CH643545A5 - Verfahren zur herstellung chiral substituierter 2-imidazolin-5-one und deren verwendung. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung chiral substituierter 2-Imidazolin-5-one und ihre Verwendung zur Herstellung der entsprechenden optisch aktiven Aminosäuren, insbesondere der optisch aktiven a-substituierten 40 Aminosäuren.

Für die Herstellung eines optisch aktiven Stoffes geht man in der Regel von der racemischen Verbindung aus, die man erhält, wenn das asymmetrische Molekül aus symmetrischen Bausteinen synthetisiert wird. Die Trennung eines Racemats 45 in die optisch aktiven Komponenten wird im allgemeinen auf zwei Wegen erreicht: durch spontane Spaltung Kristallisation oder durch Benutzung eines optisch aktiven Hilfsstoffes.

Beide Methoden werden beispielsweise im Falle der Synthese von optisch aktiven Aminosäuren, wie von a-Methyl-50 DOPA, beschrieben. Dabei kann die Trennung durch Kristallisation auf der Stufe der Aminosäure oder einer Vorstufe erfolgen; auch die Trennungmittel eines Hilfsstoffes, wie einem optisch aktiven Amin oder einer Säure, wird normalerweise auf der Stufe eines Vorproduktes durchgeführt (DE-AS 55 15 93 989).

Der eindeutige Nachteil dieser Verfahren liegt darin, dass maximal die Hälfte des eingesetzten Racemats in der Form des gewünschten Enantiomeren erhalten werden kann, während die zweite Hälfte, die das unerwünschte Enantiomere 60 ausmacht, entweder verloren geht oder auf umständliche Weise racemisiert werden muss, um wieder in den Trennungsgang eingesetzt werden zu können. Das gilt auch für biochemische Methoden zur Racematspaltung, bei welcher in vielen Fällen ein Enantiomeres, nämlich das nicht 65 gewünschte, durch Abbau zerstört wird.

Optisch aktive Stoffe lassen sich auch dadurch herstellen, dass man die Synthese aus einer symmetrischen Verbindung in Gegenwart eines optisch aktiven Hilfsstoffes ausführt. Bei

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dieser sogenannten asymmetrischen Synthese muss der optisch aktive Hilfsstoff mit der symmetrisch gebauten Verbindung eine Bindung eingehen, die sowohl kovalent als auch von komplexer Art sein kann. Dadurch wird bei der Synthese die Bildung von zwei Diastereomeren bedingt, die wegen ihres verschiedenen Energieinhalts in ungleichen Mengen entstehen können. Ein Mass für den Erfolg der asymmetrischen Synthese ist die asymmetrische Induktion, welche den prozentualen Überschuss des bevorzugt gebildeten Diastereomeren A gegenüber dem Diastereomeren B angibt, xri • 100 (%). Nach Abtrennung des optisch aktiven Hilfsstoffes erhält man das Gemisch der beiden Enantio-meren, in dem nun ein Enantiomres überwiegt und bei günstigen Verhältnissen sogar nahezu ausschliesslich vorliegt. Der bei der Racemattrennung als Nachteil auftretende Verlust des nicht gewünschten Enantiomeren wird auf diese Weise verringert oder sogar vermieden.

Ein Beispiel hierfür ist die Synthese optisch aktiver Aminosäuren, die in a-Position noch einen Wasserstoff tragen, durch Hydrierung von a-Amidoacrylsäure-derivaten in Gegenwart optisch aktiver Katalysatoren, welche mit hoher asymmetrischer Induktion erfolgt. (J.D. Morrisen et al., Asymmetrie Organic Reactions, New Jersy, 1971). Diese Methode ist jedoch bei in a-Stellung voll substituierten Aminosäuren, wie den pharmakologisch wichtigen a-Methyl-DOPA und a-Methyl-Tyrosin, nicht anwendbar. Der Versuch, Verbindungen dieser Art durch asymmetrische Alkylierung von a-Isocyancarbonsäure-menthylestern zu erhalten, liefert nach anschliessender Verseifung die Aminosäure mit einer unbefriedigenden asymmtrischen Induktion von maximal 15%. (M. Susuki et al., Chem. and Ind., 1972, 687.)

Es wurde nun gefunden, das 2-Imidazolin-5-one der Formel I

R

T2

R

0

N-R-

(I)

in der

R1 L- und D-a-Phenylethyl, L-a-Phenylpropyl, (-)-Norpinyl, (+)- und (-)-Pinylmethyl, S-Bornyl, L(+)-threo-l,3-dihy-droxy-l-phenyl-prop-2-yl, (+)-Dehydroabietyl, (+)- und (-)-l-Naphthyl-l-ethyl, a-Norbornylethyl, Menthyl, 1 -Hydroxy-1 -phenyl-prop-2-yl, ß-Methoxy-a-phenylethyl, a-Methoxy-ß-phenylethyl, (+)- und (-)-l-Indanyl, (+)- und (-)-ß-Phenyl-isopropyl, (+)- und (-)-l-Hydroxy-but-2-yl sowie

L-l -Carbo-tert.-butoxy-ethyl, L-l-Carbo-isopropoxy-2-methyl-propyl, L- und D-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-3-methyl-butyl, L-l-Carbo-ethoxy-2-phenyl-ethyl, L- und D-l-Carbo-ethoxy-l-methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl, L- und D-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-2-hydroxy-ethyl, L- und D-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-2-mercapto-ethyl, L- und D-l,3-bis-Carbo-Ci^»-alkoxy-propyl, L-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-3-carboamidopropyl, L-und D-l,2-bis-Carbo-Ci-4-alkoxy-ethyl und L-2-Carbo-amido-2-carbo-Ci-4-alkoxy-ethyl;

R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl;

R3 und R4 jeweils verschieden sind; und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen durch einen Alkoxy-, einen Alkylthio- oder einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzyloxyrest,

einen Benzylthiorest, einen Acyloxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl, einen Cyanrest, einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzoyl- oder einen Phenylrest substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei im Ben-s zoyl- oder Phenylrest der Phenylring ein- bis dreifach durch ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, eine Nitrogruppe, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzyloxy-, einen Acyloxy-oder einen Acylaminorest mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl, io oder einfach durch einen gegebenenfalls durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenoxyrest oder einen Trifluormethyl- oder einen Methylendioxyrest substituiert sein kann, einen Allylrest oder einen Phenylring; und is R4 einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen durch einen Alkoxy-, einen Alkylthio- oder einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Piperidino- oder Pyrrolidinorest, einen Benzyloxyrest, einen Benzylthiorest, einen Cyanrest, einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen 20 im Alkyl, einen Benzoyl- oder einen Phenylrest substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei im Benzoyl- oder Phenylrest der Phenylring ein- bis dreifach durch ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, eine Nitrogruppe, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 4 25 C-Atomen im Alkyl, einen Benzyloxy-, einen Acyloxy- oder einen Acylaminorest mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl, oder einfach durch einen gegebenenfalls durch Alkoxy oder Acyloxy, mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenoxyrest oder einen Trifluormethyl- oder einen Methylendioxyrest substitu-30 iert sein kann, einen Pyridylmethyl, Furylmethyl, Thienyl-methyl, Naphthylmethyl, Benzothienylmethyl, Brombenzo-furylmethyl oder einen Allylrest bedeuten, als Zwischenprodukte für die Synthese asymmetrischer Verbindungen hervorragend geeignet sind.

35 Für R2 seien als Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl genannt.

Für R3 seien beispielsweise genannt:

40 als Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Methyl, Äthyl,

Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl;

als substituierte Alkylreste Methoxymethyl, a-Methoxy-äthyl, Äthoxymethyl, n-Butoxymethyl, Methylthiomethyl, ß-Methylthioäthyl, Äthylthiomethyl, 8-Dimethylaminobutyl, 45 Benzyloxymethyl, a-Benzyloxyäthyl, Benzylthiomethyl, ß-Benzylthioäthyl, Acetoxymethyl, a-Acetoxyäthyl, Butyro-xymethyl, Cyanmethyl, Carbomethoxymethyl, Carbäthoxy-methyl, Carbäthoxyäthyl, Carbo-tert-butoxymethyl, Ben-zoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, Benzyl, ß-Phenyläthyl, so a-Phenyläthyl;

als Reste mit substituiertem Phenyl, wobei es sich insbesondere um Benzylreste handelt, seien genannt 2-, 3-, 4-Methyl-, 4-Äthyl-, 4-tert-Butyl-, 4-Methoxy-, 4-Äthoxy-, 4-Acetoxy-, 4-Butyroxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4-Diacetoxy-, 55 3-Methoxy-4-acetoxy-, 3,4-Dibenzyloxy, 3,4-Methylen-dioxy-, 3,5-Dijod-4-acetoxy-, 3,5-Dijod-4-(p-methoxyphe-noxy)-, 3,5-Dijod-4-(p-acetoxyphenoxy)-, 3-Methoxy-, 4-Nitro-, 4-Acetamino-, 4-Methylmercapto-, 3-Chlor-4-meth-oxy-, 2-Fluor-, 4-Fluor-, 4-Brom-, 2-Chlor-, 3-Chlor-, 60 4-Chlor-, 3-Acetoxy-, 3-Methoxy-4-chlor-, 2,4-Dimethoxy-, 2,4-Diacetoxy-, 2-Methyl-4-methoxy-, 3-Methyl-4-methoxy-, 4-Trifluormethyl-, 3-Methoxy-4-methyl-, 3-Acetoxy-4-methyl-, 3-Acetoxy-4-methoxy-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl-, p-Brombenzoylmethyl-.

65

Für R4 seien beispielsweise genannt:

als Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl;

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als substituierte Alkylreste mit 1 bis 6 C-Àtomen Methoxy-methyl, Äthoxymethyl, ß-Methoxyäthyl, 5-Methoxybutyl, ß-Methylthioäthyl, ß-Dimethylaminoäthyl, ß-Dipropylami-noäthyl, y-Diäthylaminopropyl, p-Piperidinoäthyl, T-Pyrro-lidinopropyl, Benzyloxymethyl, ß-Benzylthioäthyl, Cyan-methyl, Carbomethoxymethyl, Carbäthoxymethyl, Benzoyl-methyl, p-Brombenzoylmethyl, Benzyl, ß-Phenyläthyl und Benzyl;

als Reste mit substituiertem Phenyl, wobei es sich insbesondere um Benzylreste handelt, seien genannt 2-, 3-, 4-Methyl-, 4-Äthyl-, 4-tert-Butyl, 4-Methoxy-, 4-Äthoxy-, 4-Acetoxy-, 4-Butyroxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4-Diacetoxy-,

3-Methoxy-4-acetoxy-, 3,4-Dibenzyloxy, 3,4-Methylen-dioxy-, 3,5-Dijod-4-acetoxy-, 3,5-Dijod-4-(p-methoxyphe-noxy)-, 3,5-Dijod-4-(p-acetoxyphenoxy)-, 3-Methoxy-,

4-Nitro-, 4-Acetamino-, 4-Methylmercapto-, 3-Chlor-4-meth-oxy-, 2-Fluor-, 4-Fluor-, 4-Brom-, 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 3-Acetoxy-, 3-Methoxy-4-chlor-, 2,4-Dimethoxy-, 2,4-Diacetoxy-, 2-Methyl-4-methoxy-, 3-Methyl-4-methoxy-, 4-Trifluormethyl-, 3-Methoxy-4-methyl-, 3-Acetoxy-4-methyl-, 3-Acetoxy-4-methoxy-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl.

Weiterhin seien für R4 genannt: (Naphth-l-yl)-methyl, (Naphth-2-yl)-methyl, (Thien-2-yl)-methyl, (Benzothien-3-yl)-methyl und (2-Brombenzofuran-3-yl)-methyl.

Von den für R1 bis R4 genannten Bedeutungen sind die folgenden hervorzuheben:

Für R1 La-a-Phenyläthyl, (+)-3-Pinyl-methyl, (-)-Nor-pinyl, L-a-Carbo-tert.-butoxyäthyl.

Für R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, Benzyl oder Phenyl.

Für R3 Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methoxymethyl, ß-Methylthioäthyl, Benzyloxymethyl, Carbäthoxymethyl, Carbäthoxyäthyl, Benzyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Benzyloxy oder einfach durch Methylendioxy substituiert, wie 3,4-Dimeth-oxybenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, und Phenyl.

Für R4 Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl,

Propyl, Butyl, substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 C-Àtomen, wie Methoxymethyl, ß-Methylthioäthyl, Benzyloxymethyl, Cyanmethyl, Carbomethoxymethyl, Carbäthoxymethyl, p-Brombenzoylmethyl, Benzyl und substituiertes Benzyl, wie s für R3 angegeben, wie 3,4-Dimethoxybenzyl, p-Methoxy-benzyl, p-Nitrobenzyl, o- und p-Chlorbenzyl, p-Brombenzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, 3,4-Dibenzyloxybenzyl, und Allyl.

io Davon sind besonders bevorzugt:

für R1 L-a-Phenyläthyl,

für R2 Wasserstoff,

für R3 Methyl, Benzyl, gegebenenfalls im Phenyl ein- oder is zweifach durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyloxy oder einfach durch Methylendioxy substituiert, wie 4-Methoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4-Methylendioxy-benzyl,

für R4 Methyl, Benzyl, gegebenenfalls im Phenyl ein- oder m zweifach durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyloxy oder einfach durch Methylendioxy substituiert, wie 4-Methoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4-Methylendioxybenzyl.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden hergestellt, 25 indem man ein 2-Imidazolin-5-on der Formel II

R

3 H

30

N^ .N-R

(II),

X

R

35 in der R' bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch in Gegenwart einer Base, die eine Verbindung der Formel II in ihr Anion überführt, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R4-X, in dem R4 die oben genannten Bedeutungen 40 hat und für X ein bei Alkylierungen leicht abspaltbarer Rest steht, umsetzt.

Die Umsetzung kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden.

dl)

R-

X

R

0

(-)

Nn N-R"

£—>

N. N-R1 ¥

R4-X

R

3 R

0

y-H:

R2 (IA)

R

4 p

2

0

N N-R"

I2

(IB )

Welches der beiden Diastereomeren, IA oder IB, durch die asymmetrische Induktion dabei bevorzugt gebildet wird, hängt von dem Rest R1 ab. Das erfindungsgemässe Verfahren schafft die Möglichkeit, ausgehend von einem 2-Imidazolin-5-on der Formel II mit einem Rest R1, der die S- oder R-Konfiguration aufweist, das gewünschte Diastereomere IA oder

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6

IB zu erhalten, d.h. die sterische Stellung des einzuführenden Restes R4 zu bestimmen.

Als Lösungsmittel für die Herstellung des Anions der Verbindung der Formel II und für die anschliessende Alkylie-rung kommen im allgemeinen solche in Betracht, die gegenüber der verwendeten Base und dem verwendeten Alky-lierungsmittel inert sind. Zweckmässige Lösungsmittel sind cyclische Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dialkyläther, wie Diäthyläther, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Carbonsäureester, wie Essigsäureäthylester, Benzol sowie Alkyl- und Halogenbenzole, wie Toluol, Xylol, Chlorbenzol, sowie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.

Davon sind als besonders bevorzugt hervorzuheben cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran, und Chlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan.

Als Basen, durch die eine Ausgangsverbindung der Formel II in das Anion übergeführt wird, verwendet man zweckmässigerweise Alkali- oder Erdalkali-Verbindungen, insbesondere des Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums und Calciums, in denen das Metall gebunden ist an einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwaserstoffrest oder an ein Acetylid, an das N-Atom eines primären oder sekundären Amins oder des Ammoniaks, oder in denen das Metall als Hydrid, Alkoholat oder Hydroxid vorliegt. Geeignete Basen sind auch Grignard-Verbindungen und quartäre Ammoniumhydroxyde.

Im einzelnen seien beispielsweise genannt Butyllithium, Phenyllithium, Phenylnatrium, Natriummethanolat, Natriumäthanolat, Kalium-tert-butanolat, Kaliumamid, Lithiumdiisopropylamid, Natriumacetylid, Phenylmagnesi-umbromid, Methylmagnesiumchlorid, Natriumhydrid, Cal-ciumhydrid, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calcium-hydroxyd, Triäthylbenzyl-ammoniumhydroxyd, Tetrabutyl-ammoniumhydroxyd, Dimethyl-dibenzyl-ammoniumhy-droxid.

Davon sind als bevorzugt zu verwendende Basen Alkaliverbindungen des Lithiums, Natriums und Kaliums zu nennen, beispielsweise Metallalkyle, wie Butyllithium, Alko-holate, wie Natriummethanolat, Natriumäthanolat, Kalium-tert.-butanolat, Metallamide, wie Lithiumdiisopropylamid, Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und quarträe Ammoniumverbindungen, wie Triäthylbenzylammoniumhydroxid, Tetrabutylammonium-hydroxid oder Dimethyl-dibenzyl-ammoniumhydroxid.

Unter Alkylierungsmitteln sind Verbindungen zu verstehen, mit denen man den Rest R4 in metallierte oder anionisierte Verbindungen der Formel II einführen kann. In den Alkylierungsmitteln R4-X, in denen R4 die obengenannten und insbesondere die hervorgehobenen bzw. besonders bevorzugten Bedeutungen hat, ist der Rest X in der Regel ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder der Rest eines entsprechenden organischen Schefelsäurederi-vates, insbesondere eines Tosylates, Benzolsulfates oder Met-hansulfonates.

Beispiele für zweckmässige und besonders bevorzugte Alkylierungsmittel sind Methylchlorid, -bromid, -jodid, -tosylat, Benzylchlorid, -bromid, -tosylat, 4-Methoxybenzyl-chlorid, -bromid, 3,4-Dimethoxybenzyl-chlorid, -bromid, -tosylat, 3,4-Methylendioxybenzylchlorid, -bromid, -tosylat, Allylchlorid, -bromid, -jodid, -tosylat, Chlor-, Bromacetoni-tril, Chlor-, Bromessigsäuremethyl, -äthylester.

In der Regel wird die Alkylierung so durchgeführt, dass man in dem verwendeten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch die Base und das Alkylierungsmittel zweckmässigerweise in stöchiometrischer oder überschüssiger Menge verwendet. Man kann zunächst das Anion erzeugen und dann das Alkylierungsmittel zugeben. Es kann aber auch vorteilhaft sein, das Gemisch aus der Ausgangsverbindung und dem Alkylierungsmittel zur Base zu geben oder die Base dem vorgelegten Gemisch aus Ausgangsverbindung und Alkylierungsmittel zuzusetzen.

Die Temperaturen für die Metallierungs- und Alkylie-rungsreaktionen liegen zweckmässigerweise bei -80 bis +80°C, bevorzugt bei -40 bis +50°C.

Gegebenenfalls ist es vorteilhaft, unter Ausschluss des Sauerstoffs der Luft, beispielsweise unter Stickstoff, zu arbeiten.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Alkylierung werden zweiphasige Lösungsmittelgemische, insbesondere Mischungen von Wasser mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder einem Benzolkohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, oder Essigester verwendet und dabei die an sich bekannte Methodik der Phasentransfer-Katalyse, wie beispielsweise von E.V. Dehmlow in Angewandter Chemie 1974,86. Jahrgang, S. 187-196, beschrieben, angewandt. Die bevorzugten Basen sind hierbei Basengemische aus einem Alkalihydroxid, insbesondere Natriumhydroxid, und einer quartären Ammoniumbase oder einer Phos-phoniumbase, die in katalytischer Menge in Form ihres Halogenids verwendet wird, beispielsweise Triäthylbenzyl-ammoniumchlorid, T etrabutylammoniumbromid, Dimethyl-dibenzylammoniumchlorid, T ributyl-hexadecyl-phosphoniumbromid.

Überraschenderweise führt die Alkylierung eines Anions eines 2-Imidazolin-5-ons der Formel II, das in 1-Stellung einen optisch aktiven Rest trägt, mit hoher und in manchen Fällen mit nahezu 100%iger asymmetrischer Induktion zu den in 4-Stellung disubstituierten 2-Imidazolin-5-onen der Formel I. Zudem war es nicht vorhersehbar, dass die Alkylierung praktisch vollständig am C-Atom 4 erfolgt und keine Alkylierung am Sauerstoffatom zu beobachten ist, wie es erwartet werden könnte; zumal die 2-Imidazolin-5-one der Formel II je nach Art der Substituenten ganz oder teilweise in der Enolform vorliegen können.

Die besondere Bedeutung der erfindungsgemässen Verbindungen liegt darin, dass durch Hydrolyse Aminosäuren erhalten werden können.

R4-v R-\

IA,B — X-COiH + ""C-CO2H

R^l R«/l

NH2 NH2

(HiA) (iiiB)

Damit wird ein neuer vorteilhafter und wirtschaftlicher Weg aufgezeigt, durch asymmetrische Synthese eines 2-Imi-dazolin-5-ons der Formel I und dessen anschliessende Hydrolyse entsprechende optisch aktive a-substituierte Aminosäuren herzustellen, insbesondere wenn bei der Herstellung eine asymmetrische Induktion von wenigstens 20% stattgefunden hat.

Neben den in den Ausführungsbeispielen angegebenen Verbindungen seien beispielsweise als neue Verbindungen der Formel I genannt:

1-L-a-Phenylpropyl-2-isobutyl-4-äthyl-(m-methoxybenzyl)-

2-imidazolin-5-on l-a-Norbornyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on l-(L-a-Phenyl-a-hydroxy-isopropyl)-4-methyl-4-

(3 ' ,4' ,dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on l-(a-Phenyl-ß-methoxyäthyl)-2,4-dibenzyl-4-isopropyl-2-

imidazolin-5-on s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

643545

1 -(a-Hydroxy-sek.-butyl)-4-methyl-4-(3 ' ,4' -dimethoxy-benzyl)-2-imidazoIin-5-on

1-(L-a-Carbo-tert.butoxy-ß-phenyläthyl)-4-methyl-4-benzyl-

2-imidazolin-5-on

1 -(L-a-3 ' ,4' -dimethoxybenzyl-ß-carbäthoxyisopropyl)-4-methyl-4-(3 ' ,4' -dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on l-(L-a-Phenyläthyl)-4-benzyl-4-methoxymethyl-2-imida-zòlin-5-on l-(L-a-Phenyläthyl)-4-benzyl-4-ß-methylthioäthyl-2-imida-zolin-5-on

1 -(L-a-Phenyläthyl)-4-methyl-4-(3 ' ,4' -diacetoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on l-(L-a-Phenylpropyl)-4-methyl-4-p-acetoxybenzyl-2-imida-zolin-5-on l-(a-Phenyl-ß-methoxyäthyl)-4-benzyl-4-ß-dimethylamino-äthyl-2-imidazoIin-5-on

1 -(L-a-PhenyIpropyl)-4-methyl-4-(3 ' -methoxy-4' -acetoxy-benzyl )-2-imidazolin-5-on

Die 2-Imidazolin-5-one der Formel II mit einem optisch aktiven Substituenten am Stickstoffatom 1 sind an sich nicht beschrieben. Sie können jedoch leicht nach in der Literatur beschriebenen üblichen Verfahren hergestellt werden, wie aus dem Folgenden hervorgeht:

1. Durch Cyclisierung eines DL-a-Aminosäureamids der Formel IV

H

I

R'-C-CONH-R'

NH2

R3 die oben genannten Bedeutungen haben und für R' Methyl oder Äthyl steht

/OR'

s R2-C

X

H

I

N-C-COOR'

R3

(VI)

io umsetzen kann, das sich wiederum mit einem Amin der Formel R'-NH2 zu einem 2-Imidazolin-5-on der Formel II cyclisieren lässt, wie es beispielsweise in J. ehem. Soc., 1959, 1648 ff beschrieben wird.

3. In 2-Stellung unsubstituierte 2-Imidazolin-5-one der ls Formel II, d.h. R2=H, können erhalten werden durch Umsetzung eines a-substituierten Isocyanessigsäureesters der Formel VII

H

R3-C-COOR'

(VII),

(IV),

20

R3-

Ï

25 C

in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R' für Methyl oder Äthyl steht, mit einem optisch aktiven Amin R'-NH2, in dem R1 die oben angegebene Bedeutung hat, zu 30 einem Isocyansäureamid der Formel VIII

H

in der R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Orthocarbonsäureester der allgemeinen Formel R:C(OR">, worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R" für Methyl und Äthyl steht, bei 100 bis 130°C unter Alkoholabspaltung zu einem 2-Imidazolin-5-on der Formel 11. Dieses Verfahren ist in der Literatur beispielsweise von J. Brunken und G. Bach, Chem. Ber., 89, Î363 ff (1956) oder von S. Ginsburg, J. Org. Chem., 27,4062 ff (1962) beschrie- ~ ben.

Das verwendete DL-a-Aminosäureamid der Formel IV kann erhalten werden durch Umsetzung eines DL-a-Amino-säureesters der Formel V

R3-C-CONHR'

N

(VIII),

H

I

R3-C-COOR' NH2

(V),

in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R' für Methyl oder Äthyl steht, mit einem optisch aktiven Amin der Formel R'-NFfc, in dem R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, nach einem herkömmlichen Verfahren, wie es beispielsweise von J. Brunken und B. Bach in Chem. Ber. 89, 1363 ff, 1956, beschrieben wird.

2. Es ist bekannt, beispielsweise aus den Ber. dt. chem. Ges. 47,2545 ff. (1914), dass man Imidosäureester der Formel

40 in der R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, das bei Überführung in das Anion durch Einwirkung einer Base zu einem 2-Imidazolin-5-on der Formel II, in dem R2 Wasserstoff ist, spontan cyclisiert.

Dazu setzt man eine Verbindung der Formel VIII unter 45 den oben angegebenen Bedingungen für die Herstellung des Anions einer.Verbindung der Formel II mit einer Base um und gibt anschliessend die äquimolekulare Menge einer Säure zu.

Die Verbindungen der Formel VIII können auch erhalten so werden durch Umsetzung einer N-Formylaminosäure mit einem optisch aktiven Amin der Formel R'-NH2, in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff.

4. 2-Imidazolin-5-one der Formel II, insbesondere solche 55 mit R3 = Benzyl oder substituiertes Benzyl, und Phenyl- oder Benzylresten in 2-Stellung, lassen sich aus den entsprechenden Oxazolinonen der Formel IX, in der für R2 Phenyl oder Benzyl und für Ar Phenyl oder substituiertes Phenyl steht,

60

R2-<

OR'

^NH

in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R' für Methyl oder Äthyl steht, mit einem a-Aminosäureester zu einem Kondensationsprodukt der Formel VI, in der R2 und

ArCH O % ^

2

R

(IX)

ArCH

Y

R2

(X )

0

i

N. N-R

643545

durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Amin R'-NHh, in dem R1 die oben angegebene Bedeutung hat, nach bekannten Verfahren herstellen.

Diese Verfahrensweise kann beispielsweise den Literaturstellen Indian J. Chem. 9,789 f (1975) oder Aust. J. Chem. 26, 827 ff und 1701 ff (1973) entnommen werden. Nach der Hydrierung des Zwischenproduktes X nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise in Gegenwart katalytischer Mengen von Platin oder Palladium, wie beispielsweise in J. Org. Chem. 27,4527 ff (1962) beschrieben wird, erhält man die entsprechenden 2-Imidazolin-5-one II.

Eine zweckmässige Ausführungsform des Herstellungsverfahrens der neuen Verbindungen der Formel I liegt darin, dass man als Ausgangsverbindung unmittelbar ein a-substi-tuiertes Isocyanessigsäureamid der Formel VIII mit einer Base unter den oben angegebenen Bedingungen zu dem Anion eines 2-Imidazolin-5-ons der Formel II, in dem R2 Wasserstoff bedeutet, cyclisiert und das erhaltene Anion anschliessend in der oben angegebenen Weise mit einem Alkylierungsmittel umsetzt.

Dabei zeigt sich, dass die gefundene asymmetrische Induktion unabhängig davon ist, ob man von einem vorher hergestellten und isolierten 2-Imidazolin-5-on der Formel II ausgeht oder von einem entsprechenden a-substituierten Isocyanessigsäureamid der Formel VIII.

Man kann schliesslich auch ein anionisiertes 2-Imidazolin-5-on der Formel II dadurch erhalten, dass man ein unsubsti-tuiertes Isocyanessigsäureamid der Formel XI

H2C-CONHR1

N H <"»

II > C=N-CH-C-N-R'

C

(XI)

in der R' die oben angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzung mit 2-Äquivalenten Base, insbesondere einer metallorganischen Verbindung oder eines Dialkylamids, in das Dianion überführt und das Dianion stufenweise mit einem Äquivalent Alkylierungsmittel der Formel R3-X, wobei R3 und X die obengenannten Bedeutungen haben, monoalkyliert, wobei unter spontaner Cyclisierung ein Anion der Formel II erhalten wird.

Anschliessend wird in der oben angegebenen Weise mit einem Alkylierungsmittel entsprechend der Formel R4-X alkyliert zu einer Verbindung der Formel I.

Der Vorteil dieser Verfahrensweise liegt darin, dass beide Substituenten R3 und R4 über eine leicht verlaufende Alkylie-rungsreaktion eingeführt werden, womit ein sehr variationsfähiges Verfahren geschaffen wird.

Die bevorzugte Bedeutung der neuen Verbindung der Formel I liegt in ihrer Verwendung zur Herstellung von entsprechenden optisch aktiven Aminosäuren. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach auch die Verwendung der neuen Verbindungen der Formel I zur Herstellung von entsprechenden optisch aktiven Aminosäuren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein durch asymmetrische Induktion erhaltenes Diastereomerengemisch eines chiral substituierten 2-Imidazolin-5-ons der Formel I in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart von Säure oder Alkali verseift.

Bevorzugt handelt es sich um ein Verfahren zur Herstellung von entsprechenden optisch aktiven in a-Stellung substituierten Glycinen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein durch asymmetrische Induktion erhaltenes Diastereomerengemisch eines chiral substituierten 2-Imidazolin-5-ons der Formel Ia

Ü

■s R'

r~f°

N^N-R1 (Ia),

in der

R1 L-und D-a-Phenylethyl, L-a-Phenylpropyl, (-)-Norpinyl, (+)- und (-)-Pinylmethyl-, S-Bornyl, L(+)-threo-l ,3-dihy-droxy-l-phenyl-prop-2-yl, (+)-Dehydroabietyl, (+)- und (-)-l-Naphtyl-l-ethyl, a-Norbornylethyl, Menthyl, 1 -Hydroxy-1 -phenyl-prop-2-yl, ß-Methoxy-a-phenylethyl, a-Methoxy-ß-phenylethyl, (+)- und (-)-l-Indanyl, (+)- und (-)-ß-Phenyl-isopropyl, (+)- und (-)-l-Hydroxy-but-2-yl sowie

L-l -Carbo-tert.-butoxy-ethyl, L-1 -Carbo-isopropoxy-2-methyl-propyl, L- und D-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-3-methyl-butyl, L-l-Carbo-ethoxy-2-phenyl-ethyl, L- und D-l-Carbo-ethoxy-l-methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl, L- und D-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-2-hydroxy-ethyl, L-.und D-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-2-mercapto-ethyl, L- und D-l,3-bis-Carbo-Ci-4-alkoxy-propyl, L-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-3-carboamidopropyI, L- und D-l,2-bis-Carbo-Ci-4-alkoxy-ethyl und L-2-Carbo-amido-1 -carbo-Ci-4-alkoxy-ethyl;

R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl;

R3 und R4 jeweils verschieden sind und Methyl, Benzyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyloxy oder einfach durch Methylendioxy substituiert,

bedeuten, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart von Säure oder Alkali verseift.

Dabei sind von den für R1 und R2 genannten Bedeutungen für R1 L-a-Phenyläthyl, (+)-3-Pinyl-methyl, (-)-Norpinyl, L-a-Carbo-tert.-butoxyäthyl und für R2 Wasserstoff und Methyl hervorzuheben und für R1 L-a-Phenyläthyl und für R2 Wasserstoff besonders bevorzugt.

Substituierte Benzylreste für R3 und R4 sind beispielsweise 4-Methoxybenzyl, 4-Äthoxybenzyl, 4-Acetoxybenzyl, 4-Butyroxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-MethyIendio-xybenzyl, 3,4-Dibenzyloxybenzyl, 3,4-Diacetoxybenzyl, 3-Methoxy-4-acetoxybenzyl, 3-Acetoxy-4-methoxybenzyl und davon sind 4-Methoxy-, 3,4-Dimethoxy- und 3,4-Methylendioxybenzyl bevorzugt.

Als Lösungsmittel für die Hydrolyse werden zweckmässigerweise Wasser, niedere ein- oder zweiwertige Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, n-Butanol, Äthylenglykol oder Äthylenglykolmonoäther, z.B. 2-Äthoxy-äthanol, oder aprotische Lösungsmittel, wie cyclische gesättigte Äther, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylsufloxid oder Mischungen der genannten Lösungsmittel, insbesondere Mischungen mit Wasser, verwendet.

Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, niedere einwertige Alkohole, insbesondere Methanol und Äthanol, Äthylenglykol und cyclische gesättigte Äther, insbesondere Tetrahydrofuran und Dioxan. Bevorzugte Lösungsmittelgemische sind wässrig-alkoholische Mischungen, insbesondere Wasser/Methanol und Wasser/Äthanol.

Als Säuren werden für die Hydrolyse im allgemeinen starke ein- oder mehrbasische anorganische Wasserstoff8

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säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet. Als Basen werden insbesondere Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, verwendet. Bei alkalischer Hydrolyse erweisen sich Lösungsmittelgemische aus Äthanol/Wasser oder Glykol/Wasser als besonders zweckmässig.

Zweckmässigerweise wird die Hydrolyse bei höheren Temperaturen in einem Temperaturbereich von 50 bis 150°C durchgeführt. In der Regel erfolgt die Hydrolyse in der Siedehitze des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches; die Hydrolyse kann aber auch durch Erhitzen in einem Autoklaven bei den genannten Temperaturen von 50 bis 150°C durchgeführt werden.

In manchen Fällen kann es sich als zweckmässig erweisen, durch Einwirkung einer wasserfreien Säure, beispielsweise einer Halogen wasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, oder von Schwefelsäure in einem Alkohol primär den Aminosäureester herzustellen, der dann, falls erforderlich, in an sich bekannter Weise verseift werden kann. Gegebenenfalls kann bei der Hydrolyse auch das Ami-nosäureamid erhalten werden, das dann anschliessend zur gewünschten Säure verseift wird.

Im übrigen lässt sich der Verlauf der Verseifung und das Ende der Hydrolyse ohne Schwierigkeiten dünnschichtchro-matographisch verfolgen.

Bei der Hydrolyse wird das bei der Synthese einer Verbindung der Formel I verwendet optisch aktive Amin zurückgewonnen und kann damit wieder verwendet werden. Hierin liegt ein hervorzuhebender Vorteil des Verfahrens für asymmetrische Synthesen.

Wenn die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel I unter quantitativer oder nahezu quantitativer asymmetrischer Induktion verläuft, erhält man eine Aminosäure, die nach der Hydrolyse praktisch optisch rein ist. In anderen Fällen ist gegebenenfalls eine Reinigung erforderlich. Diese Reinigung bzw. Trennung kann gegebenenfalls bereits bei dem Diastereomerengemisch der Zwischenprodukte der Formel I erfolgen. Die Trennung gelingt im allgemeinen durch Umkristallisation, wobei Alkohol und Äther zweckmässige Lösungsmittel sind, oder die Trennung erfolgt beim Enantiomerengemisch der durch Hydrolyse erhaltenen Aminosäuren in an sich bekannter Weise, z.B. durch selektive Kristallisation.

Ein Beispiel für optsich aktive Aminosäure, die aus den neuen Verbindungen der Formel I hergestellt werden können, ist insbesondere L-a-Methyl-phenylalanin.

a-Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, genannt a-Methyl-DOPA, hat sich beim Menschen als starkes antihypertensives Mittel erwiesen, a-Methyl-ß-p-hydroxyphenyl-alanin, genannt a-Methyltyrosin, ist ein vielversprechender Tranquilizer. Die Aktivität dieser Verbindungen liegt, wie bei den meisten Aminosäuren, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, in der L-Form. Die D-Form ist als antihypertensives Mittel oder als Tranquilizer inaktiv, jedoch ebenso toxisch wie die L-Form.

L-a-Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin kann nach den in den Beispielen D3 und D4 angegebenen Verfahren hergestellt werden.

L-a-Methyl-ß-(p-hydroxyphenyl)-alanin kann analog durch Verseifung von L-a-Methyl-ß-(p-methoxyphenyl)-alanin hergestellt werden, wie es z.B. im Beispiel D5 angegeben ist.

Beispiele

In den Beispielen, in denen die asymmetrische Induktion angegeben wird, wird diese errechnet aus dem Verhältnis der Diastereomeren IA und IB, welches NMR-spektroskopisch

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leicht zu bestimmen ist, da die Diastereomeren als physikalisch differierende Spezies unterschiedliche chemische Verschiebungen für bestimmte Protonen aufweisen. Die Richtigkeit der Zuordnung lässt sich dadurch beweisen, dass man das Diastereomerengemisch des Imidazolinons I durch Hydrolyse in das Enantiomerengemisch der Aminosäre überführt, dessen optischen Drehwert bestimmt und ihn mit dem des reinen, bevorzugt gebildeten Enantiomeren vergleicht.

A. Herstellung von Ausgangsverbindungen

1. a-Isocyanpropionsäure-L-a-phenyläthylamid a) aus a-Isocyanpropionsäuremethylester:

11,3 g (0,1 Mol) a-Isocyanpropionsäuremethylester werden mit 12,1 g (0,1 Mol) L-a-Phenyläthylamin und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man erhitzt noch 30 Minuten auf 100°C und reinigt das erhaltene Amid durch Umkristallisation aus Methanol. Man erhält 16,4g (81%) a-Isocyanpropionsäure-L-a-phenyl-äthylamid, Schmp. 89°C.

IR-Spektrum (KBr): 3300 (N-H), 2140 (N=C), 1665 cm"1 (C=10)

Ci2Hi4N20(202)

Ber.: C 71,3; H 7,0 Gef.: C 71,1; H 6,9.

b) aus N-Formyl-a-alanin l,17g(10mMol) N-Formyl-a-alanin, 1,33 g (11 mMol) L-a-Phenyläthylamin und 3,15 g (12 mMol) Triphenylphos-phin werden in 20 ml Acetonitril gelöst. Dazu gibt man unter Rühren 2,0 g (20 mMol) Triäthylamin und 1,54 g (10 mMol) Tetrachlorkohlenstoff. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur, fügt die Lösung von 3,15 g (12 mMol) Triphenylphos-phin in 5 ml Acetonitril zu und tropft dazu eine Mischung aus 1,54 g (10 mMol) Tetrachlorkohlenstoff und 1,0 g (10 mMol) Triäthylamin. Nach 12 Stunden wird das ausgefallene Tri-äthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird über Kieselgel säulenchro-matographisch gereinigt (Äther). Nach der Umkristallisation aus Methanol erhält man 1,2 g (60%) a-Isocyanpropionsäure-a-phenyläthylamid, Schmp. 89°C.

2. a-Alanin-L-a-phenyläthylamid

Zu 108,0 g (0,9 Mol) L-a-Phenyläthylamin werden bei Raumtemperatur 42,0 g (0,3 Mol) DL-Alanainmethylesterhy-drochlorid eingetragen und unter Rühren 3 Std. auf 95 bis 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 250 ml abs. Äthanol zugegeben, anschliessend 27,0 g (0,33 Mol) Natriumacetat eingetragen und 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Äthanol abgezogen, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit einer Lösung von 13,2 g (0,33 Mol) Natriumhydroxid in 90 ml Wasser alkali-siert. Nach mehrmaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid werden die vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das überschüssige L-a-Phenäthylamin bei 15 Torr abdestilliert. Die bei 78 bis 85°C übergehende Fraktion (90,2 g) ist reines L-a-Phenyläthylamin, das für weitere Umsetzungen wiederverwendet werden kann. Der halbkristalline Destillationsrückstand (28,2 g = 49,0% d.Th.) ist NMR-spektroskopisch rein.

'H-NMR (CDCb): x = 2,33 (breit, CONH), 2,85 (Ph-H), (9, J = 7,0 Hz, CH), 6,62 (9, J = 7,0 Hz, CH), 8,37 (NH2), 8,56 (d, J = 7,0 HJz, CHs), 8,75 (d, J = 7,0 Hz, CH3).

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3. a-Isocyanpropionsäure-(+)-3-pinylmethyIamid Die Mischung von 5,7 g (50 mMol) a-Isocyanpropionsäu-remethylester und 8,3 g (50 mMol) (+)-3-Aminomethylpinan wird, anfänglich unter leichter Kühlung, 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des gebildeten Methanols im Hochvakuum bei 80°C bleiben 11,6 g kristallines a-Isocyanpropionsäure-(+)-3-pinylmethylamid, Schmp. 58 bis 59°C.

IR-Spektrum (KBr): 3230 (N-H), 2130 (N=C), 1670 cm"1 (C=0).

4. DL-Alanin-(+)-3-pinylmethylamid

1,40 g (0,1 Mol) a-Alaninmethylester-hydrochlorid werden in 50,2 g (0,3 Mol) (+)-3-Aminomethyl-pinan eingetragen und 3 Stunden lang auf 95 bis 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 100 ml absoluter Äthanol zugegeben, 9,0 g (0,11 Mol) Natriumacetat eingetragen und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit einer Lösung von 4,4 g (0,11 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser alkalisch gestellt. Es wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, das Methylenchlorid über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Aus dem Rückstand wird das überschüssige (+)-3-Aminomethylpinan bei 15 Torr und 110°C abdestilliert. Man gewinnt 28,6 g zurück. Das zurückbleibende Rohprodukt, Ausbeute 70%, kann ohne weitere Reinigung für die folgenden Ringschlussreaktionen eingesetzt werden.

•HNMR (CDCh) x = 2,41 (breit, CONH)

5. a-Isocyanpropionsäure-(-)-nopinylamid

Die Mischung von 5,7 g (50 mMol) a-Isocyanpropionsäu-remethylester und 7,0.g (50 mMol) (-)-Nopinylamin wird, anfänglich unter leichter Kühlung, 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des gebildeten Methanols im Hochvakuum bei 80°C bleiben 9,8 g kristallines a-Isocyanpropionsäure-(-)-nopinylamid. Schmp. 114 bis 115°C (aus Isopropanol).

IR-Spektrum (KBr): 3310 (N-H), 2130 (N=C), 1655 cm"1 (C=0)

C13H20N2O (220)

Ber. C 70,8; H 9,1; N 12,7 Gef. C 70,8; H 9,2; N 12,7

6. a-Isocyan-ß-phenyl-propionsäure-L-a-phenyläthyl-amid

18,9 g (0,1 Mol) a-Isocyan-ß-phenyl-propionsäuremethyl-ester werden mit 12,1 g (0,1 Mol) L-a-Phenyläthylamin 12 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach dem Entfernen des gebildeten Methanols im Hochvakuum bei 60°C bleiben 26,5 g Amid. Schmp. 135 bis 136°C (nach Umkristallisation aus Isopropanol).

IR-Spektrum (KBr): 3290 (N-H), 2150 (ON), 1665 cm-' (OO)

CisHisNzO (278)

Ber.: C 77,7; H 6,5; N 10,1 Gef.: C 77,5; H 6,6; N 10,3

7. Isocyanessigsäure-L-a-phenyläthylamid

9,9 g (0,1 Mol) Isocyanessigsäuremethylester werden bei + 10°C langsam zu 12,1 g (0,1 Mol) L-a-Phenyläthylamin getropft. Nach dem Ende der schwach exothermen Reaktion wird noch 2 Stunden auf 30 bis 35°C erwärmt und anschliessend das gebildete Methanol im Hochvakuum bei 60°C entfernt. Die Umkristallisation aus Essigester liefert 15,0 g Iso-cyanessigsäure-L-a-phenyläthylamid, Schmp. 122 bis 123°C.

C11H12N2O (188)

Ber.: C 70,2; H 6,4; N 14,9 Gef.: C 70,0; H 6,2; N 15,2

8. N-(a-Isocyan-propionyl)-L-alanin-tert.-butylester 1,13 g (10 mMol) a-Isocyanpropionsäuremethy lester werden mit l,45g(10mMol) L-Alanin-tert.-butylester und einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure bei 50°C über Nacht gerührt. Anschliessend wird über 100 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II mit Äther chromatographiert. Man erhält 1,4 g (60%).

'H-NMR (60 MHz, CDCh): x = 8,5 (s, tert.-butyl), 5,53 (mc, beide CH), 2,7 (me, NH).

IR (Film): y = 1680 (Amid-C=0), 1735 (Ester-C=0), 2140 (N=C), 3305 cm-1 (N-H).

C11H18N2O3 (226,3)

Ber.: C 58,39; H 8,02 Gef.: C 58,5 ; H 8,0

B. Herstellung von Verbindungen der Formel II

1. 1 -L-a-Phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on

Die Lösung von 3,1 g (15 mMol) a-Isocyanpropionsäure-L-a-phenyläthyl-amid in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei -60°C tropfenweise mit 9,4 ml einer 1,6 normalen Lösung von n-Butyl-lithium (15 mMol) in Hexan versetzt. Man lässt auf -20°C erwärmen und neutralisiert bei dieser Temperatur durch Zugabe von 0,9 g ( 15 mMol) Eisessig in 5 ml Tetrahydrofuran. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird eingeengt. Nach der Destillation des Rückstandes erhält man 2,05 g (65%) l-L-a-Phenyl-äthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on, Sdp. 105°C/10-3Torr.

IR-Spektrum (Film): 1610 (C=N), 1715 cm-' (=0)

C12H14N2O (202)

Ber.: C 71,3; H 7,0 Gef.: C 71,1; H 6,9

2. 1 -L-a-phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on

26,2 g (0,135 Mol) a-Alanin-L-a-phenyläthylamid werden mit 63,6 g (0,6 Mol) Orthoameisensäuretrimethylester versetzt, und 2 Stunden lang auf 85°C und anschliessend 1 Std. auf 120°C erhitzt und das dabei entstandene Methanol abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird am Rotationsverdampfer von überschüssigem Orthoameisensäuretrimethyl-ester befreit und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 10,5g(38,5%d.Th.) l-L-a-phenyläthyl-4-methyl-2-imi-dazolin-5-on vom Sdp.0,1:129 bis 133°C, Schmp. 43 bis 44°C.

C12H14NO2 (202,3)

Ber.: N 13,85 Gef.: N 13,9

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Die Verbindung ist nach IR- und NMR-Spektrum identisch mit dem nach Beispiel B.l. erhaltenen Produkt.

3. 2,4-Dimethyl-l-L-a-phenyläthyl-2-imidazolin-5-on 56,4 g (0,293 Mol) a-Alanin-L-a-phenyläthylamid werden mit 120 g (1 Mol) Orthoessigsäuretrimethylester versetzt, 4 Std. auf 85°C und anschliessend 1 Std. auf 120°C erhitzt und das abgespaltene Methanol abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird der überschüssige Orthoessigsäuretrimethylester am Rotations verdampfer abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 37,25 g, das sind 58,7% d.Th., vom Kpo.t: 139 bis 141°C.

IR (Film): 1720 cm"1 (C=0), 1630cnr'(C=N)

1H-NMR (COCh): x = 2,90 (Ph-H), 4,78 (q, J = z,0 Hz, CH), 6,13 (q,J = 7,5 Hz, CH), 8,19 (d,J = 2,0 Hz, CHs), 8,33 (d, J = 7,0 Hz, CH3), 8,67 (dd, J = 2,0 bzw. 7,5 Hz, CHs).

4. 2-Methyl-4-benzyl-1 -L-a-phenyläthyl-2-imidazolin-5-on a) DL-Phenylalanin-L-a-phenyläthylamid

64,7 g (0,3 Mol) DL-Phenylalaninmethylester-hydro-chlorid und 108,0 g (0,9 Mol) L-a-Phenyläthylamin werden, wie in Beispiel A.2. beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 42,7 g (53,4% d.Th.) DL-Phenylalanin-L-a-phe-nyläthylamid, das direkt weiter umgesetzt wird.

b) 2-Methyl-4-benzyl-1 -L-a-phenyläthyl-2-imidazolin-5-on

21,3 g (80 mMol) DL-Phenylalanin-L-a-phenyläthylamid und 30,0 g (0,25 Mol) Orthoessigsäuretrimethylester werden wie in Beispiel B.3. umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 7,9 g (33,8% d.Th.) des gewünschten Produktes vom Sdp.0.2: 160 bis 170°C.

IR (Film): 1725 cm-' (C=0), 1635 cm-'(C=N).

'H-NMR: x = 2,63 und 2,70 (Ph-H), 4,72 (q, J = 7,0 Hz, CH), 5,62 (dt, J = 2,0 Hz und 5,0 Hz, CH), 6,70 (t, J = 5,0 Hz, CH2), 8,28 (dd, J = 5,0 und 2,0 Hz, CH3), 8,40 (d, I = 7,0 Hz, CH?).

5. 4-Methyl-1 -[(+)-3 ' -pinylmethyl]-2-imidazolin-5-on 16,6 g (70 mMol) a-Alanin-(+)-3-pinylmethylamid und

21,2 g (0,2 Mol) Orthoameisensäuretrimethylester werden, wie in Beispiel B.2. beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Nach der Destillation im Vakuum erhält man 9,0 g (50,8% d.Th.) des gewünschten Produktes, Sdp.0,1:144 bis 148°C.

6. 1 -L-a-Phenyläthyl-4-isobutyl-2-imidazolin-5-on 15,5 g (0,1 Mol) 2-Isocyan-4-methyl-valeriansäuremethyl-ester (Sdp. 56 bis 58°C/0,3 Torr) werden mit 12,1 g (0,1 Mol) L-a-Phenyläthylamin innerhalb 1 Stunde auf 80°C erhitzt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach werden Methanol und nicht umgesetzte Ausgangsverbin-dungen durch Erhitzen im Vakuum (0,1 Torr) auf 100°C abdestilliert. Es bleiben 12,4g l-L-a-Phenyläthyl-4-isobutyl-2-imidazolin-5-on, nach NMR- und JR-Spektren als Keto-Enol-Gemisch.

C. Herstellung von Verbindungen der Formel I

1. 1 -L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on

Die Lösung von 20,2 g (0,1 Mol) a-Isocyanpropionsäure-

L-a-phenyläthylamid in 125 ml Tetrahydrofuran wird bei -60°C tropfenweise mit 62,5 ml einer 1,6 n Lösung von • n-Butyllithium (0,1 Mol) in Hexan versetzt. Zu der schwach gelb gefärbten Lösung tropft man bei der gleichen Temperatur 17,1 g (0,1 Mol) Benzylbromid, in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und lässt unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Man destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in 150 ml Dichlormethan auf und wäscht zweimal mit je 100 ml Wasser. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben 27,5 g kristallines l-L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on.

Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCh) zeigt, dass das Produkt zu mindestens 95% diastereomeren-rein ist. Schmp. (nach Umkristallisation aus Dichlormethan-Äther) 110°C.

IR-Spektrum (KBr): 1610(C=N) 1715 cm"' (C=0)

C19H20N2O (292)

Ber.: C 78,1; H 6,9 Gef.: C 78,1; H 6,9

2. 1 -L-a-phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on

In einem zu Beispiel C.l. analogen Versuch wird anstelle von n-Butyllithium Kalium-tert.-butanolat eingesetzt. Das erhaltene rohe l-L-a-Phenyl-äthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imi-dazolin-5-on besteht laut Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCh) aus einem Gemisch der Diastereomeren im Verhältnis 95:5, was einer asymmetrischen Induktion von 90% entspricht.

3. 1 -L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on

In einem zu Beispiel C.l. analogen Versuch wird anstelle von Butyllithium Natriummethanolat eingesetzt. Das Benzylbromid wird bei +50°C zugetropft. Das erhaltene rohe 1-L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-onbesteht laut Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCh) aus einem Gemisch der Diastereomeren im Verhältnis 76:24, entsprechend einer asymmetrischen Induktion von 52%.

4. 1 -L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on

Die Lösung von 2,05 g (10 mMol) l-L-a-Phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on und 1,3 g (10 mMol) Benzylchlorid in 10 ml Dichlormethan wird bei 10 bis 20°C innerhalb 30 Minuten zur kräftig gerührten Mischung aus 20 g 50%iger Natronlauge und 10 ml Dichlormethan, der 100 mg Triäthyl-benzylammoniumchlorid als Phasentransfer-Katalysator zugesetzt wird, getropft. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, trennt die beiden Phasen, wäscht die Dichlormethanlösung mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben 2,8 g l-L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on. Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCh) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 84:16 (asymmetrische Induktion 68%).

5. 1 -L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on

Die Lösung von 4,4 g (20 mMol) l-L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on in 30 ml Tetrahydrofuran wird analog Beispiel C.l. mit Butyllithium metalliert und anschliessend mit Benzylbromid umgesetzt. Nach der anas

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12

logen Aufarbeitung bleiben 5,9 g rohes 1-L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on. Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCb) ergibt ein Verhältnis der Diastereomeren von 73:27 (asymmetrische Induktion 46%).

Durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan, Essigester) wird das im Überschuss gebildete Diastereomere abgetrennt und aus Petroläther umkristallisiert, Schmp. 108 bis 109°C.

IR-Spektrum (KBr): 1710(00), 1635 cm"1 (C=N)

C20H22N2O (306)

Ber.: C 78,5; H 7,2; N 9,2 Gef.: C 78,5; H 7,2; N 9,4

6. 1 -L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on

In zu Beispiel C.5. analogen Versuchen werden anstelle von n-Butyllithium Kalium-tert-butanolat oder Natriummethanolat eingesetzt. Es werden die folgenden Ergebnisse erhalten: -

Base

Reaktions

Diastereomeren-

Asymmetrische

temperatur verhältnis

Induktion"

KOC4H9

-40°C

70:30

40%

NaOCHs

-40°C

65:35

30%

7. 1 -L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on

In die Lösung von 5,8 g (20 mMol) l-L-a-Phenyläthyl-2-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on in 40 ml Tetrahydrofuran werden bei -30°C 2,6 g (22 mMol) Kalium-tert-butanolat (95%ig) eingetragen. Man rührt 10 Minuten bei 0°C, kühlt auf -65°C ab und tropft die Lösung von 1,9 g (20 mMol) Methyl-bromid in 8 ml Tetrahydrofuran zu. Man arbeitet wie in Beispiel C.l. beschrieben auf und erhält 5,4 g rohes 1-L-a-Phenyl-äthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on.

Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCb) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 42:58, wobei das hier bevorzugt gebildete Diastereomere dem in den Beispielen C.5. und C.6. im Unterschuss entstandenen Diastereomeren entspricht. Die Umkehr der Reaktionsfolge (in C.5. und C.6. war der 4-Methyl-Substituent vorgegeben und Benzyl wurde eingeführt, im vorliegenden Beispiel wird der 4-Benzyl-Sub-stituent vorgegeben und Methyl wird eingeführt) hat auch eine Umkehr des Diastereomerenverhältnisses zur Folge.

8. 1 -(+)-3 ' -Pinylmethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on

In die Lösung von 2,5 g (10 mMol) a-Isocyanpropion-säure-(+)-3-pinylmethylamid in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -30°C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat (95%ig) eingetragen. Man rührt 10 Minuten bei 0°C, kühlt auf -65°C ab und tropft 1,75 g (10 mMol) Benzylbromid zu. Man arbeitet, wie in Beispiel C.l. beschrieben, auf und erhält 3,3 g rohes l-(+)-3'-Pinylmethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on, Schmp. 96 bis 98°C.

Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCb) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 57:43.

IR-Spektrum (KBr): 1710 (C=0), 1610 cm-' (C=N)

C22H30N2O (338)

Ber.: C 78,1; H 8,9; N 8,3 Gef.: C 78,1; H 8,9; N 8,5

9. 1 -(-)-Norpinyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on In die Lösung von 11,0 g (50 mMol) a-Isocyanpropion-

säure-(-)-nopinylamid in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei -30°C 6,5 g (55 mMol) Kalium-tert-butanolat (95%ig) eingetragen. Man rührt 10 Minuten bei 0°C, kühlt auf -65°C ab und tropft 8,8 g (50 mMol) Benzylbromid zu. Man arbeitet wie in Beispiel C.l. beschrieben auf und erhält 15,5 g rohes kristallines 1 -(-)-N orpinyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on.

Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCb) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 75:25.

Das im Überschuss gebildete Diastereomere wird durch Umkristallisation aus Isopropanol abgetrennt, Schmp.

150°C.

IR-Spektrum (KBr): 1705 (C=0), 1600 cm"1 (C=N)

C20H26N2O (310)

Ber.: C 77,4; H 8,4; N 9,0 Gef.: C 77,1; H 8,2; N 8,9

10. 1 -L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3 ' ,4' -dimethoxy-benzyl)-2-imidazolin-5-on

Zur Lösung von 2,05 g (10 mMol) a-Isocyanpropionsäure-L-a-phenyläthylamid in 2,0 ml Tetrahydrofuran werden bei -65°C tropfenweise 6,2 ml (10 mMol) Butyllithiumlösung (1,64 n in Hexan) gegeben. Man versetzt anschliessend mit 1,9 g (10 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid und rührt 3 Stunden bei +40°C.

Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man verteilt den Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser und dampft die Dichlormethanlösung zur Trockne ein. Es bleiben 3,6 g rohes, beim Anreiben kristallisierendes l-L-a-Phenyläthyl-4-methyi-(3 ' ,4' -dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on.

Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCb) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 80:20, was einer asymmetrischen Induktion von 60% entspricht.

Durch Suspension in Äther wird das im Überschuss gebildete Diastereomere abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert, Schmp. 99 bis 10°C.

IR-Spektrum: 1603 (C=N), 1705 cm-1 (C-O)

C21H24N2O3 (352)

Ber.: C 71,6; H 6,8; N 8,0 Gef.: C 71,5; H 6,8; N 8,0

11. 1 -L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4(3 ' ,4' -dimethoxy-benzyl)-2-imidazolin-5-on

In einem zu Beispiel C.10. analogen Versuch wird anstelle von a-Isocyanpropionsäure-L-a-phenyläthylamid 1-L-a-Phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on eingesetzt. Das anfallende Diastereomerengemisch zeigt die gleiche Zusammensetzung (Verhältnis 80:20 = 60% asymmetrische Induktion).

12. 1 -L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3 ' ,4' -dimethoxy-benzyl)-2-imidazolin-5-on

In einem zu Beispiel C.10. analogen Versuch wird statt 3,4-Dimethoxybenzylchlorid 3,4-Dimethoxybenzylbromid eingesetzt. Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

643545

CDCb) zeigt ein Diastereomerenverhältnis im erhaltenen Imidazolinon von 90:10 (asymmetrische Induktion 80%).

13. l-L-cc-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3' ,4'-dimethoxy-benzyl)-2-imidazolin-5-on

Zur Lösung von 2,05 g (10 mMol) a-Isocyanpropionsäure-L-a-phenyläthylamid in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -25°C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat zugesetzt. Man rührt die Mischung 10 Minuten bei 0°C, gibt 1,9 g (10 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid zu und rührt noch eine Stunde bei 20°C.

Man arbeitet wie in Beispiel C.10. beschrieben auf und erhält 3,6 g l-L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxy-benzyl)-2-imidazolin-5-on. Die Analyse des NMR-Spek-trums (220 MHz, CDCb) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 78:22 (asymmetrische Induktion 56%).

14. 1 -L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3 ' ,4' -dimethoxy-benzyl)-2-imidazolin-5-on

Die Lösung von 2,05 g (10 mMol) a-Isocyanpropionsäure-L-a-phenyläthylamid und 1,9 g (10 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid in 10 ml Dichlormethan wird bei 25°C innerhalb 30 Minuten zur kräftig gerührten Mischung aus 20 g 50%iger Natronlauge und 10 ml Dichlormethan, der 100 mg Triäthylbenzylammoniumchlorid als Phasentransfer-Katalysator zugesetzt wurde, getropft. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird die Mischung noch 3 Stunden auf 40°C erhitzt. Die Phasen werden getrennt. Die Dichlor-methanphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es bleiben 3,6 g l-L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3 ' ,4' -dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on, aus dessen NMR-Spektrum (220 MHz, CDCb) sich ein Verhältnis der Diastereomeren von 83:17 ergibt (asymmetrische Induktion 66%).

Analoge Ansätze mit nachstehenden Katalysatoren liefern die folgenden Ergebnisse:

Tetrabutylammoniumbromid in Dichlormethan

Diastereomeren-Verhältnis 80:20 Dimethyldibenzylammoniumchlorid in Dichlormethan

Diastereomeren-Verhältnis 80:20 Triäthylbenzylammoniumchlorid in Toluol

Diastereomeren-Verhältnis 70:30

15. 1 -L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-(3',4'-dimethoxy-benzyl)-2-imidazolin-5-on

In einem zu Beispiel C.10. analogen Versuch wird anstelle von a-Isocyanpropionsäure-L-a-phenyl-äthylamid 1-L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on eingesetzt. Das erhaltene Rohprodukt von 3,7 g l-L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-(3 ' ,4' -dimethoxybenzyl)-2-imidazoIin-5-on enthält laut NMR-Analyse (220 MHz, CDCb) die Diastereomeren im Verhältnis 71:29.

Nach einer Reinigung durch Filtration über Kieselgelsäule (Dichlormethan, Essigester) wird durch Suspension in Äther das im Unterschuss gebildete Diastereomere kristallin erhalten, Schmp. 123 bis 124°C.

IR-Spektrum (KBr): 1720(C=0), 1635 cm-' (C=N)

C22H26N20S(366)

Ber.: C 72,1; H 7,1; N 7,7 Gef.: C 71,9; H 7,2; N 7,8

16. 1 -L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-(3 ' ,4' -dimethoxy-benzyI)-2-imidazoIin-5-on

Zur Lösung von 2,2 g (10 mMol) l-L-a-Phenyläthyl-2,4-

dimethyl-2-imidazolin-5-on in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -25 °C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat gegeben. Man rührt die Mischung 10 Minuten bei 0°C, gibt 1,9 g (10 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid zu und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur.

Man arbeitet wie in Beispiel C.10. beschrieben auf und erhält 3,7 g l-L-a-Phenyläthyl-2,4-dime-thyl-4-(3 ' ,4' -dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on (C. 15.). Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCb) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 60:40 (asymmetrische Induktion 20%).

17. l-(-)-Norpinyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on

In einem zu Beispiel C.9. analogen Versuch werden anstelle von Benzylbromid 9,5 g (50 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid eingesetzt. Das erhaltene ölige Produkt von 19,2 g 1 -(-)-N orpinyl-4-methyl-4-(3 ' ,4' -dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on enthält laut NMR-Analyse (220 MHz, CDCb) die Diastereomeren im Verhältnis 69:31 (asymmetrische Induktion 38%). Die Reinigung erfolgt durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan; Essigester).

IR-Spektrum (Film): 1720 (C=0), 1600 cm-1 (C=N)

C22H30N203(370)

Ber.: N 7,6 '

Gef.: N 7,5

18. l-L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-p-methoxy-benzyl-2-imidazolin-5-on

Zur Lösung von 2,0 g (10 mMol) Isocyanpropionsäure-L-a-phenyläthylamid in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -25°C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat gegeben. Man rührt die Mischung 10 Minuten bei 0°C, kühlt auf -65°C und gibt bei dieser Temperatur 1,6 g (10 mMol) p-Methoxyben-zylchlorid zu. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wird, wie in Beispiel C.10. beschrieben, aufgearbeitet. Man isoliert 3,3 g rohes l-L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-p-methoxy-benzyl-2-imidazolin-5-on. Es enthält laut NMR-Analyse (220 MHz, CDCb) die Diastereomeren im Verhältnis 86:14 (asymmetrische Induktion 72%).

Zur Abtrennung des im Überschuss gebildeten Diastereomeren wird das Rohprodukt mit Cyclohexan extrahiert und der Extrakt nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus Äther umkristallisiert, Schmp. 72 bis 73°C.

IR-Spektrum (KBr): 1710 (C=0), 1610 cm"1 (C=N)

C2OH22N202(322)

Ber.: N 8,7 Gef.: N 8,7

19. l.L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-p-methoxybenzyl-2-imidazolin-5-on

Zur Lösung von 2,2 g (10 mMol) l-L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -25°C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat gegeben. Man rührt die Mischung 10 Minuten bei 0°C, kühlt auf -65°C und gibt bei dieser Temperatur 1,6 g (10 mMol) p-Methoxybenzylchlorid zu. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wird, wie in C. 10. beschrieben, aufgearbeitet. Man isoliert 3,3 g rohes l-L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-p-methoxybenzyl-2-imidazolin-5-on. Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCb) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 64:36 (asymmetrische

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643545

14

Induktion 28%). Die Reinigung erfolgt durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester).

IR-Spektrum (Film): 1725 (C=0), 1635 cm"1 (C=N)

C2lH24N202(336)

Ber.: C 75,0; H 7,2; N 8,3 Gef.: C 74,5; H 7,2; N 8,2

20. 1 -L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-p-nitrobenzyl-2-imida-zolin-5-on

In einem zu Beispiel C.l8. analogen Versuch werden anstellep-Methoxybenzylchlorid l,7g(10mMol)p-Nitro-benzylchlorid eingesetzt. Man isoliert 3,3 g kristallines 1-L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-p-nitrobenzyl-2-imidazolin-5-on, das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCh) die Diastereomeren im Verhältnis 70:30 enthält (asymmetrische Induktion 40%). Die Reinigung erfolgt durch Umkristllalisation aus Essigester, Schmp. 138 bis 139°C.

IR-Spektrum (KBr): 1710 (C=0), 1600 cm"1 (C=N)

Cl9Hl9N303(337)

Ber.: C 67,6; H 5,7; N 12,5 Gef.: C 67,5; H 5,6; N 12,4

21. 1 -L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-p-nitrobenzyl-2-imidazolin-5-on

In einem zu C.l9. analogen Versuch werden anstelle von p-Methoxybenzylchlorid 1,7 g (10 mMol) p-Nitrobenzyl-chlorid eingesetzt. Man isoliert 3,3 g öliges 1-L-a-Phenyl-äthyl-2,4-dimethyl-4-p-nitrobenzyl-imidazolin-5-on, das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCh) die Diastereomeren im Verhältnis 62:38 enthält. (Asymmetrische Induktion 24%.) Die Reinigung erfolgt durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester).

IR-Spektrum (Film): 1725 (C=0), 1630 cnr1 (C=N)

C2oH2iN303(351)

Ber.: C 68,3; H 6,0; N 11,9 Gef.: C 68,1; H 6,1; N 11,8

22. 1 -L-a-Phenyl-äthyl-2,4-dimethyl-4-o-chlorbenzyl-2-imidazolin-5-on

In einem zu C.19. analogen Versuch werden anstelle von p-Methoxybenzylchlorid 1,6 g (10 mMol) o-Chlorbenzyl-chlorid eingesetzt. Man isoliert 3,5 g öliges 1-L-a-Phenyl-äthyI-2,4-dimethyl-4-o-chlorbenzyl-imidazolin-5-on, das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCh) die Diastereomeren im Verhältnis 70:30 enthält (asymmetrische Induktion 40%).

Die Diastereomeren werden säulenchromatographisch über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester) getrennt. Das im Überschuss gebildete Diastereomere wird wie folgt charakterisiert:

Schmp. 92 bis 93°C (Petroläther)

IR-Spektrum (Film): 1720 (C=0), 1630 cm"1 (C=N)

C20H21CIN2O (340,5)

Ber.: C 70,4; H 6,2; N 8,2 Gef.: C 70,7; H 6,3; N 8,2

23. 1 -L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyI-4-p-chlorbenzyl-2-imidazolin-5-on

In einem zu Beispiel C.19. analogen Versuch werden anstelle von p-Methoxybenzylchlorid 1,6 g (10 mMol) p-Chlorbenzylchlorid eingesetzt. Man isoliert 3,5 g öliges 1 -L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-p-chlorbenzyl-2-imida-zolin-5-on, das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCh) die Diastereomeren im Verhältnis 72:28 enthält (asymmetrische Induktion 44%). Die Reinigung erfolgt durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester).

IR-Spektrum (Film): 1725 (C=0), 1635 cm"1 (C=N)

C20H21CIN2O (340,5)

Ber.: C 70,4; H 6,2; N 8,2 Gef.: C 70,2; H 6,4; N 8,1

24. 1 -L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-cyanomethyl-2-imida-zolin-5-on

In einem zu Beispiel C.l8. analogen Versuch werden anstelle von p-Methoxybenzylchlorid 0,8 g (10 mMol) Chloracetonitril eingesetzt. Man isoliert 2,5 g öliges 1-L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-cyanomethyl-2-imidazolin-5-on, das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCh) die Diastereomeren im Verhältnis 67:33 enthält (asymmetrische Induktion 34%). Die Reinigung erfolgt durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester).

IR-Spektrum (Film): 2250 (C=N), 1730 (C=0), 1620 cm"1 (C-N)

C14H15N3O (241)

Ber.: N 17,4 Gef.: N 17,3

25. 1 -L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-cyanomethyl-2-imi-dazolin-5-on

In einem zu C.19. analogen Versuch werden anstelle von p-Methoxybenzylchlorid 0,8 g (10 mMol) Chloracetonitril eingesetzt. Man isoliert 2,4 g öliges l-L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-cyanomethyl-2-imidazolin-5-on, das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCh) die Diastereomeren im Verhältnis 62:38 enthält (asymmetrische Induktion 24%). Die Reinigung erfolgt durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester).

IR-Spektrum (Film): 1730 (C-O), 1630 cm"1 (C=N)

C15H17N3O (255)

Ber.: C 70,5; H 6,7; N 16,5 Gef.: C 70,5; H 6,9; N 16,1

26. 1 -L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-allyl-2-imidazolin-5-on

Die Lösung von 4,4 g (20 mMol) l-L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on in 30 ml Tetrahydrofuran werden bei -60°C tropfenweise mit 12,5 ml einer 1,6 n Lösung von n-Butyllithium (20 mMol) in Hexan versetzt. Dann tropft man bei der gleichen Temperatur 2,4 g (20 mMol) Allylbromid zu. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wird wie in Beispiel C. 10. beschrieben, aufgearbeitet. Nach der Destillation (Sdp. 135 bis 140°C bei 0,3 Torr) erhält man 4,2 g l-L-a-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-allyl-2-imidazolin-5-on, das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCh) die Diastereomeren im Verhältnis 78:22 enthält (asymmetrische Induktion 56%).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

643545

IR-Spektrum (Film): 1720 (C=0), 1630 cm"' (C=N)

C16H20N2O (256)

Ber.: C 75,0; H 7,8; N 10,9 Gef.: C 74,7; H 7,9; N 11,0

27. bis 40.

Allgemeine Vorschrift: Zur Lösung von 2,8 g (10 mMol) a-Isocyan-ß-phenyl-propionsäure-L-a-phenyläthylamid in 45 ml trockenem Lösungsmittel gibt man 10 mMol der angegebenen Base (Butyllithium bei -70°C; Kalium-tert-butanolat oder Natriumhydrid bei -25°C). Man rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt auf -70°C ab und setzt das Alkylierungsmittel zu. Nach dem Aufwärmen auf Raumtempe-5 ratur wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 45 ml Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Das nach dem Einengen der Dichlormethanlösung verbleibende Rohprodukt wird durch Filtration über Aluminiumoxid (Akt.-Stufe II, Äther-10 Petroläther) gereinigt und durch IR- und NMR-Spektren und Elementaranalyse charakterisiert.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1

R1 = L-a-Phenyläthyl, R: = H, R3 = Benzyl

Alkylierungsmittel R'X Base/Lösungsmittel Ausbeute Asymmetrische Induktion

% %

27 CHjI

C4H9LÌ - THF

90

20

28 CH;I

KO-t-CtHs-THF

90

20

29 CH3I

NaH - DMSO/Äther

90

11

30 C:H>T

C4H9LÌ - THF

65

23

31 C2H5I

KO-t-C4H9 - THF

85

25

32 n-CîHsI

CiHsLi - THF

72

55

33 n-CiHoI

KO-t-C4H9 - THF

70

50

34 Ì-C3H7I

KO-t-C4H9 - THF

62

65

35 CH:=CH-CH:I

C4H9LÌ - THF

90

36

36 CH2=CH-CH:Br

C4H9LÌ - THF

90

43

37 CH2=CH-CH2C1

C4H9LÌ - THF

85

39

38 CH2=CH-CH20Tos

C4H9LÌ - THF

90

23

39 p-Br-Cf,H4-CH2Br

C4H9LÌ - THF

90

>95

40 BrCH2CO:C2H5

C4H9LÌ - THF

75

31

41. bis 49.

Verbindungen der Formel I aus Isocyanessigsäure-L-a- zugegeben.

phenyläthylamid Man lässt die Mischung aufwärmen und gibt bei +10°C

Allgemeine Vorschrift: Zur Lösung von 1,9 g (10 mMol) das zweite Alkylierungsmittel, in 10 ml Tetrahydrofuran Isocyanessigsäure-L-a-phenyl-äthylamid in 25 ml trockenem 40 gelöst, zu. Nach 2 Stunden Rühren wird, wie bei C.27. ange-Tetrahydrofuran tropft man bei -70°C 20 mMol n-Butyl- geben, aufgearbeitet. Die erhaltenen Produkte werden durch lithiumlösung (13 ml einer 1,55 n Lösung in Hexan). Nach 10 IR- und NMR-Spektren und Elementaranalyse charakteri-Minuten werden bei der gleichen Temperatur 10 mMol des siert-

ersten Alkylierungsmittels, in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

R1 = L-a-Phenyläthyl, R2 = H

1. Alkylierungsmittel R3X 2. Alkylierungsmittel R4X Ausbeute Asymmetrische Induktion

% %

41 CHsI

CâHsCHaBr

90

95

42 CeHsC^Br

CH3I

90

20

43 CH2=CH-CH2Br

CsHsCHîBr

75

90

44 CeHsCHaBr

CH2=CH-CH2Br

69

45

45 p-Br-C6H4-CH2Br

CoHsCHîBr

72

95

46 C2H5I

CôHsCmBr

85

95

47 n-C4H9l

C6HsCH2Br

58

95

48 Ì-CsHTI

C6HsCH2Br

78

95

49 3,4-(CH30)2-CôH3CH2C1

CH3J

60

20

50 n-CsHTl

C6HsCH2Br

77

90

51. 1 -L-a-Carbo-tert.-butoxy-äthyl-4-benzyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on

Gemäss Beispiel C.l. werden 1,13 g N-(a-Isocyan-pro-pionyl)-L-alanin-tert.-butylester und 0,85 g Benzylbromid umgesetzt. Man erhält 1,4 g (89%) 1-L-a-Carbo-tert.butoxy-äthyl-4-benzyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on, das durch Chromatographie (mit Äther über Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II) gereinigt wird. Es bleiben 0,7 g (45%) reine Verbin-«5 dung vom Schmp. 97°C (CH2CI2, Äther, Petroläther 1:10:10). Das Diastereomerenverhältnis beträgt 6:1, entsprechend einer asymmetrischen Induktion von 72%.

643545

16

'H-NMR (100 MHz, CSCh): t = 9,12 (d, Cffi, J = 8 Hz), 8,62 (s, tert-butyl), 8,56 (s, 4-CHs), 5,64 (q, C-H, J = 8 Hz), 2,86 (s, Phenyl), für das LL-Diastereomere: 6,96 (s, CH2), 2,42 (s, 2-CH), für das DL-Diastereomere: 6,99 (s, CH2), 2,38 (s, 2-CH).

IR (KBr): u = 1615 (N=C), 1735 cm-'(C=0).

52. 1 -L-a-Carbo-tert.-butoxy-äthyl-4-allyl-4-methyl-2-imidazolin-5-ón

Gemäss Beispiel 50 werden 1,13 g N-(a-Isocyan-pro-pionyl)-L-alanin-tert-butylester und 0,6 g Allylbromid umgesetzt. Man erhält 1,1g (85%) l-L-a-Carbo-tert.-butoxy-äthyl-

4-allyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on. Die Destillation ergibt

1.0 g (75%) reine Verbindung mit dem Sdp. 95 bis 100°C/0,01 Torr. Das Diastereomeren Verhältnis beträgt 2:1, entsprechend einer asymmetrischen Induktion von 33%.

'H-NMR (100 MHz, CDCh): t = 8,56 (s, tert-butyl), 7,53 (d, CH2, J = 7 Hz), 2,18 (s, 2-CH).

IR (Film): u = 1615 (N=C), 1725 cnr1 (C=Q).

(Trennung durch Zugabe des paramagnetischen Reagenzes Eu(tfc)3.)

-53. l-L-a-Phenyläthyl-4-isobutyl-4-benzyl-2-imidazolin-

5-on

In die Lösung von 2,5 g (10 mMol) l-L-a-Phenyläthyl-4-isobutyI-2-imidazolin-5-on in 20 ml THF werden bei -30°C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert.-butanolat (95%ig) eingetragen. Man rührt 10 Minuten bei 0°C, kühlt auf -65°C ab und tropft die Lösung von 1,75 g (10 mMol) Benzylbromid zu. Man arbeitet wie in B. 1. beschrieben auf und filtriert zur Reinigung über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester). Man erhält

1.1 g l-L-a-Phenyläthyl-4-isobutyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on, Schmp. 116°C.

Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCh)

zeigt, dass das Produkt zu mindestens 95% diastereomeren-rein ist.

Schmp. (nach Umkristallisation aus Isopropanol) 128°C.

IR-Spektrum (KBr): 1700 (C=0), 1600 cm"1 (C=N)

C22H26N2O (334)

Ber.: C 79,0; H 7,8; N 8,4 Gef.: C 79,1; H 7,6; N 8,4

54. 1 -L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3 ' ,4' -methylendioxy-benzyl)-2-imidazolin-5-on

4,05 g (20 mMol) a-Isocyanpropionsäure-L-a-phenyl-äthylamid, 3,4 g (20 mMol) 3,4-Methylendioxybenzylchlorid und 200 mg Triäthylbenzylammoniumchlorid werden in 40 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zusatz von 3,2 ml Wasser wird die Mischung zum Sieden erhitzt. Man tropft unter kräftigem Rühren in 15 Minuten 3,2 g 50%ige Natronlauge (40 mMol) zu, rührt noch 30 Minuten, kühlt ab und trennt die Phasen. Die Dichlormethanphase wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Es bleiben 3,8 g öliges 1-L-a-Phenyl-

äthyl-4-methyl-4-(3 ' ,4' -methylendioxybenzyl)-2-imidazolin-5-on, aus dessen NMR-Spektrum (220 MHz, CDCh) sich ein Verhältnis der Diastereomeren von 70:30 ergibt (asymmetrische Induktion 40%).

Das Produkt wird durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester) rein erhalten.

IR-Spektrum (Film): 1710 (C=0), 1600 cm"1 (C=N)

c20h20n2o3(336)

Ber.: C 71,5; H 5,9; N 8,3 Gef.: C 71,4; H 5,9; N 8,4

D. Hydrolyse zu optisch aktiven Aminosäuren

1. L-a-Methylphenylalanin

Die Lösung von 4,2 g nach Beispiel C.l. erhaltenen rohem 1 -L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on in 20 ml Methanol und 5 ml Wasser wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt mit 20 ml halbkonzentrierter Salzsäure auf und kocht weitere 24 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend lässt man erkalten, extrahiert zweimal mit je 20 ml Dichlormethan und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird in wenig absolutem Äthanol gelöst und mit Propylenoxid versetzt. Dabei fallen 1,8 g L-a-Methylphenylalanin aus, die abgesaugt und getrocknet werden (67%).

Schmp. 290°C (Z.) (Lit. Schmp. 316°C)

[a]5° = -4,7° (C = 1,025 in 1 n HCl)

Lit. [aß0 = -4,5° (C = 1 in 1 n HCl)

Hydrochlorid:

Schmp. 249°C (Z.)

[aß0 = -8,55° (C = 1,03 in H2O)

Lit. [aß0 = -8,6° (C = 1 in H2O)

Der Vergleich der gemessenen Werte mit den Literaturangaben zeigt, dass das erhaltene a-Methylphenylalanin optisch rein anfällt und bestätigt damit auch das Ergebnis der NMR-Analyse, dass auf der Zwischenstufe das Imidazolinon zu mindestens 95% diastereomerenrein ist.

Die Literaturangaben entstammen der Publikation von K. Weinges et al, Chem. Ber. 104,3594 (1971).

2. L-(-)-N-Acetyl-a-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin

7,0 g des nach Beispiel C.10. erhaltenen Diastereomerenge-misches von l-L-a-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimeth-oxybenzyl)-2-imidazolin-5-on werden durch Erhitzen mit wässrig-äthanolischem Kaliumhydroxyd (6 g in 40 ml (Äthanol und 20 ml Wasser) zur Aminosäure hydrolysiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man extrahiert die wässrige Phase mit Dichlormethan und engt sie im Vakuum ein. Der trockene Rückstand wird in Dimethylformamid nach Zusatz von 6 g Acetanhydrid eine Stunde auf 90° erhitzt. Man saugt vom ungelösten Salz ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in 50 ml Wasser auf. Mit Salzsäure wird bis zum pH 1 angesäuert. Der beim Anreiben kristallisierende Niederschlag von N-Acetyl-a-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin wird abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Schmp. 189 bis 191°C;

[a]n* = -28,8° (C = 2; CHsOH).

Die beschriebene Überführung des Imidazolinons in die N-Acetylaminosäure ist zweckmässig, weil das Produkt einen relativ hohen Drehwert zeigt, wodurch die asymmetrische Induktion genau bestimmt werden kann.

In der Literatur werden folgende Werte für das reine Enantiomere angegeben:

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

643545

Tristram et al., J. org. Chem. 29,2053 (1964)

Schmp. 192-194°C, [aß5 = -55° (C= 1, CHsOH)

Slater et al, J. org. Chem. 29,1424 (1964)

Schmp. 186-187°C, [a]D = -21° (Aceton)

Die durch Verseifung und anschliessende Acetylierung aus optisch reinem L-(+)-N-Formyl-a-methyl-ß-(3,4-dimethoxy-phenyl)-alanin (vgl. die DT-OS 24 06 898) erhaltene und aus Aceton umkristallisierte N-Acetyl-Verbindung zeigt die folgenden Werte:

Schmp. 186 bis 187°C, [aß7 = -52° (C = 2, CHaOH)

Danach errechnet sich die Grösse der asymmetrischen Induktion zu 55% in guter Übereinstimmung mit dem durch NMR-Analyse des Diastereomerengemisches auf der Imida-zolinon-Stufe erhaltenen Ergebnis von 60%.

3. L-a-Methyl-DOPA

Die Lösung von 14,1 g (40 mMol) des nach Beispiel C.l4. erhaltenen Diastereomerengemisches von 1-L-a-Phenyl-äthyl-4-methyl-4-(3 ' ,4' -dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on in wässrig-äthanolischem Kaliumhydroxyd (18 g in 80 ml Äthanol und 40 ml Wasser) wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols und nach Wasserzusatz wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung enthält das bei der Verseifung gebildete L-a-Phenyläthylamin und einen Rest a-Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-L-a-phenyl-äthylamid, das Primärprodukt der hydrolytischen Ringöffnung des eingesetzten Imidazolinons. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 bis 6,5 eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum bei 80°C getrocknet. Man erhält 7,7 g a-Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin als Enantiomerengemisch, Schmp. 244 bis 246°C.

7,2 g (30 mMol) dieses Enantiomerengemisches werden mit 60 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Bromwasserstoffsäure wird anschliessend unter vermindertem Druck bei 70°C abdestilliert. Den Rückstand digeriert man in 10 ml Wasser, destilliert das Wasser ab, nimmt in 20 ml Wasser auf, setzt wenig Natrium-pyrosulfit und Aktivkohle zu und filtriert die Lösung. Das Filtrat wird durch Zugabe von etwa 3 ml konz. Ammoniaklösung auf pH 6,3 eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Wasser und Aceton nachgewaschen und bei 60°C (3 Torr) getrocknet. Man erhält 4,2 g L-a-Methyl-DOPA, Schmp. 289 bis 291°C (Wassergehalt nach Karl Fischer 11%), [aß0 = -4,7° (C = 2 in 0,1 n HCl).

Auf gleiche Weise werden, ausgehend von diastereomeren-reinem Imidazolinon gemäss Beispiel C.10.8,1 g optisch reines L-a-Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin erhalten. Schmp. 259°C (aus Wasser).

7,2 g dieser Aminosäure liefern 6,1 g L-a-Methyl-DOPA mit den angegebenen Eigenschaften.

4. L-a-Methyl-DOPA

Nach Beispiel C.53. erhaltenes l-L-a-Phenyläthyl-4-

methyl-4-(3 ' ,4' -methylendioxybenzyl)-2-imidazolin-5-on wird wie in D.3. beschrieben zu a-Methyl-ß-(3,4-methylen-dioxyphenyl)-alanin verseift. Der optische Drehwert des Hydrochlorids, [aß5 = +3,0° (C = 1, CH3OH) im Vergleich 5 zu dem der optisch reinen Verbindung, [aß0 = +8,1° (C = 1, CH3OH) (Suzuki et al., Chem. and Ind., 1972,687) lässt eine asymmetrische Induktion von 37% errechnen, in guter Übereinstimmung mit dem in Beispiel C.53. erhaltenen Wert.

Die Verseifung zu a-Methyl-DOPA erfolgt nach 10 bekannten Verfahren, z.B. mit 20%iger Salzsäure in Gegenwart von Phenol, wie in der DT-AS 23 02 937 (Beispiel 1.5.) beschrieben wird.

ls 5. L-a-Methyl-ß-p-methoxyphenyl-alanin

Die Mischung von 6,45 g (20 mMol) l-L-a-Phenyläthyl-4-p-methoxyphenyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on und 5,4 g (80 mMol) Kaliumhydroxyd (85%ig) in 20 ml Äthylenglykol wird 5 Stunden auf 150°C erhitzt. Äthylenglykol und gebil-20 detes L-a-Phenyläthylamin werden im Vakuum am Rotationsverdampfer abdestilliert. Den Rückstand verteilt man zwischen Wasser und Dichlormethan. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Durch Extraktion des Rückstandes mit 25 Äthanol erhält man 4,2 g rohes a-Methyl-ß-p-methoxy-phenyl-alanin, Schmp. 243 bis 244°C, [aß5 = -3,1° (C = 1,1 n HCl).

Die Umkristallisation aus Wasser liefert die optisch reine Aminosäure, Schmp. 265 bis 266°C. [aß5 = -4,4° (C = 1,1 n 30 HCl).

C11H15NO3 (209)

Ber.: C 63,2; H 7,2 ss Gef.: C 63,0; H 7,3

NMR-Spektrum (60 MHz, D2O): 5 = 1,47 (s); 2,8 und 3,2 (AB, J = 15 Hz); 3,7 (s); 6,95 ppm (AA'BB', Jab = 8,6 Hz).

40 Die optischen Drehwerte bestätigen die in Beispiel C. 18. NMR-spektroskopisch bestimmte asymmetrische Induktion.

Die Verseifung zu L-a-Methyl-tyrosin gelingt mit Bromwasserstoffsäure unter den in D.3. angegebenen Bedingungen.

45 In der folgenden Tabelle 3 finden sich weitere Beispiele für die Hydrolyse von Verbindungen der Formel I zu entsprechenden optisch aktiven Aminosäuren, wobei der Rest R1 stets L-a-Phenyläthyl bedeutet und die Aminosäure als N-Acetylderivat charakterisiert wird. Hierzu wird noch erläu-50 tert, dass die 2-Imidazolin-5-one a) bis e) hergestellt werden aus l-L-a-Phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on durch Umsetzung in Tetrahydrofuran und in Gegenwart von einem Äquivalent Butyllithium als Base mit dem den angegebenen Rest R4 entsprechenden Bromid. Die Verbindungen f) bis i) 55 werden hergestellt aus Isocyanessigsäure-L-a-phenyläthyl-amid durch Umsetzung in Tetrahydrofuran in Gegenwart von 2 Äquivalenten Butyllithium mit zunächst R3-Jodid und anschliessend Benzylbromid.

Tabelle 3

2-Imidazolin-5-on

Ausbeute Asymmetrische N-Acetyl-aminosäure Induktion %

%

[aio

(C, Solvens)

Schmp. °C

84

>95

-91,38°

(1,08, CH3OH)

222

87

>95

-92,31°

(1,62, CH3OH)

212

80

>95

-37,5°

(1,0, CH3OH)

224

a CHs b CH3 c CH3

[N aphth-1 -yljmethy 1 [N aphth-2-yl]methyl [Thien-2-yl]methyl

643 545 18

Tabelle 3 (Fortsetzung)

2-Imidazolin-5-on

Ausbeute

Asymmetrische N-Acetyi-aminosäure

Induktion %

R3

R-4

%

[«In

(C, Solvens)

Schmp. °C

d

CH3

[Benzothien-3-yl]methyl

87

>95

-69,5°

(1,0, DMF)

244

e ch3

[2-Brom-benzofuran-3-yl]methyl

88

>95

-77,6°

(1,0, CHaOH)

239

f

C2H5

CH2-C6HS

85

-95

+ 1,901°

(1,875, CH3OH)

223-225

S

CH2-CH=CH2

CH2-c6h5

75

-90

+ 2,18°

(1,665, CH3OH)

264-265

h n-CsHv

CH2-c6h5

77

-90

+ 1,29°

(1,419, CH3OH)

238-240

i c4h9

CH2-c6h5

67

-95

+ 0,849°

(1,46, CHsOH)

199-200

B

Claims (7)

1. 643 545

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Imidazolin-5-onen der Formel I

   zolin-5-on der Formel II 3 H 0

   R

   Ü R •

   R-

   13 !

   »y»-5

   T ?

   ti»'

   (I) ,

   (II),

   R

   R

   in der

   R1 L- und D-a-Phenylethyl, L-a-Phenylpropyl, (-)-Norpinyl, (+)- und (-)-Pinylmethyl, S-Bornyl, L(+)-threo-l,3-dihy-droxy-l-phenyl-prop-2-yl, (+)-Dehydroabietyl, (+)- und (-)-l-Naphtyl-l-ethyl, a-Norbornylethyl, Menthyl, 1 -Hydroxy-1 -phenyl-prop-2-yl, ß-Methoxy-a-phenylethyl, a-Methoxy-ß-phenylethyl, (+)- und (-)-l-Indanyl, (+)- und (-)-ß-Phenyl-isopropyl, (+)- und (-)-l-Hydroxy-but-2-yl sowie

   L-1 -Carbo-tert.-butoxy-ethyl, L-1 -Carbo-isopropoxy-2-methyl-propyl, L-und D-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-3-methyl-butyl, L-l-Carbo-ethoxy-2-phenyl-ethyl, L-und D-l-Carbo-ethoxy-l-methyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl, L- und D-l-Carbo-Cr-4-alkoxy-2-hydroxy-ethyl, L-und D-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-2-mercapte-ethyls L-und D-l,3-bis-Carbo-Ci-4-alkoxy-propyl, L-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-3-carboamidopropyl, L- und D-1,2-bis-Carbo-Ci -4-alkoxy-ethyl und L-2-Carbo-amido-1 -carbo-Ci-4-alkoxy-ethyl;

   R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl;

   R3 und R4 jeweils verschieden sind; und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen durch einen Alkoxy-, einen Alkylthio- oder einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzyloxyrest,

   einen Benzylthiorest, einen Acyloxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl, einen Cyanrest, einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzoyl- oder einen Phenylrest substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei im Benzoyl- oder Phenylrest der Phenylring ein- bis dreifach durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylthiorest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Ben-zyloxy-, einen Acyloxy- oder einen Acylaminorest mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl, oder einfach durch einen gegebenenfalls durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenoxyrest oder einen Trifluormethyl- oder einen Methylendioxyrest substituiert sein kann, einen Alkylrest oder einen Phenylring; und

   R4 einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen durch einen Alkoxy-, einen Alkylthio- oder einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Piperidino- oder Pyrrolidinorest, einen Benzyloxyrest, einen Benzylthiorest, einen Cyanrest, einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzoyl- oder einen Phenylrest substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei im Benzoyl- oder Phenylrest der Phenylring ein- bis dreifach durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzyloxy-, einen Acyloxy- oder einen Acylaminorest mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl, oder einfach durch einen gegebenenfalls durch Alkoxy oder Acyloxy, mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenoxyrest oder einen Trifluormethyl- oder einen Methylendioxyrest substituiert sein kann, einen Pyridyl-methyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Naphthylmethyl, Ben-zothienylmethyl, Brombenzofurylmethyl oder einen Allylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Imida-

   in der R1 bis R3 die obengenannten Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch in Gegenwart einer Base, die eine Verbindung der Formel II in ihr Anion überführt, mit einem Alkylierungsmittel der

   15 Formel R4-X, in der R4 die obengenannten Bedeutungen hat und für X ein bei Alkylierungen leicht abspaltbarer Rest steht, umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R1 L-a-Phenyläthyl, (+)-3-Pinyl-

   20 methyl, (-)-Norpinyl oder L-a-Carbo-tert.-butoxyäthyl bedeutet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R1 L-a-Phenyläthyl, R2 Wasserstoff, R3 und R4 verschieden sind und Methyl oder

   25 Benzyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkoxy oder Acyloxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyloxy oder einfach durch einen Methylendioxyrest substituiert ist, bedeuten.
4. 4. Verwendung von 2-Imidazolin-5-onen der Formel I

   30

   Ü R '

   "'■hf

   35

   N x ,N-R"

   x

   R

   (I) 3

   40 in der

   R1 L- und D-a-Phenylethyl, L-a-Phenylpropyl, (-)-Norpinyl, (+)-und (-)-Pinylmethyl, S-Bornyl, L(+)-threo-l,3-dihy-droxy-l-phenyl-prop-2-yl, (+)-Dehydroabietyl, (+)- und (-)-1 -Naphtyl-1 -ethyl, a-Norbornylethyl, Menthyl, 45 l-Hydroxy-l-phenyl-prop-2-yl, ß-Methoxy-a-phenylethyl, a-Methoxy-ß-phenylethyl, (+)- und (-)-l-Indanyl, (+)- und (-)-ß-Phenyl-isopropyl, (+)- und (-)-l-Hydroxy-but-2-yl sowie

   L-1 -Carbo-tert.-butoxy-ethyl, L-1 -Carbo-isopropoxy-2-50 methyl-propyl, L-undD-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-3-methyl-butyl, L-l-Carbo-ethoxy-2-phenyl-ethyl, L- und D-l-Carbo-ethoxy-1 -methyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl, L- und D-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-2-hydroxy-ethyl, L- und D-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-2-mercapto-ethyl, L- und D 1,3-bis Carbo-Ci-4-55 alkoxy-propyl, L-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-3-carboamidopropyl, L- und D-1,2-bis-Carbo-C i-4-alkoxy-ethyl und L-2-Carboa-mido-l-carbo-Ci-4-alkoxy-ethyl;

   R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl;

   60 R3 und R4 jeweils verschieden sind; und

   R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen durch einen Alkoxy-, einen Alkylthio- oder einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzyloxyrest,

   einen Benzylthiorest, einen Acyloxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen «5 im Acyl, einen Cyanrest, einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzoyl- oder einen Phenylrest substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei im Ben-zoyl- oder Phenylrest der Phenylring ein- bis dreifach durch

   643545

   ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylthiorest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Ben-zyloxy-, einen Acyloxy- oder einen Acylaminorest mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl, oder einfach durch einen gegebenenfalls durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenoxyrest oder einen Trifluormethyl- oder einen Methylendioxyrest substituiert sein kann, einen Alkylrest oder einen Phenylring; und

   R4 einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen durch einen Alkoxy-, einen Alkylthio- oder einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Piperidino- oder Pyrrolidinorest, einen Benzyloxyrest, einen Benzylthiorest, einen Cyanrest, einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzoyl- oder einen Phenylrest substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei im Benzoyl- oder Phenylrest der Phenylring ein- bis dreifach durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzyloxy-, einen Acyloxy- oder einen Acylaminorest mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl, oder einfach durch einen gegebenenfalls durch Alkoxy oder Acyloxy, mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenoxyrest oder einen Trifluormethyl- oder einen Methylendioxyrest substituiert sein kann, einen Pyridyl-methyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Naphthylmethyl, Ben-zothienylmethyl, Brombenzofurylmethyl oder einen Allylrest bedeuten, zur Herstellung von entsprechenden optisch aktiven Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein durch asymmetrische Induktion erhaltenes Diastereomeren-gemisch eines chiral substituierten 2-Imidazolin-5-ons der Formel I in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart von Säure oder Alkali verseift.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4 von 2-Imidazolin-5-onen der Formel I, worin R1 L-a-Phenyläthyl, (+)-3-Pinyl-methyl, (-)-Norpinyl oder L-a-Carbo-tert.-butoxyäthyl bedeutet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 4 von 2-Imidazolin-5-onen der Formel Ia oxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyloxy oder einfach durch Methylendioxy substituiert,

   bedeuten, zur Herstellung von entsprechenden optisch aktiven in a-Stellung substituierten Glycinen. s 7. Verwendung nach Anspruch 6 von 2-Imidazolin-5-onen der Formel Ia

   Ü R '

   R-

   f0 !

   «Y"-3

   (la)

   15

   R

   in der

   R1 L-a-Phenyläthyl, (+)-3-Pinyl-methyl, (-)-Norpinyl oder L-a-Carbo-tert.-butoxyäthyl;

   20 R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl;

   R3 und R4 jeweils verschieden sind und Methyl oder Benzyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyloxy oder einfach durch 25 Methylendioxy substituiert,

   bedeuten, zur Herstellung von entsprechenden optisch aktiven in a-Stellung substituierten Glycinen.
7. 8. Verwendung nach Anspruch 4 oder 5 der 2-Imidazolin-5-one der Formel I zur Herstellung von L-a-Methyl-ß-(3,4-30 dimethoxyphenyl)-alanin oder L-a-Methyl-ß-(3,4-methylen-dioxyphenyl)-alanin.

   R

   R-

   0

   NyN-R-

   (Ia),

   R

   in der

   R1 L-und D-a-Phenylethyl, L-a-Phenylpropyl, (-)-Norpinyl, (+)- und (-)-Pinylmethyl, S-Bornyl, L(+)-threo-l,3-dihy-droxy-l-phenyl-prop-2-yl, (+)-Dehydroabietyl, (+)- und (-)-l-Naphtyl-l-ethyl, a-Norbornylethyl, Menthyl, 1 -Hydroxy-1 -phenyl-prop-2-yl, ß-Methoxy-a-phenylethyl, a-Methoxy-ß-phenylethyl, (+)- und (-)-l-Indanyl, (+)- und (-)-ß-Phenyl-isopropyl, (+)- und (-)-l-Hydroxy-but-2-yl sowie

   L-1 -Carbo-tert.-butoxy-ethyl, L-1 -Carbo-isopropoxy-2-methyl-propyl, L- und D-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-3-methyl-butyl, L-l-Carbo-ethoxy-2-phenyl-ethyl, L- und D-l-Carbo-ethoxy-l-methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl, L- und D-l-Carbo-C i-4-alkoxy-2-hydroxy-ethyl, L- und D-l-Carbo-Ci i-alkoxy-2-mercapto-ethyl,L-undD-l,3-bis-Carbo-Ci-4-alkoxy-propyl, L-l-Carbo-Ci-4-alkoxy-3-carboamidopropyl, L- und D-l,2-bis-Carbo-Ci-4-Ci-4-alkoxy-ethyl und L-2-Car-boamido-1 -carbo-Ci-4-alkoxy-ethyl;

   R; Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl;

   R- und R4 jeweils verschieden sind und Methyl oder Benzyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkoxy oder Acyl-

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