DD287032A5 - Verfahren zur herstellung von 3-carbamoyl-4-aryl-1,2-di-hydro-isochinolin-1h-onen - Google Patents

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DD287032A5
DD287032A5 DD33124689A DD33124689A DD287032A5 DD 287032 A5 DD287032 A5 DD 287032A5 DD 33124689 A DD33124689 A DD 33124689A DD 33124689 A DD33124689 A DD 33124689A DD 287032 A5 DD287032 A5 DD 287032A5
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carbamoyl
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dihydro
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DD33124689A
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Klaus Unverferth
Ronald Doerre
Brunhild Koerner
Heike Scheibe
Dieter Lohmann
Gunter Laban
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Karl-Marx-Universitaet Leipzig,De
Veb Arzneimittelwerk Dresden,De
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * der allgemeinen Formel I durch Cyclokondensation von * zu * und Verseifung der ringgeschlossenen Nitrile. Derartige Verbindungen wirken antikonvulsiv im MES-Test. Formel I{* Cyclokondensation; Natriummethylat; * Verseifung; *}

Description

wobei R1, R2 und R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, isoliert werden und zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV cyclokondensiert werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der gebildete Chlorwasserstoff durch Basen, vorzugsweise Triethylamin, in einem vorzugsweise aprotischen Lösungsmittel neutralisiert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung vorzugsweise durch Alkanolat unter Zusatz eines Lösungsmittels, vorzugsweise Alkanol, erfolgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyanogruppe in Gegenwart von Laugen verseift wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß vorzugsweise KOH/Isopropanol Verwendung findet.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von G-Carbamoyl^-aryl-i^-dihydro-isochinolin-IH-onen der allgemeinen Formel I. Derartige Verbindungen wirken antikonvulsiv im MES-Test.
CONH2
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weder in der Patent- noch in der chemischen Fachliteratur beschrieben. Von F.Duro, N.A.Santagati und F. Vittorio wird in Il Farmaco, Ed. Sc. 36,400 (1981) die Synthese von 2-Methyl-3-alkoxycarbonyl-4-phenyl-i^-dihydro-isochinolin-IH-on aus dem entsprechenden Isocumarin mitgeteilt. Die aus dem Säurechlorid zugänglichen 2-Methyl-3-(N-alkylcarbamido)-4-phenyl-1,2-dihydro-isochinolin-1H-one wirken lokalanästhetisch.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, derartige Verbindungen aus relativ leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien in einfacher Weise und mit hohen Ausbeuten herzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch anwendbaren Syntheseweg zur Herstellung von 3-Carbamoyl-4-aryl-1,2-dihydroisochinolin-1H-onen der allgemeinen Formel !aufzufinden. Erfindungsgemäß wird die Aufgabezur Darstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I,
CONH2
wobei R1 - Alkyl, Akaryl
R1 = H, Alkyl, Amin, F, Cl, Br und
R' = H, F, Cl, Br, NO, bedeuten, dadurch gelöst, daß Aminoacetonitrile der allgemeinen Formel II,
,1
HN-—-CN
wobei R* die vorstehend genannte Bedeutung besitzt und 2-Benzoyl-benzoesäurechloride der allgemeinen Formel III,
wobei R2 und R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, zur Reaktion gebracht werden und zu 3-Cyano-4-aryl-1,2-dihydroisochinolin-1H-onen der allgemeinen Formel IV,
IV
wobei R1, R2 und R1 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Basen cyclisiert werden und die
Cyanogruppe anschließend verseift wird. Die aus Il und III gebildeten (N-Alkyl-N-cyanomethyl)-(2-benzoyl)-benzamide der allgemeinen Formel V,
wobei R(, R' und R5 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, können isoliert werden und durch Cyclisierung zu IV umge - atzt werden.
Ausführungsbelsplele
Die Erfindung soll nachstehend an neun Ausführungsbeispielen näher erläutert werden. 3-Carbamoyl-4-aryl-1,2-dihydro-isochinolin-1H-one
Beispiel 1
2-lsopropyl-3-carbamoyl-4-phenyl-1,2-dihydru-isochinolin-1H-on I;
R1 = CH(CHj)1, R1 = R3 = H
16g (55mMol) 2-lsopropyl-3cyar.o-4-phenyl-1,2-dihydro-isochinolin-1H-on (IV; R1 = CH(CHj),, R2 = R3 « H), 9,5g (27OmMoI)
KOH, 5ml H]O und 160ml Isopropanol werden 2Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen werden 500ml H2O zugegeben und
der Feststoff abgesaugt. Es werden I6,2g (96%) I erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 219-22TC.
Beispiel 2
2·ΐ5ορΓορνΙ·3·€3Γ03ηιονΙ·(4·(4-ίΙυοΓρΙιβηνΙ))-112-(ϋΙιναΓθ-ΐ5(κ:ΜΙηοΜη-1Η-οη I; R1 = CH(CH3),, R2 = 4-F, R3 = H
Es wird verfahren wie unter Beispiel I1 Aus 30,7g (0,1 Mol) 2-lsopropyl-3-cyano-(4-(4-fluorphenyl))-1,2-dihydro-isochinolin-1H-on (IV; R1 = CH(CH3I2, R2 =4-F, R3 = H),
werden 30g (92%) I erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 209-2100C.
Beispiel 3
2-Benzyl-3-carbamoyl-4-phenyl-1,2-dihydro-isochinolin-1H-on I; R1 = Benzyl, R2 = R3 = H
Es wird verfa' ien wie unter Beispiel 1. Aus 35,5g (0,1 MoIj 2-Benzyl-3-cyano-4-phenyl-1,2-dihydro-isochinolin-1H-on (IV; R1 = Benzyl, R2 = R3 = H) werden 33g (88,5%) I erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 2350C
3-Cyano-4-aryl-1,2-dihydro-isochinolin-1 H-one
Beispiel 4
2-lsopropyl-3-cyano-4-phenyl-1,2-dihydro-isochinolin-1H-on IV; R1 = CH(CH3),, R1 = R2 = H Im 1-l-Dreihalskolben, versehen mit Rührerund RückflußKühler, werden 90,4 g (0,4 Mol) 2-Benzoyl-benzoesäure (III; R2 = R3 = H) mit 150ml SOCI, versetzt und 0,5Std. bei Raumtemperatur und 1Std. bei einer Badtemperatur von 50°C gerührt. Das überschüssige SOCI, wird unter leichtem Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 24OmI CH2CI2 aufgenommen und 39,2g (0,4MoI) N-lsopropyl-aminoacetonitril (II; R' = CH(CH3), und 44,4g (0,44MoI) Triethylamin, gelöst in 160ml CH2CI2, bei Zimmertemperatur zugetropft. Anschließend wird 2Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen werden 200ml Wasser eingerührt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird nacheinander mit je 100ml verdünnter HCI, NaHCOj-Lsg. sowie Wasser gewaschen und über CaCI, getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in 800ml CH3OH aufgenommen, 22g (0,4Mol) NaOCH3 zugegeben und 1 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird mit 800ml H2O verdünnt, der Feststoff abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 51,8g (45%) IV erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 172-1730C.
Beispiel 5
2-lsopropyl-3-cyano-(4-(4-fluorphe.;vl))-1,2-dihydro-isochinolin-1H-on IV; R1 = CH(CH3I2, R2 = 4-F, R3 = H
Es wird verfahren wie unter Beispiel 4. Aus 97,6g (0,4MoI) 2-(4-Fluorbenzoyl)-benzoes8ure (III; R2 = 4-F, R3 = H) und 39,2g (0,4 Mol) N-lsopropyl-aminoacetonitril (!!; R' = CH(CHj)2) werden 62,4g (51 %) IV erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 179-18O0C. Beispiel 6
2-Benzyl-3-cyano-4-phenyl-1,2-dihydro-isochinolin-1H-on IV; R1 = Benzyl, R2 = R' = H
In einem 2-l-Einhalskolben werden 142g (0,4MoI) (N-Benzyl-N-cyanomethyl)-(2-benzoyl)-benzamid (V; R1 = Benzyl, R' = R3 β H) und 22 g (0,4 Mol) Natriummethylat in 800ml Methanol eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach aem Abkühlen wird
das Produkt mit 800ml Wasser ausgefällt, abgesaugt, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 97g (72%) I erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 196-198°C.
Beispiel 7
2-lsopropyl-3-cyano-4-phenyl-6-chlor-1,2-dihydro-isochinolin-1H-on IV; R' = CH(CH3I2, R2 = H, R3 = 6-CI
Es wird verfahren wie unter Beispiel 1. Aus136g(0,4Mol)(N-Cyanomethyl-N-isopropyl)-(2-benzoyl)-4-chlorben^amidlV;R1 = CH(CH3),, R2 = H, R3 = 4-Cl) werden 81g
(63%) I erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 209-2100C.
(N-Cyanomethyl-N-alkyl)-(2-benzoyl)-benzamide
Beispiel 8
(N-Cyanomethyl-N-isopropyl)-(2-benzoyl)-benzamid V; R1 = CH(CHj)2, R2 = R3 = H
Im 1-l-Dreihalskolben, versehen mit Rührer und Rückflußkühler, werden 90,4 g (0,4 Mol) 2-Benzoyl-benzoesäure (III; R'«fl' = H]
mit 150ml Thionylchlorid versetzt und 0,5Sld. bei Raumtemperatur und 1 Std. bei einer Badtemperatur von 500C gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter leichtem Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 240ml Methylenchlorid aufgenommen und 39,2g (0,4MoI) N-lsopropyl-aminoacetcnitril (II; R1 - CH(CH3),) und 44,4g (0,44MoI) Triethylamin, gelöst in 160ml
Methylenchlorid, bei Zimmertemperatur zugetropft. Anschließend wird 2 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen werden
200ml Wasser eingei 'irt und die Phasen getrennt. Dieorganische Phase wird nacheinander mit je 100ml verd. HCI, NaHCO3-LSg.
sowie Wasser gewaschen und mit CaCI, getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in 250ml Methanol aufgenommen. Nach einiger Zeit kristallisiert V aus. Es werden 75,5g (62%) erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 104-106'C.
Beispiel 9
(N-Cyanomethyl-N-isopropyl)-(2-(4-brombenzoyl))-benzamid V; P.'' = CH(CH3),, R2 = 4-Brom, R3 = H
Es wird verfahren wie unter Beispiel 8. Aus 122g (0,4MoI) 2-(4-Brombenzoyl)-benzoesäure (III; R2 = 4-Br, R3 = H) und 44,4g (0,4MoI) N-lsopropyl-aminoacotonitril (II; R1 = CH(CH3),) werden 95g (62 %) I erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 204-2060C.

Claims (2)

  1. Patentanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung von 3-Carbamoyl-4-arvl-1,2-dihydro-isochinolin-1 H-onen der allgemeinen Formel I,
    CONH2
    wobei R1 = Alkyl, Alkaryl
    R2 = H.Alkyl.Amin, F, Cl, Br und
    R3 = H, F, Cl, Br, NO2
    bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß substituierte Aminoactonitrile der allgemeinen Formel II,
    wobei R1 die vorstehend genannte Bedeutung besitzt und 2-Benzoyl-benzoesäurechloride der allgemeinen Formel III,
    COCl
    wobei R? und R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, zu 3-Cyano-4-aryl-1,2-dihydroisochinolin-1 H-onen der allgemeinen Formel IV,
    R1
    IV
    wobei R1, R2 und R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Basen cyclisiert werden und die Cyanogruppe p.iischließend verseift wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, daß die aus Il und III als Zwischenprodukte gebildeten (N-Alkyl-N-cyanomethyl)-(2-benzoyl)-benzamide der allgemeinen Formel V,
DD33124689A 1989-07-28 1989-07-28 Verfahren zur herstellung von 3-carbamoyl-4-aryl-1,2-di-hydro-isochinolin-1h-onen DD287032A5 (de)

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