wurde hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-(6-brom-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (4,41 g, 70,8 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 118-119 °C. Elementaranalyse für C23H31N2O4Br Ber.: C, 57.62; H, 6.52; N, 5.84. Gef.: C, 57.79; H, 6.37; N, 5.71. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.55 (4H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13-1.26 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.47-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.09 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.79 (1H, bs), 7.58 (1H, dd, J = 2.0, 8, 6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (8) Ein Gemisch aus tert-Butyl-(6-brom-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (4,08 g, 8,5 mMol), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (0,35 g, 0,85 mMol) und Triethylamin (1,3 ml, 9,4 mMol) in Dimethylsulfoxid (60 ml) und Methanol (40 ml) wurde 30 min unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Palladiumacetat (0,19 g, 0,85 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 h bei 70 °C unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (3,41 g, 87,7 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 139-140 °C. Elementaranalyse für C25H34N2O6 Ber.: C, 65.48; H, 7.47; N, 6.11. Gef.: C, 65.59; H, 7.53; N, 6.13. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.52-0.55 (4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.15-1.30 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.53-1.68.(2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.99 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.81 (1H, bs), 8.09 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (9) Einer Lösung von Methyl-4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (2,98 g, 6,5 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (10 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (2,62 g, 90,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 197-198 °C. Elementaranalyse für C24H32N2O6 Ber.: C, 64.85; H, 7.26; N, 6.30. Gef.: C, 64.95; H, 7.26; N, 6.29. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51-0.53 (4H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13-1.30 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.09 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.47 (1H, bs), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.30 (1H, bs), 8.39 (1H, d, J = 8.5 Hz).
    • (10) Eine Lösung von 4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (0,89 g, 2 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,77 g, 4 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,61 g, 4 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid (0,82 g, 93,2 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 202-203 °C. Elementaranalyse für C24H33N3O5 Ber.: C, 64.99; H, 7.50; N, 9.47. Gef.: C, 64.89; H, 7.68; N, 9.42. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.52-0.56 (4H, m), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.18-1.29 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.49-1.66 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.24 (1H, bs), 6.03 (1H, bs), 6.60 (1H, bs), 7.72 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.04 (1H, J = 1.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (11) Einer Lösung von 4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid (0,27 g, 0,6 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine Lösung von 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid-hydrochlorid (0,21 g, 91,3 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 164-165 °C. Elementaranalyse für C19H26N3O3Cl 0,5 H2O Ber.: C, 58.68; H, 7.00; N, 10.81. Gef.: C, 59.03; H, 6.85; N, 10.82. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.45-0.49 (4H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.09-1.21 (1H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 1.83-1.99 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.08 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.23 (2H, s), 7.71 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.38 (1H, s), 8.68 (3H, bs).
  • Beispiel 147
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von 4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (Beispiel 146 (9)) (0,45 g, 3,5 mMol) und N-Methylmorpholin (0,13 ml, 1,2 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Ethylchlorformat (0,12 ml, 1,2 mMol) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min bei 0 °C gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Natriumtetrahydroborat (0,11 g, 3 mMol) und Methanol (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-(4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-hydroxymethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,33 g, 76,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 171-172 °C. Elementaranalyse für C24H34N2O5 Ber.: C, 66.95; H, 7.96; N, 6.51. Gef.: C, 66.65; H, 7.82; N, 6.63. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51-0.56 (4H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19-1.26 (1H, m), 1.49-1.57 (11H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.27 (1H, bs), 3.82 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.80 (2H, s), 5.53 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (2) Einer Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-hydroxymethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,45 g, 3,5 mMol) in Tetrahydrofuran wurde Mangandioxid (0,12 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-(4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-formyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,33 g, 76,7 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 151-152 °C. Elementaranalyse für C24H32N2O5 Ber.: C, 67.27; H, 7.53; N, 6.54. Gef.: C, 67.08; H, 7.55; N, 6.54. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53-0.56 (4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.16-1.28 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.55-1.68 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.96 (1H, dd, J = 1.8. 8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.19 (1H, s).
    • (3) Eine Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-formyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,34 g, 0,8 mMol), p-Toluolsulfonylmethylisocyanid (0,16 g, 0,8 mMol) und Kaliumcarbonat (0,22 g, 1,6 mMol) in Methanol (10 ml) wurde 30 min zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-[4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,33 g, 76,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 160-161 °C. Elementaranalyse für C26H33N3O5 Ber.: C, 66.79; H, 7.11; N, 8.99. Gef.: C, 66.63; H, 7.14; N, 9.01. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.52-0.56 (4H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.12-1.26 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.58-1.71 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.12 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.84 (1H, bs), 7.53 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.02 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (4) Einer Lösung von tert-Butyl-[4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,19 g, 0,4 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,15 g, 93,8 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 124-126 °C. Elementaranalyse für C21H26N3O3Cl 1,25 H2O Ber.: C, 59.15; H, 6.74; N, 9.85. Gef.: C, 59.12; H, 6.58; N, 9.71. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.46-0.49 (4H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.15-1.28 (1H, m), 1.54-1.69 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.08 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.99-8.01 (3H, m), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.63 (1H, s), 8.74 (3H, bs).
  • Beispiel 148
  • (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von Ethyldiethylphosphonoacetat (0,99 ml, 5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde Natriumhydrid (0,20 g, 5 mMol) (60 % in Öl) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-formyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (Beispiel 2 (2) (2,14 g, 5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-(E)-3-(4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]methyl]-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propenat (1,92 g, 77,1 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 166-167 °C. Elementaranalyse für C28H38N2O6 Ber.: C, 67.45; H, 7.68; N, 5.62. Gef.: C, 67.40; H, 7.65; N, 5.44. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51-0.55 (4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.14-1.27 (1H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.47-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 15.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Einer Lösung von Ethyl-(E)-3-(4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]methyl]-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propenat (1,00 g, 2 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Ethanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (4 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3-(4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]methyl]-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propensäure (0,92 g, 97,9 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran- Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 229-230 °C. Elementaranalyse für C26H34N2O6 Ber.: C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95. Gef.: C, 66.05; H, 7.22; N, 5.66. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.55 (4H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.12-1.28 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.49-1.70 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.12 (1H, bs), 6.59 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.73 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (3) Eine Lösung von (E)-3-(4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]methyl]-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propensäure (0,71 g, 1,5 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,58 g, 3 mMol) und 1- Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,46 g, 3 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3-(4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]methyl]-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propenamid (0,67 g, 95,7 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 198-199 °C. Elementaranalyse für C26H35N3O5 0,5 H2O Ber.: C, 65.87; H, 7.55; N, 8.86. Gef.: C, 65.86; H, 7.89; N, 8.68. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.54 (4H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.12-1.26 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.48-1.67 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.40 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 6.05 (1H, bs), 6.60 (1H, d, J = 15.8 Hz),7.56 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 15.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (4) Einer Lösung von (E)-3-(4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]methyl]-1-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propenamid (0,38 g, 0,8 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid-hydrochlorid (0,31 g, 96,9 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 188-190 °C. Elementaranalyse für C21H28N3O3Cl 2 H2O Ber.: C, 57.07; H, 7.30; N, 9.51. Gef.: C, 56.82; H, 7.06; N, 9.49. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.45-0.48 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.13-1.24 (1H, m), 1.47-1.69 (2H, m), 1.79-1.99 (2H, m), 4.05 (2H, bs), 4.22 (2H, bs), 4.32 (2H, bs), 6.85 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.28 (1H, bs), 7.63 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.80-7.88 (3H, m), 8.30 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.68 (3H, bs).
  • Beispiel 149
  • 2-[[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 4-Fluorphthalanhydrid (24,99 g, 150 mMol) und Ethyl-2-(cyclopropylmethylamino)acetat (23,58 g, 150 mMol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (200 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (20,73 g, 150 mMol) und Ethyliodid (14,4 ml) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (300 ml) gelöst und eine 20%ige Ethanollösung von Natriumethoxid (102 g, 300 mMol) wurde hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und die früher eluierte Komponente wurde unter Ergeben von Ethyl-2-cyclopropylmethyl-7-fluor-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (13,11 g, 28,6 %) als Kristalle eingeengt; Schmelzpunkt: 88-89 °C. Elementaranalyse für C16H16NO4F Ber.: C, 62.94; H, 5.28; N, 4.59. Gef.: C, 62.96; H, 5.23; N, 4.61. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.34-0.52 (4H, m), 1.04-1.13 (1H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.35 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.51 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.44-7.50 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.6, 6.2 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 6.2, 8.4 Hz), 11.36 (1H, s). Die später eluierte Komponente wurde unter Ergeben von Ethyl-2-cyclopropylmethyl-6-fluor-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (9,34 g, 20,4 %) als Kristalle eingeengt; Schmelzpunkt: 61-62 °C. Elementaranalyse für C16H16NO4F Ber.: C, 62.94; H, 5.28; N, 4.59. Gef.: C, 62.75; H, 5.14; N, 4.64. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 1.00-1.16 (1H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.52 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.33-7.43 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J = 2.6, 9.2 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 5.4, 8.8 Hz), 11.14 (1H, s).
    • (2) Einer Lösung von Ethyl-2-cyclopropylmethyl-6-fluor-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (9,16 g, 30 mMol), 1-Butanol (3,3 ml, 45 mMol) und Tributylphosphin (14,9 ml, 60 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (15,14 g, 60 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-fluor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (9,24 g, 85,2 %) als Öl durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.39-0.57 (4H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.12-1.21 (1H, m), 1.41-1.62 (5H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.91 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.19-7.30 (1H, m), 8.73 (1H, dd, J = 2.4, 9.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 5.4, 8.8 Hz).
    • (3) Einer Lösung von Ethyl-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-fluor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (9,03 g, 25 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) und Ethanol (30 ml) wurde Natriumhydroxid (3,00 g, 75 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 12 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat ex trahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Benzylalkohol (20 ml) gelöst und die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Lösung von Natriumhydrid (5,0 g, 125 mMol) (60 % in Öl) in Benzylalkohol (20 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 12 h bei 150 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Benzyloxy-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (7,31 g, 69,4 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 178-179 °C. Elementaranalyse für C25H27NO5 Ber.: C, 71.24; H, 6.46; N, 3.32. Gef.: C, 71.21; H, 6.68; N, 3.23. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.41-0.52 (4H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18-1.32 (1H, m), 1.38-1.57 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.17 (2H, s), 6.55 (1H, bs), 6.98 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.30-7.44 (5H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (4) Einer Lösung von 6-Benzyloxy-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (7,16 g, 17 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Oxalylchlorid (1,8 ml, 20,4 mMol) und N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumtetrahydroborat (2,25 g, 59,5 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Benzyloxy-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-3-hydroxymethyl-1(2H)-isochinolinon (1,72 g, 57,1 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 96-97 °C. Elementaranalyse für C25H29NO4 Ber.: C, 73.68; H, 7.17; N, 3.44. Gef.: C, 73.53; H, 7.10; N, 3.39. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.45-0.55 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.12-1.24 (1H, m), 1.44-1.62 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.82 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.19 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.31-7.48 (5H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (5) Einer Suspension von 6-Benzyloxy-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-3-hydroxymethyl-1(2H)-isochinolinon (6,11 g, 15 mMol) in Toluol (50 ml) wurde Thionylchlorid (2,2 ml, 30 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben von 6-Benzyloxy-4-butoxy-3-chlormethyl-2-cyclopropylmethyl-1(2H)-isochinolinon (6,17 g, 96,7 %) als Kristalle unter verringertem Druck eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.47-0.55 (4H, m), 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.06-1.18 (1H, m), 1.48-1.63 (21, m), 1.79-1.86 (2H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.84 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.14-7.26 (2H, m), 7.34-7.47 (5H, m), 8.36 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (6) Eine Lösung von 6-Benzyloxy-4-butoxy-3-chlormethyl-2-cyclopropylmethyl-1(2H)-isochinolinon (5,96 g, 14 mMol) und Kaliumphthalimid (3,89 g, 21 mMol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-[(6-Benzyloxy-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (7,14 g, 95,1 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 127-128 °C. Elementaranalyse für C33H32N2O5 Ber.: C, 73.86; H, 6.01; N, 5.22. Gef.: C, 73.73; H, 5.79; N, 5.22. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.43-0.48 (4H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01-1.04 (1H, m), 1.37-1.55 (2H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.06 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.12-7.17 (2H, m), 7.30-7.46 (5H, m), 7.70-7.86 (4H, m), 8.32-8.38 (1H, m).
    • (7) Einer Lösung von 2-[(6-Benzyloxy-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (6,97 g, 13 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (1,9 ml, 39 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und es wurde Di-t-butyldicarbonat (4,5 ml, 19,5 mMol) hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-(6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (6,34 g, 96,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 106-107 °C. Elementaranalyse für C30H38N2O5 0,25 H2O Ber.: C, 70.50; H, 7.59; N, 5.48. Gef.: C, 70.61; H, 7.48; N, 5.45. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49-0.52 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15-1.26 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.51-1.62 (2H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.08 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.79 (1H, bs), 5.21 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.33-7.49 (5H, m), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (8) Eine Suspension von tert-Butyl-(6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (6,08 g, 12 mMol) und 5%iger Palladiumkohle (2,0 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) und Ethanol (30 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-(4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (4,87 g, 97,6 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 164-166 °C. Elementaranalyse für C23H32N2O5 Ber.: C, 66.32; H, 7.74; N, 6.73. Gef.: C, 66.16; H, 7.69; N, 6.82. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.48-0.52 (4H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.13-1.26 (1H, m), 1.45-1.58 (11H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 3.83 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.12 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.89 (1H, bs), 7.06-7.12 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.24 (1H, bs).
    • (9) Eine Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,42 g, 1 mMol), 2-Iodacetamid (0,27 g, 1,5 mMol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (0,22 ml, 1,5 ml) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 10 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,36 g, 76,6 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 209-210 °C. Elementaranalyse für C25H35N3O6 Ber.: C, 63.41; H, 7.45; N, 8.87. Gef.: C, 63.05; H, 7.31; N, 8.61. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.48-0.56 (4H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.15-1.26 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.48-1.69 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.09 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.62 (2H, s), 4.86 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 6.62 (1H, bs), 7.06-7.12 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz).
    • (10) Einer Lösung von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-butoxy-2- cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,28 g, 0,6 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-[[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid-hydrochlorid (0,23 g, 92,0 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 133-134 °C. Elementaranalyse für C20H28N3O4Cl 1,5 H2O Ber.: C, 54.98; H, 7.15; N, 9.62. Gef.: C, 54.84; H, 6.90; N, 9.54. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.43-0.46 (4H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12-1.21 (1H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.04 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.18 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (3H, s).
  • Beispiel 150
  • 2-[[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 4-Fluorphthalanhydrid (24,99 g, 150 mMol) und Ethyl-2-(isobutylamino)acetat (23,88 g, 150 mMol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (200 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (20,73 g, 150 mMol) und Ethyliodid (14,4 ml, 180 mMol) wurden hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (300 ml) gelöst und eine 20%ige Ethanollösung von Natriumethoxid (102 g, 300 mMol) wurde hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und die früher eluierte Komponente wurde unter Ergeben von Ethyl-7-fluor-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (19,2 g, 41,7 %) als Kristalle eingeengt; Schmelzpunkt: 104-105 °C. Elementaranalyse für C16H18NO4F Ber.: C, 62.53; H, 5.90; N, 4.56. Gef.: C, 62.81; H, 5.99; N, 4.67. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76-1.89 (1H, m), 4.41 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 8.08-8.21 (2H, m), 11.34 (1H, s). Die später eluierte Komponente wurde unter Ergeben von Ethyl-6-fluor-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (13,41 g, 29,1 %) als Kristalle eingeengt; Schmelzpunkt: 91-92 °C. Elementaranalyse für C16H18NO4F Ber.: C, 62.53; H, 5.90; N, 4.56. Gef.: C, 62.73; H, 5.83; N, 4.53. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.74-1.86 (1H, m), 4.40 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.49 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.34-7.42 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 8.45-8.51 (1H, m), 11.12 (1H, s).
    • (2) Einer Lösung von Ethyl-6-fluor-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (9,22 g, 30 mMol), 1-Butanol (3,3 ml, 45 mMol) und Tributylphosphin (14,9 ml, 60 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (15,14 g, 60 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-4-butoxy-6-fluor-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (9,25 g, 84,9 %) als Öl durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46-1.66 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.27-7.29 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 8.44-8.48 (1H, m).
    • (3) Einer Lösung von Ethyl-4-butoxy-6-fluor-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (9,09 g, 25 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) und Ethanol (30 ml) wurde Natriumhydroxid (3,00 g, 75 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 12 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Benzylalkohol (20 ml) gelöst und die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Lösung von Natriumhydrid (5,0 g, 125 mMol) (60 % in Öl) in Benzylalkohol (20 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 12 h bei 150 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (9,32 g, 88,1 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 151-152 °C. Elementaranalyse für C25H29NO5 Ber.: C, 70.90; H, 6.90; N, 3.31. Gef.: C, 70.89; H, 6.91; N, 3.37. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (6H, d, J = 7.0 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39-1.58 (2H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 2.06-2.19 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.95 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.16 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 7.32-7.45 (5H, m), 8.23 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (4) Einer Lösung von 6-Benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (7,62 g, 18 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Oxalylchlorid (1,9 ml, 21,6 mMol) und N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumtetrahydroborat (2,38 g, 63 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Benzyloxy-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (7,11 g, 96,5 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 90-91 °C. Elementaranalyse für C25H31NO4 0,25 H2O Ber.: C, 72.53; H, 7.67; N, 3.38. Gef.: C, 72.86; H, 7.71; N, 3.31. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.44 (1H, bs), 3.79 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.19 (2H, s), 7.06-7.13 (2H, m), 7.34-7.45 (4H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (5) Einer Suspension von 6-Benzyloxy-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (6,96 g, 17 mMol) in Toluol (50 ml) wurde Thionylchlorid (2,5 ml, 34 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Ergeben von 6-Benzyloxy-4-butoxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (6,90 g, 94,8 %) als Kristalle unter verringertem Druck eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.09-2.23 (1H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.80 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.13-7.47 (7H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (6) Eine Lösung von 6-Benzyloxy-4-butoxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (6,85 g, 16 mMol) und Kaliumphthalimid (4,44 g, 24 mMol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von amorphem 2-[(6-Benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1- oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (7,08 g, 82,2 %) durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93-1.01 (9H, m), 1.41-1.55 (2H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.13-7.17 (2H, m), 7.30-7.46 (5H, m), 7.68-7.87 (2H, m), 8.32-8.36 (1H, m).
    • (7) Einer Lösung von 2-[(6-Benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (7,00 g, 13 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (1,9 ml, 39 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und Di-tert-butyldicarbonat (4,5 ml, 19,5 mMol) wurde hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-(6-benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (6,44 g, 97,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 104-105 °C. Elementaranalyse für C30H40N2O5 Ber.: C, 70.84; H, 7.93; N, 5.51. Gef.: C, 70.85; H, 7.70; N, 5.48. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.62 (11H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.96 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.73 (1H, bs), 5.21 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.30-7.47 (5H, m), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (8) Eine Suspension von tert-Butyl-(6-benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (6,10 g, 12 mMol) und 5%ige Palladiumkohle (2,0 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) und Ethanol (30 ml) wurde 2 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-(4-butoxy-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (4,86 g, 96,8 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 185-186 °C. Elementaranalyse für C23N34N2O5 Ber.: C, 66.00; H, 8.19; N, 6.69. Gef.: C, 66.02; H, 8.14; N, 6.73. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46-1.58 (11H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.06-2.25 (1H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.51 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.84 (1H, bs), 7.09-7.13 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.98 (1H, bs).
    • (9) Eine Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,42 g, 1 mMol), 2-Iodacetamid (0,27 g, 1,5 mMol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (0,22 ml, 1,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 10 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-butoxu-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,37 g, 78,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 180-181 °C. Elementaranalyse für C25H37N3O6 Ber.: C, 63.14; H, 7.84; N, 8.84. Gef.: C, 62.90; H, 7.71; N, 8.98. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.67 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.05-2.23 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.62 (2H, s), 4.76 (1H, bs), 5.84 (1H, bs), 6.59 (1H, bs), 7.07-7.13 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz).
    • (10) Einer Lösung von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,29 g, 0,6 mMol) in Ethyl acetat (5 ml) wurde eine 4N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-[[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid-hydrochlorid (0,23 g, 92,0 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 248-250 °C. Elementaranalyse für C20H30N3O4Cl 0,5 H2O Ber.: C, 57.07; H, 7.42; N, 9.98. Gef.: C, 57.22; H, 7.67; N, 9.73. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.47-1.65 (2H, m), 1.73-2.04 (3H, m), 3.88-3.95 (4H, m), 4.17 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.62 (3H, s).
  • Beispiel 151
  • (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-o-isochinolinyl]-2-propenamid-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von Ethyldiethylphosphonoacetat (1,4 ml, 7 mMol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde Natriumhydrid (0,28 g, 7 mMol) (60 % in Öl) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-6-formyl-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (3,01 g, 7 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-(E)-3-(4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-2-propenat (3,11 g, 88,9 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.1 Hz).
    • (2) Einer Lösung von Ethyl-(E)-3-(4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-2-propenat (1,00 g, 2 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Ethanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (4 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3-(4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-2-propensäure (0,89 g, 97,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 207-209 °C. Elementaranalyse für C26H36N2O6 Ber.: C, 66.08; H, 7.68; N, 5.93. Gef.: C, 65.85; H, 7.52; N, 5.91. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49 (9H, s), 1.49-1.69 (2H, m), 1.83-197 (2H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.16 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (3) Eine Lösung von (E)-3-(4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propensäure (0,47 g, 1 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,38 g, 2 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,30 g, 2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3-(4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propenamid (0,41 g, 87,2 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 149-150 °C. Elementaranalyse für C26H37N3O5 0,5 H2O Ber.: C, 64.98; H, 7.97; N, 8.74. Gef.: C, 64.71; H, 7.68; N, 8.56. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.49-1.67 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.95 (1H, bs), 5.86 (1H, bs), 6.01 (1H, bs), 6.60 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 16.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (4) Einer Lösung von (E)-3-(4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propenamid (0,14 g, 0,3 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine Lösung von 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid-hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 223-225 °C. Elementaranalyse für C21H30N3O3Cl 0,5 H2O Ber.: C, 60.49; H, 7.49; N, 10.08. Gef.: C, 60.37; H, 7.77; N, 9.73. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.82-2.08 (3H, m), 3.93-3.99 (4H, m), 4.18 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.28 (1H, bs), 7.64 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.76 (1H, bs), 7.80-7.87 (2H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.64 (3H, bs).
  • Beispiel 152
  • (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid
  • (1) Einer Suspension von (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid-hydrochlorid (2,04 g, 5 mMol) in Wasser (20 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (20 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid (1,02 g, 85,0 %) als Kristalle aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 173-175 °C.
    Elementaranalyse für C21H29N3O3
    Ber.: C, 67.90; H, 7.87; N, 11.31.
    Gef.: C, 67.73; H, 7.90; N, 11.03.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (2H, bs), 1.47-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.01 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.89 (1H, bs), 6.04 (1H, bs), 6.65 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz). Pulverröntgenkristallbeugungsdaten
    Beugungswinkel: 2θ (°) (Ångström) Abstand: d-Wert
    8.62 10.2
    9.98 8.86
    17.4 5.09
    23.0 3.87
    21.9 4.06
    26.3 3.38
    24.2 3.68
  • Beispiel 153
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1,3-oxazolyl-5-yl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-6-formyl-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,34 g, 0,8 mMol), p- Toluolsulfonylmethylisocyanid (0,16 g, 0,8 mMol) und Kaliumcarbonat (0,22 g, 1,6 mMol) in Methanol (10 ml) wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,34 g, 91,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 152-153 °C. Elementaranalyse für C26H35N3O5 Ber.: C, 66.50; H, 7.51; N, 8.95. Gef.: C, 66.25; H, 7.57; N, 9.00. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.55-1.73 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.81 (1H, bs), 7.53 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz).
    • (2) Einer Lösung von tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,28 g, 0,6 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,22 g, 91,7 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 211-213 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.67 (2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 3.96-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.00-8.02 (3H, m), 8.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.64 (1H, s), 8.82 (3H, bs).
  • Beispiel 154
  • 2-[[3-(Aminomethyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid
    • (1) Einer Suspension von Benzyloxyphthalanhydrid (25,42 g, 100 mMol) in Methanol (200 ml) wurde eine 28%ige Methanollösung von Natriummethoxid (21,22 g, 110 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (200 ml) gelöst und Methyl-2-(isobutylamino)acetat (17,42 g, 120 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (23,00 g, 120 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol (18,34 g, 120 mMol) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (50 ml) gelöst und es wurde eine 28%ige Methanollösung von Natriummethoxid (38,59 g, 200 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und die früher eluierte Komponente wurde unter Ergeben von Methyl-7-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (4,76 g, 12,1 %) als Öl eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.78-1.87 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.25 (2H, s), 7.25-7.48 (6H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.34 (1H, s). Die später eluierte Komponente wurde unter Ergeben von Methyl-6-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (21,41 g, 54,4 %) als Kristalle eingeengt; Schmelzpunkt: 109-110 °C. Elementaranalyse für C22H23NO5 Ber.: C, 69.28; H, 6.08; N, 3.67. Gef.: C, 69.28; H, 5.93; N, 3.48. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.66-1.85 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.21 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.38-7.49 (5H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.12 (1H, s).
    • (2) Einer Lösung von Methyl-6-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (7,86 g, 20 mMol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde Natriumhydrid (0,96 g, 24 mMol) (60 % in Öl) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min bei 0 °C gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde N-Phenyltrifluormethansulfonimid (8,57 g, 24 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (10,50 g, 100 %) als Öl durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.92-2.05 (1H, m), 3.99 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.23-7.48 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz).
    • (3) Ein Gemisch aus Methyl-6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (10,50 g, 20 mMol), 2-Fluorphenylboronsäure (3,36 g, 24 mMol) und Natriumcarbonat (5,30 g, 50 mMol) in Toluol (50 ml), Ethanol (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde 30 Minuten unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,16 g, 1 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 12 h unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-6-benzyloxy-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (6,06 g, 65,9 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 106-107 °C. Elementaranalyse für C28H26NO4F Ber.: C, 73.19; H, 5.70; N, 3.05. Gef.: C, 73.18; H, 5.83; N, 2.86. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.05-2.19 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.86 (1H, dd, J = 7.6, 13.8 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 7.6, 13.8 Hz), 4.98 (2H, s), 6.50-6.52 (1H, m), 7.13-7.50 (10H, m), 8.43 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (4) Einer Lösung von Methyl-6-benzyloxy-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (0,46 g, 1 mMol) in Methanol (30 ml) wurde eine wäßrige Lösung (3 ml) von Lithiumhydroxid-monohydrat (0,42 g, 10 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 12 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Benzyloxy-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (0,41 g, 93,2 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 178-179 °C. Elementaranalyse für C27H24NO4F 0,25 H2O Ber.: C, 72.07; H, 5.49; N, 3.11. Gef.: C, 72.28; H, 5.20; N, 2.80. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.09-2.23 (1H, m), 3.75-3.96 (2H, m), 4.38 (1H, bs), 4.98 (2H, s), 6.49-6.51 (1H, m), 7.10-7.48 (10H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (5) Einer Lösung von 6-Benzyloxy-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (4,90 g, 11 Mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Oxalylchlorid (1,1 ml, 13,2 mMol) und N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumtetrahydroborat (1,46 g, 38,5 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Benzyloxy-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,38 g, 92,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 191-192 °C. Elementaranalyse für C27H26NO3F 0,25 H2O Ber.: C, 74.38; H, 6.13; N, 3.21. Gef.: C, 74.52; H, 6.20; N, 3.16. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.85 (1H, bs), 2.18-2.32 (1H, m), 4.08-4.29 (2H, m), 4.44 (2H, s), 4.94 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.18-7.36 (7H, m), 7.43-7.54 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (6) Einer Suspension von 6-Benzyloxy-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,31 g, 10 mMol) in Toluol (50 ml) wurde Thionylchlorid (1,5 ml, 20 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben von 6-Benzyloxy-3-chlormethyl-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,29 g, 95,3 %) als Kristalle unter verringertem Druck eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J = 7.9, 13.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.35 (1H, dd, J = 7.9, 13.1 Hz), 4.43 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.95 (2H, s), 6.36-6.38 (1H, m), 7.12-7.35 (9H, m), 7.45-7.56 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (7) Eine Lösung von 6-Benzyloxy-3-chlormethyl-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,27 g, 9,5 mMol) und Kaliumphthalimid (2,65 g, 14,3 mMol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von amorphem 2-[[6-Benzyloxy-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (5,07 g, 95,3 %) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.12-2.27 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J = 7.3, 14.8 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 7.3, 13.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.92 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.93 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01-7.45 (10H, m), 7.66-7.76 (4H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (8) Einer Lösung von 2-[[6-Benzyloxy-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (5,05 g, 9 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (1,3 ml, 27 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und es wurde Di-t-butyldicarbonat (3,1 ml, 13,5 mMol) hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl[6-benzyloxy-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]-methylcarbamat (4,27 g, 89,5 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 138-139 °C. Elementaranalyse für C32H35N2O4F Ber.: C, 72.43; H, 6.65; N, 5.28. Gef.: C, 72.27; H, 6.38; N, 5.22. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.16-2.30 (1H, m), 3.83-3.94 (1H, m), 3.99-4.38 (3H, m), 4.58 (1H, bs), 4.95 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.16-7.38 (8H, m), 7.43-7.54 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (9) Eine Suspension von tert-Butyl-[6-benzyloxy-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (3,98 g, 7,5 mMol) und 5%ige Palladiumkohle (1,5 g) in Ethanol (50 ml) wurde 2 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-[4-(2-fluorphenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (3,11 g, 94,2 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 163-164 °C. Elementaranalyse für C25H29N2O4F 0,5 H2O Ber.: C, 66.80; H, 6.73; N, 6.23. Gef.: C, 66.80; H, 6.93; N, 6.28. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.11-2.28 (1H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.02-4.21 (2H, m), 4.28-4.38 (1H, m), 4.60 (1H, bs), 6.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.13-7.23 (4H, m), 7.34-7.47 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (10) Eine Lösung von tert-Butyl-[4-(2-fluorphenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,44 g, 1 mMol), 2-Iodacetamid (0,37 g, 2 mMol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (0,30 ml, 2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 10 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,30 g, 61,2 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: Schmelzpunkt: 186-188 °C. Elementaranalyse für C27H32N3O5F 0,25 H2O Ber.: C, 64.59; H, 6.52; N, 8.37. Gef.: C, 64.74; H, 6.32; N, 7.97. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.32 (1H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 4.35 (2H, s), 4.59 (1H, bs), 5.70 (1H, bs), 6.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.50 (1H, bs), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.37 (3H, m), 7.46-7.58 (1H, m), 8.44 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (11) Einer Lösung von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,25 g, 0,5 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine Lösung von 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von amorphem 2-[[3-(Aminomethyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-oxy]acetamid (0,02 g, 10,0 %) durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.66 (2H, bs), 2.18-2.32 (1H, m), 4.07-4.28 (3H, m), 4.35 (2H, s), 5.77 (1H, bs), 6.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.51 (1H, bs), 7.05 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.22-7.35 (3H, m), 7.45-7.56 (1H, m), 8.44 (1H, d, J = 8.8 Hz).
  • Beispiel 155
  • 3-(Aminomethyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von tert-Butyl-[4-(2-fluorphenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2,-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (Beispiel 8 (9)) (2,42 g, 5,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde Natriumhydrid (0,33 g, 8,3 mMol) (60 in Öl) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min bei 0 °C gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde N-Phenyltrifluormethansulfonimid (2,97 g, 8,3 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von amorphem tert-Butyl-[4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (2,91 g, 92,4 %) durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.4.6 (9H, s), 2.17-2.31 (1H, m), 3.89-3.99 (1H, m), 4.07-4.27 (2H, m), 4.33-4.44 (1H, m), 4.59 (1H, bs), 6.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21-7.44 (1H, m), 7.48-7.60 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) Eine gemischte Lösung aus tert-Butyl-[4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (2,86 g, 5 mMol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (0,14 g, 0,25 mMol), Triethylamin (0,77 ml, 5,5 mMol) und Palladiumacetat (56 mg, 0,25 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Methanol (20 ml) wurde unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre von 5 atm 1 h unter Erhitzen auf 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (2,23 g, 92,5 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 180-181 °C. Elementaranalyse für C27H31N2O5F Ber.: C, 67.20; H, 6.48; N, 5.81. Gef.: C, 66.95; H, 6.55; N, 5.75. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19-2.33 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.89-4.43 (4H, m), 4.62 (1H, bs), 7.23-7.38 (3H, m), 7.47-7.58 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (3) Einer Lösung von Methyl-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (1,93 g, 4 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (8 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (1,77 g, 94,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 213-214 °C. Elementaranalyse für C26H29N2O5F Ber.: C, 66.65; H, 6.24; N, 5.98. Gef.: C, 66.51; H, 6.50; N, 5.99. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.19-2.32 (1H, m), 4.84 (1H, bs), 7.22-7.34 (3H, m), 7.46-7.57 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (4) Eine Lösung von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (0,70 g, 1,5 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,58 g, 3 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,46 g, 3 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid (0,67 g, 95,7 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 232-233 °C. Elementaranalyse für C26H30N3O4F Ber.: C, 66.79; H, 6.47; N, 8.99. Gef.: C, 66.39; H, 6.75; N, 8.93. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.22-2.30 (1H, m), 3.92-4.19 (3H, m), 4.32-4.40 (1H, m), 4.69 (1H, bs), 5.78 (1H, bs), 6.10 (1H, bs), 7.23-7.35 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.47-7.54 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (5) Einer Lösung von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid (0,37 g, 0,8 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid (0,30 g, 93,8 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 216-218 °C. Elementaranalyse für C21H23N3O2ClF 2 H2O Ber.: C, 57.34; H, 6.19; N, 9.55. Gef.: C, 57.41; H, 5.93; N, 9.71. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.01-2.16 (1H, m), 3.62-3.80 (1H, m), 4.02-4.23 (3H, m), 7.43-7.66 (6H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, bs), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (3H, bs).
  • Beispiel 156
  • 3-(Aminomethyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäurenitril-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid (Beispiel 10 (4)) (0,23 g, 0,5 mMol) und Cyanurchlorid (0,28 g, 1,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 mMol) wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-cyan-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3- isochinolinyl]methylcarbamat (0,19 g, 86,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 191-192 °C. Elementaranalyse für C26H28N3O3F Ber.: C, 69.47; H, 6.28; N, 9.35. Gef.: C, 69.37; H, 6.42; N, 9.24. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.18-2.32 (1H, m), 3.89-4.05 (1H, m), 4.07-4.44 (3H, m), 4.58 (1H, bs), 7.20-7.40 (4H, m), 7.50-7.61 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (2) Einer Lösung von tert-Butyl-[6-cyan-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,13 g, 0,3 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäurenitril-hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 228-230 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 3.96-4.22 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.41-7.72 (4H, m), 7.99 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.74 (3H, bs).
  • Beispiel 157
  • 2-[[3-(Aminomethyl)-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid-hydrochlorid
    • (1) Ein Gemisch aus Methyl-6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (10,26 g, 20 mMol), 3-Fluorphenylboronsäure (3,36 g, 24 mMol) und Natriumcarbonat (5,30 g, 50 mMol) in Toluol (50 ml), Ethanol (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde 30 min unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,16 g, 1 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre 12 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-6-benzyloxy-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (6,31 g, 68,7 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 127-128 °C. Elementaranalyse für C28H26NO4F Ber.: C, 73.19; H, 5.70; N, 3.05. Gef.: C, 73.03; H, 5.63; N, 2.77. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.04-2.19 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.8-4.00 (2H, m), 4.99 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96-7.21 (4H, m), 7.24-7.46 (6H, m), 8.43 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) Einer Lösung von Methyl-6-benzyloxy-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (5,97 g, 13 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) und Methanol (50 ml) wurde eine wäßrige Lösung (10 ml) von Lithiumhydroxid-monohydrat (1,64 g, 39 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 12 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und Oxalylchlorid (1,0 ml, 12 mMol) und N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumtetrahydroborat (1,32 g, 35 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 6-Benzyloxy-4-(3-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (1,39 g, 32,2 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 146-146,5 °C. Elementaranalyse für C27H26NO3F Ber.: C, 75.15; H, 6.07; N, 3.25. Gef.: C, 74.87; H, 6.06; N, 3.12. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.28 (1H, m), 2.58 (1H, bs), 4.16 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.91 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.95-7.37 (9H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (3) Einer Suspension von 6-Benzyloxy-4-(3-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (3,88 g, 9 mMol) in Toluol (30 ml) wurde Thionylchlorid (1,3 ml, 18 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben von 6-Benzyloxy-3-chlormethyl-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (3,71 g, 91,8 %) als Öl unter verringertem Druck eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.31 (1H, m), 4.14 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.35 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98-7.32 (9H, m), 7.42-7.53 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (4) Eine Lösung von 6-Benzyloxy-3-chlormethyl-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (3,60 g, 8 mMol) und Kaliumphthalimid (2,22 g, 12 mMol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-[[6-Benzyloxy-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3,95 g, 88,2 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.27 (1H, m), 4.03 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.75 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.98-7.14 (4H, m), 7.21-7.40 (6H, m), 7.68-7.78 (4H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (5) Einer Lösung von 2-[[6-Benzyloxy-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3,92 g, 7 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (1,0 ml, 21 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und Di-t-butyldicarbonat (2,4 ml, 10,5 mmol) wurde zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[(6-benzyloxy-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (3,47 g, 93,5 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 180-181 °C. Elementaranalyse für C32H35N2O4F Ber.: C, 72.43; H, 6.65; N, 5.28. Gef.: C, 72.30; H, 6.48; N, 5.32. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.28 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.16 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.94 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.89-7.35 (9H, m), 7.41-7.52 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (6) Eine Suspension von tert-Butyl-[6-benzyloxy-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (3,18 g, 6 mMol) und 5%iger Palladiumkohle (1,0 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Ethanol (20 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-[4-(3-fluorphenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (2,54 g, 96,2 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 161-163 °C. Elementaranalyse für C25H29N2O4F Ber.: C, 68.16; H, 6.64; N, 6.36. Gef.: C, 67.91; H, 6.89; N, 6.38. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.24 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.18 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.52 (1H, bs), 6.34 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.94-7.13 (4H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.87 (1H, bs), 8.26 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (7) Eine Lösung von tert-Butyl-[(4-(3-fluorphenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,44 g, 1 mMol), 2-Iodacetamid (0,37 g, 2 mMol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (0,3 ml, 2 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (10 ml) wurde 10 h bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,21 g, 42,9 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 241-242 °C. Elementaranalyse für C27H32N3O5F 0,25 H2O Ber.: C, 64.59; H, 6.52; N, 8.37. Gef.: C, 64.61; H, 6.66; N, 8.07. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19-2.34 (1H, m), 4.04 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.35 (2H, s), 4.86 (1H, bs), 6.15 (1H, bs), 6.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.59 (1H, bs), 6.99-7.25 (4H, m), 7.45-7.54 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 9.2 Hz).
    • (8) Einer Lösung von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,15 g, 0,3 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und unter Ergeben von 2-[[3-(Aminomethyl)-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid-hydrochlorid (0,12 g, 92,3 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 209-210 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.84 (2H, bs), 3.94-4.08 (2H, m), 4.39 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.18-7.41 (5H, m), 8.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.59 (3H, bs).
  • Beispiel 158
  • 3-(Aminomethyl)-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von tert-Butyl-[4-(3-fluorphenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (Beispiel 11 (6)) (1,76 g, 4 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumhydrid (0,19 g, 4,8 mMol) (60 % in Öl) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min bei 0 °C gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde N-Phenyltrifluormethansulfonimid (1,71 g, 4,8 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (2,30 g, 100 %) als Öl durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.50 (1H, bs), 6.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.96-7.08 (2H, m), 7.18-7.59 (3H, m), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) Eine gemischte Lösung von tert-Butyl-[4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (2,29 g, 4 mMol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (0,11 g, 0,2 mMol), Triethylamin (0,6 ml, 4,4 mMol) und Palladiumacetat (45 mg, 0,2 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Methanol (20 ml) wurde unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre von 5 atm 1 h unter Erhitzen auf 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (1,76 g, 91,2 %) als Kris talle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 206-208 °C. Elementaranalyse für C27H31N2O5F Ber.: C, 67.20; H, 6.48; N, 5.81. Gef.: C, 66.96; H, 6.63; N, 5.59. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.18-2.30 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.54 (1H, bs), 6.99-7.08 (2H, m), 7.18-7.27 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (3) Einer Lösung von Methyl-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (1,45 g, 3 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (6 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (1,34 g, 95,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 206-207 °C. Elementaranalyse für C26H29N2O5F Ber.: C, 66.65; H, 6.24; N, 5.98. Gef.: C, 66.39; H, 6.33; N, 5.63. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 2.10-2.29 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.17 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.49 (1H, bs), 7.05-7.27 (3H, m), 7.44-7.58 (2H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (4) Eine Lösung von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (1,17 g, 2,5 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,96 g, 5 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,76 g, 5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid (0,81 g, 69,8 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 147-149 °C. Elementaranalyse für C26H30N3O4F 0,5 H2O Ber.: C, 65.53; H, 6.56; N, 8.82. Gef.: C, 65.91; H, 6.44; N, 8.87. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.30 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.73 (1H, bs), 5.77 (1H, bs), 6.11 (1H, bs), 6.98-7.25 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45-7.56 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (5) Einer Lösung von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid (0,28 g, 0,6 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid (0,22 g, 91,7 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 292-293 °C. Elementaranalyse für C21H23N3O2ClF 0,5 H2O Ber.: C, 61.09; H, 5.86; N, 10.18. Gef.: C, 60.79; H, 6.09; N, 10.04. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.19 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.00-4.20 (2H, m), 7.26-7.45 (4H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.19 (1H, bs), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.61 (3H, bs).
  • Beispiel 159
  • (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (6,31 g, 14 mMol) und N- Methylmorpholin (1,8 ml, 16,8 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Ethylchlorformat (1,6 ml, 16,8 mMol) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min bei 0 °C gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Natriumtetrahydroborat (1,59 g, 42 mMol) und Methanol (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-(6-hydroxymethyl-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (4,73 g, 77,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 169-170 °C. Elementaranalyse für C26H32N2O4 Ber.: C, 71.53; H, 7.39; N, 6.42. Gef.: C, 71.25; H, 7.49; N, 6.35. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.04 (1H, bs), 2.16-2.29 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.66 (1H, bs), 6.89 (1H, s), 7.22-7.27 (2H, m), 7.49-1.54 (4H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (2) Einer Lösung von tert-Butyl-(6-hydroxymethyl-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (4,58 g, 10,5 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Mangandioxid (13,7 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-(6-formyl-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (4,12 g, 90,4 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 183-184 °C. Elementaranalyse für C26H30N2O4 Ber.: C, 71.87; H, 6.96; N, 6.45. Gef.: C, 71.79; H, 6.84; N, 6.36. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19-2.32 (1H, m), 4.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.51 (1H, bs), 7.26-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.51-7.59 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.95 (1H, s).
    • (3) Einer Lösung von Ethyldiethylphosphonoacetat (1,0 ml, 5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumhydrid (0,20 g, 5 mMol) (60 % in Öl) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von tert-Butyl-(6-formyl-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (2,17 g, 5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von amorphem Ethyl-(E)-3-[3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenat (2,03 g, 71,7 %) aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 147-148 °C. Elementaranalyse für C30H36N2O5 Ber.: C, 71.40; H, 7.19; N, 5.55. Gef.: C, 71.37; H, 7.15; N, 5.43. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 2.18-2.31 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.13-4.28 (4H, m), 4.53 (1H, bs), 6.37 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 7.44-7.67 (5H, m), 8.44 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (4) Einer Lösung von Ethyl-(E)-3-[3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenat (0,70 g, 1,4 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Ethanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (3 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäure (0,56 g, 84,8 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 172-173 °C. Elementaranalyse für C28H32N2O5 Ber.: C, 70.27; H, 7.16; N, 5.85. Gef.: C, 70.08; H, 6.80; N, 5.65. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, d, J = 4.0 Hz), 5.62 (1H, bs), 6.27 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.82 (1H, s), 7.33-7.40 (3H, m), 7.48-7.58 (3H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (5) Eine Lösung von (E)-3-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäure (0,33 g, 0,7 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,27 g, 1,4 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,21 g, 1,4 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäureamid (0,31 g, 93,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 146-147 °C. Elementaranalyse für C28H33N3O4 0,25 H2O Ber.: C, 70.05; H, 7.03; N, 8.75. Gef.: C, 70.08; H, 7.09; N, 8.64. 1H-NMR (CDCl3) 8: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.96 (1H, bs), 5.75 (1H, bs), 6.38 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.94 (1H, s), 7.26-7.30 (2H, m), 7.40-7.56 (5H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (6) Eine Lösung von (E)-3-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäureamid (0,24 g, 0,5 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäureamid-hydrochlorid (0,20 g, 95,2 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether um kristallisiert; Schmelzpunkt: 223-225 °C. Elementaranalyse für C23H26N3O2Cl 1,5 H2O Ber.: C, 62.93; H, 6.66; N, 9.57. Gef.: C, 63.15; H, 6.66; N, 9.34. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.06-2.16 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.08 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.19 (1H, bs), 7.31 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.42-7.44 (2H, m), 7.54-7.63 (3H, m), 7.69 (1H, bs), 7.78 (1H, dd, J = 1.2, 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.62 (3H, bs).
  • Beispiel 160
  • (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäureamid
    • (1) (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäureamid-hydrochlorid (Beispiel 159 (6)) (0,13 g, 0,3 mMol) wurde in Wasser (10 ml) gelöst und gesättigte wäßrige Kaliumcarbonatlösung (10 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäureamid (0,06 g, 54,5 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 228-230 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (2H, bs), 2.19-2.33 (1H, m), 3.69 (2H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.70 (2H, bs), 6.43 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.47-7.55 (4H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz).
  • Umkristallisation aus Ethanol-Ethylacetat ergab Kristalle einer unterschiedlichen Kristallform; Schmelzpunkt: 275-276 °C. Pulverröntgenkristallbeugungsdaten
    Beugungswinkel: 2θ (°) (Ångström) Abstand: d-Wert
    8.66 10.2
    13.6 6.50
    17.5 5.07
    21.4 4.15
  • Beispiel 161
  • 2-[[3-(Aminmethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid-hydrochlorid
    • (1) Einer Suspension von 4-Benzyloxyphthalanhydrid (2,54 g, 10 mMol) in Ethanol (30 ml) wurde eine 20%ige Ethanollösung von Natriumethoxid (3,74 g, 11 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (200 ml) gelöst und tert-Butyl-2-(isobutylamino)acetat (2,25 g, 12 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (2,30 g, 12 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol (1,84 g, 12 mMol) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und eine Lösung (6,80 g, 20 mMol) von 20 % Natriumethoxid in Ethanol wurde hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure (20 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und die früher isolierte Komponente wurde unter Ergeben von tert-Butyl-7-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (0,40 g, 9,5 %) als Öl eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.78-1.87 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.25 (2H, s), 7.25-7.48 (6H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.34 (1H, s). Die später eluierte Komponente wurde unter Ergeben von tert-Butyl-6-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (1,51 g, 35,7 %) als Kristalle eingeengt; Schmelzpunkt: 133-134 °C. Elementaranalyse für C25H29NO5 Ber.: C, 70.90; H, 6.90; N, 3.31. Gef.: C, 70.84; H, 6.85; N, 3.11. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.64 (9H, s), 1.73-1.84 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.21 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.35-7.51 (5H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.17 (1H, s).
    • (2) Einer Lösung von tert-Butyl-6-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (6,35 g, 15 mMol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde Natriumhydrid (0,72 g, 18 mMol) (60 % in Öl) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min bei 0 °C gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde N-Phenyltrifluormethansulfonimid (6,43 g, 18 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (6,62 g, 81,2 %) als Öl durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.64 (9H, s), 2.04-2.15 (1H, m), 4.03 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.18 (2H, s), 7.20-7.56 (7H, m), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz).
    • (3) Eine gemischte Lösung von tert-Butyl-6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (6,52 g, 12 mMol), Phenylboronsäure (1,76 g, 14,4 mMol) und Natriumcarbonat (3,18 g, 30 mMol) in Toluol (50 ml), Ethanol (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde 10 min bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,69 g, 0,6 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 h unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Ma gnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (5,01 g, 86,4 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 138-139 °C. Elementaranalyse für C31H33NO4 Ber.: C, 76.99; H, 6.88; N, 2.90. Gef.: C, 77.04; H, 6.80; N, 2.70. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (9H, s), 2.17-2.27 (1H, m), 3.98 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.95 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.25-7.36 (6H, m), 7.40-7.45 (4H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (4) Eine Lösung von tert-Butyl-6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (9,03 g, 25 mMol) in Trifluoressigsäure (30 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (3,50 g, 82,0 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.09-2.14 (1H, m), 3.83 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.96 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.09-7.44 (11H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.7 Hz).
    • (5) Einer Lösung von 6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (3,42 g, 8 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Oxalylchlorid (0,84 ml, 9,6 mMol) und N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumtetrahydroborat (1,06 g, 28 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-2- isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (2,92 g, 88,5 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.40 (2H, m), 4.18 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.43 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.34 (7H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 8.30 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (6) Einer Suspension von 6-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (2,89 g, 7 mMol) in Toluol (30 ml) wurde Thionylchlorid (1,0 ml, 14 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben von 6-Benzyloxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (2,61 g, 86,4 %) als Kristalle unter verringertem Druck eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.12-2.31 (1H, m), 4.16 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.37 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.3, 9.0 Hz), 7.19-7.35 (7H, m), 7.45-7.54 (3H, m), 8.41 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (7) Eine Lösung von 6-Benzyloxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (2,59 g, 6 mMol) und Kaliumphthalimid (1,67 g, 9 mMol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-[(6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3,04 g, 93,5 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 113-114 °C. Elementaranalyse für C35H30N2O4 0,25 H2O Ber.: C, 76.83; H, 5.62; N, 5.12. Gef.: C, 76.68; H, 5.79; N, 4.93. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 4.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.76 (2H, s), 4.91 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.20-7.39 (10H, m), 7.66-7.76 (4H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (8) Einer Lösung von 2-[(6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (2,98 g, 5,5 mMol) in Ethanol (30 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (0,8 ml, 16,5 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und Di-t-butyldicarbonat (1,9 ml, 8,3 mMol) wurde hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-(6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (2,29 g, 81,2 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 141-142 °C. Elementaranalyse für C32H35N2O4 Ber.: C, 74.97; H, 7.08; N, 5.46. Gef.: C, 74.60; H, 7.13; N, 5.45 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.16-2.30 (1H, m), 4.03 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.17 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.45 (1H, bs), 4.92 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.17-7.37 (7H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (9) Eine Suspension von tert-Butyl-(6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (2,05 g, 4 mMol) und 5%iger Palladiumkohle (0,6 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Ethanol (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-(6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (1,56 g, 92,3 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 218-219 °C. Elementaranalyse für C25H30N2O4 Ber.: C, 71.07; H, 7.16; N, 6.63. Gef.: C, 70.85; H, 7.10; N, 6.62. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.24 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.47 (1H, bs), 6.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.43-7.46 (3H, m), 7.97 (1H, bs), 8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (10) Einer Lösung von tert-Butyl-(6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,63 g, 1,5 mMol), 2-Iodacetamid (0,43 g, 2,3 mMol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (0,34 ml, 2,3 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 10 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von tert-Butyl-6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,32 g, 44,4 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 226-227 °C. Elementaranalyse für C27H33N3O5 Ber.: C, 67.62; H, 6.94; N, 8.76. Gef.: C, 67.36; H, 6.73; N, 8.60. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.07-2.21 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.95 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.34 (2H, s), 6.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.34-7.52 (8H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (11) Einer Lösung von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,24 g, 0,5 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-[[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid-hydrochlorid (0,19 g, 95,0 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 185-186 °C. Elementaranalyse für C22H26N3O3Cl 0,5 H2O Ber.: C, 62.23; H, 6.44; N, 9.75. Gef.: C, 62.18; H, 6.40; N, 9.89. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.01-2.18 (1H, m), 3.37 (2H, bs), 3.85 (2H, bs), 4.05 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.36 (2H, s), 6.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.36-7.40 (2H, m), 7.52-7.58 (3H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (3H, s).
  • Beispiel 162
  • 2-[[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid
    • (1) Einer Lösung von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2,-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,38 g, 0,8 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine Lösung von 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung suspendiert. Die Suspension wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-[[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid (0,19 g, 63,3 %) als Kristalle umkristallisiert; Schmelzpunkt: 161-163 °C. Elementaranalyse für C22H25N3O3 0,25 H2O Ber.: C, 68.82; H, 6.69; N, 10.94. Gef.: C, 69.02; H, 6.71; N, 10.80. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.29 (2H, bs), 2.18-3.66 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.32 (2H, s), 5.81 (1H, bs), 6.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.51 (1H, bs), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.24-7.29 (2H, m), 7.44-7.56 (3H, m), 8.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (3H, s).
  • Beispiel 163
  • (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von 4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (4,60 g, 10 mMol) und N-Methylmorpholin (1,3 ml, 12 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Ethylchlorformat (1,2 ml, 12 mMol) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min bei 0 °C gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Natriumtetrahydroborat (1,13 g, 30 mMol) und Methanol (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-(4-butoxy-6-hydroxymethyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (2,89 g, 64,8 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 92-93 °C. Elementaranalyse für C25H38N2O5 Ber.: C, 67.24 H, 8.58; N, 6.27. Gef.: C, 67.09; H, 8.43; N, 6.25. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46-1.63 (11H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 2.80 (1H, bs), 3.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.82 (2H, s), 5.15 (1H, bs), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Einer Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-formyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (2,27 g, 6,2 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Mangandioxid (8,1 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde abfiltriert und die Mutter lauge wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-(4-butoxy-6-formyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (2,52 g, 91,6 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 149-150 °C. Elementaranalyse für C25H38N2O5 0,25 H2O Ber.: C, 66.87; H, 8.19; N, 6.24. Gef.: C, 67.09; H, 8.15; N, 6.05. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (9H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.71 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.61 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.72 (1H, bs), 7.96 (1H, dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.19 (1H, s).
    • (3) Einer Lösung von Ethyldiethylphosphonoacetat (1,1 ml, 5,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde Natriumhydrid (0,22 g, 5,5 mMol) (60 % in Öl) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-6-formyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (2,45 g, 5,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von amorphem Ethyl-(E)-3-[4-butoxy-3-[[-(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenoat (2,03 g, 71,7 %) durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.71 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 16.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (4) Einer Lösung von Ethyl-(E)-3-[4-butoxy-3-[[-(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenoat (0,67 g, 1,3 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) und Ethanol (5 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (3 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3-[4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäure (0,53 g, 84,1 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 138-139 °C. Elementaranalyse für C27H38N2O6 Ber.: C, 66.64; H, 7.87; N, 5.76. Gef.: C, 66.57; H, 7.84; N, 5.57. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (9H, s), 1.49-1.67 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.32 (1H, bs), 6.57 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz).
    • (5) Eine Lösung von (E)-3-[4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäure (0,34 g, 0,7 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,27 g, 1,4 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,21 g, 1,4 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3-[4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]-methyl]-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid (0,29 g, 87,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 121-122 °C. Elementaranalyse für C27H39N3O5 0,5 H2O Ber.: C, 65.56; H, 8.15; N, 8.50. Gef.: C, 66.18; H, 8.06; N, 8.59. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.65 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.92 (1H, bs), 5.74 (1H, bs), 5.91 (1H, bs), 6.60 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (6) Einer Lösung von (E)-3-[4-Butoxy-3-[[-(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid (0,24 g, 0,5 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine Lösung von 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid-hydrochlorid (0,19 g, 90,5 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 187-188 °C. Elementaranalyse für C22H32N3O3Cl 0,75 H2O Ber.: C, 60.68; H, 7.75; N, 9.65. Gef.: C, 60.53; H, 7.74; N, 9.73. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.24 (2H, bs), 4.91 (1H, bs), 6.84 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.29 (1H, bs), 7.63 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (1H, bs), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.58 (3H, bs).
  • Beispiel 164
  • 2-[[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 4-Benzyloxyphthalanhydrid (4,07 g, 16 mMol) und Ethyl-2-(isobutylamino)acetat (2,86 g, 18 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (30 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (2,21 g, 16 mMol) und Ethyliodid (1,5 ml, 19,2 mMol) wurden hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und eine Lösung (10,9 g, 32 mMol) von 20 % Natriumethoxid in Ethanol wurde hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure (70 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und die früher eluierte Komponente wurde unter Ergeben von Ethyl-7-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (4,21 g, 66,6 %) als Öl eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.77-1.91 (1H, m), 4.42-4.52 (4H, m), 7.31-7.58 (6H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.45 (1H, s). Die später eluierte Komponente wurde unter Ergeben von Ethyl-6-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (0,80 g, 12,7 %) als Kristalle eingeengt; Schmelzpunkt: 92-93 °C. Elementaranalyse für C23H25NO5 Ber.: C, 69.86; H, 6.37; N, 3.54. Gef.: C, 69.68; H, 6.20; N, 3.51. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73-1.87 (1H, m), 4.39 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.21 (2H, s), 7.28-7.49 (6H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.23 (1H, s).
    • (2) Einer Lösung von Ethyl-6-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (5,93 g, 15 mMol), 4,4,4-Trifluorbutanol (2,31 g, 18 mMol) und Tributylphosphin (7,5 ml, 30 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (7,57 g, 30 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (6,71 g, 88,5 %) als Öl gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90-2.37 (5H, m), 3.83-3.92 (4H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.22 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.33-7.46 (5H, m), 8.37 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (3) Einer Lösung von Ethyl-6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (6,57 g, 13 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde eine wäßrige Lösung (20 ml) von Natriumhydroxid (2,08 g, 52 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 12 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (4,89 g, 78,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 130-131 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.92-2.39 (5H, m), 3.89-3.93 (4H, m), 5.16 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.32-7.41 (5H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (4) 6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (4,77 g, 10 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und Oxalylchlorid (1,1 ml, 12 mMol) und N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumtetrahydroborat (1,32 g, 35 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verrinertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1(2H)-isochinolinon (4,02 g, 84,6 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 112-113 °C. Elementaranalyse für C25H28NO4F3 Ber.: C, 65.67; H, 5.94; N, 2.95. Gef.: C, 65.77; H, 6.21; N, 3.03. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.97-2.43 (5H, m), 2.56 (1H, bs), 3.83 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.03 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.76 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.20 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (5) Einer Lösung von 6-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1(2H)-isochinolinon (3,80 g, 8 mMol) in Toluol (30 ml) wurde Thionylchlorid (1,2 ml, 16 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben von 6-Benzyloxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1(2H)-isochinolinon (3,42 g, 88,8 %) als Öl unter verringertem Druck eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.46 (5H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.04 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.76 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.12-7.46 (6H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (6) Eine Lösung von 6-Benzyloxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1(2H)-isochinolinon (3,37 g, 7 mMol) und Kaliumphthalimid (1,94 g, 10,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-[[6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1H- isoindol-1,3(2H)-dion (3,91 g, 94,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 131-132 °C. Elementaranalyse für C33H31N2O5F3 Ber.: C, 66.88; H, 5.27; N, 4.73. Gef.: C, 67.25; H, 5.21; N, 4.84. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95-2.40 (5H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.97 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 7.68-7.87 (4H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (7) Einer Lösung von 2-[[6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3,85 g, 6,5 mMol) in Ethanol (30 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (0,95 ml, 19,5 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und Di-t-butyldicarbonat (2,2 ml, 9,8 mMol) wurde hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-[6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,36 g, 87,8 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 117-118 °C. Elementaranalyse für C32H37N2O5F3 Ber.: C, 64.04; H, 6.63; N, 4.98. Gef.: C, 64.33; H, 6.75; N, 5.00. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.98-2.44 (5H, m), 3.78 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.93 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.72 (1H, bs), 5.22 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.31-7.46 (5H, m), 8.34 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (8) Eine Suspension von tert-Butyl-[6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4- trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (3,09 g, 5,5 mMol) und 5%iger Palladiumkohle (1,0 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Ethanol (20 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (2,48 g, 95,4 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 173-174 °C. Elementaranalyse für C23H31N2O5F3 Ber.: C, 58.47; H, 6.61; N, 5.93. Gef.: C, 58.61; H, 6.66; N, 5.84. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 2.03-2.45 (5H, m), 3.88 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.49 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.08-7.14 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.86 (1H, bs).
    • (9) Eine Lösung von tert-Butyl-[6-hydroxy-2-isobutyl-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,47 g, 1 mMol), Iodacetamid (0,27 g, 1,5 mMol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (0,22 ml, 1,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 12 h bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,25 g, 48,1 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 184-186 °C. Elementaranalyse für C25H34N3O6F3 Ber.: C, 56.70; H, 6.47; N, 7.94 Gef.: C, 56.43; H, 6.55; N, 7.87. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.47 (9H, s), 2.05-2.23 (2H, m), 2.32-2.52 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.96 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.62 (2H, s), 4.74 (1H, bs), 5.81 (1H, bs), 6.54 (1H, bs), 7.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (10) Einer Lösung von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,18 g, 0,35 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-[[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid-hydrochlorid (0,15 g, 93,8 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 147-148 °C. Elementaranalyse für C20H27N3O4ClF3 H2O Ber.: C, 49.64; H, 6.04; N, 8.68. Gef.: C, 49.73; H, 5.97; N, 8.60. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.96-2.13 (3H, m), 2.56-2.71 (2H, m), 3.93-4.02 (4H, m), 4.15 (2H, d, J = 4.2 Hz), 4.67 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.49 (1H, bs), 7.76 (1H, bs), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.73 (3H, s).
  • Beispiel 165
  • 2-[[3-(Aminomethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid-hydrochlorid
    • (1) Eine gemischte Lösung von Methyl-6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (7,70 g, 15 mMol), 4-Fluorphenylboronsäure (2,52 g, 18 mMol) und Natriumcarbonat (3,97 g, 37,5 mMol) in Toluol (50 ml), Methanol (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,87 g, 0,9 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 12 h unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-6-benzyloxy-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (5,16 g, 74,9 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 118-119 °C. Elementaranalyse für C28H26NO4F Ber.: C, 73.19; H, 5.70; N, 3.05. Gef.: C, 72.92; H, 5.79; N, 2.97. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.93 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.99 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.07-7.40 (10H, m), 8.43 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) Einer Lösung von Methyl-6-benzyloxy-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (5,05 g, 11 mMol) in Methanol (30 ml) wurde eine wäßrige Lösung (10 ml) von Lithiumhydroxid-monohydrat (1,38 g, 33 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 12 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Benzyloxy-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (3,94 g, 80,5 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 236-237 °C. Elementaranalyse für C27H24NO4F Ber.: C, 72.80; H, 5.43; N, 3.14. Gef.: C, 72.41; H, 5.28; N, 3.02. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.24 (1H, m), 3.89 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.99 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.04-7.16 (3H, m), 7.24-7.37 (7H, m), 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz).
    • (3) Einer Lösung von 6-Benzyloxy-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (3,79 g, 8,5 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Oxalylchlorid (0,9 ml, 10,2 mMol) und N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumtetrahydroborat (1,13 g, 30 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 6-Benzyloxy-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (3,31 g, 90,2 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 143-144 °C. Elementaranalyse für C27H26NO3F Ber.: C, 75.15; H, 6.07; N, 3.25. Gef.: C, 75.04; H, 6.28; N, 3.22. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.25 (1H, m), 2.70 (1H, bs), 4.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.89 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93-6.98 (1H, m), 7.13-7.34 (9H, m), 8.20-8.26 (1H, m).
    • (4) Einer Suspension von 6-Benzyloxy-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (3,24 g, 7,5 mMol) in Toluol (50 ml) wurde Thionylchlorid (1,1 ml, 15 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben von 6-Benzyloxy-3-chlormethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (3,18 g, 94,4 %) als Kristalle unter verringertem Druck eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.13-2.31 (1H, m), 4.14 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.35 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.11-7.38 (10H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (5) Einer Lösung von 6-Benzyloxy-3-chlormethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (3,15 g, 7 mMol) und Kaliumphthalimid (1,94 g, 10,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[[6-Benzyloxy-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3,42 g, 87,2 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 198-199 °C. Elementaranalyse für C35H29N2O4F Ber.: C, 74.98; H, 5.21; N, 5.00. Gef.: C, 74.83; H, 5.01; N, 4.82. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.27 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.94 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.02-7.14 (3H, m), 7.20-7.38 (7H, m), 7.66-7.78 (4H, m), 8.39 (1H, d, J = 9.2 Hz).
    • (6) Einer Lösung von 2-[[6-Benzyloxy-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3,36 g, 6 mMol) in Ethanol (30 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (0,9 ml, 18 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und Di-t-butyldicarbonat (2,1 ml, 9 mMol) wurde hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-[6-benzyloxy-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (3,16 g, 99,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 184-185 °C. Elementaranalyse für C32H35N2O4F Ber.: C, 72.43; H, 6.65; N, 5.28. Gef.: C, 72.07; H, 6.52; N, 5.18. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.52 (1H, bs), 4.94 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06-7.11 (1H, m), 7.16-7.36 (9H, m), 8.34-8.38 (1H, m).
    • (7) Eine Suspension von tert-Butyl-[6-benzyloxy-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (2,65 g, 5 mMol) und 5%iger Palladiumkohle (0,8 g) in Ethanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 2 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysa tor wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-[4-(4-fluorphenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (3,11 g, 94,2 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 229-230 °C. Elementaranalyse für C25H29N2O4F Ber.: C, 68.16; H, 6.64; N, 6.36. Gef.: C, 67.98; H, 6.88; N, 6.20. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.16 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.49 (1H, bs), 6.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.06-7.18 (4H, m), 7.90 (1H, bs), 8.26 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (8) Eine Lösung von tert-Butyl-[4-(4-fluorphenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,44 g, 1 mMol), 2-Iodacetamid (0,37 g, 2 mMol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (0,30 ml, 2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 10 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,24 g, 49,0 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 218-219 °C. Elementaranalyse für C27H32N3O5F Ber.: C, 65.18; H, 6.48; N, 8.45. Gef.: C, 64.84; H, 6.75; N, 8.25. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.13-2.30 (1H, m), 4.04 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.17 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.35 (2H, s), 4.54 (1H, bs), 5.75 (1H, bs), 6.28 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.49 (1H, bs), 7.04 (1H, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 7.21-7.24 (4H, m), 8.42 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (9) Einer Lösung von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,20 g, 0,4 mMol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine 4N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[[3-(Aminomethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid-hydrochlorid (0,16 g, 94,1 %) aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 189-190 °C. Elementaranalyse für C22H25N3O3FCl Ber.: C, 65.18; H, 6.48; N, 8.45. Gef.: C, 64.84; H, 6.75; N, 8.25. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.84 (2H, bs), 4.04 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.38 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.0, 9.0 Hz), 7.34 (1H, bs), 7.38-7.43 (4H, m), 7.56 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.53 (3H, bs).
  • Beispiel 166
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-3-yl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon
    • (1) Ein Gemisch aus Methyl-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (0,24 g, 0,53 mMol), Hydrazinmonohydrat (0,65 ml, 13,3 mMol) und Methanol (6 ml) wurde im verschlossenen Rohr bei 75 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und dem Rückstand wurde Methanol-Wasser (1:1, 4 ml) zugesetzt, um einen Feststoff ausfallen zu lassen. Dieser Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(hydrazinocarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,23 g, 94 %) als farbloser Feststoff getrocknet. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.70 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) Ein Gemisch von tert-Butyl-[6-(hydrazinocarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,23 g, 0,50 mMol), Triethylorthoacetat (2,0 ml, 10,9 mMol) und n-Butanol (10 ml) wurde 20 min zum Rückfluß erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (0,075 ml, 0,50 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Diesem Reaktionsgemisch wurde Essigsäure (0,040 ml, 0,70 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (10 ml) und Ethylacetat (30 ml) verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat (9 g) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[2-isobutyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-3-yl)-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,22 g, 91 %) als farbloses Pulver durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-235 (1H, m), 2.57 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.57 (1H, br), 7.20-7.35 (2H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 8.05 (1H, dm, J = 8.4 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 2.8, 8.4 Hz).
    • (3) tert-Butyl-[2-isobutyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-3-yl)-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,20 g, 0,41 mMol) wurde eine 4N Lösung (4 ml) von Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugesetzt und das Gemisch wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und dem Rückstand wurde Diisopropylether (5 ml) zugesetzt. Das ausgefallene Pulver wurde durch Filtration gesammelt. Diesem Pulver wurde gesättigtes, wäßriges Natriumhydrogencarbonat (30 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde zweimal mit einer Lösung (25 ml) aus Ethylacetat – Tetrahydrofuran (1:1) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und das Gemisch wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat (15 g) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Methanol = 20:1 (Vol./Vol.) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (0,11 g, 72 %) als blaßgelbe Kristalle aus n-Hexan – Ethylacetat (5:1) umkristallisiert; Schmelzpunkt: 179-181 °C. Elementaranalyse für C23H24N4O2 Ber.: C, 71.11; H, 6.23; N, 14.42. Gef.: C, 71.09; H, 6.28; N, 14.37. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.40 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.69 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.4 Hz).
  • Beispiel 167
  • 6-Acetyl-3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Einem Gemisch aus 3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (0,81 g, 1,8 mMol), N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (0,2H g, 2,16 mMol), 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (0,365 g, 2,7 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,517 g, 2,7 mMol) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Triethylamin (0,301 ml, 2,16 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 0,1 M wäßrige Citronensäurelösung (100 ml) gegossen und 3 Mal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, einmal mit 0,1 M wäßriger Citronensäurelösung (50 ml), zweimal mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat (15 g) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-(2-isobutyl-6-{[methoxy(methyl)amino]carbonyl}-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,83 g, 94 %) als farbloser Feststoff durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 3:4 (Vol./Vol.)) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.42 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.43 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (2) tert-Butyl-(2-isobutyl-6-{[methoxy(methyl)amino]carbonyl}-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,175 g, 0,355 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und eine 3M Lösung (0,15 ml, 0,43 mMol) von Me thylmagnesiumbromid in Diethylether wurde tropfenweise unter Eiskühlung zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und es wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (5 ml) abgebrochen. Das Ganze wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert und die organische Schicht wurde jeweils einmal mit 0,1 M wäßriger Citronensäurelösung (10 ml), gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat (12 g) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-(6-acetyl-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,132 g, 83 %) als farbloses Pulver durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 5:2 (Vol./Vol.)) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.27 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.49 (1H, br), 7.20-7.30 (2H, m), 7.45-7.65 (4H, m), 7.96 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (3) tert-Butyl-(6-acetyl-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,10 g, 0,22 mMol) wurde in Ethylacetat (4 ml) gelöst und eine 4N Lösung (1 ml) von Chlorwasserstoff in Ethylacetat wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (0,084 g, 98 %) als blaßgelbes Pulver aus Ethylacetat – Diisopropylether (1:10) umkristallisiert; Schmelzpunkt: 179 °C (Zersetzung). Elementaranalyse für C22H24N2O2 HCl H2O Ber.: C, 65.58; H, 6.75; N, 6.95. Gef.: C, 66.25; H, 6.73; N, 6.83. 1H-NMR (CD3OD) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.50 (3H, s), 4.05-4.20 (4H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.15 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.4 Hz).
  • Beispiel 168
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-(6-formyl-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,20 g, 0,45 mMol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und p-Toluolsulfonylmethylisocyanid (0,088 g, 0,45 mMol) und Kaliumcarbonat (0,125 g, 0,90 mMol) wurden zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und das Reaktionsgemisch wurde zwischen gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und Ethylacetat – Tetrahydrofuran (1:1 (Vol./Vol.), 50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde jeweils einmal mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat (12 g) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[2-isobutyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,16 g, 75 %) als farbloser Feststoff durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 2:1 (Vol./Vol.)) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.40 (1H, m), 4.09 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.51 (1H, br), 7.20 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.20-7.35 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.45-7.60 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 7.86 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[2-isobutyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,14 g, 0,30 mMol) wurde in Methanol (4 ml) gelöst und eine 4N Lösung (10 ml) von Chlorwasserstoff in Ethylacetat wurde hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben der Titelverbindung (0,084 g, 69 %) als farbloses Pulver durch Filtration gesammelt; Schmelzpunkt: 217 °C (Zersetzung). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.20 (1H, m), 3.80-4.10 (4H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.30 (3H, br), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H, s).
  • Beispiel 169
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung (30 ml) von tert-Butyl-(6-cyan-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,86 g, 2,0 mMol) in Toluol wurde Na triumazid (0,16 g, 2,5 mMol) und Triethylamin-hydrochlorid (0,28 g, 2,5 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 24 h bei 90 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und zweimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit gesättigter Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat (12 g) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,36 g, 37 %) als farblose Kristalle aus Tetrahydrofuran – Diisopropylether (1:5) umkristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.15 (2H, bd, J = 7.4 Hz.), 4.22 (2H, bd, J = 5.0 Hz), 725-7.50 (6H, m), 7.73 (1H, bs), 8.05 (1H, dm, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,15 g, 0,32 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst und eine 4N Lösung (4 ml) von Chlorwasserstoff in Ethylacetat wurde hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben der Titelverbindung (0,13 g, 97 %) als farblose Kristalle durch Filtration gesammelt; Schmelzpunkt: 218-220 °C. Elementaranalyse für C21H22N6O HCl 0,5 H2O Ber.: C, 57.60; H, 5.98; N, 19.19. Gef.: C, 57.41; H, 5.96; N, 18.73. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.20 (1H, m), 3.90 (2H, bs), 4.10 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 8.52 (3H, br), 8.54 (1H, d, J = 8.1 Hz).
  • Beispiel 170
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(methylsulfanyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ein Gemisch aus 3-(Aminomethyl)-6-brom-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (0,19 g, 0,50 mMol), Natriumthiomethoxid (0,043 g, 0,60 mMol) und Dimethylsulfid (2 ml) wurde 2 h bei 70 °C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde weiteres Natriumthiomethoxid (0,043 g, 0,60 mMol) zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde 2 h bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (100 ml) und Ethylacetat (25 ml) verteilt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und jeweils einmal mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (25 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat (12 g) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(methylsulfanyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (0,16 g, 88 %) als Öl durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 1:5 (Vol./Vol.)) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.35 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.66 (2H, bs), 4.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(methylsulfanyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (0,13 g, 0,37 mMol) wurde in Ethylacetat (3 ml) gelöst und eine 4N Lösung (1 ml) von Chlorwasserstoff in Ethylacetat wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde 5 min gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (0,14 g, 95 %) als farblose Kristalle aus Ethylacetat – Diisopropylether (1:2) umkristallisiert; Schmelzpunkt: 252-255 °C. Elementaranalyse für C21H24N2OS HCl Ber.: C, 64.85; H, 6.48; N, 7.20. Gef.: C, 64.79; H, 6.55; N, 6.99. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.86 (2H, bs), 4.00-4.15 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.35-7.65 (6H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, bs), 8.58 (2H, bs).
  • Beispiel 171
  • 2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinoliny]sulfanyl}acetamid
  • Eine Lösung (2 ml) von 2-Mercaptoacetamid (0,27 g, 3,0 mMol) in N,N-Dimethylformamid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre eisgekühlt und Natriumhydrid (0,12 g, 3,0 mMol) (60 % in Öl) wurde hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde 30 min unter Eiskühlung gerührt. Der erhaltenen Suspension wurde 3-(Aminomethyl)-6-brom-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (1,06 g, 2,74 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 24 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (100 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat (12 g) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Methanol = 1:0 – 10:1 (Vol./Vol.)) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (0,54 g, 50 %) als farbloses Pulver aus n-Hexan – Ethylacetat (1:1) umkristallisiert; Schmelzpunkt: 218-220 °C.
    Elementaranalyse für C22H25N3O2S
    Ber.: C, 66.81; H, 6.37; N, 10.62.
    Gef.: C, 66.40; H, 6.41; N, 10.26.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.66 (2H, bs), 4.19 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.39 (1H, bs), 6.41 (1H, bs), 6.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).
  • Beispiel 172
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(methylsulfinyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon
  • Einem Gemisch aus 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(methylsulfanyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (0,18 g, 0,52 mMol), konz. Schwefelsäure (0,0168 ml, 0,31 mMol), Methanol (2 ml) und Wasser (5 ml) wurde Oxone® (0,19 g, 0,31 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigtes, wäßriges Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gegossen und 3 Mal mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat (9 g) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Methanol = 10:1 (Vol./Vol.)) gereinigt. Das sich ergebende Öl wurde unter Ergeben der Titelverbindung (0,081 g, 42 %) als blaßgelbes Pulver mit Diisopropylether (1 ml) verfestigt; Schmelzpunkt: 167 °C (Zersetzung).
    Elementaranalyse für C21H24N2O2S 2 H2O
    Ber.: C, 62.35; H, 6.98; N, 6.93.
    Gef.: C, 62.27; H, 6.58; N, 6.36.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.69 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 8.6 Hz).
  • Beispiel 173
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(methylsulfonyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ein Gemisch aus tert-Butyl-(6-brom-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,24 g, 0,5 mMol), Natriumthiomethoxid (0,080 g, 1,1 mMol) und N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurde 1 h bei 85 °C gerührt und das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (50 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (15 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet (12 g) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[2-isobutyl-6-(methylsulfanyl)-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,17 g, 73 %) als farbloses Pulver gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.32 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.19 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.46 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Einer Lösung (5 ml) von tert-Butyl-[2-isobutyl-6-(methylsulfanyl)-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,17 g, 0,37 mMol) in Dichlormethan wurde m-Chlorperbenzoesäure (0,13 g, 0,77 mMol) unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit 5%iger wäßriger Natriumthiosulfatlösung (15 ml) und zweimal mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (15 ml) gewaschen und mittels eines PTFE-Röhrchens verteilt. Die organische Schicht wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[2-isobutyl-6-(methylsulfonyl)-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,16 g, 93 %) als farbloses Öl durch Kieselgel- Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 2:1 (Vol./Vol.)) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.99 (3H, s), 4.12 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.42 (1H, br), 7.30-7.35 (2H, m), 7.50-7.60 (4H, m), 7.94 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (3) Ein Gemisch aus tert-Butyl-[2-isobutyl-6-(methylsulfonyl)-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,16 g, 0,33 mMol) und einer 4N Lösung (5 ml) von Chlorwasserstoff in Ethylacetat wurde 1 h gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (0,12 g, 87 %) als farbloses Pulver aus Ethylacetat-Diisopropylether gefällt; Schmelzpunkt: 209 °C (Zersetzung). Elementaranalyse für C21H24N2O3S HCl H2O 0,25 IPE Ber.: C, 58.18; H, 6.62; N, 6.03. Gef.: C, 58.15; H, 6.87; N, 5.89. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.20 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.90 (2H, bs), 4.11 (2H, bd, J = 6.6 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.55-7.70 (3H, m), 8.09 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.60 (1H, br).
  • Beispiel 174
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(methansulfonylamino)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde gemäß einem dem in Beispiel 88 ähnlichen Verfahren aus 6-Amino-3-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 1H (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) synthetisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.08 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 6.2Hz), 6.75 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.54-7.58 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.46 (3H, bs), 10.29 (1H, bs).
  • Beispiel 175
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(methoxycarbonylamino)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde gemäß einem dem in Beispiel 88 ähnlichen Verfahren aus 6-Amino-3-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 1H (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) synthetisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.08 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6.6Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.54-7.63 (5H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.40 (3H, bs), 10.04 (1H, s).
  • Beispiel 176
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(dimethansulfonylamino)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde gemäß einem dem in Beispiel 88 ähnlichen Verfahren aus 6-Amino-3-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (gemäß einem dem in Beispiel 1H (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) synthetisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.4Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.41-7.45 (2H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.44 (3H, bs).
  • Beispiel 177
  • N-{3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}-N'-methylharnstoff-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde gemäß einem dem in Beispiel 80 ähnlichen Verfahren aus 3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 108 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) synthetisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 7.0Hz), 6.17 (1H, bs), 6.98 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.54-7.67 (4H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.39 (3H, bs), 9.13 (1H, s).
  • Beispiel 178
  • N-{3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}-N',N'-dimethylharnstoff-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde gemäß einem dem in Beispiel 80 ähnlichen Verfahren aus 3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 108 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) synthetisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07 (1H, m), 2.86 (6H, s), 3.81 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.13 (1H, s), 7.34-7.38 (2H, m), 7.54-7.57 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.41 (3H, bs), 8.68 (1H, s).
  • Beispiel 179
  • N-{3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}-harnstoff-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde gemäß einem dem in Beispiel 80 ähnlichen Verfahren aus 3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäure (gemäß einem dem in Beispiel 108 (1) ähnlichen Verfahren synthetisiert) synthetisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 4.0Hz), 4.02 (2H, d, J = 7.2Hz), 5.96 (1H, bs), 6.70 (1H, bs), 6.51 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.8, 1.8Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.44 (3H, bs), 9.10 (1H, s).
  • Beispiel 180
  • (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von tert-Butyl-[4-(4-fluorphenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (2,00 g, 3,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde Natriumhydrid (0,19 g, 4,8 mMol) (60 % in Öl) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min bei 0 °C gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde N-Phenyltrifluormethansulfonimid (1,71 g, 4,8 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magne siumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (2,02 g, 88,2 %) als Öl durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.47 (1H, bs), 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.22-7.44 (5H, m), 8.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) Eine Suspension von tert-Butyl-[4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (2,00 g, 3,5 mMol), Butylacrylat (0,76 ml, 5,3 mMol), Natriumhydrogencarbonat (0,45 g, 5,5 mMol), Tetrabutylammoniumchlorid (0,11 g, 0,4 mMol) und Palladiumacetat (90 mg, 0,4 mMol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre 24 h auf 100 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von amorphem Butyl-(E)-3-[3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenat durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34-1.47 (11H, m), 1.62-1.72 (2H, m), 2.18-2.28 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 7.8 Hz) 4.13-4.21 (4H, m) 4.50 (1H, bs), 6.39 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.19-7.27 (4H, m), 7.55 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.6, 8.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.7 Hz).
    • (3) Einer Lösung von Butyl-(E)-3-[3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenat (0,56 g, 1 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (2 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäure (0,36 g, 72,0 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 201-202 °C. Elementaranalyse für C28H31N2O5F 0,25 H2O Ber.: C, 67.39; H, 6.36; N, 5.61. Gef.: C, 67.69; H, 6.27; N, 5.49. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.49 (9H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 4.04 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.13 (2H, d, J = 3.0 Hz), 5.74 (1H, bs), 6.28 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.77 (1H, s), 7.21-7.34 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 16.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (4) Eine Lösung von (E)-3-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäure (0,20 g, 0,4 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,15 g, 0,8 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,12 g, 0,8 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von (E)-3-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäureamid (0,13 g, 65,0 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 161-163 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.96 (1H, bs), 5.75 (1H, bs), 6.38 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.94 (1H, s), 7.26-7.30 (2H, m), 7.40-7.56 (5H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (5) (E)-3-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid (0,10 g, 0,2 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid-hydrochlorid (0,08 g, 88,8 %) als Kristalle aus E thylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 255-258 °C. Elementaranalyse für C23H25N3O2ClF 0,75 H2O Ber.: C, 62.30; H, 6.02; N, 9.48. Gef.: C, 61.90; H, 6.38; N, 9.31. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.86 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.57 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.18 (1H, bs), 7.32-7.51 (5H, m), 7.67 (1H, bs), 7.78 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.61 (3H, bs).
  • Beispiel 181
  • 2-[[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid-hydrochlorid
    • (1) Ein Gemisch aus Methyl-6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (9,24 g, 18 mMol), 4-Methylphenylboronsäure (2,94 g, 21,6 mMol) und Natriumcarbonat (2,86 g, 27 mMol) in Toluol (50 ml) – Methanol (10 ml) – Wasser (10 ml) wurde 30 min unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,04 g, 1 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 h unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-6-benzyloxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (6,91 g, 84,4 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 142,5-143 °C. Elementaranalyse für C29H29NO4 Ber.: C, 76.46; H, 6.42; N, 3.07. Gef.: C, 76.35; H, 6.40; N, 2.86. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.04-2.20 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.93 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.97 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.11-7.37 (10H, m), 8.42 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) Einer Suspension von Methyl-6-benzyloxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (6,83 g, 15 mMol) in Methanol (50 ml) wurde eine wäßrige Lösung (20 ml) von Lithiumhydroxid-monohydrat (1,89 g, 45 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 24 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Benzyloxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (5,78 g, 87,3 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 153-154 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.03-2.21 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.13 (1H, bs), 4.96 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.13-7.36 (9H, m), 8.28 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (3) Einer gemischten Lösung von 6-Benzyloxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (5,74 g, 13 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Oxalylchlorid (1,4 ml, 15,6 mMol) und N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumtetrahydroborat (1,72 g, 45,5 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1(2H)-isochinolinon (4,41 g, 79,5 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 74-76 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.26 (1H, m), 2.41 (1H, bs), 2.47 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.43 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23-7.34 (7H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (4) Einer Suspension von 6-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-(4- methylphenyl)-1(2H)-isochinolinon (4,28 g, 10 mMol) in Toluol (50 ml) wurde Thionylchlorid (1,5 ml, 20 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben von 6-Benzyloxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1(2H)-isochinolinon (4,26 g, 95,5 %) als Öl unter verringertem Druck eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.14-2.30 (1H, m), 2.47 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.39 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.09-7.35 (10H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (5) Eine Lösung von 6-Benzyloxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1(2H)-isochinolinon (4,24 g, 9,5 mMol) und Kaliumphthalimid (2,65 g, 14,3 mMol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[[6-Benzyloxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (5,07 g, 96,0 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 158-159 °C. Elementaranalyse für C36H32N2O4 Ber.: C, 77.68; H, 5.79; N, 5.03. Gef.: C, 77.89; H, 5.91; N, 4.96. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 4.01 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.78 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.12-7.19 (4H, m), 7.20-7.35 (5H, m), 7.66-7.76 (4H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (6) Einer Suspension von 2-[[6-Benzyloxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (5,01 g, 9 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (1,3 ml, 27 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wur de in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und Di-t-butyldicarbonat (3,1 g, 13,5 mMol) wurde hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-[6-benzyloxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]-methylcarbamat (4,48 g, 94,5 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 164-164,5 °C. Elementaranalyse für C33H38N2O4 Ber.: C, 75.26; H, 7.27; N, 5.32. Gef.: C, 75.17; H, 7.39; N, 5.17. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.48 (1H, bs), 4.92 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.05-7.11 (3H, m), 7.22-7.35 (7H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (7) Eine Suspension von tert-Butyl-[6-benzyloxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (4,21 g, 8 mMol) und 5%iger Palladiumkohle (2,0 g) in Ethanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-hydroxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (3,28 g, 94,0 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 233-234 °C. Elementaranalyse für C26H32N2O4 Ber.: C, 71.53; H, 7.39; N, 6.42. Gef.: C, 71.35; H, 7.35; N, 6.22. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (9H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 2.41 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.46 (1H, bs), 6.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, bs), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (8) Eine Lösung von tert-Butyl-[6-hydroxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,44 g, 1 mMol), 2-Iodacetamid (0,37 g, 2 mMol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (0,30 ml, 2 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (10 ml) wurde 12 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,18 g, 36,7 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 239-239,5 °C. Elementaranalyse für C23H35N3O5 Ber.: C, 68.13; H, 7.15; N, 8.51. Gef.: C, 67.77; H, 7.09; N, 8.21. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.29 (1H m), 2.47 (3H, s), 4.05 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.33 (2H, s), 4.48 (1H, bs), 5.69 (1H, bs), 6.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.52 (1H, bs), 7.04 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.42 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (9) tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,15 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-[[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid-hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) als Kristalle aus Ethyl acetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 278-280 °C. Elementaranalyse für C23H28N3O3 0,5 H2O Ber.: C, 62.93; H, 6.66; N, 9.57. Gef.: C, 62.97; H, 6.53; N, 9.28. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.16 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.04 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (1H, bs), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (3H, s).
  • Beispiel 182
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von tert-Butyl-[6-hydroxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (Beispiel 181 (7)) (2.18 g, 5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumhydrid (0,30 g, 8,3 mMol) (60 % in Öl) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min bei 0 °C gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde N-Phenyltrifluormethansulfonimid (2,68 g, 8,3 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (2,85 g, 100 %) als Öl durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 2.47 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.45 (1H, t, J = 2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13-7.40 (3H, m), 8.54 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) Ein Gemisch von tert-Butyl-[2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (2,84 g, 5 mMol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (0,14 g, 0,25 mMol), Triethylamin (0,77 ml, 5,5 mMol) und Palladiumacetat (56 mg, 0,25 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) – Methanol (20 ml) wurde unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre von 5 atm 1 h unter Erhitzen auf 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (2,11 g, 88,3 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 193-194,5 °C. Elementaranalyse für C28H34N2O5 Ber.: C, 70.27; H, 7.16; N, 5.85. Gef.: C, 69.97; H, 7.22; N, 5.71. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.17-2.32 (1H, m), 2.47 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.54 (1H, bs), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (3) Einer Lösung von Methyl-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (1,91 g, 4 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) – Methanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (8 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (1,67 g, 90,3 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Isopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 230-231 °C. Elementaranalyse für C27H32N2O5 Ber.: C, 69.81; H, 6.94; N, 6.03. Gef.: C, 69.45; H, 7.09; N, 5.67. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.07-2.25 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.05 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.75 (1H, bs), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (4) Eine Lösung von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (0,92 g, 2 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,77 g, 4 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,61 g, 4 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid (0,82 g, 89,1 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 225-226 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.17-2.28 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.52 (1H, bs), 5.62 (1H, bs), 6.00 (1H, bs), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (5) Eine Lösung von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid (0,42 g, 0,9 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid (0,34 g, 94,4 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 286-288 °C. Elementaranalyse für C22H26N3O3Cl 1,25 H2O Ber.: C, 62.55; H, 6.80; N, 9.95. Gef.: C, 62.66; H, 6.93; N, 9.99. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.16 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.58 (1H, bs), 7.99 (1H, d, J = 1.6, 8.2 Hz), 8.16 (1H, bs), 8.36 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.49 (3H, bs).
  • Beispiel 183
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäurenitril-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid (Beispiel 3 (4)) (0,37 g, 0,8 mMol) und Cyanurchlorid (0,44 g, 2,4 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl[6-cyan-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,32 g, 91,4 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 156-157 °C. Elementaranalyse für C27H31N3O3 Ber.: C, 72.78; H, 7.01; N, 9.43. Gef.: C, 72.66; H, 7.16; N, 9.46. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.29 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.45 (1H, bs), 7.10 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (2) tert-Butyl-{6-cyan-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]-methylcarbamat (0,27 g, 0,6 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäurenitril-hydrochlorid (0,22 g, 95,7 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 278-279 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.16 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.11 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.65 (3H, bs).
  • Beispiel 184
  • (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Suspension von tert-Butyl-[2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (Beispiel 182 (1)) (1,42 g, 2,5 mMol), Butylacrylat (0,54 ml, 3,8 mMol), Natriumhydrogencarbonat (0,32 g, 3,8 mMol), Tetrabutylammoniumchlorid (83 mg, 0,3 mMol) und Palladiumacetat (67 mg, 0,3 mMol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre 20 h unter Erhitzen auf 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von amorphem Butyl-(E)-3-{3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenat (0,56 g, 40,3 %) durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.35-1.47 (11H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 2.49 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.52 (1H, bs), 6.38 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.0, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Einer Lösung von Butyl-(E)-3-[3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenat (0,50 g, 0,9 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) – Methanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (2 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäure (0,38 g, 84,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 171-173 °C. Elementaranalyse für C29H34N2O5 0,25 H2O Ber.: C, 70.35; H, 7.02; N, 5.66. Gef.: C, 70.16; H, 6.94; N, 5.49. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 2.08-2.29 (1H, m), 2.50 (3H, s), 4.05 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.46 (1H, bs), 6.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.88 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (3) Eine Lösung von (E)-3-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäure (0,25 g, 0,5 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,19 g, 1 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,15 g, 1 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von (E)-3-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid (0,21 g, 84,0 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 152-154 °C. Elementaranalyse für C29H35N3O4 0,75 H2O Ber.: C, 69.23; H, 7.31; N, 8.35. Gef.: C, 69.58; H, 7.29; N, 8.01. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.16-2.28 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.70 (1H, bs), 5.71 (2H, bs), 6.40 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.00 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.44-7.54 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (4) (E)-3-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid (0,15 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid-hydrochlorid (0,12 g, 92,3 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 264-266 °C. Elementaranalyse für C24H28N3O2Cl 1,25 H2O Ber.: C, 64.28; H, 6.85; N, 9.37. Gef.: C, 64.37; H, 6.88; N, 9.08. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.04-2.16 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 2.4 Hz). 4.08 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.18 (1H, bs), 7.25-7.42 (5H, m), 7.67 (1H, bs), 7.77 (1H, dd, J = 1.2, 8.7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.53 (3H, bs).
  • Beispiel 185
  • 2-[[3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid-hydrochlorid
    • (1) Eine gemischte Lösung von Methyl-6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (10,27 g, 20 mMol), 4-Chlorphenylboronsäure (3,75 g, 24 mMol) und Natriumcarbonat (5,30 g, 50 mMol) in Toluol (50 ml) – Methanol (10 ml) – Wasser (10 ml) wurde 30 min unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,15 g, 1 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre 10 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-6-benzyloxy-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (5,21 g, 54,8 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 165,5-166 °C. Elementaranalyse für C28H26NO4Cl Ber.: C, 70.66; H, 5.51; N, 2.94. Gef.: C, 70.89; H, 5.68; N, 2.78. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.03-2.21 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.93 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.99 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.15-7.22 (3H, m) 7.26-7.44 (7H, m), 8.42 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) Einer Suspension von Methyl-6-benzyloxy-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (5,00 g, 10,5 mMol) in 1,4-Dioxan (50 ml) wurde eine wäßrige Lösung (20 ml) von Lithiumhydroxid-monohydrat (1,32 g, 31,5 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 24 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Benzyloxy-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (4,69 g, 96,7 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 200-201 °C. Elementaranalyse für C27H24NO4Cl Ber.: C, 70.20; H, 5.24; N, 3.03. Gef.: C, 70.12; H, 5.28; N, 2.97. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07-2.25 (1H, m), 3.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.00 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.40 (9H, m), 8.25 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (3) Einem Gemisch aus 6-Benzyloxy-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (4,62 g, 10 mMol) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Oxalylchlorid (1,0 ml, 15,6 mMol) und N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumtetrahydroborat (1,32 g, 35 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck einge engt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Benzyloxy-4-(4-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,31 g, 96,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 87-88 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.28 (1H, m), 2.39 (1H, bs), 4.16 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.92 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.38 (7H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (4) Einer Suspension von 6-Benzyloxy-4-(4-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,25 g, 9,5 mMol) in Toluol (50 ml) wurde Thionylchlorid (1,4 ml, 19 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben von 6-Benzyloxy-3-chlormethyl-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (3,98 g, 89,8 %) als Öl unter verringertem Druck eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.13-2.30 (1H, m), 4.14 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.34 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.06-7.38 (8H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (5) Eine Lösung von 6-Benzyloxy-3-chlormethyl-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (3,96 g, 8,5 mMol) und Kaliumphthalimid (2,37 g, 12,8 mMol) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[[6-Benzyloxy-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (4,72 g, 96,3 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 182-183 °C. Elementaranalyse für C35H29N2O4Cl Ber.: C, 72.85; H, 5.07; N, 4.85. Gef.: C, 72.95; H, 5.19; N, 4.70. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.09-2.31 (1H, m), 4.00 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.74 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.19-7.41 (9H, m), 7.66-7.79 (4H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (6) Einer Suspension von 2-[[6-Benzyloxy-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (4,61 g, 8 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (1,2 ml, 24 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und Di-t-butyldicarbonat (2,8 ml, 12 mMol) wurde hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-[6-benzyloxy-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (4,16 g, 95,2 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 186-187 °C. Elementaranalyse für C32H35N2O4Cl Ber.: C, 70.25; H, 6.45; N, 5.12. Gef.: C, 70.17; H, 6.43; N, 5.00. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.15 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.46 (1H, bs), 4.95 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.07-7.16 (3H, m), 7.22-7.37 (5H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (7) tert-Butyl-[6-benzyloxy-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,54 g, 1 mMol) wurde in einer 48%igen wäßrigen Bromwasserstofflösung (20 ml) suspendiert und das erhaltene Gemisch wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßriger 1N Natrium hydroxidlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und Di-t-butyldicarbonat (0,28 ml, 1 mMol) wurde hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[4-(4-chlorphenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,32 g, 71,1 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 220-221 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.08-2.29 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.13 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.50 (1H, bs), 6.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.93 (1H, bs), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (8) Einer Lösung von tert-Butyl-[4-(4-chlorphenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,45 g, 1 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Natriumhydrid (48 mg, 1,2 mMol) (60 % in Öl) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min bei 0 °C gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde 2-Iodacetamid (0,22 g, 1,2 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,27 g, 52,9 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 241-242 °C. Elementaranalyse für C27H32N3O5Cl Ber.: C, 63.09; H, 6.27; N, 8.17. Gef.: C, 63.07; H, 6.32; N, 8.22. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.10-2.28 (1H, m), 4.04 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.17 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.35 (2H, s), 4.56 (1H, bs), 5.79 (1H, bs), 6.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.50 (1H, bs), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.17-7.24 (2H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (9) tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,20 g, 0,4 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-[[3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid-hydrochlorid (0,16 g, 88,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 260-262 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.84 (28, bs), 4.03 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.39 (2H, s), 6.31 (18, d, J = 2.4 Hz), 7.21 (18, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.36 (18, bs), 7.40 (28, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, bs), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (18, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (3H, s).
  • Beispiel 186
  • 3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von tert-Butyl-[6-hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (Beispiel 185 (7)) (1,83 g, 4 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumhydrid (0,24 g, 6 mMol) (60 in Öl) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min bei 0 °C gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde N-Phenyltrifluormethansulfonimid (2,14 g, 6 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-6- trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (2,36 g, 100 %) als Öl durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.04-2.26 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.50 (1H, bs), 6.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.17-7.26 (2H, m), 7.50-7.57 (3H, m), 8.54 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) Eine gemischte Lösung von tert-Butyl-[4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (2,35 g, 4 mMol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (0,11 g, 0,2 mMol), Triethylamin (0,6 ml, 4,4 mMol) und Palladiumacetat (45 mg, 0,2 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) – Methanol (20 ml) wurde unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre von 5 atm 2 h unter Erhitzen auf 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (1,71 g, 85,9 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 205-207 °C. Elementaranalyse für C27H31N2O5Cl Ber.: C, 64.99; H, 6.26; N, 5.61. Gef.: C, 64.91; H, 6.44; N, 5.34. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.30 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.55 (1H, bs), 7.19-7.25 (2H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 1.5, 8.5 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.5 Hz).
    • (3) Einer Lösung von Methyl-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (1,50 g, 3 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) – Methanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (6 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-[[(tert- Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (1,41 g, 97,2 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Isopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 226-227 °C. Elementaranalyse für C26H29N2O5Cl Ber.: C, 64.39; H, 6.03; N, 5.78. Gef.: C, 64.50; H, 6.36; N, 5.37. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.10-2.26 (1H, m), 4.04 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, s), 5.65 (1H, bs), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (4) Eine Lösung von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (1,21 g, 2,5 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,96 g, 5 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,76 g, 5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid (1,02 g, 85,0 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 144-146 °C. Elementaranalyse für C26H30N3O4Cl 0,25 H2O Ber.: C, 63.93; H, 6.29; N, 8.60. Gef.: C, 64.06; H, 6.06; N, 8.53. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.18 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.92 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 6.22 (1H, bs), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (5) 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid (0,48 g, 1 mMol) wurde in einer 4N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäureamid-hydrochlorid (0,41 g, 97,6 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 260-261 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.17 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.60 (1H, bs), 7.64 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.19 (1H, bs), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.56 (3H, bs).
  • Beispiel 187
  • 3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäurenitril-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid (Beispiel 186 (4)) (0,48 g, 1 mMol) und Cyanurchlorid (0,55 g, 3 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[4-(4-chlorphenyl)-6-cyan-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,37 g, 80,4 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 234-235 °C. Elementaranalyse für C26H28N3O3Cl Ber.: C, 67.02; H, 6.06; N, 9.02. Gef.: C, 67.10; H, 6.09; N, 9.07. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.16-2.30 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.44 (1H, bs), 7.16-7.23 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[4-(4-chlorphenyl)-6-cyan-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,28 g, 0,6 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-carbonsäurenitril-hydrochlorid (0,23 g, 95,8 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 280-281 °C. Elementaranalyse für C21H21N3OCl Ber.: C, 62.69; H, 5.26; N, 10.44. Gef.: C, 62.34; H, 5.31; N, 10.45. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.64-7.68 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
  • Beispiel 188
  • (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Suspension von tert-Butyl-[4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (Beispiel 186 (1)) (2,06 g, 3,5 mMol), Butylacrylat (0,76 ml, 5,3 mMol), Natriumhydrogencarbonat (0,45 g, 5,3 mMol), Tetrabutylammoniumchlorid (0,11 g, 0,4 mMol) und Palladiumacetat (0,09 g, 0,4 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre 48 h unter Erhitzen auf 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Butyl-(E)-3-[3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenat (0,48 g, 23,8 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 149-150 °C. Elementaranalyse für C32H39N2O5Cl 0,25 H2O Ber.: C, 67.24; H, 6.97; N, 4.90. Gef.: C, 67.22; H, 7.01; N, 4.93. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.32-1.50 (11H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 2.14-2.30 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.16-4.22 (4H, m), 4.43 (1H, bs), 6.40 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Einer Lösung von Butyl-(E)-3-[3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenat (0,41 g, 0,7 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) – Methanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (2 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von (E)-3-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäure (0,34 g, 91,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 147-149 °C. Elementaranalyse für C28H31N2O5Cl 0,25 H2O Ber.: C, 65.24; H, 6.16; N, 5.43. Gef.: C, 65.18; H, 6.15; N, 5.31. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.48 (9H, s), 2.08-2.28 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.14 (2H, s), 5.46 (1H, bs), 6.32 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.82 (1H, s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 8.28 (1H, d, J = 7.8 Hz).
    • (3) Eine Lösung von (E)-3-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäure (0,20 g, 0,4 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,15 g, 0,8 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,12 g, 0,8 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsul fat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von (E)-3-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid (0,18 g, 90,0 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 152-154 °C. Elementaranalyse für C28H32N3O4Cl 0,25 H2O Ber.: C, 65.36; H, 6.37; N, 8.17. Gef.: C, 65.30; H, 6.27; N, 7.99. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.12-2.28 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.95 (1H, bs), 5.72 (1H, bs), 5.85 (1H, bs), 6.37 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41-7.54 (4H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (4) Eine Lösung von (E)-3-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid (0,15 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid-hydrochlorid (0,12 g, 92,3 %) als Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 261-263 °C. Elementaranalyse für C23H25N3O2Cl2 0,75 H2O Ber.: C, 60.07; H, 5.81; N, 9.14. Gef.: C, 59.78; H, 6.14; N, 8.75. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.91-2.21 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.06 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.58 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.19 (1H, bs), 7.34-7.47 (3H, m), 7.62-7.67 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.60 (3H, bs).
  • Beispiel 189
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid
    • (1) Einer Suspension von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid (0,44 g, 1 mMol) in Toluol (20 ml) wurde Lawesson-Reagenz (0,24 g, 0,6 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(aminothiocarbonyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,18 g, 39,1 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 189-190 °C. Elementaranalyse für C24H35N3O4S Ber.: C, 62.44; H, 7.64; N, 9.10. Gef.: C, 62.38; H, 7.51; N, 8.89. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.64 (11H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 3.83 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.96 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.37 (1H, bs), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83-7.90 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.31 (1H, bs).
    • (2) Eine Suspension von tert-Butyl-[6-(aminothiocarbonyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,46 g, 1 mMol), Bromaceton (0,20 g, 1,5 mMol) und Natriumacetat (0,12 g, 1,5 mMol) in Ethanol (10 ml) wurde 12 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von amorphem tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,36 g, 73,5 %) durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Elementaranalyse für C27H37N3O4S Ber.: C, 64.90; H, 7.46; N, 8.41. Gef.: C, 64.63; H, 7.58; N, 8.26. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.56-1.75 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 2.55 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.98 (1H, q, J = 0.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (3) tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-oxo-1,2- dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,30 g, 0,6 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid (0,27 g, 96,4 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 201-202 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.82-2.12 (3H, m), 2.48 (3H, d, J = 0.6 Hz), 3.98-4.02 (4H, m), 4.21 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.51 (1H, q, J = 0.6 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.76 (3H, bs).
  • Beispiel 190
  • Ethyl-2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-[6-(aminothiocarbonyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (Beispiel 189 (1)) (1,38 g, 3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (10 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) suspendiert. Dem erhaltenen Gemisch wurde Triethylamin (0,84 ml, 6 mMol) und 9-Fluorenylmethylchlorformat (1,16 g, 4,5 mMol) zugesetzt und das Gemisch. wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von amorphem 9H-Fluoren-9-ylmethyl-[6-(aminocarbothioyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (1,52 g, 86,9 %) durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.00 (9H, m), 1.47-1.59 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.25 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.51-4.53 (4H, m), 5.79 (1H, bs), 7.26-7.41 (4H, m), 7.63-7.66 (3H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.86 (1H, bs), 7.93 (1H, s), 8.00 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz).
    • (2) Eine Lösung von 9H-Fluoren-9-ylmethyl-[6-(aminocarbothioyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,29 g, 0,5 mMol) und Ethylbrompyruvat (0,19 g, 1 mMol) in Ethanol (10 ml) wurden 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-2-[4-butoxy-3-[[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat (0,30 g, 90,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 203-203,5 °C. Elementaranalyse für C39H41N3O6S Ber.: C, 68.90; H, 6.08; N, 6.18. Gef.: C, 68.64; H, 6.10; N, 6.06. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.56-1.75 (2H, m), 1.81-1.98 (2H, m), 2.06-2.24 (1H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.22 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.49 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.23 (1H, bs), 7.29-7.43 (4H, m), 7.59 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.24-8.26 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (3) Einer Lösung von Ethyl-2-[4-butoxy-3-[[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat (1,70 g, 2,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) – Tetrahydrofuran (25 ml) wurde Pyrrolidin (2 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und Di-t-butyldicarbonat (0,89 ml, 4 mMol) wurde hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-2-[4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat (1,21 g, 87,1 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 172-172,5 °C. Elementaranalyse für C29H39N3O6S Ber.: C, 62.45; H, 7.05; N, 7.53. Gef.: C, 62.50; H, 7.04; N, 7.53. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.62-1.78 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.77 (1H, bs), 8.16 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.25 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (4) Ethyl-2-[4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat (0,17 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von Ethyl-2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat-hydrochlorid (0,13 g, 92,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 224-226 °C. Elementaranalyse für C24H32N3O4ClS H2O Ber.: C, 56.29; H, 6.69; N, 8.21. Gef.: C, 56.00; H, 6.43; N, 7.99. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57-1.76 (2H, m), 1.83-2.16 (3H, m), 3.98-4.06 (4H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.66 (3H, bs), 8.73 (1H, s).
  • Beispiel 191
  • 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäure-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von Ethyl-2-[4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat (1,12 g, 2 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) – Ethanol (5 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-[4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäure (0,97 g, 92,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 195-196 °C. Elementaranalyse für C27H35N3O6S Ber.: C, 61.23; H, 6.66; N, 7.93. Gef.: C, 61.10; H, 6.71; N, 7.65. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.48 (9H, s), 1.57-1.76 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.02 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.92 (1H, bs), 8.11 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.36 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) 2-[4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäure (0,16 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde un ter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäure-hydrochlorid (0,13 g, 92,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 244-246 °C. Elementaranalyse für C22H28N3O4ClS 0,5 H2O Ber.: C, 55.63; H, 6.15; N, 8.85. Gef.: C, 55.45; H, 6.49; N, 8.51. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.72-(21, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 3.99-4.02 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.21 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.63 (3H, bs), 8.66 (1H, s).
  • Beispiel 192
  • 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 2-[4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäure (0,79 g, 1,5 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,58 g, 3 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,46 g, 3 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-[6-[4-(aminocarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,74 g, 93,7 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 195-196 °C. Elementaranalyse für C27H36N4O4S 0,5 H2O Ber.: C, 60.31; H, 6.94; N, 10.42. Gef.: C, 60.62; H, 7.08; N, 10.19. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (9H, s), 1.57-1.98 (4H, m), 2.11-2.28 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.91 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 7.29 (1H, bs), 8.04-8.09 (1H, m), 8.24-8.25 (1H, m), 8.46-8.51 (2H, m).
    • (2) tert-Butyl-[6-[4-(aminocarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,32 g, 0,6 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäureamid-hydrochlorid (0,26 g, 92,6 %) als Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 274-276 °C. Elementaranalyse für C22H29N4O3ClS 0,5 H2O Ber.: C, 55.74; H, 6.38; N, 11.82. Gef.: C, 56.13; H, 6.33; N, 11.86. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.75 (2H, m), 1.84-2.18 (3H, m), 3.99-4.05 (4H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 1.6, 9.2 Hz), 8.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.46 (1H, s), 8.71 (3H, bs).
  • Beispiel 193
  • 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäurenitril-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-[6-[4-(aminocarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,32 g, 0,6 mMol) und Cyanurchlorid (0,33 g, 1,8 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 mMol) wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[4-butoxy-6-(4-cyan-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,28 g, 93,3 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 160-161 °C. Elementaranalyse für C27H34N4O4S Ber.: C, 63.51; H, 6.71; N, 10.97. Gef.: C, 63.47; H, 6.69; N, 10.99. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.48 (9H, s), 1.60-1.72 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.12-2.24 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.86 (1H, bs), 8.01 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[4-butoxy-6-(4-cyan-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,20 g, 0,4 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäurenitril-hydrochlorid (0,17 g, 94,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 167-169 °C. Elementaranalyse für C22H27N4O2ClS H2O Ber.: C, 56.82; H, 6.29; N, 12.05. Gef.: C, 56.92; H, 6.29; N, 11.95. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.82-2.18 (3H, m), 3.98-4.05 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.70 (3H, bs), 9.06 (1H, s).
  • Beispiel 194
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon
    • (1) Einer Suspension von 3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid (4,05 g, 9 mMol) in Toluol (50 ml) wurde Lawesson-Reagenz (2,19 g, 5,4 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(aminothiocarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (3,64 g, 86,9 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 228-229 °C. Elementaranalyse für C26H31N3O3S Ber.: C, 67.07; H, 6.71; N, 9.02. Gef.: C, 66.88; H, 6.66; N, 8.85. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.12-2.29 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.79 (1H, bs), 7.23-7.27 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.37 (1H, bs), 7.46-7.56 (3H, m), 7.74 (1H, bs), 7.76 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[6-(aminothiocarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (3,26 g, 7 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (20 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) suspendiert. Dem erhaltenen Gemisch wurde Triethylamin (2,0 ml, 14 mMol) und 9-Fluorenylmethylchlorformat (2,72 g, 10,5 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h unter Erhitzen auf 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von amorphem 9H-Fluoren-9-ylmethyl-[6-(aminocarbothioyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (3,21 g, 78,1 %) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07-2.24 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.25 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.35 (1H, bs), 7.21-7.60 (13H, m), 7.72-7.76 (3H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (3) Eine Suspension von 9H-Fluoren-9-ylmethyl-[6-(aminocarbothioyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,47 g, 0,8 mMol) und Bromaceton (0,22 g, 1,6 mMol) in Ethanol (10 ml) wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von amorphem 9H-Fluoren-9-ylmethyl-[2-isobutyl-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,41 g, 82,0 %) durch Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt. Elementaranalyse für C39H35N3O3S 0,25 H2O Ber.: C, 74.32; H, 5.68; N, 6.67. Gef.: C, 74.36; H, 5.44; N, 6.62. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.12-2.29 (1H, m), 2.44 (3H, d, J = 0.8 Hz), 4.06 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.86 (1H, bs), 6.86 (1H, q, J = 0.8 Hz), 7.26-7.44 (7H, m), 7.52-7.57 (5H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (4) Einer Lösung von 9H-Fluoren-9-ylmethyl-[2-isobutyl-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,38 g, 0,6 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Pyrrolidin (0,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (0,13 g, 54,2 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 162-163 °C. Elementaranalyse für C24H24N3OS 0,25 H2O Ber.: C, 70.64; H, 6.30; N, 10.30. Gef.: C, 70.96; H, 6.38; N, 10.16. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.35 (2H, bs), 2.13-2.35 (1H, m), 2.45 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.69 (2H, s), 4.23 (2H, d, J = 77.2 Hz), 6.85 (1H, q, J = 1.2 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.48-7.59 (3H, m), 8.03 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
  • Beispiel 195
  • Ethyl-2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 9H-Fluoren-9-ylmethyl-[6-(aminocarbothioyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (Beispiel 194 (2)) (2,35 g, 4 mMol) und Ethylbrompyruvat (1,56 g, 8 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-2-[3-[[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat (1,92 g, 70,3 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 151-152 °C. Elementaranalyse für C41H37N3O5S Ber.: C, 72.01; H, 5.45; N, 6.14. Gef.: C, 71.79; H, 5.59; N, 6.02. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.19 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.38-4.45 (4H, m), 4.86 (1H, bs), 7.28-7.45 (7H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Einer Lösung von Ethyl-2-[3-[[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat (1,84 g, 2,7 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Pyrrolidin (1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und es wurde Di-t-butyl-dicarbonat (0,9 ml, 4 mMol) hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-2-[3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat (1,41 g, 93,4 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 170,5-171 °C. Elementaranalyse für C29H39N3O6S Ber.: C, 62.45; H, 7.05; N, 7.53. Gef.: C, 62.50; H, 7.04; N, 7.53. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.11-2.38 (1H, m), 4.19 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.60 (1H, bs), 7.28-7.33 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.51-7.61 (3H, m), 8.11 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (3) Ethyl-2-[3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat (0,17 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von Ethyl-2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat-hydrochlorid (0,13 g, 92,9 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 265-267 °C. Elementaranalyse für C26H28N3O3ClS 0,5 H2O Ber.: C, 61.59; H, 5.76; N, 8.29. Gef.: C, 61.75; H, 5.77; N, 8.40. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.91 (2H, s), 4.11 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.46-7.50 (3H, m), 7.60-7.72 (3H, m), 8.15 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.59 (1H, s), 8.40 (3H, bs).
  • Beispiel 196
  • 2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäure-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von Ethyl-2-[3-[[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat (1,12 g, 2 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) – Ethanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringer tem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäure (1,02 g, 96,2 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 213-214 °C. Elementaranalyse für C29H31N3O5S Ber.: C, 65.27; H, 5.86; N, 7.87. Gef.: C, 65.01; H, 5.65; N, 7.65. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.18-2.34 (1H, m), 4.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.88 (1H, bs), 6.40 (1H, bs), 7.33-7.41 (3H, m), 7.47-7.58 (3H, m), 8.03 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.21 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) 2-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäure (0,16 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäure-hydrochlorid (0,13 g, 92,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 281-283 °C. Elementaranalyse für C24H24N3O3ClS H2O Ber.: C, 59.07; H, 5.37; N, 8.61. Gef.: C, 59.32; H, 5.42; N, 8.57. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.01-2.21 (1H, m), 3.90 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.45-7.51 (3H, m), 7.56-7.64 (3H, m), 8.41 (1H, dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.53 (1H, s), 8.57 (3H, bs).
  • Beispiel 197
  • 2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 2-[3-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäure (0,80 g, 1,5 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,58 g, 3 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,46 g, 3 mMol) in N,N- Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-[6-[4-(aminocarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,75 g, 93,8 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 248-249 °C. Elementaranalyse für C29H32N4O4S 0,25 H2O Ber.: C, 64.84; H, 6.10; N, 10.43. Gef.: C, 64.98; H, 6.21; N, 10.23. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.44 (9H, s), 2.19-2.34 (1H, m), 4.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.65 (1H, bs), 5.84 (1H, bs), 7.29-7.34 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.51-7.61 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.11 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[6-[4-(aminocarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,32 g, 0,6 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäureamid-hydrochlorid (0,27 g, 96,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert. Schmelzpunkt 235 bis 237 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.05-2.21 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 7.60-7.66 (3H, m), 7.70 (1H, bs), 7.79 (1H, bs), 8.28 (1H, d, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.30 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.58 (3H, bs).
  • Beispiel 198
  • 2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäurenitril-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-[6-[4-(aminocarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,32 g, 0,6 mMol), Cyanurchlorid (0,33 g, 1,8 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 mMol) wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(4-cyan-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,28 g, 90,3 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 209-211 °C. Elementaranalyse für C29H30N4O3S Ber.: C, 67.68; H, 5.88; N, 10.89. Gef.: C, 67.72; H, 5.92; N, 10.62. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.44 (9H, s), 2.19-2.38 (1H, m), 4.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.58 (1H, bs), 7.28-7.32 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.52-7.63 (3H, m), 7.95 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[6-(4-cyan-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,21 g, 0,4 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäurenitril-hydrochlorid (0,17 g, 94,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat extrahiert; Schmelzpunkt: 274-276 °C. Elementaranalyse für C24H23N4OClS 0,5 H2O Ber.: C, 62.67; H, 5.26; N, 12.18. Gef.: C, 62.57; H, 5.06; N, 12.08. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.01-2.21 (1H, m), 3.89 (2H, m), 4.11 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.45-7.51 (3H, m), 7.61-7.64 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.62 (3H, bs), 8.95 (1H, s).
  • Beispiel 199
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1H-pyrrol-1-yl)-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-(6-amino-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro- 3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,41 g, 1 mMol) und 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0,19 ml, 1,5 mMol) in Essigsäure (10 ml) wurde 2 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(1H-pyrrol-1-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,31 g, 67,4 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 164-166 °C. Elementaranalyse für C27H37N3O4 Ber.: C, 69.35; H, 7.98; N, 8.99. Gef.: C, 69.29; H, 8.28; N, 8.87. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.04-2.25 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.80 (1H, bs), 6.41-6.43 (2H, m), 7.21-7.23 (2H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.43-8.48 (1H, m).
    • (2) tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(1H-pyrrol-1-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,23 g, 0,5 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1H-pyrrol-1-yl)-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid (0,19 g, 95,0 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 156-157 °C. Elementaranalyse für C22H30N3O2Cl 0,5 H2O Ber.: C, 63.99; H, 7.57; N, 10.18. Gef.: C, 64.23; H, 7.86; N, 10.25. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 1.81-2.13 (3H, m), 3.96-4.03 (4H, m), 4.19 (2H, bs), 6.39 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.55 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.72 (3H, bs).
  • Beispiel 200
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1H-tetrazol-1-yl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von tert-Butyl-(6-amino-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,41 g, 1 mMol) in Essigsäure (5 ml) wurde Trimethylorthoformat (0,33 ml, 3 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Natriumazid (0,10 g, 1,5 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(1H-tetrazol-1-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,31 g, 66,0 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 199-200 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (9H, s), 1.54-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.03 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.78 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.15 (1H, s).
    • (2) tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(1H-tetrazol-1-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,24 g, 0,5 mMol) wurde in einer 4N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1H-tetrazol-1-yl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,19 g, 95,0 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 177-179 °C. Elementaranalyse für C19H27N6O2Cl 0,5 H2O Ber.: C, 54.87; H, 6.79; N, 20.21. Gef.: C, 55.08; H, 7.19; N, 20.00. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.67 (2H, m), 1.82-2.10 (3H, m), 3.98-4.04 (4H, m), 4.23 (2H, bs), 8.17 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.73 (3H, bs), 10.38 (1H, s).
  • Beispiel 201
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von tert-Butyl-(6-amino-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,41 g, 1 mMol) in Methanol (10 ml) wurde N'-(2,2-Dichlorethyliden)-4-methylbenzolsulfonohydrazid (0,28 g, 1 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei 0 °C und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,21 g, 45,7 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 190-191 °C. Elementaranalyse für C25H35N5O4 Ber.: C, 63.97; H, 7.51; N, 14.91. Gef.: C, 64.95; H, 7.69; N, 14.63. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 1.54-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.04-2.24 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.81 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,14 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Ergeben von a morphem 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (81 mg, 62,3 %) eingeengt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.68 (2H, m), 1.82-2.12 (3H, m), 3.89-4.03 (4H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.75 (3H, bs), 9.11 (1H, d, J = 1.3 Hz).
  • Beispiel 202
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-6-cyan-2-isopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)methylcarbamat (0,85 g, 2 mMol), Natriumcarbonat (0,85 g, 8 mMol) und Hydroxylamin-hydrochlorid (0,42 g, 6 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde 12 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-[amino(hydroxyimino(methyl]-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,81 g, 88,0 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 209-210 °C. Elementaranalyse für C24H36N4O5 Ber.: C, 62.59; H, 7.88; N, 12.16. Gef.: C, 62.49; H, 7.93; N, 11.98. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.66 (11H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.09-2.24 (1H, m), 3.68-3.84 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.51 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.02 (2H, s), 5.16 (1H, bs), 5.37 (1H, bs), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.3 Hz).
    • (2) Einer Lösung von tert-Butyl-[6-[amino(hydroxyimino(methyl]-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,78 g, 1,7 mMol) in Ethylacetat (10 ml) – Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,83 g, 5,1 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,54 g, 65,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 223-224 °C. Elementaranalyse für C25H34N4O6 0,25 H2O Ber.: C, 61.15; H, 7.08; N, 11.41. Gef.: C, 61.00; H, 7.11; N, 11.13. 1H-NMR (CDCl3) g: 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.43-1.61 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 3.86-3.92 (4H, m), 4.39 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.36 (1H, bs), 7.94 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (3) tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,44 g, 0,9 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (10 ml) gelöst und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,36 g, 94,7 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 256-258 °C. Elementaranalyse für C20H27N4O4Cl 0,25 H2O Ber.: C, 56.20; H, 6.49; N, 13.11. Gef.: C, 56.23; H, 6.65; N, 12.98. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.83-2.16 (3H, m), 3.95-4.02 (4H, m), 4.21 (2H, s), 8.03 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.68 (3H, bs).
  • Beispiel 203
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-[6-[amino(hydroxyimino(methyl]-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,46 g, 1 mMol), Acetanhydrid (0,14 ml, 1,5 mMol) und eine katalytische Menge Essigsäure in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 10 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,22 g, 45,8 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 151,5-152 °C. Elementaranalyse für C26H36N4O6 Ber.: C, 64.44; H, 7.49; N, 11.56. Gef.: C, 64.12; H, 7.74; N, 11.54. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.56-1.68 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.70 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.02 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.78 (1H, bs), 8.15 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.7 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,15 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 230-232 °C. Elementaranalyse für C21H29N4O3Cl 0,25 H2O Ber.: C, 59.29; H, 6.99; N, 13.17. Gef.: C, 59.50; H, 7.02; N, 12.95. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.67 (2H, m), 1.70-1.99 (2H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.95-4.02 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
  • Beispiel 204
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1H-tetrazol-5-yl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-6-cyan-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,85 g, 2 mMol), Triethylamin-hydrochlorid (0,34 g, 2,5 mMol) und Natriumazid (0,16 g, 2,5 mMol) in Toluol (20 ml) wurde 24 h bei 90 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(1H-tetrazol-5-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,50 g, 53,2 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran- Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 152-153 °C. Elementaranalyse für C24H34N6O4 0,25 H2O Ber.: C, 60.68; H, 7.32; N, 17.69. Gef.: C, 60.98; H, 7.20; N, 17.29. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95-1.02 (9H, m), 1.48-1.61 (11H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 2.14-2.27 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.79 (1H, bs), 5.39 (1H, bs), 8.12 (1H, dd, J = 1.5, 8.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.5 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(1H-tetrazol-5-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,47 g, 1 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck eingeengt und die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1H-tetrazol-5-yl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,38 g, 92,7 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 252-254 °C. Elementaranalyse für C19H27N6O2Cl 0,25 H2O Ber.: C, 55.47; H, 6.74; N, 20.43. Gef.: C, 55.63; H, 6.67; N, 20.21. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.85-2.10 (3H, m), 3.98-4.02 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.30 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.63 (3H, bs).
  • Beispiel 205
  • 2-(Aminomethyl)-4-isobutyl-5-phenyl[1,7]naphthyridin-8(7H)-on-dihydrochlorid
    • (1) Einer Suspension von 3-Benzoylpyridin-2-carbonsäure (2,27 g, 10 mMol) in Toluol (20 ml) wurde Thionylchlorid (0,88 ml, 12 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise (Isobutylamino)acetonitril (1,68 g, 15 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 12 h bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Einer Lösung des Rückstands und Acetanhydrid (1,1 ml, 12 mMol) in Acetonitril (30 ml) wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (6,0 ml, 40 mMol) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 7-Isobutyl-8-oxo-5-phenyl-7,8-dihydro[1,7]naphthyridin-6-carbonsäurenitril (2,65 g, 87,5 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 221-222 °C. Elementaranalyse für C19H17N3O Ber.: C, 75.23; H, 5.65; N, 13.85. Gef.: C, 75.20; H, 5.72; N, 13.85. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.30-2.51 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.37-7.46 (2H, m), 7.52-7.61 (4H, m), 7.72 (1H, dd, J = 1.8, 8.3 Hz), 9.01 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz).
    • (2) Eine Suspension von 7-Isobutyl-8-oxo-5-phenyl-7,8-dihydro[1,7]naphthyridin-6-carbonsäurenitril (2,43 g, 8 mMol), Raney-Kobalt (2,4 ml) und 25%iger wäßriger Ammoniak (3,2 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre von 5 atm und 60 °C 3 h gerührt. Das Raney-Kobalt wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und der erhaltenen Lösung wurde Di-t-butyl-dicarbonat (2,3 ml, 10 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-(7-isobutyl-8-oxo-5-phenyl-7,8-dihydro[1,7]naphthyridin-6-yl)methylcarbamat (0,21 g, 6,4 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 176-177 °C. Elementaranalyse für C24H29N3O3 Ber.: C, 70.74; H, 7.17; N, 10.31. Gef.: C, 70.59; H, 7.18; N, 10.26. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.23-2.32 (1H, m), 4.14 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.93 (1H, bs), 7.26-7.33 (4H, m), 7.45-7.57 (3H, m), 8.76-8.77 (1H, m).
    • (3) tert-Butyl-(7-isobutyl-8-oxo-5-phenyl-7,8-dihydro[1,7]naphthyridin-6-yl)methylcarbamat (0,16 g, 0,4 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-(Aminomethyl)-4-isobutyl-5-phenyl[1,7]naphthyridin-8(7H)-on-dihydrochlorid (0,12 g, 80,0 %) als Kristalle aus Methanol-Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 293 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.06-2.19 (1H, m), 3.91 (2H, d, J = 3.9 Hz), 4.14 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.41-7.44 (3H, m), 7.50-7.62 (3H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 8.79 (3H, bs), 8.88-8.90 (1H, m).
  • Beispiel 206
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Einem Gemisch aus tert-Butyl-(6-cyan-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,86 g, 2,0 mMol), Hydroxylaminhydrochlorid (0,21 g, 3,0 mMol) und Ethanol (20 ml) wurde Kalium-t-butoxid (0,34 g, 3,0 mMol) bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei 75-80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über was serfreiem Magnesiumsulfat (6 g) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-{6-[amino(hydroxyimino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-3-yl}methylcarbamat (0,57 g, 62 %) als farbloses Pulver durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan – Ethylacetat = 1;1 (Vol./Vol.)) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.05-2.20 (1H, m), 3.85-4.00 (4H, s), 5.84 (2H, bs), 7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.31 (1H, br), 7.35-7.55 (5H, m), 7.55 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 9.83 (1H, s).
    • (2) tert-Butyl-{6-[amino(hydroxyimino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-3-yl}methylcarbamat (0,25 g, 0,54 mMol) wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst und N,N'-Carbonyldiimidazol (0,26 g, 1,6 mMol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde 0,1 M wäßrige Citronensäurelösung (25 ml) und Ethylacetat (50 ml) zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit 0,1 M wäßriger Citronensäurelösung (25 ml) und anschließend gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat (12 g) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[2-isobutyl-1-oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,24 g, 93 %) als farbloses Pulver aus Diisopropylether – Ethylacetat = 2:1 (Vol./Vol.) umkristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.64 (1H, br), 7.25-7.35 (3H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (3) tert-Butyl-[2-isobutyl-1-oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,18 g, 0,37 mMol) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst und eine 4N Lösung (4 ml) von Chlorwasserstoff in Ethylacetat wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Diisopropylether (2 ml) gewaschen und unter Ergeben von 3-(Aminoethyl)-2-isobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,12 g, 80 %) als farbloses Pulver aus Ethyl acetat – Ethanol (20:1) umkristallisiert; Schmelzpunkt: 253 °C (Zersetzung). Elementaranalyse für C22H22N4O3 HCl 0,5 H2O Ber.: C, 60.62; H, 5.55; N, 12.85. Gef.: C, 61.01; H, 5.49; N, 12.21. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.25 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 7.96 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.46 (3H, br), 8.50 (1H, d, J = 8.4 Hz).
  • Beispiel 207
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ein Gemisch aus tert-Butyl-{6-[amino(hydroxyimino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-3-yl}methylcarbamat (0,50 g, 1,1 mMol), Essigsäure (5 ml) und Acetanhydrid (0,12 ml, 1,3 mMol) wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 10 % Palladium-Aktivkohle (0,05 g) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur und einer Wasserstoffatmosphäre von 1 atm 12 h gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Dem Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-{6-[amino(imino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-3-yl}methylcarbamat-diacetat (0,92 g, 85 %) als braunes Pulver Diisopropylether (2 ml) zugesetzt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.80 (6H, s), 2.05-2.25 (1H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.30-7.45 (3H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.76 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 10.59 (2H, br).
    • (2) Chlorcarbonylsulfenylchlorid (0,04 ml, 0,45 mMol) wurde einem Gemisch von tert-Butyl-{6-[amino(imino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-3-yl}methylcarbamat-diacetat (0,25 g, 0,43 mMol), Natriumcarbonat (0,40 g, 3,8 mMol), Wasser (5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) unter heftigem Rühren und Eiskühlen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und weiter 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (30 ml) zugesetzt und zweimal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 1N Salzsäure (10 ml) und anschließend gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat (12 g) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[2-isobutyl-1-oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,084 g, 39 %) als blaßgelbes Pulver durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan – Ethylacetat = 1:1 (Vol./Vol.)) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.03 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.73 (1H, br), 7.25-7.35 (3H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.44 (1H, bs).
    • (3) tert-Butyl-[2-isobutyl-1-oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,050 g, 0,10 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst und eine 4N Lösung (2 ml) von Chlorwasserstoff in Ethylacetat wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und dem Rückstand wurde unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,041 g, 94 %) als blaßgelbes Pulver Diisopropylether – Ethylacetat (2:1) zugesetzt; Schmelzpunkt: 232-237 °C. Elementaranalyse für C22H22N4O2S HCl 0,75 H2O Ber.: C, 57.89; H, 5.41; N, 12.27. Gef.: C, 57.95; H, 5.41; N, 11.58. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.93 (2H, s), 4.09 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.35-7.50 (2H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.50 (3H, bs).
  • Beispiel 208
  • 6-Brom-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-3-carbonsäurenitril
  • Einem Gemisch von 2-Benzoyl-4-brombenzoesäure (5,0 g), Toluol (65 ml) und Dimethylformamid (0,1 ml) wurde tropfenweise Thionylchlorid (1,42 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 h bei 50 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und Toluol (10 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt. Das Gemisch wurde auf etwa 90 °C erhitzt. Diisopropylethylamin (4,21 ml) wurde der erhaltenen Lösung zugesetzt und das Gemisch wurde etwa 5 min gerührt. Isobutylaminoacetonitril (2,75 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei etwa derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C abgekühlt und 1N Salzsäure (50 ml) wurde zugesetzt und gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10%iger Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben von 2-Benzoyl-4-brom-(N-cyanmethyl)-N-(isobutyl)benzamid verdampft. Acetonitril (15 ml) und Ethanol (15 ml) wurden dem Rückstand zugesetzt und Acetanhydrid (1,85 ml) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (4,90 ml) wurden dem Gemisch nacheinander unter 40 °C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50 °C erhitzt und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 25 °C abgekühlt und Wasser (12,5 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde 1 h bei derselben Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Ergeben der Titelverbindung (5,31 g, 85 % Ausbeute) mit 70%igem Ethanol gewaschen.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.04 (6H, d, J = 6.7Hz), 2.30-2.39 (1H, m), 4.15 (2H, d, J = 7.5Hz), 7.39-7.44 (3H, m), 7.55-7.60 (3H, m), 7.76 (1H, dd, J = 1.9Hz, 8.6Hz), 8.39 (1H, d. J = 8.6Hz)
  • Beispiel 209
  • 3-(Aminomethyl)-6-brom-2-isobutyl-4-phenylisochinolin-1(2H)-on
  • Ein Gemisch aus 6-Brom-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-3-carbonsäurenitril (16,0 g), Kobaltschwamm (hergestellt durch Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.; Warenzeichen: ODHT-60) (4 ml), 25%iges Ammoniumhydroxid (2 ml) und Tetrahydrofuran (80 ml) wurde bei 1 MPa Wasserstoffdruck 4 h bei 60 °C gerührt und der Katalysator wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und dem Rückstand wurde Acetonitril (48 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf etwa 70 °C erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde unter Ergeben von Kristallen auf 25 °C gekühlt und Wasser (80 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf etwa 5 °C gekühlt und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben der Titelverbindung (14,8 g, 91,4 % Ausbeute) durch Filtration gesammelt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.7Hz), 1.10 (2H, br), 2.25 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.4Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.08-7.28 (2H, m), 7.45-7.54 (4H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.6Hz)
  • Beispiel 210
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-carbonsäurenitril
  • Ein Gemisch aus 3-(Aminomethyl)-6-brom-2-isobutyl-4-phenylisochinolin-1(2H)-on (15,0 g), Zinkcyanid (2,74 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,35 g), N-Methylpyrrolidon (75 ml) und Wasser (0,75 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Innentemperatur von 54-56 °C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid – 25%iges Ammoniumhydroxid – Wasser (4:1:4, 37,5 ml) während 30 min bei derselben Temperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h und 1 h unter 5 °C gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in Acetonitril suspendiert (105 ml) suspendiert. Die Suspension wurde bei 80 °C gelöst. Der erhaltenen Lösung wurde Aktivkohle (0,75 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und mit Acetonitril (15 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde vereinigt und unter Ergeben von Kristallen auf 25 °C abgekühlt. Wasser (120 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde auf 5 °C gekühlt und 1 h gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben der Titelverbindung (9,6 g, 74,5 % Ausbeute) durch Filtration gesammelt.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.13 (2H, br), 2.22-2.31 (1H, m), 3.69 (2H, s), 4.23 (2H, d, J = 7.5Hz), 5.55-5.95 (2H, br), 7.24-7.28 (3H, m), 7.50-7.56 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.5Hz, 8.3Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.3Hz)
  • Beispiel 211
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-carbonsäureamid ½ Dimethylsulfoxidsolvat
  • Ein Gemisch aus 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-carbonsäurenitril (20,0 g), 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung (6 ml), Dimethylsulfoxid (100 ml) und Wasser (40 ml) wurde 30 min bei einer Innentemperatur von 85 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40 °C abgekühlt, auf nicht über 5 °C gekühlt und 1 h gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Ergeben der Titelverbindung (21,7 g) als blaßgelbe Kristalle zweimal mit Wasser (40 ml) gewaschen.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.7Hz), 2.20-2.32 (1H, m), 2.62 (6H, s; DMSO), 3.68 (2H, s), 4.24 (2H, d, J = 7.4Hz), 5.55-5.95 (2H, br), 7.25-7.30 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.45-7.55 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J = 1.5Hz, 8.3Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.3Hz)
  • Beispiel 212
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-carbonsäureamid
  • Ein Gemisch aus 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-carbonsäureamid (10 g), Methanol (40 ml) und 1N Salzsäure (20 ml) wurde auf 60 °C erhitzt. 1N Salzsäure (ca. 7 ml) wurde dem Reaktionsgemisch bei etwa derselben Temperatur zum Einstellen des pH auf 2,0 zugesetzt und es wurde Aktivkohle (0,5 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 10 min gerührt und die Aktivkohle wurde abfiltriert. Die erhaltene Lösung wurde mit Methanol – Wasser (2:1) (10 ml) gewaschen und unter Rühren erneut auf etwa 60 °C erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde zum Einstellen des pH auf 7,3 5%iges Ammoniumhydroxid zugesetzt, während dieselbe Temperatur gehalten wurde, und es wurde tropfenweise Wasser (10 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf 25 °C abgekühlt, eisgekühlt und 1 h bei etwa 5 °C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle (8,48 g) wurden durch Filtration gesammelt, in Ethylacetat (85 ml) suspendiert und 2 h bei etwa 75 °C gerührt. Das erhaltene Gemisch ließ man 1 h abkühlen, kühlte mit Eis und rührte 1 h bei etwa 5 °C. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit vorgekühltem Ethylacetat (17 ml) unter Ergeben der Titelverbindung als Kristalle (8,02 g) gewaschen. Pulverröntgenkristallbeugungsdaten
    Beugungswinkel: 2θ (°) (Ångström) Abstand: d-Wert
    8.96 9.86
    13.7 6.46
    15.9 5.56
    16.6 5.34
    22.8 3.89
    24.4 3.65
    24.7 3.60
    25.3 3.52
    25.7 3.46
  • Beispiel 213
  • 7-(Aminomethyl)-6-isobutyl-8-phenyl[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-5(6H)-on
  • Diese Verbindung wurde gemäß einem zu dem in Beispiel 106 ähnlichen Verfahren synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.32 (2H, br), 2.26 (1H, m), 3.64 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 7.6Hz), 6.00 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.23-7.28 (2H, m), 7.40-7.54 (3H, m), 7.83 (1H, s).
  • Beispiel 214
  • Ethyl-2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylat-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 9H-Fluoren-9-ylmethyl-[6-(aminocarbothioyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (1,76 g, 3 mMol) und Ethyl-2-chloracetat (0,99 g, 6 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde 12 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-2-[3-({[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)-carbonyl]amino}methyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylat (1,46 g, 69,9 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 157-158 °C. Elementaranalyse für C42H39N3O5S Ber.: C, 72.29; H, 5.63; N, 6.02. Gef.: C, 72.12; H, 5.69; N, 5.79. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12-2.29 (1H, m), 2.69 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.21 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.26 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.23 (1H, bs), 7.26-7.45 (7H, m), 7.51-7.60 (5H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Einer Lösung von Ethyl-2-[3-({[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino}-methyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylat (1,40 g, 2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Pyridin (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und Di-t-butyldicarbonat (0,69 ml, 3 mMol) wurde hinzugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-2-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylat (0,88 g, 76,5 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 201-202 °C. Elementaranalyse für C30H37N3O5S Ber.: C, 66.76; H, 6.48; N, 7.30. Gef.: C, 66.85; H, 6.56; N, 7.27. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.18-2.32 (1H, m), 2.71 (3H, s), 4.19 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.69 (1H, bs), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.51-7.62 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (3) Ethyl-2-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4- phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylat (0,14 g, 0,5 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von Ethyl-2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylat-hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 286-287 °C. Elementaranalyse für C27H30N3O3ClS 0,25 H2O Ber.: C, 62.78; H, 5.95; N, 8.13. Gef.: C, 62.94; H, 6.35; N, 8.11. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.44-7.52 (3H, m), 7.61-7.65 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.59 (3H, bs).
  • Beispiel 215
  • 2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäure-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von Ethyl-2-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylat (0,69 g, 1,2 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Ethanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxidlösung (3 ml) zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-(3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäure (0,61 g, 93,8 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 184-186 °C. Elementaranalyse für C30H33N3O5S Ber.: C, 65.79; H, 6.07; N, 7.67. Gef.: C, 65.60; H, 6.23; N, 7.46. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.50 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.67 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, s), 5.84 (1H, bs), 7.38-7.44 (2H, m), 7.51-7.71 (5H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) 2-(3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäure (0,17 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäure-hydrochlorid (0,12 g, 92,3 %) als Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 239-241 °C. Elementaranalyse für C25H26N3O3ClS H2O Ber.: C, 59.82; H, 5.62; N, 8.37. Gef.: C, 59.64; H, 5.46; N, 8.08. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44-7.49 (3H, m), 7.61-7.66 (3H, m), 8.12 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.64 (3H, bs).
  • Beispiel 216
  • 2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 2-(3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäure (0,44 g, 0,8 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,31 g, 1,6 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,24 g, 1,6 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-{6-[5-(aminocarbonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3- isochinolinyl}methylcarbamat (0,38 g, 86,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 227-228 °C. Elementaranalyse für C30H34N4O4S Ber.: C, 65.91; H, 6.27; N, 10.25. Gef.: C, 65.70; H, 6.19; N, 10.35. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.45 (9H, s), 2.12-2.31 (1H, m), 2.66 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.00 (1H, bs), 5.84 (2H, bs), 7.31-7.37 (3H, m), 7.52-7.61 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) tert-Butyl-{6-[5-(aminocarbonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,14 g, 0,25 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck eingeengt und die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von 2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäureamid-hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) als Kristalle aus Methanol-Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 222-224 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.61-7.78 (5H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (3H, bs).
  • Beispiel 217
  • 2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäurenitril-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-{6-[5-(aminocarbonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,16 g, 0,3 mMol) und Cyanurchlorid (0,17 g, 0,9 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 mMol) wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(5-cyan-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,15 g, 93,8 %) als Kristalle durch Kie selgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 209-211 °C. Elementaranalyse für C30H32N4O3S Ber.: C, 68.16; H, 6.10; N, 10.60. Gef.: C, 68.17; H, 5.99; N, 10.70. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.36 (1H, m), 2.61 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.63 (1H, bs), 7.27-7.32 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.53-7.60 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[6-(5-cyan-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,21 g, 0,4 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäurenitril-hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 284-285 °C. Elementaranalyse für C25H25N4OClS 0,25 H2O Ber.: C, 63.95; H, 5.47; N, 11.93. Gef.: C, 64.00; H, 5.45; N, 11.73. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.06-2.21 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.11 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.60-7.63 (3H, m), 8.11 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.63 (3H, bs).
  • Beispiel 218
  • Ethyl-2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylat-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 9H-Fluoren-9-ylmethyl-[6-(aminocarbothioyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (2,33 g, 4 mMol) und Ethyl-2-chloracetat (1,32 g, 8 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde 10 h unter Rückfluß erhitzt. Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-2-[4-butoxy-3- ({[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino}methyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylat (1,81 g, 65,3 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 203-204 °C. Elementaranalyse für C40H43N3O6S Ber.: C, 69.24; H, 6.25; N, 6.06. Gef.: C, 69.08; H, 6.11; N, 5.99. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58-1.75 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.04-2.23 (1H, m), 2.81 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.23 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.29 (1H, bs), 7.28-7.43 (4H, m), 7.60 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Einer Lösung von Ethyl-2-[4-butoxy-3-({[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino}methyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylat (1,73 g, 2,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Pyrrolidin (2 ml) zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und Di-t-butyldicarbonat (0,9 ml, 3,8 mMol) wurde hinzugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-2-(4-butoxy-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylat (1,15 g, 80,4 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 145,5-147 °C. Elementaranalyse für C30H41N3O6S Ber.: C, 63.02; H, 7.23; N, 7.35. Gef.: C, 63.00; H, 7.30; N, 7.28. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.57-1.76 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 2.81 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.87 (1H, bs), 8.05 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (3) Ethyl-2-(4-butoxy-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylat (0,17 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylat-hydrochlorid (0,14 g, 93,3 %) als Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 250-254 °C. Elementaranalyse für C25H34N3O4ClS Ber.: C, 59.10; H, 6.75; N, 8.27. Gef.: C, 58.90; H, 6.84; N, 8.25. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.57-1.76 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 1.00-2.18 (1H, m), 2.74 (3H, s), 3.97-4.00 (4H, m), 4.21 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
  • Beispiel 219
  • 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäure-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von Ethyl-2-(4-butoxy-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylat (0,91 g, 1,6 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) und Ethanol (5 ml) wurde 1N Natriumhydroxidlösung (3 ml) zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethyl acetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von 2-(4-Butoxy-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäure (0,78 g, 89,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 107-109 °C. Elementaranalyse für C28H37N3O6S 0,5 H2O Ber.: C, 60.85; H, 6.93; N, 7.60. Gef.: C, 60.73; H, 6.92; N, 7.41. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52 (9H, s), 1.60-1.78 (2H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 2.04-2.21 (1H, m), 2.82 (3H, s), 3.89-3.98 (4H, m), 4.54 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.71 (1H, bs), 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.10 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.3 Hz).
    • (2) 2-(4-Butoxy-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäure (0,16 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäure-hydrochlorid (0,13 g, 92,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 275-276 °C. Elementaranalyse für C23H30N3O4ClS 0,25 H2O Ber.: C, 57.01; H, 6.34; N, 8.67. Gef.: C, 57.03; H, 6.28; N, 8.51. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.59-1.72 (2H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 1.99-2.16 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.98-4.06 (4H, m), 4.21 (2H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.31 (1H, s), 8.39 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.65 (3H, bs).
  • Beispiel 220
  • 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 2-(4-Butoxy-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäure (0,60 g, 1,1 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,42 g, 2,2 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,33 g, 2,2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-{6-[5-(aminocarbonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,58 g, 96,7 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran- Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 233,5-234 °C. Elementaranalyse für C28H38N4O4S Ber.: C, 61.97; H, 7.06; N, 10.32. Gef.: C, 61.95; H, 7.07; N, 10.19. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49 (9H, s), 1.55-1.71 (2H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 2.78 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.05 (1H, bs), 5.94 (2H, bs), 7.98 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) tert-Butyl-{6-[5-(aminocarbonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,22 g, 0,4 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäureamid-hydrochlorid (0,18 g, 94,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 270-271 °C. Elementaranalyse für C23H31N4O3ClS Ber.: C, 57.67; H, 6.52; N, 11.70. Gef.: C, 57.37; H, 6.46; N, 11.62. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.82-2.18 (3H, m), 2.67 (3H, s), 3.97-4.00 (4H, m), 4.21 (2H, s), 7.77 (2H, bs), 8.27 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.66 (3H, bs).
  • Beispiel 221
  • 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäurenitril-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-{6-[5-(aminocarbonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,33 g, 0,6 mMol) und Cyanurchlorid (0,33 g, 1,8 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 mMol) wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[4-butoxy-6-(5-cyan-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,25 g, 80,6 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 148,5-149,5 °C. Elementaranalyse für C28H36N4O4S Ber.: C, 64.10; H, 6.92; N, 10.68. Gef.: C, 64.04; H, 6.96; N, 10.63. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.57-1.75 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.08-2.28 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.4. Hz), 4.01 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.80 (1H, bs), 8.02 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[4-butoxy-6-(5-cyan-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,21 g, 0,4 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäurenitril-hydrochlorid (0,17 g, 94,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 166-168 °C. Elementaranalyse für C23H29N4O2ClS 0,5 H2O Ber.: C, 58.77; H, 6.43; N, 11.92. Gef.: C, 58.58; H, 6.45; N, 11.91. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.55-1.73 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 1.98-2.16 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.98-4.01 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.17 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
  • Beispiel 222
  • 3-(Aminoethyl)-6-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 2-(3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-1,3-thiazol-4-carbonsäure (1,60 g, 3 mMol), Diphenylphosphorylazid (0,78 ml, 3,6 mMol) und Triethylamin (0,50 ml, 3,6 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol (20 ml) gelöst und 1 h unter Rückfluß erhitzt. Dem sich ergebenden Gemisch wurde 9-Fluorenylmethanol (0,88 g, 4,5 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von amorphem 9H-Fluoren-9-ylmethyl-2-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-1,3-thiazol-4-ylcarbamat (1,12 g, 51,4 %) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.19-2.32 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.11-4.22 (3H, m), 4.45 (2H, s), 4.63 (1H, bs), 7.24-7.56 (13H, m), 7.77 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, bs), 8.47 (1H, d, J = 7.8 Hz).
    • (2) Einer Lösung von 9H-Fluoren-9-ylmethyl-2-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-1,3-thiazol-4-ylcarbamat (1,09 g, 1,5 mMol) in N,N- Dimethylformamid (20 ml) wurde Pyrrolidin (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,59 g, 78,7 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 195-196 °C. Elementaranalyse für C28H32N4O3S 0,25 H2O Ber.: C, 66.05; H, 6.43; N, 11.00. Gef.: C, 66.20; H, 6.54; N, 10.96. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.98-2.35 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.21 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.58 (1H, bs), 5.95 (1H, s), 7.27-7.31 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.48-7.59 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (3) tert-Butyl-[6-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,14 g, 0,5 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-(Aminoethyl)-6-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid (0,13 g, 92,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 230 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.99-2.21 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.48 (3H, bs), 7.10 (1H, s), 7.16-7.62 (6H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
  • Beispiel 223
  • N-{2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-yl}acetamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-[6-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,20 g, 0,4 mMol) und Acetylchlorid (0,04 ml, 0,6 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-{6-[4-(acetylamino)-1,3-thiazol-2-yl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,18 g, 85,7 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 227-228 °C. Elementaranalyse für C30H34N4O4S Ber.: C, 65.91; H, 6.27; N, 10.25. Gef.: C, 65.66; H, 6.44; N, 10.17. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.47 (9H, s), 2.18-2.39 (4H, m), 4.10 (2H, bs), 4.19 (2H, bs), 7.06-7.38 (4H, m), 7.41-7.56 (3H, m), 7.61 (1H, s), 8.13 (1H, bs), 8.69 (1H, bs).
    • (2) tert-Butyl-{6-[4-(acetylamino)-1,3-thiazol-2-yl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,14 g, 0,25 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von N-{2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-yl}acetamid-hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 242-244 °C. Elementaranalyse für C25H27N4O2ClS 2 H2O Ber.: C, 57.85; H, 6.02; N, 10.79. Gef.: C, 57.70; H, 5.69; N, 10.69. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = q6.6 Hz), 1.99-2.18 (4H, m), 3.86 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.45-7.48 (3H, m), 7.54-7.66 (4H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.65 (3H, bs), 11.03 (1H, s).
  • Beispiel 224
  • Methyl-2-{[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}-2-methylpropanoat-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von tert-Butyl-[6-hydroxy-2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,42 g, 1 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Natriumhydrid (48 mg, 1,2 mMol) (60 % in Öl) zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 10 min bei 0 °C gerührt. Dem Gemisch wurde Methyl-2-bromisobutyrat (0,22 g, 1,2 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-2-[(3-{[tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)oxy]-2-methylpropanoat (0,31 g, 59,6 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 207-209 °C. Elementaranalyse für C30H38N2O6 0,25 H2O Ber.: C, 68.35; H, 7.36; N, 5.31. Gef.: C, 68.39; H, 7.54; N, 5.31. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.51 (6H, s), 2.11-2.31 (1H, m), 3.53 (3H, s), 4.04 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.42 (1H, bs), 6.14 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.19-7.24 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) Methyl-2-[(3-{[tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)oxy]-2-methylpropanoat (0,16 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von Methyl-2-{[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}-2-methylpropanoat-hydrochlorid (0,10 g, 71,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 236-237 °C. Elementaranalyse für C25H31N2O4Cl 1,25 H2O Ber.: C, 62.36; H, 7.01; N, 5.82. Gef.: C, 62.32; H, 6.73; N, 5.58. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (6H, s), 1.99-2.18 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.05 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.55-7.62 (3H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (3H, bs).
  • Beispiel 225
  • 2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}-2-methylpropansäure-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von Methyl-2-[(3-{[tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)oxy]-2-methylpropanoat (0,37 g, 0,7 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxidlösung (2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in mit 1N Salzsäure angesäuertes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von 2-[(3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)oxy]-2-methylpropansäure (0,32 g, 91,4 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert: Schmelzpunkt: 219-220 °C. Elementaranalyse für C29H36N2O6 Ber.: C, 68.48; H, 7.13; N, 5.51. Gef.: C, 68.48; H, 7.19; N, 5.28. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.59 (6H, s), 2.16-2.32 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.58 (1H, bs), 6.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.41-7.56 (3H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) 2-[(3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)oxy]-2-methylpropansäure (0,13 g, 0,25 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}-2-methylpropansäure-hydrochlorid (0,10 g, 90,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 256-257 °C. Elementaranalyse für C24H29N2O4Cl 0,5 H2O Ber.: C, 63.50; H, 6.66; N, 6.17. Gef.: C, 63.25; H, 6.66; N, 5.86. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (6H, s), 1.99-2.14 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.17 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.34-7.37 (2H, m), 7.49-7.58 (3H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.49 (3H, bs).
  • Beispiel 226
  • 2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}-2-methylpropanamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 2-[(3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)oxy]-2-methylpropansäure (0,20 g, 0,4 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,15 g, 0,8 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,12 g, 0,8 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(2-amino-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,19 g, 95,0 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 219-220 °C. Elementaranalyse für C29H37N3O5 0,25 H2O Ber.: C, 68.01; H, 7.38; N, 8.21. Gef.: C, 68.04; H, 746; N, 7.97. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.42 (9H, s), 1.46 (6H, s), 2.12-2.31 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.45 (1H, bs), 5.36 (1H, bs), 6.34 (1H, bs), 6.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.48-7.58 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[6-(2-amino-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,15 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}-2-methylpropanamid-hydrochlorid (0,12 g, 92,3 %) als Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 182-184 °C. Elementaranalyse für C24H30N3O3Cl AcOEt Ber.: C, 63.21; H, 7.20; N, 7.90. Gef.: C, 63.31; H, 7.47; N, 8.11. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (6H, s), 1.99-2.18 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.04 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.17 (1H, bs), 7.34-7.38 (2H, m), 7.44 (1H, bs), 7.54-7.61 (3H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (3H, bs).
  • Beispiel 227
  • 6-Acetyl-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 4-Butoxy-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (4,46 g, 10 mMol), N,O-Dimethylhydroxyamin-hydrochlorid (1,17, 12 mMol). 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (2,30 g, 12 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol (1,84 g, 12 mMol) und Triethylamin (1,7 ml, 12 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-(4-butoxy-2-isobutyl-6-{[methoxy(methyl)amino]carbonyl}-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (4,15 g, 84,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 142-143 °C. Elementaranalyse für C26H39N3O6 Ber.: C, 63.78; H, 8.03; N, 8.58. Gef.: C, 63.59; H, 8.10; N, 8.58. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.62 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.01 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.74 (1H, bs), 7.74 (1H, dd, J = 1.4, 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) Einer Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-2-isobutyl-6-{[methoxy(methyl)amino]carbonyl}-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,49 g, 1 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde eine 1N Tetrahydrofuranlösung (5 ml) von Methylmagnesiumbromid bei 0 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-(6-acetyl-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,37 g, 84,1 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 161-162 °C. Elementaranalyse für C25H35N2O5 Ber.: C, 67.54; H, 8.16; N, 6.30. Gef.: C, 67.30; H, 8.14; N, 6.21. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m), 1.82-1.97 (2H, m), 2.12-2.25 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.01 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.78 (1H, bs), 8.01 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (3) tert-Butyl-(6-acetyl-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,13 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 6-Acetyl-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,10 g, 90,9 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 171,5-173,5 °C. Elementaranalyse für C20H29N2O3Cl Ber.: C, 63.06; H, 7.67; N, 7.35. Gef.: C, 62.77; H, 7.77; N, 7.26. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.52-1.70 (2H, m), 1.84-2.16 (3H, m), 2.72 (3H, s), 3.92-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.26 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.70 (3H, bs).
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 228 bis 252 wurden gemäß einem zu dem in Beispiel 214 (2) ähnlichen Verfahren aus den N-Boc-Zwischenprodukten synthetisiert.
  • Beispiel 228
  • (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinoliny]-2-propensäure-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 268-270 °C.
    • Elementaranalyse für C23H24N2O3Cl2 0,5 H2O Ber.: C, 60.53; H, 5.52; N, 6.14. Gef.: C, 60.49; H, 5.75; N, 5.81. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.09 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.53 (3H, bs).
  • Beispiel 229
  • Methyl-3-(aminomethyl)-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 177-179 °C.
    • Elementaranalyse für C22H24N2O3Cl2 0,25 H2O Ber.: C, 60.07; H, 5.61; N, 6.37. Gef.: C, 60.00; H, 5.89; N, 6.24. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.18 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (3H, bs).
  • Beispiel 230
  • 3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 263-265 °C.
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.46 (3H, bs).
  • Beispiel 231
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolincarbothioamid-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 257-259 °C.
    • Elementaranalyse für C21H24N3OClS 0,5 H2O Ber.: C, 61.37; H, 6.13; N, 10.22. Gef.: C, 61.04; H, 5.99; N, 9.85. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.06 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.37-7.43 (3H, m), 7.56-7.59 (3H, m), 7.85 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (3H, bs), 9.67 (1H, bs), 10.02 (1H, bs).
  • Beispiel 232
  • 3-(Aminomethyl)-6-(benzyloxy)-4-(4-chlorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 162-164 °C.
    • Elementaranalyse für C27H28N2O3Cl2 0,25 H2O Ber.: C, 66.46; H, 5.89; N, 5.74. Gef.: C, 66.26; H, 5.87; N, 5.49. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98-2.13 (1H, m), 3.82 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.23-7.59 (8H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
  • Beispiel 233
  • 3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorphenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 247-249 °C.
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.99-2.13 (1H, m), 3.82 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.42 (3H, bs), 10.30 (1H, s).
  • Beispiel 234
  • (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäure-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 230-231 °C.
    • Elementaranalyse für C25H27N2O3Cl H2O Ber.: C, 64.78; H, 6.57; N, 6.30. Gef.: C, 64.73; H, 6.63; N, 5.86. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.06-2.18 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.47 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.2 Hz); 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.50 (3H, bs).
  • Beispiel 235
  • Methyl-3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 254-256 °C.
    • Elementaranalyse für C23H27N2O3Cl 0,25 H2O Ber.: C, 65.86; H, 6.61; N, 6.68. Gef.: C, 66.03; H, 6.67; N, 6.50. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.06-2.16 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.57 (3H, bs).
  • Beispiel 236
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 259-261 °C.
    • Elementaranalyse für C22H25N2O3Cl 0,75 H2O Ber.: C, 63.76; H, 6.45; N, 6.76. Gef.: C, 63.66; H, 6.49; N, 6.50. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.14 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.09 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.53 (3H, bs).
  • Beispiel 237
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbothioamid-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 200-202 °C.
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.79-2.08 (3H, m), 3.95-4.01 (4H, m), 4.19 (2H, bs), 7.98 (1H, dd, J = 1.5, 8.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.51 (3H, bs), 9.87 (1H, bs), 10.20 (3H, bs).
  • Beispiel 238
  • 3-(Aminomethyl)-6-(benzyloxy)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 244-246 °C.
    • Elementaranalyse für C28H31N2O2Cl Ber.: C, 72.63; H, 6.75; N, 6.05. Gef.: C, 72.31; H, 6.84; N, 5.93. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98-2.18 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.01 (2H, s), 6.31 (1G, d, J = 2.2 Hz), 7.18-7.38 (10H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (3H, bs).
  • Beispiel 239
  • 3-(Aminomethyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 255-256 °C.
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.99-2.13 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (3H, bs), 10.27 (1H, s).
  • Beispiel 240
  • (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propensäure-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 255-256 °C.
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (68, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.50 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.36-7.48 (48, m), 7.55 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 8.33 (18, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (3H, bs).
  • Beispiel 241
  • 3-(Aminomethyl)-6-(benzyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 226-227 °C.
    • Elementaranalyse für C27H28N2O2ClF Ber.: C, 69.44; H, 6.04; N, 6.00. Gef.: C, 69.44; H, 5.89; N, 6.12. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (68, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.14 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.04 (28, d, J = 7.4 Hz), 5.04 (28, s), 6.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.23-7.44 (10H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (3H, bs).
  • Beispiel 242
  • 3-(Aminomethyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 249-251 °C.
    • Elementaranalyse für C20H22N2O2ClF 1,5 H2O Ber.: C, 59.48; H, 6.24; N, 6.94. Gef.: C, 59.21; H, 5.99; N, 6.68. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (68, d, J = 6.6 Hz), 1.98-2.16 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.03 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98 (18, bs), 7.01 (1H, d, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.34-7.48 (4H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61 (3H, bs).
  • Beispiel 243
  • Methyl-3-(aminomethyl)-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 177-179 °C.
    • Elementaranalyse für C22H24N2O3ClF 0,5 H2O Ber.: C, 61.75; H, 5.89; N, 6.55. Gef.: C, 61.55; H, 6.04; N, 6.34. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.89 (2H, s), 3.89 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.47 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.62-7.70 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 1.3, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.59-8.67 (3H, m).
  • Beispiel 244
  • 3-(Aminomethyl)-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 252-254 °C.
    • Elementaranalyse für C21H22N2O3ClF 0,75 H2O Ber.: C, 60.29; H, 5.66; N, 6.70. Gef.: C, 60.29; H, 5.97; N, 6.53. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.89 (2H, bs), 4.04-4.17 (2H, m), 7.27-7.52 (4H, m), 7.60-7.71 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.63 (3H, bs).
  • Beispiel 245
  • 3-(Aminomethyl)-6-(benzyloxy)-4-(3-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 178-180 °C.
    • Elementaranalyse für C27H28N2O2ClF 0,25 H2O Ber.: C, 68.78; H, 6.09; N, 5.94. Gef.: C, 68.57; H, 6.20; N, 5.84. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.11 (1H, m), 3.77-3.90 (2H, m), 3.96-4.13 (2H, m), 5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16-7.43 (9H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.60 (3H, bs).
  • Beispiel 246
  • 3-(Aminomethyl)-4-(3-fluorphenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 226-227 °C.
    • Elementaranalyse für C20H22N2O2ClF 1,5 H2O Ber.: C, 59.48; H, 6.24; N, 6.94. Gef.: C, 59.28; H, 6.09; N, 6.85. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98-2.12 (1H, m), 3.82 (2H, bs), 3.92-4.14 (2H, m), 6.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.20-7.41 (3H, m), 7.56-7.67 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (3H, bs).
  • Beispiel 247
  • Methyl-{[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}acetat-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 228-229 °C.
    • Elementaranalyse für C23H27N2O4Cl 0,25 H2O Ber.: C, 63.44; H, 6.37; N, 6.43. Gef.: C, 63.53; H, 6.27; N, 6.30. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.04 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.71 (2H, s), 6.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.54-7.60 (3H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (3H, bs).
  • Beispiel 248
  • {[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}essigsäure-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 255-257 °C.
    • Elementaranalyse für C22H25N2O4Cl 0,5 H2O Ber.: C, 62.04; H, 6.15; N, 6.58. Gef.: C, 62.15; H, 6.28; N, 6.36. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.05 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.61 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (3H, bs).
  • Beispiel 249
  • Methyl-3-(aminomethyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 243-245 °C.
    • Elementaranalyse für C22H24N2O3ClF 1,0 H2O Ber.: C, 63.23; H, 6.27; N, 6.70. Gef.: C, 63.08; H, 5.89; N, 6.46. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.94 (3H, d, J = 5.7 Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 3.77-3.80 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.97-4.05 (2H, m), 4.13-4.21 (1H, m), 7.44-7.58 (4H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J = 1.6, 8.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.66 (3H, bs).
  • Beispiel 250
  • 3-(Aminomethyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 222-224 °C.
    • Elementaranalyse für C21H22N2O3ClF 0,75 H2O Ber.: C, 60.29; H, 5.66; N, 6.70. Gef.: C, 60.37; H, 5.76; N, 6.31. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.17 (1H, m), 3.77-3.84 (1H, m), 3.95-4.22 (3H, m), 7.42-7.73 (5H, m), 8.08 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.66 (3H, bs).
  • Beispiel 251
  • 3-(Aminomethyl)-6-(benzyloxy)-4-(2-fluorphenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 144-145 °C.
    • Elementaranalyse für C27H28N2O2ClF 0,5 H2O Ber.: C, 68.13; H, 6.14; N, 5.89. Gef.: C, 68.08; H, 6.43; N, 5.83. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.16 (1H, m), 3.69-4.18 (4H, m), 5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22-7.47 (9H, m), 7.59-7.68 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
  • Beispiel 252
  • 3-(Aminomethyl)-4-(2-fluorphenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 259-260 °C.
    • Elementaranalyse für C20H22N2O2Cl Ber.: C, 63.74; H, 5.88; N, 7.43. Gef.: C, 63.38; H, 5.71; N, 7.43. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.01-2.18 (1H, m), 3.68-4.16 (4H, m), 6.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.37-7.67 (4H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (3H, bs), 10.37 (3H, bs).
  • Beispiel 253
  • 3-(Aminomethyl)-6-(benzyloxy)-2-isobutyl-4-(2-thienyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ein Gemisch aus Methyl-6-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (10,26 g, 20 mMol), 2-Thiophenboronsäure (3,07 g, 24 mMol), Natriumcarbonat (5,30 g, 50 mMol), Toluol (50 ml), Methanol (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem sich ergebenden Gemisch wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,16 g, 1 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre 10 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-6-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (2,11 g, 23,6 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 143-144 °C. Elementaranalyse für C26H25NO4S Ber.: C, 69.78; H, 5.63; N, 3.13. Gef.: C, 69.77; H, 5.76; N, 3.15. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.05-2.21 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.92 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.02 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.2, 3.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 3.4, 5.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.4, 9.1 Hz), 7.29-7.42 (5H, m), 7.46 (1H, dd, J = 1.2, 5.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 9.1 Hz).
    • (2) Einer Suspension von Methyl-6-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (2,01 g, 4,5 mMol) in Methanol (30 ml) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid-monohydrat (0,57 g, 13,5 mMol) in Wasser (10 ml) zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 48 h zum Rückfluß er hitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von 6-(Benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (1,71 g, 87,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat – n-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 171-172 °C. Elementaranalyse für C25H23NO4S 0,3 H2O Ber.: C, 68.41; H, 5.42; N, 3.19. Gef.: C, 68.51; H, 5.84; N, 2.93. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.26 (1H, m), 3.89 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.00 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.8 Hz.), 7.08-7.13 (3H, m), 7.27-7.45 (5H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 8.26 (1H, dd, J = 1.4, 9.0 Hz).
    • (3) Einer Lösung von 6-(Benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (1,52 g, 3,5 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Oxalylchlorid (0,37 ml, 4,2 mMol) und N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumtetrahydroborat (0,47 g, 12,3 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 6-(Benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-4-(2-thienyl)-1(2H)-isochinolinon (1,36 g, 92,5 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Elementaranalyse für C25H25NO3S Ber.: C, 71.57; H, 6.01; N, 3.34. Gef.: C, 71.32; H, 6.08; N, 3.25. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.11-2.35 (1H, m), 4.18 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.94 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 3.5, 5.2 Hz), 7.23-7.38 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J = 1.0, 5.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (4) Einer Suspension von 6-(Benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-4-(2-thienyl)-1(2H)-isochinolinon (1,26 g, 3 mMol) in Toluol (20 ml) wurde Thionylchlorid (0,44 ml, 6 mMol) zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben von 6-(Benzyloxy)-3-(chlormethyl)-2-isobutyl-4-(2-thienyl)-1(2H)-isochinolinon (1,30 g, 100 %) als Öl eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.31 (1H, m), 4.14 (2H, bs), 4.48 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 1.6, 3.5 Hz), 7.11-7.38 (7H, m), 7.51 (1H, dd, J = 1.6, 5.1 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (5) Eine Lösung von 6-(Benzyloxy)-3-(chlormethyl)-2-isobutyl-4-(2-thienyl)-1(2H)-isochinolinon (1,31 g, 3 mMol) und Kaliumphthalimid (0,83 g, 4,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von amorphem 2-{[6-(Benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,42 g, 86,6 %) durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.25 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.87 (2H, d, J = 3.2 Hz), 4.97 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 1.3, 3.5 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.28-7.39 (5H, m), 7.43 (1H, dd, J = 1.3, 5.3 Hz), 7.68-7.80 (4H, m), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz).
    • (6) Einer Suspension von 2-{[6-(Benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,37 g, 2,5 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (0,36 ml, 7,5 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extra hiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und anschließend wurde Di-t-butyldicarbonat (0,69 ml, 3 mMol) hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (1,19 g, 92,2 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 176-177 °C. Elementaranalyse für C30H34N2O4S Ber.: C, 69.47; H, 6.61; N, 5.40. Gef.: C, 69.44; H, 6.68; N, 5.36. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.05 (2H, bs), 4.30 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.56 (1H, bs), 4.98 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 3.5, 5.4 Hz), 7.26-7.39 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J = 1.2, 5.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (7) tert-Butyl-[6-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,15 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-6-(benzyloxy)-2-isobutyl-4-(2-thienyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,11 g, 84,6 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 139-141 °C. Elementaranalyse für C25H27N2O2ClS 0,5 H2O Ber.: C, 64.71; H, 6.08; N, 6.04. Gef.: C, 65.01; H, 6.18; N, 5.74. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.09 (1H, m), 3.98 (2H, bs), 4.08 (2H, bs), 5.06 (2H, bs), 6.49 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20-7.41 (8H, m), 7.85 (1H, dd, J = 1.1, 5.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.59 (3H, bs).
  • Beispiel 254
  • 3-(Aminomethyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-4-(2-thienyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Eine Suspension von tert-Butyl-[6-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (1,04 g, 2 mMol) und 5%ige Palladiumkohle (1,0 g) in Ethanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 2 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,82 g, 96,5 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 216-217 °C. Elementaranalyse für C23H28N2O4S Ber.: C, 64.46; H, 6.59; N, 6.54. Gef.: C, 64.38; H, 6.60; N, 6.33. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.13-2.25 (1H, m), 4.04 (2H, bs), 4.30 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.57 (1H, bs), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.8, 5.6 Hz), 7.40 (1H, bs), 7.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,15 g, 0,35 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-4-(2-thienyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,10 g, 83,3 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 249-251 °C. Elementaranalyse für C18H21N2O2ClS H2O Ber.: C, 56.46; H, 6.05; N, 7.32. Gef.: C, 56.54; H, 6.35; N, 7.06. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.12 (1H, m), 3.98 (2H, bs), 4.08 (2H, bs), 6.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.06 (1H, bs), 7.26-7.29 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 2.8, 3.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.67 (3H, bs).
  • Beispiel 255
  • 2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}acetamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-[6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,43 g, 1 mMol) und 2-Iodacetamid (0,37 g, 2 mMol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (0,30 ml, 2 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (10 ml) wurde 10 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,19 g, 39,6 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 219-221 °C. Elementaranalyse für C25H31N3O5S 0,25 H2O Ber.: C, 61.27; H, 6.48; N, 8.57. Gef.: C, 61.02; H, 6.38; N, 8.37. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.16-2.26 (1H, m), 4.07 (2H, bs), 4.31 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.39 (2H, s), 4.61 (1H, bs), 5.72 (1H, bs), 6.50 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.51 (1H, bs), 7.01 (1H, dd, J = 1.2, 3.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 3.6, 5.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 1.2, 5.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.9 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,14 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter Ergeben von amorphem 2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6- isochinolinyl]oxy}acetamid-hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) unter verringertem Druck eingeengt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.14 (1H, m), 3.98-4.09 (4H, m), 4.41 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 7.26-7.30 (2H, m), 7.35 (1H, bs), 7.60 (1H, bs), 7.83 (1H, dd, J = 2.6, 4.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.63 (3H, s).
  • Beispiel 256
  • Methyl-3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von tert-Butyl-[6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (1,07 g, 2,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Natriumhydrid (0,12 g, 3 mMol) (60 % in Öl) bei 0 °C zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 30 min bei 0 °C gerührt. Dem Gemisch wurde N-Phenyltrifluormethansulfonimid (1,07 g, 3 mMol) zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (1,40 g, 100 %) als Öl durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.15-2.27 (1H, m), 4.11 (2H, bs), 4.35 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.58 (1H, bs), 7.00-7.06 (2H, m), 7.20-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 1.2, 5.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Ein Gemisch aus tert-Butyl-[2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (1,40 g, 2,5 mMol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (66 mg, 0,12 mMol), Triethylamin (0,39 ml, 2,8 mMol) und Palladiumacetat (27 mg, 0,12 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Methanol (20 ml) wurde unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre von 5 atm 3 h bei 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringer tem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (1,02 g, 87,2 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 170-171 °C. Elementaranalyse für C25H30N2O5S Ber.: C, 63.81; H, 6.43; N, 5.95. Gef.: C, 63.68; H, 6.68; N, 5.68. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.17-2.31 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.64 (1H, bs), 7.05 (1H, dd, J = 1.1, 3.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 3.4, 5.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.1, 5.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 1.3, 8.4 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 0.8, 8.4 Hz).
    • (3) Methyl-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (0,14 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat-hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 227-229 °C. Elementaranalyse für C20H23N2O3ClS 0,25 H2O Ber.: C, 58.39; H, 5.76; N, 6.81. Gef.: C, 58.28; H, 6.09; N, 6.41. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.35 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.03 (2H, bs), 7.29-7.33 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 2.6, 4.0 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
  • Beispiel 257
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von Methyl-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxylat (0,85 g, 1,8 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde 1N Natrium hydroxidlösung (4 ml) zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von 3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (0,79 g, 96,3 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 224-226 °C. Elementaranalyse für C24H28N2O5S Ber.: C, 63.14; H, 6.18; N, 6.14. Gef.: C, 63.00; H, 6.04; N, 5.94. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.30 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.61 (1H, bs), 7.09 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 3.5, 5.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 0.9, 5.2 Hz), 7.65 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) 3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (0,14 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid (0,10 g, 90,9 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 208-210 °C. Elementaranalyse für C19H21N2O3ClS H2O Ber.: C, 55.54; H, 5.64; N, 6.82. Gef.: C, 55.37; H, 5.74; N, 6.60. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.33 (2H, s), 4.04 (2H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.86-7.89 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J = 1.7, 8.2 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.60 (3H, bs).
  • Beispiel 258
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von 3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäure (0,59 g, 1,3 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,50 g, 2,6 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,40 g, 2,6 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(aminocarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,56 g, 94,9 %) als Kristalle aus Tetrahydrofuran-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 248-250 °C. Elementaranalyse für C24H29N3O4S Ber.: C, 63.27; H, 6.42; N, 9.22. Gef.: C, 62.99; H, 6.62; N, 9.00. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.01 (1H, bs), 6.23 (2H, bs), 7.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.6, 5.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[6-(aminocarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,23 g, 0,5 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid-hydrochlorid (0,18 g, 94,7 %) als Kristalle aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 246-248 °C. Elementaranalyse für C19H22N3O3ClS 0,75 H2O Ber.: C, 56.29; H, 5.84; N, 10.36. Gef.: C, 56.19; H, 5.97; N, 10.22. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.18 (1H, m), 3.43 (2H, bs), 4.02 (2H, bs), 7.29-7.33 (2H, m), 7.61-7.63 (2H, m), 7.84-7.87 (1H, m), 8.01 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.19 (1H, bs), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.60 (3H, bs).
  • Beispiel 259
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäurenitril-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-[6-(aminocarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,23 g, 0,5 mMol) und Cyanurchlorid (0,28 g, 1,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 mMol) wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-cyan-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,20 g, 95,2 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 189-190 °C. Elementaranalyse für C24H27N3O3S Ber.: C, 65.88; H, 6.22; N, 9.60. Gef.: C, 65.96; H, 6.14; N, 9.51. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.31 (1H, m), 4.10 (2H, bs), 4.36 (2H, bs), 4.57 (1H, bs), 7.03 (1H, dd, J = 1.2, 3.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 3.6, 5.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.2, 5.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.5, 8.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (2) tert-Butyl-{6-cyan-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,17 g, 0,4 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäurenitril-hydrochlorid (0,14 g, 93,3 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 202-203 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.06-2.16 (1H, m), 3.98-4.09 (4H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.87-7.91 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 1.1, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
  • Beispie 260
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(2-pyridyl)-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-(6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,48 g, 1 mMol), Tri-n-butyl(2-pyridyl)zinn (0,37 g, 1 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (58 mg, 0,05 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 10 h bei 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(2-pyridyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,36 g, 75,0 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 123-124 °C. Elementaranalyse für C28H37N3O4 Ber.: C, 70.12; H, 7.78; N, 8.76. Gef.: C, 69.91; H, 8.07; N, 8.71. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.05-2.27 (1H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.28-7.37 (1H, m), 7.77-7.85 (2H, m), 8.13 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.74-8.78 (1H, m).
    • (2) tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(2-pyridyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,31 g, 0,65 mMol) wurde in einer Lösung von 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter Ergeben von amorphem 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(2-pyridyl)-1(2H)-isochinolinon- dihydrochlorid (0,27 g, 93,1 %) unter verringertem Druck eingeengt. Elementaranalyse für C23H31N3O2Cl2 H2O Ber.: C, 58.72; H, 7.07; N, 8.93. Gef.: C, 59.20; H, 7.46; N, 8.91. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.64 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 1.99-2.18 (1H, m), 4.02-4.06 (4H, m), 4.23 (2H, bs), 7.73 (1H, bs), 8.27-8.28 (3H, m), 8.42-8.44 (2H, m), 8.46 (4H, bs).
  • Beispiel 261
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(2-thienyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-(6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,48 g, 1 mMol), Tri-n-butyl(2-thienyl)zinn (0,32 ml, 1 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (58 mg 0,05 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 12 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,22 g, 45,8 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 130-131 °C. Elementaranalyse für C27H36N2O4S Ber.: C, 66.91; H, 7.49; N, 5.78. Gef.: C, 66.85; H, 7.56; N, 5.70. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.55-1.73 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.75 (1H, bs), 7.15 (1H, dd, J = 3.6, 5.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 1.1, 5.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 1.1, 3.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,15 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck eingeengt und die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(2-thienyl)-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 167-170 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.73 (2H, m), 1.82-2.11 (3H, m), 3.95-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, s), 7.24 (1H, dd, J = 3.7, 5.1 Hz), 7.72-7.76 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.64 (3H, bs).
  • Beispiel 262
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(2-furyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Eine Lösung von tert-Butyl-(6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,48 g, 1 mMol), Tri-n-butyl(2-furyl)zinn (0,31 ml, 1 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)paliadium (58 mg, 0,05 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 12 h bei 80 °C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[4-butoxy-6-(2-furyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,35 g, 76,1 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 157-158 °C. Elementaranalyse für C27H36N2O5 Ber.: C, 69.21; H, 7.74; N, 5.98. Gef.: C, 68.88; H, 7.98; N, 5.75. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.57-1.70 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.54 (1H, dd, J = 1.5, 3.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 0.6, 3.3 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 0.6, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[4-butoxy-6-(2-furyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,28 g, 0,6 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 2 h bei Raum temperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(2-furyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,22 g, 91,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 189-191 °C. Elementaranalyse für C22H29N2O3Cl 1,75 H2O Ber.: C, 60.54; H, 7.51; N, 6.42. Gef.: C, 60.46; H, 7.07; N, 6.33. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-2.08 (3H, m), 3.93-3.99 (4H, m), 4.18 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.8, 3.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.90-7.97 (3H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.75 (3H, bs).
  • Beispiel 263
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ein Gemisch von tert-Butyl-(6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,48 g, 1 mMol), Phenylborsäure (0,15 g, 1,2 mMol), Natriumcarbonat (0,26 g, 2,5 mMol), Toluol (10 ml), Ethanol (2 ml) und Wasser (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 30 min unter einer Argonatmosphäre gerührt. Dem sich ergebenden Gemisch wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (58 mg, 0,05 mMol) zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 10 h unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-(4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,42 g, 89,4 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 155-159 °C. Elementaranalyse für C29H38N2O4 Ber.: C, 72.77; H, 8.00; N, 5.85. Gef.: C, 72.52; H, 7.81; N, 5.73. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.39-7.56 (3H, m), 7.66-7.75 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) tert-Butyl-(4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,34 g, 0,7 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,28 g, 96,6 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 180-181 °C. Elementaranalyse für C24H31N2O2Cl Ber.: C, 69.46; H, 7.53; N, 6.75. Gef.: C, 69.15; H, 7.70; N, 6.81. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.80-2.12 (3H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 4.22 (2H, s), 7.45-7.62 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91-7.95 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.71 (3H, bs).
  • Beispiel 264
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-[(E)-2-(1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ein Gemisch aus Triphenyl(1,3-thiazol-4-ylmethyl)phosphoniumchlorid (0,44 g, 1,1 mMol), Kaliumcarbonat (0,15 g, 1,1 mMol) und tert-Butyl-(4-butoxy-6-formyl-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,47 g, 1,1 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von tert-Butyl-{4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-[(E)-2-(1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,46 g, 80,7 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 141-142 °C. Elementaranalyse für C29H37N3O4S 0,5 H2O Ber.: C, 65.39; H, 7.19; N, 7.89. Gef.: C, 65.58; H, 7.33; N, 8.11. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.31 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.62-7.74 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.4 Hz).
    • (2) tert-Butyl-{4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-[(E)-2-(1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,16 g, 0,3 mMol) wurde in einer Lösung von 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-[(E)-2-(1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,11 g, 84,6 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 164-166 °C. Elementaranalyse für C24H30N3O2ClS 0,75 H2O Ber.: C, 56.52; H, 6.42; N, 8.24. Gef.: C, 56.44; H, 6.41; N, 8.21. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.83-2.10 (3H, m), 3.91-4.00 (4H, m), 4.18 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.84 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.69 (3H, bs), 9.22 (1H, s).
  • Beispiel 265
  • 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Eine Suspension von tert-Butyl-{4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-[(E)-2-(1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,21 g, 0,4 mMol) und 5%iger Palladiumkohle (0,2 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 2 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-{4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-[2- (1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,20 g, 95,2 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 103-104 °C. Elementaranalyse für C29H39N2C4S 0,5 H2O Ber.: C, 65.14; H, 7.54; N, 7.86. Gef.: C, 65.34; H, 7.53; N, 8.12. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.46-1.65 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.09-2.24 (1H, m), 3.22 (4H, s), 3.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.89 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4.70 (1H, bs), 6.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.0 Hz).
    • (2) tert-Butyl-{4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,16 g, 0,3 mMol) wurde in einer 4N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter Ergeben von amorphem 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,13 g, 92,9 %) unter verringertem Druck eingeengt. Elementaranalyse für C24H32N3O2ClS 2,5 H2O Ber.: C, 56.85; H, 7.35; N, 8.29. Gef.: C, 56.80; H, 7.20; N, 8.13. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.67 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 3.16-3.21 (4H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.94 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.15 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.35-7.38 (1H, m), 7.49-7.51 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.56 (3H, bs), 9.11-9.18 (1H, m).
  • Beispiel 266
  • 6-Amino-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid
    • (1) 9H-Fluoren-9-ylmethyl-4-butoxy-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylcarbamat (1,14 g, 87,7 %), amorph [gemäß einem zu dem in Beispiel 82 (1) ähnlichen Verfahren aus 4-Butoxy-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6- isochinolincarbonsäure (0,92 g, 2 mMol) synthetisiert]. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 (9H, s), 1.45-1.62 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.54-4.62 (4H, m), 4.72 (1H, bs), 7.10 (1H, bs), 7.26-7.46 (5H, m), 7.63 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.79 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.78 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (2) tert-Butyl-(6-amino-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,66 g, 90,4 %), amorph [gemäß einem zu dem in Beispiel 82 (2) ähnlichen Verfahren aus 9H-Fluoren-9-ylmethyl-4-butoxy-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylcarbamat (1,11 g, 1,7 mMol) synthetisiert]. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.70-1.88 (2H, m), 3.83 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.19 (2H, bs), 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.67 (1H, bs), 6.78-6.81 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (3) 6-Amino-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid (0,19 g, 95,0 %), amorph [gemäß einem zu dem in Beispiel 82 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-(6-amino-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,21 g, 0,5 mMol) synthetisiert]. Elementaranalyse für C19H31N3O2Cl2 Ber.: C, 56.43; H, 7.73; N, 10.39. Gef.: C, 56.71; H, 8.05; N, 10.00. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 6.2 Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.00 (2H, bs), 4.19 (2H, bs), 6.53 (3H, bs), 6.98-7.04 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.54 (3H, bs).
  • Beispiel 267
  • N-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetamid-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-[6-(acetylamino)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,30 g, 63,8 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 88 (1) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-(6-amino-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,43 g, 1 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 120-121 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.47-1.66 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.86 (1H, bs), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, bs), 8.15 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) N-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetamid (0,19 g, 95,0 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 88 (2) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-[6-(acetylamino)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,24 g, 0,5 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 191-193 °C. Elementaranalyse für C21H32N3O3Cl 0,5 H2O Ber.: C, 60.20; H, 7.94; N, 10.03. Gef.: C, 60.43; H, 8.07; N, 9.90. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 6.2 Hz), 1.43-1.67 (2H, m), 1.72-1.93 (2H, m), 2.13 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.05 (2H, bs), 4.22 (2H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (1H, s), 8.52 (3H, bs), 10.63 (1H, s).
  • Beispiel 268
  • 3-(Aminomethyl)-7-(benzyloxy)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-7-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (24,01 g, 91,0 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 154 (2) ähnlichen Verfahren aus Ethyl-7-(benzyloxy)-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (19,77 g, 50 mMol) synthetisiert]. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.96-2.07 (1H, m), 4.12 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.21 (2H, s), 7.30-7.48 (6H, m), 7.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    • (2) Ethyl-7-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (16,21 g, 79,1 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 154 (3) ähnlichen Verfahren aus Ethyl-7-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo- 4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (23,74 g, 45 mMol) und Phenylboronsäure (6,58 g, 54 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 107-108 °C. Elementaranalyse für C29H29NO4 Ber.: C, 76.46; H, 6.42; N, 3.07. Gef.: C, 76.45; H, 6.54; N, 3.06. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.23 (1H, m), 3.93 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.05 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.21 (2H, s), 7.13-7.50 (12H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz).
    • (3) 7-(Benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (11,21 g, 74,9 %) als amorpher Feststoff [gemäß einem zu dem in Beispiel 154 (4) ähnlichen Verfahren aus Ethyl-7-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarboxylat (15,94 g, 35 mMol) synthetisiert]. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.15 (2H, s), 7.11-7.48 (12H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz).
    • (4) 7-(Benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (9,31 g, 90,1 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 154 (5) ähnlichen Verfahren aus 7-(Benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolincarbonsäure (10,69 g, 25 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 125-126 °C. Elementaranalyse für C27H27NO3 0,5 H2O Ber.: C, 76.75; H, 6.68; N, 3.32. Gef.: C, 76.36; H, 6.46; N, 3.24. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.05 (1H, bs), 2.20-2.34 (1H, m), 4.25 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, d, J = 3.6 Hz), 5.11 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.29-7.56 (10H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz).
    • (5) 7-(Benzyloxy)-3-(chlormethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (7,44 g, 86,2 %) als Öl [gemäß einem zu dem in Beispiel 154 (6) ähnlichen Verfahren aus 7-(Benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (8,27 g, 20 mMol) synthetisiert]. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.16-2.31 (1H, m), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.42 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13-7.54 (11H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.8 Hz).
    • (6) 2-{[7-(Benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (8,74 g, 94,8 %) als amorpher Feststoff [gemäß einem zu dem in Beispiel 154 (7) ähnlichen Verfahren aus 7-(Benzyloxy)-3-(chlormethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (7,34 g, 17 mMol) synthetisiert]. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.78 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 7.21-7.49 (10H, m), 7.66-7.78 (4H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.8 Hz).
    • (7) tert-Butyl-[7-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (7,56 g, 92,2 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 154 (8) ähnlichen Verfahren aus 2-{[7-(Benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (8,68 g, 16 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 181-182 °C. Elementaranalyse für C32H36N2O4 Ber.: C, 74.97; H, 7.08; N, 5.46. Gef.: C, 74.94; H, 7.14; N, 5.31. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 2.20-2.31 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 ((2H, d, J = 5.2 Hz), 4.55 (1H, bs), 5.16 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.24-7.55 (10H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.8 Hz).
    • (8) 3-(Aminomethyl)-7-(benzyloxy)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,21 g, 95,5 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 214 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-[7-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,26 g, 0,5 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 242-243 °C. Elementaranalyse für C27H29N2O2Cl Ber.: C, 72.23; H, 6.51; N, 6.24. Gef.: C, 71.99; H, 6.54; N, 6.05. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.85 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.09 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33-7.57 (11H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.58 (3H, bs).
  • Beispiel 269
  • 3-(Aminomethyl)-7-hydroxy-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-(7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (5,75 g, 97,3 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 154 (9) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-[7-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (7,14 g, 14 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 232-233 °C. Elementaranalyse für C25H30N2O4 Ber.: C, 71.07; H, 7.16; N, 6.63. Gef.: C, 70.81; H, 7.22; N, 6.35. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.21-2.35 (1H, m), 4.11 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.52 (1H, bs), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 7.44-7.55 (3H, m), 8.52 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.90 (1H, s).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-7-hydroxy-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,17 g, 94,4 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 214 ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-(7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,21 g, 0,5 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 259-261 °C. Elementaranalyse für C20H23N2O2Cl 0,25 H2O Ber.: C, 66.11; H, 6.52; N, 7.71. Gef.: C, 66.00; H, 6.51; N, 7.53. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.16 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.05 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.48 (3H, bs), 10.27 (1H, bs).
  • Beispiel 270
  • 3-(Aminomethyl)-7-ethoxy-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-(7-ethoxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,39 g, 86,7 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 154 (10) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-(7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,42 g, 1 mMol) und 2-Iodethan (0,12 ml, 1,5 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 163-164 °C. Elementaranalyse für C27H34N2O4 Ber.: C, 71.97; H, 7.61; N, 6.22. Gef.: C, 71.67; H, 7.41; N, 6.28. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.19-2.35 (1H, m), 4.06-4.21 (6H, m), 4.48 (1H, bs), 6.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.46-7.53 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-7-ethoxy-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,18 g, 66,7 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 214 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-(7-ethoxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,32 g, 0,7 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 154-155 °C. Elementaranalyse für C22H27N2O2Cl 0,25 H2O Ber.: C, 67.51; H, 7.08; N, 7.16. Gef.: C, 67.30; H, 7.04; N, 7.10. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.01-2.19 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.07-4.20 (4H, m), 6.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.54-7.57 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.53 (3H, s).
  • Beispiel 271
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-7-(2-methoxyethoxy)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-[2-isobutyl-7-(2-methoxyethoxy)-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,34 g, 70,8 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 154 (10) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-(7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,42 g, 1 mMol) und Bromethylmethylether (0,14 ml, 1,5 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 124-125 °C. Elementaranalyse für C28H36N2O5 Ber.: C, 69.98; H, 7.55; N, 5.83. Gef.: C, 69.81; H, 7.37; N, 5.96. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.19-2.35 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.74-3.80 (2H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.19-4.27 (4H, in), 4.51 (1H, bs) 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.8, 8.6 Hz), 7.19-7.27 (2H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.8 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-7-(2-methoxyethoxy)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-hydrochlorid (0,21 g, 84,0 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 214 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-[2-isobutyl-7-(2-methoxyethoxy)-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,28 g, 0,6 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 148-149 °C. Elementaranalyse für C23H29N2O3Cl 0,5 H2O Ber.: C, 64.85; H, 7.10; N, 6.58. Gef.: C, 65.25; H, 7.21; N, 6.73. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.99-2.21 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.63-3.69 (2H, m), 3,86 (2H, s), 4.07-4.10 (2H, m), 4.22 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.28-7.40 (3H, m), 7.54-7.62 (3H, m), 7.74 (1H, s), 8.56 (3H, s).
  • Beispiel 272
  • 2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isochinolinyl]oxy}acetamid-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-[7-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,19 g, 40,4 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 154 (10) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-(7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,42 g, 1 mMol) und 2-Iodacetamid (0,27 g, 1,5 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 211- 212 °C. Elementaranalyse für C27H33N3O5 Ber.: C, 67.62; H, 6.94; N, 8.76. Gef.: C, 67.38; H, 6.69; N, 8.87. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.18-2.34 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.51 (1H, bs), 4.58 (2H, s), 5.86 (1H, bs), 6.57 (1H, bs), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.49-7.52 (3H, m), 7.90 (1H, s).
    • (2) 2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isochinolinyl]oxy}acetamid-hydrochlorid (0,11 g, 91,2 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 214 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-[7-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,14 g, 0,3 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 244-245 °C. Elementaranalyse für C22H26N3O3Cl 1,75 H2O Ber.: C, 59.06; H, 6.65; N, 9.39. Gef.: C, 59.21; H, 6.52; N, 9.33. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.85 (2H, d, J = 4.2 Hz), 4.09 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.58 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.56-7.60 (3H, m), 7.69 (1H, bs), 7.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.64 (3H, s).
  • Beispiel 273
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isochinolincarbonsäureamid-hydrochlorid
    • (1) tert-Butyl-(2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-7-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (5,01 g, 90,4 %) als amorpher Feststoff [gemäß einem zu dem in Beispiel 155 (1) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-(7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (4,22 g, 10 mMol) synthetisiert]. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.20-2.29 (1H, m), 4.09 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.46 (1H, bs), 7.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.22-7.27 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.42-7.56 (3H, m), 8.34 (1H, d, J = 2.7 Hz).
    • (2) Methyl-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isochinolincarboxylat (3,11 g, 74,4 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 155 (2) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-(2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-7-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (4,99 g, 9 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 134-135 °C. Elementaranalyse für C27H32N2O5 Ber.: C, 69.81; H, 6.94; N, 6.03. Gef.: C, 69.46; H, 7.04; N, 5.81. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.05-2.28 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.61 (1H, bs), 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 8.02 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 9.10 (1H, d, J = 1.8 Hz).
    • (3) 3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isochinolincarbonsäure (2,49 g, 92,2 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 155 (3) ähnlichen Verfahren aus Methyl-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isochinolincarboxylat (2,79 g, 6 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 246 °C. Elementaranalyse für C26H30N2O5 0,25 H2O Ber.: C, 68.62; H, 6.76; N, 6.16. Gef.: C, 68.88; H, 6.83; N, 5.87. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 3.91 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J = 4.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, bs), 7.39-7.42 (2H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 2.0 Hz).
    • (4) tert-Butyl-[7-(aminocarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,86 g, 95,6 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 155 (4) ähnlichen Verfahren aus 3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isochinolincarbonsäure (0,90 g, 2 mMol)] synthetisiert]; Schmelzpunkt: 232-233 °C. Elementaranalyse für C26H31N3O4 0,5 H2O Ber.: C, 68.10; H, 7.03; N, 9.16. Gef.: C, 68.31; H, 7.07; N, 8.75. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.10-2.24 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.76 (1H, bs), 5.96 (1H, bs), 6.74 (1H, bs), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.30 (2H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 8.05 (1H, dd, J = 1.4, 8.6 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1.4 Hz).
    • (5) 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isochinolincarbonsäureamid-hydrochlorid (0,18 g, 94,7 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 155 (5) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-[7-(aminocarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,23 g, 0,5 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 254-256 °C. Elementaranalyse für C21H24N3O2Cl H2O Ber.: C, 63.87; H, 6.38; N, 10.64. Gef.: C, 63.76; H, 6.29; N, 10.30. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.04-2.19 (1H, m), 3.89 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.13 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37-7.44 (2H, m), 7.54-7.64 (4H, m), 8.16 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.30 (1H, bs), 8.67 (3H, bs), 8.85 (1H, d, J = 1.8 Hz).
  • Beispiel 274
  • 3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]propanamid-hydrochlorid
    • (1) Eine Suspension von Ethyl-(E)-3-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-2-propenoat (0,90 g, 1,8 mMol) und 5%ige Palladiumkohle (0,5 g) in Ethanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-3-(3-{[(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)propanoat (0,82 g, 90,1 %) als amorpher Feststoff durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (9H, s), 2.18-2.29 (1H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.01-4.12 (4H, m), 4.19 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.40 (1H, bs), 6.74 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.46-7.53 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Einer Lösung von Ethyl-3-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-2-propanoat (0,61 g, 1,2 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) und Ethanol (5 ml) wurde 1N Natriumhydroxidlösung (3 ml) zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von 3-(3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)propansäure (0,52 g, 91,2 %) als Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 182-183 °C. Elementaranalyse für C28H34N2O5 Ber.: C, 70.12; H, 7.36; N, 5.84. Gef.: C, 70.21; H, 7.55; N, 5.68. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.27 (1H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.06 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.53 (1H, bs), 6.76 (1H, s), 7.22-7.25 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46-7.52 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    • (3) Eine Lösung von 3-(3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)propansäure (0,33 g, 0,7 mMol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,27 g, 1,4 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,21 g, 1,4 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat ext rahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(3-amino-3-oxopropyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,31 g, 93,9 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 239-240 °C. Elementaranalyse für C28H35N3O4 0,25 H2O Ber.: C, 69.76; H, 7.42; N, 8.72. Gef.: C, 69.54; H, 7.41; N, 8.58. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.13-2.29 (1H, m), 2.43 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.05 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.54 (1H, bs), 5.42 (2H, bs), 6.75 (1H, d, J = 1.4. Hz), 7.21-7.30 (3H, m), 7.21-7.30 (3H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 8.33-8.37 (1H, m).
    • (4) 3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]propanamid-hydrochlorid (0,20 g, 95,3 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 214 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-[6-(3-amino-3-oxopropyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,24 g, 0,5 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 186-187 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.16 (1H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.86 (2H, s), 4.08 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.75 (1H, bs), 7.29 (1H, bs), 7.38-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.59 (3H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.57 (3H, bs).
  • Beispiel 275
  • 2-(2-{[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}ethyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
  • Einer Lösung von tert-Butyl-(4-butoxy-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (2,09 g, 5 mMol), N-(2-Hydroxyethyl)phthalimid (1,15 g, 6 mMol) und Tri-n-butylphosphin (2,5 ml, 10 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (2,52 g, 10 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rück stand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die sich ergebenden Kristalle wurden in einer Lösung von 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-(2-{[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}ethyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid (0,14 g, 93,3 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 176-177 °C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.77-2.06 (3H, m), 3.88-3.94 (4H, m), 4.04 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.15 (2H, s), 4.41 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.82-7.92 (4H, m), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.53 (3H, bs).
  • Beispiel 276
  • 3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]propanamid-hydrochlorid
    • (1) Ethyl-3-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)propanoat (0,68 g, 88,3 %) als Öl [gemäß einem zu dem in Beispiel 274 (1) ähnlichen Verfahren aus Ethyl-(E)-3-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-2-propenoat (0,77 g, 1,5 mMol) synthetisiert]. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.49-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.11 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.58 (2H, s), 4.62 (1H, bs), 7.35 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) 3-(3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)propansäure (0,40 g, 90,9 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 274 (2) ähnlichen Verfahren aus Ethyl-3-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)propanoat (0,46 g, 0,9 mMol) synthetisiert]. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.67 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.11 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.75 (1H, bs), 7.34 (1H, dd, J = 1.6, 8.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.5 Hz).
    • (3) tert-Butyl-[6-(3-amino-3-oxopropyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,19 g, 86,4 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 274 (3) ähnlichen Verfahren aus 3-(3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)propansäure (0,22 g, 0,45 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 87-88 °C. Elementaranalyse für C27H41N3O5 Ber.: C, 66.50; H, 8.47; N, 8.62. Gef.: C, 66.25; H, 8.35; N, 8.54. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.72 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.73 (1H, bs), 5.50 (2H, bs), 7.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.2 Hz).
    • (4) 3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]propanamid-hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 274 (4) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-[6-(3-amino-3-oxopropyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,14 g, 0,3 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 151-153 °C. Elementaranalyse für C27H41N3O5Cl Ber.: C, 66.50; H, 8.47; N, 8.62. Gef.: C, 66.25; H, 8.35; N, 8.54. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.62 (2H, in), 1.78-1.91 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, d, J = 4.0 Hz), 6.82 (1H, bs), 7.44 (1H, bs), 7.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.53 (3H, bs).
  • Beispiel 277
  • [3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetonitril-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von p-Toluolsulfonylmethylisocyanid (0,94 g, 4,8 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) wurde Kalium-t-butoxid (0,90 g, 8 mMol) und tert-Butyl-(4-butoxy-6-formyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (1,78 g, 4 mMol) bei –70 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei –70 °C gerührt. Dem Gemisch wurde Methanol (30 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von amorphem tert-Butyl-[4-butoxy-6-(cyanmethyl)-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,66 g, 36,3 %) durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.92 (2H, s), 4.18 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.72 (1H, bs), 7.40 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) [3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetonitril-hydrochlorid (0,10 g, 90,9 %) als Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 214 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-[4-butoxy-6-(cyanmethyl)-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,14 g, 0,3 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 169-171 °C. Elementaranalyse für C21H30N3O2Cl 0,25 H2O Ber.: C, 63.62; H, 7.73; N, 10.60. Gef.: C, 63.70; H, 7.85; N, 10.59. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.26 (2H, bs), 4.33 (2H, s), 7.57 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.54 (3H, bs).
  • Beispiel 278
  • 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetamid-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von tert-Butyl-[4-butoxy-6-(cyanmethyl)-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,45 g, 1 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,40 g, 10 mMol) in Wasser (5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben eines rohen amorphen Feststoffs unter verringertem Druck eingeengt. Eine Lösung des amorphen Feststoffs, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,19 g, 1 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,15 g, 1 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,13 g, 54,2 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt; Schmelzpunkt: 197-198 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.74 (2H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.71 (1H, bs), 5.47 (1H, bs), 5.54 (1H, bs), 7.40 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (2) tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2- dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (95 mg, 0,2 mMol) wurde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetamid-hydrochlorid (75 mg, 91,5 %) als Kristalle aus Methanol-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 163-165 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.52-1.59 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.93 (2H, s), 4.02 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.03 (1H, bs), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, s), 7.69 (1H, bs), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz).
  • Beispiel 279
  • [3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetonitril-hydrochlorid
    • (1) Einem Gemisch von tert-Butyl-[6-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,33 g, 0,75 mMol), Triethylamin (0,18 ml, 1,1 mMol), N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (0,011 ml, 0,075 mMol), Toluol (6 ml) und Tetrahydrofuran (6 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Methansulfonylchlorid (0,088 ml, 1,1 mMol) in Toluol (4 ml) unter Eiskühlung zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min unter Eiskühlung gerührt, das Reaktionsgemisch wurde in 0,1N Salzsäure (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben von (3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-yl)methyl-methansulfonat (0,39 g, 100 %) als farbloses Pulver unter verringertem Druck eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.91 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.45 (1H, br), 5.18 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.15-7.30 (2H, m), 7.45-7.60 (4H, m), 8.51 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) Einem Gemisch aus (3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-yl)methyl-methansulfonat (0,39 g, 0,75 mMol) in Acetonitril (5 ml) und Tetrahydrofuran (4 ml) wurde Trimethylsilylcyanid (0,15 ml, 1,1 mMol) und eine Lösung von 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1,1 ml) zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 30 min bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 5:2 (Vol./Vol.)) unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(cyanmethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,25 g, 75 %) als farbloses Öl gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 3.71 (2H, s), 4.09 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.46 (1H, br), 6.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.50-7-60 (3H, m), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (3) Einer Lösung von tert-Butyl-[6-(cyanmethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,13 g, 0,29 mMol) in Ethylacetat (4 ml) wurde einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Diisopropylether kristallisiert und unter Ergeben von [3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetonitril-hydrochlorid (0,096 g, 88 %) als blaßgelbes Pulver mit Diisopropylether (2 × 5 ml) gewaschen; Schmelzpunkt: 142-144 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.06 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.13 (2H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.43 (3H, bs).
  • Beispiel 280
  • N-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-N'-methoxyharnstoff-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von 3-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-carbonsäure (0,15 g, 0,33 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde Diphenylphosphorylazid (0,09 ml, 0,40 mMol) und Triethylamin (0,056 ml, 0,40 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol (20 ml) gelöst und die Lösung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und ein Gemisch von O-Methylhydroxyamin-hydrochlorid (0,088 g, 0,40 mMol) und Triethylamin (0,056 ml, 0,40 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde hinzugefügt. Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 0,1M wäßriger Citronensäurelösung (20 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-(2-isobutyl-6-{[(methoxyamino)carbonyl]amino}-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,13 g, 81 %) als farbloses Öl durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1 (Vol./Vol.)) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.43 (9H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 3.74 (3H, d, J = 0.6 Hz), 4.05 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.59 (1H, br), 6.95 (1H, bs), 7.22 (1H, br), 7.25-7.30 (3H, m), 7.45-7.70 (4H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.7 Hz).
    • (2) N-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-N'-methoxyharnstoff-hydrochlorid (0,049 g, 46 %) als blaßgelbes Pulver [gemäß einem zu dem in Beispiel 279 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-(2-isobutyl-6-{[(methoxyamino)carbonyl]amino}-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,12 g, 0,25 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 297-299 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.83 (2H, bs), 4.02 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.39 (3H, bs), 9.29 (1H, s), 9.60 (1H, s).
  • Beispiel 281
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolincarbohydrazid-dihydrochlorid
    • (1) Ein Gemisch aus Methyl-3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-carboxylat (0,12 g, 0,27 mMol) und Hydrazinmonohydrat (0,65 ml, 13 mMol) in Methanol (6 ml) wurde 2 h im verschlossenen Rohr bei 75 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(hydrazinocarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methylcarbamat (0,12 g, 96 %) als farblose Kristalle aus Wasser – Methanol umkristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.20-2.30 (1H, m), 2.48 (3H, br), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.70 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolincarbohydrazid-dihydrochlorid (0,095 g, 95 %) als blaßgelbes Pulver [gemäß einem zu dem in Beispiel 279 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-[6-(hydrazinocarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methylcarbamat (0,11 g, 0,29 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 291-292 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.88 (2H, bs), 4.09 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 8.00 (1H, dm, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.56 (3H, bs), 11.62 (1H, bs).
  • Beispiel 282
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon
    • (1) Ein Gemisch aus tert-Butyl-[6-(hydrazinocarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,23 g, 0,50 mMol) und Trimethylorthoacetat (2,0 ml, 11 mMol) in 1-Butanol (10 ml) wurde 20 min unter Rückfluß erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (0,075 ml, 0,50 mMol) zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde mit Es sigsäure (0,040 ml, 0,70 mMol) neutralisiert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (10 ml) und Ethylacetat (30 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[2-isobutyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,22 g, 91 %) als Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 2:1 (Vol./Vol.)) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.57 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.57 (1H, br), 7.20-7.35 (2H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 8.05 (1H, dm, J = 8.4 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz).
    • (2) Ein Gemisch aus tert-Butyl-[2-isobutyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,20 g, 0,41 mMol) und 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (4 ml) wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand wurde unter Ergeben eines blaßgelben Pulvers mit Diisopropylether (2 × 5 ml) gewaschen. Das Pulver wurde gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (30 ml) zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat – Tetrahydrofuran (1:1, Vol./Vol., 2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Methanol = 20:1 (Vol./Vol.)) gereinigt und unter Ergeben von 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon (0,11 g, 72 %) als blaßgelbe Kristalle aus n-Hexan – Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 179-181 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.40 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.69 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.4 Hz).
  • Beispiel 283
  • 2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetamid-hydrochlorid
    • (1) Ein Gemisch aus tert-Butyl-[6-(cyanmethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,13 g, 0,29 mMol), 2N Kaliumhydroxidlösung (5 ml) und Ethanol (5 ml) wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,1N Natriumhydroxidlösung (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (20 ml), gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben von (3-{[tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-yl)essigsäure (0,36 g, 87 %) als blaßgelbes Öl unter verringertem Druck eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 3.60 (2H, s), 3.95-4.25 (4H, m), 4.48 (1H, br), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.10-7.30 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 8.40 (1H, dm, J = 7.5 Hz).
    • (2) Ein Gemisch aus (3-{[tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-yl)essigsäure (0,15 g, 0,32 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (0,074 g, 0,48 mMol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,093 g, 0,48 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 0,1N wäßrige Citronensäurelösung (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 0,1N wäßriger Citronensäurelösung (50 ml), gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Buyl-[6-(2-amino-2-oxoethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,12 g, 81 %) als farblose Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 3.54 (2H, s), 4.00-4.25 (4H, m), 4.44 (1H, br), 5.31 (2H, br), 6.82 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.55 (4H, m), 8.46 (1H, dm, J = 8.0 Hz).
    • (3) 2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetamid-hydrochlorid (0,090 g, 90 %) als blaßgelbe Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 279 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-[6-(2-amino-2-oxoethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,11 g, 0,25 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 231-233 °C. 1H-NMR (CD3OD) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 3.52 (2H, s), 4.05-4.20 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.65 (5H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.0 Hz).
  • Beispiel 284
  • 2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von (3-{[tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)methyl-methansulfonat (1,1 g, 2,11 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Kaliumphthalimid (0,47 g, 2,5 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 0,2N Salzsäure (100 ml), gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-{6-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,99 g, 84 %) als farblose Kristalle durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 5:2 (Vol./Vol.)) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.10-2.30 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.42 (1H, br), 4.80 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (4H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (2) 2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid (0,10 g, 100 %) als farbloses Pulver [gemäß einem zu dem in Beispiel 279 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-{6-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,11 g, 0,20 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 196-199 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.04 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.77 (2H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.52 (1H, dm, J = 8.2 Hz), 7.87 (4H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.31 (3H, bs).
  • Beispiel 285
  • N-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methyl}acetamid-hydrochlorid
    • (1) Ein Gemisch aus tert-Butyl-{6-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-3-yl}methylcarbamat (0,85 g, 1,5 mMol) und Hydrazinmonohydrat (0,6 ml, 12 mMol) in Ethanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Nachdem der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst worden war, wurde die Lösung zum Entfernen unlöslichen Materials filtriert. Das Filtrat wurde unter Ergeben von tert-Butyl-[6-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,82 g) als rohes, blaßgelbes Öl eingeengt. Einer Lösung des rohen Öls (0,16 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde Acetanhydrid (0,034 ml, 0,36 mMol) zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (4 ml) gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-{6-[(acetylamino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,090 g, 63 %) als blaßgelber Feststoff durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 4:1 (Vol./Vol.)) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.96 (3H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.38 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.59 (1H, br), 5.84 (1H, br), 6.76 (1H, m), 7.20-7.55 (6H, m), 8.38 (1H, dm, J = 8.4 Hz).
    • (2) N-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methyl}acetamid-hydrochlorid (0,068 g, 96 %) als blaßgelbes Pulver [gemäß einem zu dem in Beispiel 279 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-{6-[(acetylamino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,082 g, 0,17 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 134-139 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.75 (3H, s), 1.95-2.20 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.04 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.73 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.50-7.60 (3H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30-8.45 (4H, m).
  • Beispiel 286
  • N-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methyl}-2-methylpropanamid-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung von rohem tert-Butyl-[6-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamat (0,16 g) (Beispiel 285) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde Isobutyrylchlorid (0,038 ml, 0,36 mMol) und Triethylamin (0,050 ml, 0,36 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (4 ml) gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-{2-isobutyl-6-[(isobutyrylamino)methyl]-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,11 g, 75 %) als blaßgelber Feststoff durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 4:1 (Vol./Vol.)) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (2H, m), 4.06 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.58 (1H, br), 5.79 (1H, br), 6.77 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.20-7.60 (6H, m), 8.38 (1H, dm, J = 8.2 Hz).
    • (2) N-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methyl}-2-methylpropanamid-hydrochlorid (0,11 g, 0,21 mMol) [gemäß einem zu dem in Beispiel 279 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-{2-isobutyl-6-[(isobutyrylamino)methyl]-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,11 g, 0,21 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 189-191 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95-2.35 (2H, m), 3.84 (2H, bs), 4.06 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.75 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 1.0, 8.4 Hz), 7.45-7.60 (3H, m), 8.27 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (3H, bs).
  • Beispiel 287
  • Ethyl-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methylcarbamat-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung rohen tert-Butyl-[6-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamats (0,16 g) (Beispiel 285) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde Ethylchlorformat (0,035 ml 0,36 mMol) und Triethylamin (0,050 ml, 0,36 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (4 ml) gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)methylcarbamat (0,13 g, 87 %) als blaßgelbes Pulver durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.19 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.31 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.49 (1H, br), 4.96 (1H, br), 6.79 (1H, s), 7.20-7.55 (6H, m), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Ethyl-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methylcarbamat-hydrochlorid (0,092 g, 88 %) als farbloses Pulver [gemäß einem zu dem in Beispiel 279 (3) ähnlichen Verfahren aus Ethyl-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6- isochinolinyl)methylcarbamat (0,12 g, 0,24 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 184-185 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.86 (2H, bs), 3.91 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.07 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.13 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.77 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.50-7.60 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.55 (3H, bs).
  • Beispiel 288
  • N-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methyl}methansulfonamid-hydrochlorid
    • (1) Einer Lösung rohen tert-Butyl-[6-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylcarbamats (0,16 g) (Beispiel 285) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0,028 ml, 0,36 mMol) und Triethylamin (0,050 ml, 0,36 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (4 ml) gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-(2-isobutyl-6-{[(methylsulfonyl)amino]methyl}-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,13 g, 84 %) als blaßgelbes Öl durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 2:1 (Vol./Vol.)) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.80 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.29 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.52 (1H, br), 4.71 (1H, bt, J = 5.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.2. Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.6 8.0 Hz), 7.45-7.60 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (2) N-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methyl}methansulfonamid-hydrochlorid (0,097 g, 100 %) als blaßgelbes Pulver [gemäß einem zu dem in Beispiel 279 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-(2-isobutyl-6-{[(methylsulfonyl)amino]methyl}-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamat (0,11 g, 0,21 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 117-120 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.9.5-2.20 (1H, m), 2.80 (3H, s), 3.86 (2H, bs), 4.07 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.14 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.88 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 7.63 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (3H, bs).
  • Beispiel 289
  • 3,6-Bis(aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid
    • (1) Einer Lösung rohen tert-Butyl-[6-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylcarbamats (0,16 g) (Beispiel 286) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde Di-t-butyldicarbonat (0,086 ml, 0,36 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (4 ml) gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)methylcarbamat (0,14 g, 93 %) als farbloses Pulver durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 4:1 (Vol./Vol.) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 1.42 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.26 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.45 (1H, br), 4.81 (1H, br), 6.81 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.42 (1H, d, J = 8.0 Hz).
    • (2) 3,6-Bis(aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid (0,080 g, 76 %) als farbloses Pulver [gemäß einem zu dem in Beispiel 279 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)methylcarbamat (0,14 g, 0,26 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 282-285 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 3.85 (2H, bs), 4.01 (2H, bs), 4.10 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.72 (1H, dm, J = 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (3H, bs), 8.62 (3H, bs).
  • Beispiel 290
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-6-[5-(trifluormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid
    • (1) Ein Gemisch aus Ethyltrifluoracetat (0,038 ml, 0,31 mMol) und Hydrazinmonohydrat (0,026 ml, 0,50 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde im verschlossenen Rohr 1 h unter Rückfluß erhitzt und man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen. Dem Gemisch wurde tert-Butyl-{6-[amino(imino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat-diacetat (0,14 g, 0,25 mMol) und Natriumhydroxid (0,027 g, 0,55 mMol) zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (10 ml) und Ethylacetat (30 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von tert-Butyl-{2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-6-[5-(trifluormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,074 g, 55 %) als farbloses Pulver durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 3:1 (Vol./Vol.) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.10-2.35 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.71 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.35-7.50 (4H, m), 8.02 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.6 Hz).
    • (2) 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-6-[5-(trifluormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-1(2H)-isochinolinon-dihydrochlorid (0,063 g, 100 %) als gelbe Kristalle [gemäß einem zu dem in Beispiel 279 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-{2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-6-[5-(trifluormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,065 g, 0,12 mMol) synthetisiert]; Schmelzpunkt: 140-143 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.72 (1H, br), 2.05-2.20 (1H, m), 3.88 (2H, bs), 4.09 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.23 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.50 (3H, bs), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
  • Beispiel 291
  • 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolincarboxamidin-dihydrochlorid
  • Die Verbindung wurde gemäß einem zu dem in Beispiel 279 (3) ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-{6-[amino(imino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat-diacetat synthetisiert; Schmelzpunkt: 171-173 °C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.90 (2H, bs), 4.12 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.69 (3H, bs), 9.26 (2H, bs), 9.52 (2H, bs).
  • Beispiel 292
  • Methyl-2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1H-imidazol-4-carboxylat-dihydrochlorid
    • (1) Einem Gemisch aus tert-Butyl-{6-[amino(hydroxyimino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,47 g, 1,0 mMol) und Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mMol) in Ethylacetat (10 ml) wurde Methylpropionat (0,10 g, 1,2 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (5 ml) gegossen und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde p-Xylol (10 ml) zugesetzt, das Gemisch wurde 40 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-2-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-1H-imidazol-4-carboxylat (0,22 g, 42 %) als orangefarbenes Pulver durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1 (Vol./Vol.) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.53 (9H, s), 2.00-2.25 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.00-4.25 (4H, m), 6.37 (1H, br), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.55 (7H, m), 7.82 (1H, dm, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Eine Lösung von Methyl-2-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-1H-imidazol-4-carboxylat (0,10 g, 0,19 mMol) in Trifluoressigsäure (3 ml) wurde 5 min bei Raumtempera tur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und durch HPLC gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden eingeengt und anschließend wurde dem Rückstand eine 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von Methyl-2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1H-imidazol-4-carboxylat-dihydrochlorid (0,050 g, 53 %) als gelbes Pulver aus Ethanol – Ethylacetat (10:1, Vol./Vol., 2 ml) umkristallisiert; Schmelzpunkt: 266-270 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.25 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.55-7.65 (4H, m), 7.90 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.51 (3H, bs).
  • Beispiel 293
  • Ethyl-3-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-pheny-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxylat-hydrochlorid
    • (1) Einem Gemisch aus tert-Butyl-{6-[amino(hydroxyimino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylcarbamat (0,23 g, 0,50 mMol) und Pyridin (0,043 ml, 0,53 mMol) in Toluol (20 ml) wurde Ethylchloroxoacetat (0,059 ml, 0,53 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur und 1 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan – Ethylacetat = 20:1 – 1:3 (Vol./Vol.) gereinigt und unter Ergeben von Ethyl-3-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxylat (0,13 g, 48 %) als farblose Kristalle aus Diisopropylether – Ethylacetat (20:1, Vol./Vol., 5 ml) umkristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15-2.35 (1H, m), 4.11 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.45-4.60 (1H, br), 4.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    • (2) Eine Lösung von Ethyl-3-(3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxylat (0,070 g, 0,13 mMol) in Trifluoressigsäure (3 ml) wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und dem Rückstand wurde eine 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (3 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben von Ethyl-3-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-pheny-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxylat-hydrochlorid (0,061 g, 100 %) als farbloses Pulver aus Diisopropylether – Ethylacetat – Methanol (15:40:1, Vol./Vol., 5 ml) umkristallisiert; Schmelzpunkt: 266-270 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.90 (2H, bs), 4.10 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.22 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.30-8.60 (3H, br), 8.55 (1H, d, J = 8.4 Hz).
  • Bezugsbeispiel 1
  • 2-Benzoyl-4-brombenzoesäure
  • Ein Gemisch aus Benzol (2,94 ml), o-Dichlorbenzol (20 ml) und Aluminiumchlorid (5,87 g) wurde auf 5 °C gekühlt und 5-Bromphthalanhydrid (5,0 g) wurde in kleinen Portionen zugesetzt, während die Temperatur des Gemischs unter 10 °C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1 h bei etwa 25 °C und anschließend 1 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 5 °C gekühlt und Ethylacetat (40 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Wasser (20 ml) wurde unter 40 °C tropfenweise zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und 4N Salzsäure (20 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, bis der ausgefallene Niederschlag gelöst war. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und Toluol (30 ml) und Ethylacetat (3 ml) wurden dem Rückstand zugesetzt, was vom Erhitzen auf 80 °C gefolgt wurde. Die erhaltene Lösung wurde während 30 min auf 25 °C abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden in einem Gemisch aus Toluol (30 ml) und Ethylacetat (1,5 ml) durch Erhitzen gelöst und die erhaltene Lösung wurde auf 25 °C und anschließend auf 5 °C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Ergeben der Titelverbindung (2,81 g, 41,8 % Ausbeute) mit Toluol gewaschen.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.41-7.46 (2H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.69-7.72 (3H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.4Hz)
  • Bezugsbeispiel 2
  • Isobutylaminoacetonitril
  • Einem Gemisch aus Isobutylamin (180,3 g), Triethylamin (274,9 g) und Ethylacetat (900 ml) wurde tropfenweise Bromacetonitril (304,8 g) unter Eiskühlung unter 30 °C während etwa 2 h zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C eingestellt, 3 h gerührt und mit Wasser (900 ml) und 10%iger Kochsalzlösung (900 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das erhaltene blaßgelbe Öl wurde unter verringertem Druck destilliert. Die Fraktionen mit Kp10mmHg 82 °C wurden unter Ergeben der Titelverbindung (198,3 g) gesammelt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.17 (1H, br), 1.74 (1H, m), 2.54 (2H, d, J = 6.6Hz), 3.59 (2H, s)
  • Versuchsbeispiel 1
  • 1) Herstellen einer rohen Enzymlösung von Dipeptidylpeptidase IV
  • Die Enzymaktivität von Dipeptidylpeptidase IV, die in einer Zellmembran vorliegt, die aus der aus dem humanen Kolonadenokarzinom stammenden Zellinie Caco-2 abgeleitet ist, wurde bereits von Yong S. Chung et al. (Cancer Research, Bd. 45, S. 2976-2982, 1985) mitgeteilt.
  • Eine rohe Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymlösung wurde aus Kulturzellen von Caco-2 (ATCC HTB-37) hergestellt. Die Caco-2-Zellen wurden in D-MEM-Medium (hergestellt durch Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) kultiviert, das 10 % FBS (fetales Kälberserum (hergestellt durch GIBCO)) enthielt. Der Zellextrakt wurde durch Einweichen der durch Entfernen des Mediums präparierten Zellen in 20 mM 0,5 % Triton X-100 enthaltendem Phosphatpuffer (pH 7,5), 30 min Extrahieren in einem Eisbad und Abtrennen des durch 30 min Zentrifugieren bei 1500 g erhaltenen Überstands hergestellt. Der Zellextrakt (22 ml) wurde auf eine Sephadex-G-200-Säule (600 ml, hergestellt durch Pharmacia Corporation) aufgetragen, die mit 20 mM Tris-hydrochloridpuffer (pH 7,5) äquilibriert und mit demselben Puffer eluiert wurde. Die Elution wurde in 10 ml fraktioniert, auf Enzymaktivität unter sucht und es wurden Fraktionen (90 ml) von 190 ml–280 ml gesammelt. Derselbe Puffer (260 ml) wurde unter Ergeben einer rohen Enzymlösung (14 mE/ml, 350 ml) zur Verdünnung zugesetzt. Eine Einheit der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymaktivität war als die Enzymmenge definiert, die in 1 min 1 μMol p-Nitroanilin aus Glycylprolyl-p-nitroanilid erzeugt.
  • 2) Bestimmung der Hemmaktivität der aus Caco-2 stammenden Dipeptidylpeptidase IV
  • Die Reaktion wurde gemäß dem Verfahren von Nagatsu et al. (Analytical Biochemistry, Bd. 74, S. 466-467, 1976) unter Verwenden einer 96-Näpfchen-Flachbodenplatte bei 37 °C durchgeführt.
  • Eine die Testverbindung enthaltende N,N-Dimethylformamidlösung (5 μl) wurde einem Gemisch aus Wasser (25 μl), 1M Tris-hydrochloridpuffer (10 μl, pH 7,5) und 1 mM wäßrigem Glycylprolyl-p-nitroanilidlösung (Gly-Pro-p-NA; hergestellt durch Backem AG) (50 μl) unter Herstellen einer gemischten Lösung zugesetzt. Die in vorstehend 1) erhaltene rohe Enzymlösung der aus Caco-2 stammenden Dipeptidylpeptdase IV wurde der vorstehend angeführten gemischten Lösung zugesetzt und die Enzymreaktion wurde bei 37 °C begonnen. Die Absorption nach 0 h und 3 h wurde mittels eines Mikroplattenlesegeräts (Multiskan Bichromatic; hergestellt durch Labsystems) bei einer Wellenlänge von 405 nm gemessen und die Zunahme (ΔODs) wurde bestimmt. Gleichzeitig wurde die Zunahme (ΔODc) der Absorption des Reaktionsgemischs ohne die Testverbindung und die Zunahme (ΔODb) der Absorption des Reaktionsgemischs ohne die Testverbindung und das Enzym bestimmt und die prozentuale Hemmung der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymaktivität wurde aus der folgenden Formel berechnet: {1 – [(ΔODs – ΔODb)/(ΔODc – ΔODb)]} × 100
  • Die Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmaktivität der Testverbindungsgruppe wird als IC50-Wert (μM) ausgedrückt und in Tabelle 8 dargestellt. Tabelle 8
    Testverbindung (Beispiel Nr.) IC50-Wert (μM)
    95 0.28
    109 0.36
    112 0.25
  • Wie vorstehend dargestellt weist die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine überlegene Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymaktivität auf und ist als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes und dergleichen brauchbar.
  • Versuchsbeispiel 2
  • Bestimmung der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymaktivität im Rattenplasma
  • Die Reaktion wurde gemäß dem Verfahren von Raymond et al. (Diabetes, Bd. 47, S. 1253-1258, 1998) unter Verwenden einer 96-Näpfchen-Flachbodenplatte bei 30 °C durchgeführt. Eine die Testverbindung enthaltende N,N-Dimethylformamidlösung (1 ml) wurde einem Gemisch aus Wasser (69 μl), 1M Tris-hydrochloridpuffer (10 μl, pH 7,5) und 1 mM wäßriger Gly-Pro-p-NA-Lösung (100 ml) unter Herstellen einer gemischten Lösung zugesetzt. Aus Blut von SD-Ratten durch ein herkömmliches Verfahren hergestelltes Plasma (20 μl) wurde der vorstehend angeführten gemischten Lösung zugefügt und die Enzymreaktion wurde bei 30 °C begonnen. Die Absorption nach 0 h und 1 h wurde mittels eines Mikroplattenlesegeräts (Multiskan Bichromatic; hergestellt durch Labsystems) bei einer Wellenlänge von 405 nm gemessen und die Zunahme (ΔODs) wurde bestimmt. Gleichzeitig wurde die Zunahme (ΔODc) der Absorption des Reaktionsgemischs ohne die Testverbindung und die Zunahme (ΔODb) der Absorption des Reaktionsgemischs ohne die Testverbindung und das Enzym bestimmt und die prozentuale Hemmung der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymaktivität wurde aus der folgenden Formel berechnet: {1 – [(ΔODs – ΔODb)/(ΔODc – ΔODb)]} × 100
  • Die Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmaktivität der Testverbindungsgruppe wird als IC50-Wert (μM) ausgedrückt und in Tabelle 9 dargestellt. Tabelle 9
    Testverbindung (Beispiel Nr.) IC50-Wert (μM)
    95 0.18
    109 0.15
    112 0.32
  • Wie vorstehend dargestellt weist die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine überlegene Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymaktivität auf und ist als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes und dergleichen brauchbar.
  • Versuchsbeispiel 3
  • Plasmaglucosesenkende Wirkung und insulinotrope Wirkung bei der Ratte.
  • Weibliche Wistar-Fettratten (17 Wochen alt, 6 je Gruppe) ließ man über Nacht fasten und aus der Schwanzvene wurde Blut entnommen. Der Plasmaglucosewert vor der Verabfolgung der Testverbindung wurde gemessen. Anschließend wurde die in 0,5 % Methylcellulose suspendierte Testverbindung (3 mg/kg Körpergewicht/5 ml) den Ratten mittels eines Magenrohrs oral verabfolgt. Der orale Glucosetoleranztest (1 g/kg Körpergewicht/5 ml) wurde 60 min später begonnen.
  • Blut wurde 30 min nach Beginn der Glucosebelastung abgenommen und der Plasmaglucosespiegel und der Insulinspiegel des Serums wurden gemessen. Der Plasmaglucosespiegel wurde mittels eines Analysenautomaten (HITACHI 7070) gemessen und der Insulinspiegel wurde mittels eines Radioimmuntestkits (Warenzeichen: SHIONORIA Insulin Kit (hergestellt durch Shionogi & Co., Ltd.)) gemessen.
  • Der Plasmaglucosespiegel und der Insulinspiegel der Testverbindungsgruppe werden als Wert (%) bezüglich der Kontrollgruppe ausgedrückt und in Tabelle 10 dargestellt. Tabelle 10
    Testverbindung (Beispiel Nr.) Plasmaglucosespiegel (% der Kontrolle) Insulinspiegel (% der Kontrolle)
    95 82 188
    109 73 205
    112 76 255
  • Wie vorstehend dargestellt weist die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine überlegene, den Plasmaglucosespiegel erniedrigende Wirkung und eine überlegene insulinotrope Wirkung auf und ist als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes und dergleichen brauchbar. Formulierungsbeispiel 1 (Kapselherstellung)
    1) Verbindung des Beispiels 95 30 mg
    2) Cellulosefeinpulver 10 mg
    3) Lactose 19 mg
    4) Magnesiumstearat 1 mg
    Summe 60 mg
    • 1), 2), 3) und 4) werden gemischt und in Gelatinekapseln gefüllt.
    Formulierungsbeispiel 2 (Tablettenherstellung)
    1) Verbindung des Beispiels 95 30 g
    2) Lactose 50 g
    3) Maisstärke 15 g
    4) Calciumcarboxymethylcellulose 44 g
    5) Magnesiumstearat 1 q
    Summe von 1000 Tabletten 140 g
  • Die gesamte Menge 1), 2) und 3) und 30 g 4) werden mit Wasser verknetet, im Vakuum getrocknet und granuliert. Das Granulat wird mit 14 g 4) und 1 g 5) gemischt und das Gemisch wird mit einer Tablettiermaschine verpreßt, wodurch 1000 30 mg Verbindung des Beispiels 95 je Tablette enthaltende Tabletten erhalten werden.
  • Die Verbindung und das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung zeigen eine überlegene Peptidasehemmaktivität (vorzugsweise Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmaktivität) und sind als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes und dergleichen brauchbar.
  • Diese Anmeldung beruht auf der in Japan eingereichten Patentanmeldung Nr. 2001-27349 , 2001-292388 und 2001-382232 , deren Inhalt hierin durch Verweis inbegriffen ist. Alle hierin angeführten Zitate einschließlich Patenten, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen sind hierin zur Gänze durch Verweis inbegriffen.

Claims (31)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 05410001
    worin Ring A ein 5- bis 10gliedriger aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (1) einem Halogenatom, (2) einer Nitrogruppe, (3) einer Cyangruppe, (4) einer C1-3-Alkylendioxygruppe, (5) einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, (6) einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, (7) einer Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, (8) einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (9) einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (10) einer Cycloalkadienylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, (11) einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, (12) einer heterocyclischen Gruppe, (13) einer Acylgruppe, (14) einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und Acyl ausgewählt sind, (15) einer Hydroxygruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wovon jede gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Cyangruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Carboxygruppe, einer Aminogruppe und einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, (16) einer Thiolgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wovon jede gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Cyangruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Carboxygruppe, einer Aminogruppe und einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, und (17) einer Amidinogruppe, wobei die vorstehenden (5), (6) und (7) gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 1') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 2') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 3') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 4') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 5') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 6') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 7') einer Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 8') einer Amidinogruppe, 9') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 10') einer Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 11') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 12') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 13') einer Carboxygruppe, 14') einer Hydroxygruppe, 15') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 16') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 17') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 18') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 19') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 20') einer Thiolgruppe, 21') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 22') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 23') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 24') einer Sulfogruppe, 25') einer Cyangruppe, 26') einer Azidgruppe, 27') einer Nitrogruppe, 28') einer Nitrosogruppe und 29') einem Halogenatom, wobei die vorstehenden (8), (9), (10), (11) und (12) gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 30') einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 31') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 32') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 33') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 34') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 35') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 36') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 37') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 38') einer Amidinogruppe, 39') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 40') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 41') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 42') einer Carboxygruppe, 43') einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 44') einer Hydroxygruppe, 45') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 46') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 47') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 48') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 49') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 50') einer Thiolgruppe, 51') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 52') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 53') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 54') einer Sulfogruppe, 55') einer Cyangruppe, 56') einer Azidgruppe, 57') einer Nitrogruppe, 58') einer Nitrosogruppe und 59') einem Halogenatom; R1 eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylal kylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist; R2 eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist, wobei die gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe als R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (1'') einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, (2'') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, (3'') einer Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, (4'') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (5'') einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (6'') einer Cycloalkadienylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, (7'') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, (8'') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen und (9'') einer Arylalkenylgruppe mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehenden (1''), (2'') und (3'') gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 1') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 2') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 3') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 4') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 5') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 6') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 7') einer Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 8') einer Amidinogruppe, 9') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 10') einer Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 11') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 12') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 13') einer Carboxygruppe, 14') einer Hydroxygruppe, 15') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 16') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 17') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 18') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 19') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 20') einer Thiolgruppe, 21') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 22') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 23') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 24') einer Sulfogruppe, 25') einer Cyangruppe, 26') einer Azidgruppe, 27') einer Nitrogruppe, 28') einer Nitrosogruppe und 29') einem Halogenatom, wobei die vorstehenden (4''), (5''), (6''), (7''), (8'') und (9'') gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 30') einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 31') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 32') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 33') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 34') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 35') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 36') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 37') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 38') einer Amidinogruppe, 39') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 40') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 41') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 42') einer Carboxygruppe, 43') einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 44') einer Hydroxygruppe, 45') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 46') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 47') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 48') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 49') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 50') einer Thiolgruppe, 51') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 52') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 53') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 54') einer Sulfogruppe, 55') einer Cyangruppe, 56') einer Azidgruppe, 57') einer Nitrogruppe, 58') einer Nitrosogruppe und 59') einem Halogenatom; wobei die gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe für R2 eine heterocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 30') einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 31') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 32') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 33') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 34') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 35') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 36') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 37') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 38') einer Amidinogruppe, 39') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 40') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 41') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 42') einer Carboxygruppe, 43') einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 44') einer Hydroxygruppe, 45') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 46') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 47') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 48') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 49') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 50') einer Thiolgruppe, 51') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 52') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 53') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 54') einer Sulfogruppe, 55') einer Cyangruppe, 56') einer Azidgruppe, 57') einer Nitrogruppe, 58') einer Nitrosogruppe und 59') einem Halogenatom; X eine Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR3- ist (R3 ist ein Wasserstoff atom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, die für das vorstehende R2 definiert ist) und L eine C1-10-Alkylengruppe, eine C2-10-Alkenylengruppe oder eine C2-10-Alkinylengruppe ist, oder ein Salz davon, vorausgesetzt, daß Ring A kein Benzolring ist, der gegebenenfalls 1 bis 3 aus der aus C1-6-Alkoxy, C1-4-Perfluoralkyl, C1-4-Perfluoralkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten aufweist, wenn R1 eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, X eine Bindung ist und R2 eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls 1 bis 3 aus der aus C1-6-Alkoxy, C1-4-Perfluoralkyl, C1-4-Perfluoralkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten aufweist.
  2. Verbindung des Anspruchs 1, wobei der 5- bis 10gliedrige aromatische Ring für Ring A ein Benzolring ist.
  3. Verbindung des Anspruchs 1, wobei der Ring A ein 5- bis 10gliedriger aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus a) einem Halogenatom, b) einer Nitrogruppe, c) einer Cyangruppe, d) einer C1-3-Alkylendioxygruppe, e) einer C1-10-Alkylgruppe oder einer C2-10-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls jeweils 1 bis 3 aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer Carbamoylgruppe, einer Cyangruppe, einer Aminogruppe, einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen, f) einer Hydroxygruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wovon jede gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Cyangruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Carboxygruppe, einer Aminogruppe und einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, g) einer Acylgruppe, h) einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und Acyl ausgewählt sind, i) einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, j) einer Thiolgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wovon jede gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Cyangruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Carboxygruppe, einer Aminogruppe und einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, k) einer heterocyclischen Gruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 1''') einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 2''') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 3''') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 4''') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 5''') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 6''') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 7''') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 8''') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 9''') einer Amidinogruppe, 10''') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 11''') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 12''') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 13''') einer Carboxygruppe, 14''') einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 15''') einer Hydroxygruppe, 16''') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 17''') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 18''') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 19''') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 20''') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 21''') einer Thiolgruppe, 22''') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 23''') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 24''') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 25''') einer Sulfogruppe, 26''') einer Cyangruppe, 27''') einer Azidgruppe, 28''') einer Nitrogruppe, 29''') einer Nitrosogruppe und 30''') einem Halogenatom.
  4. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R1 eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
  5. Verbindung des Anspruchs 1, wobei X eine Bindung oder -O- ist.
  6. Verbindung des Anspruchs 1, wobei L eine Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
  7. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R2 die in Anspruch 1 definierte, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist.
  8. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, die jeweils 1 bis 3 aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, gegebenenfalls halogenierten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aromatischen heterocyclischen Gruppe und Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen.
  9. Verbindung des Anspruchs 1, wobei es sich um 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäurenitril, 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäure, 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäureamid, Ethyl-2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat, (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamid, (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamid, 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid, 2-[[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]oxy] acetamid oder ein Salz davon handelt.
  10. Kristalle von 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäurenitril oder eines Salzes davon.
  11. Kristalle von 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäure oder eines Salzes davon.
  12. Kristalle von 2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carbonsäureamid oder eines Salzes davon.
  13. Kristalle von Ethyl-2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-carboxylat oder eines Salzes davon.
  14. Kristalle von (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamid oder eines Salzes davon.
  15. Kristalle von (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamid oder eines Salzes davon.
  16. Kristalle von 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isochinolincarbonsäureamid oder eines Salzes davon.
  17. Kristalle von 2-[[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]oxy]acetamid oder eines Salzes davon.
  18. Pharmazeutisches Mittel, das die Verbindung des Anspruchs 1 enthält.
  19. Pharmazeutisches Mittel, das das pharmazeutische Mittel des Anspruchs 18 in Kombination mit wenigstens einem Vertreter umfasst, der aus einer Insulinzubereitung, einem Insulinsensibilisator, einem α-Glucosidaseinhibitor, einem Biguanid und einem Insulin-Sekretagogum ausgewählt ist.
  20. Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, das eine Verbindung der Formel
    Figure 05540001
    worin Ring A ein 5- bis 10gliedriger aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (1) einem Halogenatom, (2) einer Nitrogruppe, (3) einer Cyangruppe, (4) einer C1-3-Alkylendioxygruppe, (5) einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, (6) einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, (7) einer Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, (8) einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (9) einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (10) einer Cycloalkadienylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, (11) einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, (12) einer heterocyclischen Gruppe, (13) einer Acylgruppe, (14) einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und Acyl ausgewählt sind, (15) einer Hydroxygruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wovon jede gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycar bonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Cyangruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Carboxygruppe, einer Aminogruppe und einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, (16) einer Thiolgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wovon jede gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Cyangruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Carboxygruppe, einer Aminogruppe und einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, und (17) einer Amidinogruppe, wobei die vorstehenden (5), (6) und (7) gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 1') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 2') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 3') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 4') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 5') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 6') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 7') einer Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 8') einer Amidinogruppe, 9') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 10') einer Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 11') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 12') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 13') einer Carboxygruppe, 14') einer Hydroxygruppe, 15') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 16') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 17') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 18') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 19') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 20') einer Thiolgruppe, 21') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 22') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 23') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 24') einer Sulfogruppe, 25') einer Cyangruppe, 26') einer Azidgruppe, 27') einer Nitrogruppe, 28') einer Nitrosogruppe und 29') einem Halogenatom, wobei die vorstehenden (8), (9), (10), (11) und (12) gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 30') einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 31') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 32') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 33') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 34') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 35') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 36') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 37') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 38') einer Amidinogruppe, 39') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 40') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 41') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 42') einer Carboxygruppe, 43') einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 44') einer Hydroxygruppe, 45') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 46') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 47') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 48') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 49') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 50') einer Thiolgruppe, 51') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 52') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 53') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 54') einer Sulfogruppe, 55') einer Cyangruppe, 56') einer Azidgruppe, 57') einer Nitrogruppe, 58') einer Nitrosogruppe und 59') einem Halogenatom; R1 eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist; R2 eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist, wobei die gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe als R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, be stehend aus (1'') einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, (2'') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, (3'') einer Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, (4'') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (5'') einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (6'') einer Cycloalkadienylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, (7'') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, (8'') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen und (9'') einer Arylalkenylgruppe mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehenden (1''), (2'') und (3'') gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 1') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 2') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 3') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 4') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 5') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 6') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 7') einer Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 8') einer Amidinogruppe, 9') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 10') einer Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 11') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 12') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 13') einer Carboxygruppe, 14') einer Hydroxygruppe, 15') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 16') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 17') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 18') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 19') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 20') einer Thiolgruppe, 21') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 22') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 23') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 24') einer Sulfogruppe, 25') einer Cyangruppe, 26') einer Azidgruppe, 27') einer Nitrogruppe, 28') einer Nitrosogruppe und 29') einem Halogenatom, wobei die vorstehenden (4''), (5''), (6''), (7''), (8'') und (9'') gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 30') einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 31') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 32') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 33') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 34') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 35') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 36') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 37') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 38') einer Amidinogruppe, 39') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 40') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 41') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 42') einer Carboxygruppe, 43') einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 44') einer Hydroxygruppe, 45') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 46') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 47') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 48') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 49') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 50') einer Thiolgruppe, 51') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 52') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 53') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 54') einer Sulfogruppe, 55') einer Cyangruppe, 56') einer Azidgruppe, 57') einer Nitrogruppe, 58') einer Nitrosogruppe und 59') einem Halogenatom; wobei die gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe für R2 eine heterocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 30') einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 31') einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 32') einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 33') einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 34') einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, 35') einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, 36') einer Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 37') einer Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 38') einer Amidinogruppe, 39') einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 40') einer Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 41') einer Sulfamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, 42') einer Carboxygruppe, 43') einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 44') einer Hydroxygruppe, 45') einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 46') einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 47') einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 48') einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 49') einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 50') einer Thiolgruppe, 51') einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, 52') einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, 53') einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 54') einer Sulfogruppe, 55') einer Cyangruppe, 56') einer Azidgruppe, 57') einer Nitrogruppe, 58') einer Nitrosogruppe und 59') einem Halogenatom; X eine Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR3- ist (R3 ist ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, die für das vorstehende R2 definiert ist) und L eine C1-10-Alkylengruppe, eine C2-10-Alkenylengruppe oder eine C2-10-Alkinylengruppe ist, oder ein Salz davon enthält.
  21. Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung diabetischer Komplikationen, das eine Verbindung der Formel
    Figure 05620001
    worin die Symbole wie in Anspruch 20 definiert sind, oder ein Salz davon enthält.
  22. Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von beeinträchtigter Glukosetoleranz, das eine Verbindung der Formel
    Figure 05620002
    worin die Symbole wie in Anspruch 20 definiert sind, oder ein Salz davon enthält.
  23. Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas, das eine Verbindung der Formel
    Figure 05620003
    worin die Symbole wie in Anspruch 20 definiert sind, oder ein Salz davon enthält.
  24. Peptidaseinhibitor, der eine Verbindung der Formel
    Figure 05630001
    worin die Symbole wie in Anspruch 20 definiert sind, oder ein Salz davon enthält.
  25. Inhibitor des Anspruchs 24, wobei die Peptidase Dipeptidydipeptidase IV ist.
  26. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 05630002
    worin die Symbole wie in Anspruch 20 definiert sind, oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes.
  27. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 05630003
    worin die Symbole wie in Anspruch 20 definiert sind, oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung diabetischer Komplikationen.
  28. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 05640001
    worin die Symbole wie in Anspruch 20 definiert sind, oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung beeinträchtigter Glukosetoleranz.
  29. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 05640002
    worin die Symbole wie in Anspruch 20 definiert sind, oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas.
  30. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 05640003
    worin die Symbole wie in Anspruch 20 definiert sind, oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Peptidaseinhibitors.
  31. Herstellungsverfahren für eine Verbindung der Formel
    Figure 05640004
    worin die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren das Unterziehen einer Verbindung der Formel
    Figure 05650001
    worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon der Hydrolyse umfaßt.
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