AT398566B - Verfahren zur herstellung von 5-aryliden- und -alkylidensubstituierten hydantoinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5-aryliden- und -alkylidensubstituierten hydantoinen Download PDF

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Description

AT 398 566 B
Grundlagen der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein wirksames und effizientes Verfahren zur Herstellung von C-5-ungesättigten Hydantoinderivaten, die als Zwischenprodukte für die Synthese von 1,3-Dihydro-2H-imidazo-5 [4,5-b]chinolin-2-onen verwendbar sind. Diese 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-one sind kräftige antithrombotische Mittel.
Die Kondensation von Hydantoin (1) mit aromatischen Aldehyden (2) zur Herstellung C-5-ungesättigter Hydantoinderivate (3) ist in der Literatur beschrieben: E.Ware, Chemical Review , 1950, 46, S. 403-470; H.L. Wheeler et al., Am. Chem. J., 1911, 45, S. 368-383 und US-PS 4 345 042 und 4 582 903. Die Reaktion το entspricht folgendem Schema:
worin R für Wasserstoff oder einen Substituenten steht. Die Addukte (3) sind als Vorstufen für Derivate von 25 Phenylalanin und Phenylbrenztraubensäure verwendbar. Eine Vielzahl verschiedener Katalysator-und Lösungsmittelsysteme wurde zur Durchführung dieser Umwandlung beschrieben. Meist werden der Aldehyd, das Hydantoin und der Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittelsystem 0,5-24 h auf Temperaturen im Bereich von 70 - 170*C erhitzt. Häufig gebrauchte Bedingungen sind: NaOAc/AcOH, 3 h bei 160-170 *C; NH^OAc/AcOH, 4h Rückfluß; NaOAc/AC20, 1h Rückfluß; Piperidin, 0,5h bei 130-140 °C; Dimethylamin, 22h 30 bei 100“C im versiegelten Gefäß. Diese Verfahren sind jedoch nicht voll zufriedenstellend. So bilden manche Aldehyde mit Hydantoin keine Kondensate oder die Addukte werden nur in geringen Ausbeuten erhalten. Es wurde nicht berichtet, daß einfache Ketone an dieser Reaktion teilnehmen.
Die Reaktion von Phosphonat-Carbanionen mit Ketonen und Aldehyden ist in der Literatur bekannt: Wadsworth et al. J.Amer. Chem. Soc., 1961, 83, S. 1733-1738; Wadsworth, Org. Reactions, 1978, 25, 73-35 253.
Zusammenfassung der Erfindung
Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von C-5-äthylenisch ungesättigten Hydan-40 toinderivaten, die als Zwischenprodukte bei der Synthese von 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-onen verwendbar sind, wie in der US-PS 4 668 686, US-PS 4 775 674 und US-PS 4 701 459 beschrieben ist. Die 5-ethylenisch ungesättigten Hydantoinderivate, die durch das erfindungsgemäße Verfahren gewonnen werden, sind auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen, z.B. von Phenylalanin und Phenylbrenztraubensäure, verwendbar. Kurz gesagt, umfaßt das Verfahren die Kupplung eines aliphati-45 sehen oder aromatischen Aldehyds oder Ketons oder einer alpha-Dicarbonylverbindung mit einem Hydan-toin-5-phosphonsäuredialkylester der Formel
50 2 (I) 55
AT 398 566 B in welcher Ri und R2 für Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, und R3 für niedrig-Alkyl z.B. Methyl, Ethyl oder Propyl, stehen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die P'hosphonate der Formel l werden durch Bromierung des geeigneten Ri - und R2-lmidazolidin-2,4-dions in Essigsäure zur Gewinnung des entsprechenden 5-Bromhydantoins und Kupplung des Produkts mit einem Trialkylphosphit hergesteilt.
Beliebige aliphatische oder aromatische Aldehyde, Ketone oder alpha-Dicarbonylverbindungen können bei dem erfindinngsgemäßen Verfahren verwendet werden. So werden beispielsweise die in der US-Patentschrift 4 345 072 beschriebenen aromatischen Aldehyde und die in der US-Patentschrift 4 582 903 beschriebenen aromatischen und aliphatischen Aldehyde bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt. Die in der US-Patentschrift 4 345 072 beschriebenen aromatischen Aldehyde umfassen Benzaldehyd, Tolylaldehyd , 4-lsopropylbenzaldehyd , 4-Hydroxybenzaldehyd , 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd , 3-Brom-4-methoxybenzaldehyd , 3-4-Methylendioxybenzaldehyd, 2-Hydroxy-4-nitrobenzaldehyd , 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzaldehyd , Salicyaldehyd , Vanillin, 4-Phenylbenzaldehyd , 4-Benzylbenzaldehyd , 4-Fluorobenzal-dehyd , 4-Dimthylaminobenzaldehyd , 4-Acetoxybenzaldehyd , 4-Aetaminobenzaldehyd , 4-Methylthioben-zaldehyd , und 3,5-Dichloro-4-hydroxybenzaldehyd .
Weitere Aldehyde sind in der US-PS 4 345 072 beschrieben und umfassen p-Tolylaldehyd, m-Tolylaldehyd, 4-Chlorobenzaldehyd , 4-Hexylbenzaldehyd, 2-Allylbenzaldehyd , 4-Allyl-benzaldehyd , 2-Vinylbenzaldehyd , 3-Vinylbenzaldehyd , 4-Methallylbenzaldehyd , 4-Crotylbenzaldehyd , 2-Nitrobenzaldehyd , 3-Nitrobenzaldehyd , 4-Nitrobenzaldehyd , 2-Aminobenzaldehyd , 4-Aminobenzaldeh-yd , 4-Cyciopropylbenzaidehyd , 2-Cyclopropylenzaldehyd , 4-Cyclohexylbenzaldehyd , 2,6-Dichlorobenzal-dehyd , Anisaldehyd , 3-Hydroxybenzaldehyd , 2-Hydroxybenzaldehyd , 2-Hydroxy-4-methylbenzaldehyd , 2- Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd , Veratraldehyd , 2,4-Dihydroxybenzaldehyd , 2,5-Dihydroxybenzaldehyd , 4-Cyclohexenylbenzaldehyd, 4-Cyclooctylbenzaldehyd , 4-Piperidinylbenzaldehyd , 4-Pyridinbenzaldehyd, , 4-Furylbenzaldehyd , 4-Thienylbenzaldehyd , 4-Phenylethylbenzaldehyd , 4-sec.Butylbenzaldehyd 4-Morpholinobenzaldehyd , 4-lsopropoxybenzaldehyd , 2-Propoxybenzaldehyd , 3-Ethoxybenzaldehyd , 4-Hexoxybenzaldehyd , 2-lsopropylaminobenzaldehyd , 4-Hexylaminobenzaldehyd , 4-Diethylaminobenzal-dehyd , 4-Dipropylaminobenzaldehyd , 4-Methylethylaminobenzaldehyd , 3,4-Ethylendioxybenzaldehyd, 4-Acethiobenzaldehyd , 4-Propionoxybenzaldehyd , 4-Formoxybenzaldehyd , 4-Butyroxybenzaldehyd , 3,4-Tetramethylen - benzaldehyd , 3,4-Trimethylen-benzaldehyd .
Die in der US-PS 4582 903 beschriebenen aliphatische Aldehyde umfassen Butyraldehyd, Isobutyral-dehyd, Valeraldehyd, Isovaleraldehyd, Caproaldehyd, Enanthaldehyd, Nonaldehyd, Cyclobutylaldehyd, Cy-clopentylaldehyd, Cyclohexylaldehyd, Furfural, 2-Thiophenaidehyd, 2-Pyrrolaldehyd, Imidazolaldehyd, Oxa-zolaldehyd, 3-lndolaldehyd, Pyridiylaldehyd, Pyrimidylaidehyd, Malonsäure-Halbaldehyd und Dicarbonsäu-re-Monoaldehyd-Derivate. Die in der US-PS 4 582 903 beschriebenen aromatischen Aldehyde umfassen Benzaldehyd, Tolylaldehyd, 4-lsopropylbenzaldehyd,4-Hydroxybenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd , 3- Brom-4-methoxybenzaldehyd , 3,4-Methylendioxybenzaldehyd, 2-Hydroxy-4-nitrobenzaldehyd , 4,5-Dime-thoxy-2-nitrobenzaldehyd , Saiicylaldehyd , Vanillin, 4-Phenybenzaldehyd , 4-Benzylbenzaldehyd , 4-Fluorobenzaldehyd , 4-Dimethylaminobenzaldehyd , 4-Acetoxybenzaldehyd , 4-Acetaminobenzaldehyd , 4-Methylthiobenzaldehyd und, 3,5-Dichloro-4-hydroxybenzaldehyd .
Weitere in der US-PS 4 582 903 beschriebene Aldehyde umfassen p-Tolylaldehyd , m-Tolylaldehyd , 4-Chlorobenzaldehyd , 4-Hexylbenzaldehyd , 2-Allylbenzaldehyd , 4-Allylbenzaldehyd , 2-Vinylbenzaldehyd , 3- Vinylbenzaldehyd , 4-Methailylbenzaldehyd , 4-Crotylbenzaldehyd , 2-Nitrobenzaldehyd , 3-Nitrobenzaldehyd , 4-Nitrobenzaldehyd , 2-Aminobenzaldehyd , 4-Aminobenzaldehyd , 4-Cyclopropylbenzaldehyd , 2-CycloPropylbenzaldehyd , 4-Cyclohexylbenzaldehyd , 2,6-Dichlorobenzaldehyd , Anisaldehyd , 3-Hydroxy-benzaldehyd , 2-Hydroxybenzaldehyd , 2-Hydroxy-4-methylbenzaidehyd , 2-Hydroxy-3-methoxybenzaldeh-yd , Veratraldehyd , 2,4-Dihydroxybenzaldehyd , 2,5-Dihydroxybenzaldehyd , 4-Cyclohexenylbenzaldehyd , 4- Cyclooctylbenzaldehyd , 4-Piperidinylbenzaldehyd , 4-Pyridylbenzaldehyd , 4-Furylbenzaldehyd , 4-Thienylbenzaldehyd , 4-Phenylethyibenzaidehyd , 4-sec.Butylbenzaldehyd , 4-Morpholinobenzaldehyd , 4-Isopropoxybenzaldehyd , 2-Propoxybenzaldehyd , 3-Ethoxybenzaldehyd , 4-Hexoxybenzaldehyd , 2-lsopro-pylaminobenzaldehyd , 4-Hexyiaminobenzaldehyd, 4-Diethylaminobenzaldehyd , 4-Dipropylaminobenzaldehyd , 4-Methylethylaminobenzylaidehyd , 3,4-Ethylenedioxybenzaldehyd , 4-Acetylthiobenzaldehyd , 4-Propionoxybenzaldehyd , 4-Formyloxybenzaldehyd , 4-Butyroxybenzaldehyd , 3,4-Tetramthylenebenzaldeh-yd , 3,4-Trimethylenebenzaldehyd 3,4-Dihydroxybenzaldehyd , alpha-Napthaldehyd , betanapthaldehyd. und 3-lnden carboxaldehyd . 3
AT 398 566 B
Eine große Anzahl aromatischer und aliphatischer Aldehyde und Ketone sowie alpha-Dicarbonylverbin-dungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, ist in den folgenden Beispielen erwähnt. Eine bevorzugte Klasse von Aldehyden ist jene der Formel RCHO, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe (a) gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, (b) gegebenenfalls substituiertes Alkenyl mit 3 - 5 Kohlenstoffatomen in der Alkenylgruppe, (c) gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wobei einer oder mehrere Substituenten der substituierten Phenylgruppe ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder substituiertes Alkoxy mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, Nitro, Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sowie gegebenenfalls substituiertes Amin, 2-(2-Methyldioxalan)-, 1-Piperidin-, 1-Morpholin-, 1-Pyrrolidin- oder 1-Piperazin-, (d) Thienyl, (e) Pyridinyl und (f) PhC(O)-. Substituenten der Alkoxygruppe umfassen Mono- und Dialkylaminogruppefl mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Arylsulphonylgruppen mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Karbonsäureestergruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen und stickstoffhaltige hetrocyclische Gruppen mit 1-4 Stickstoffatomen, die ihrerseits weiter mit einer Cycloalkyigruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen substituiert sein können. Substituenten der Aminogruppen umfassen Mono- und Dialkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonylgruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen und Karbonsäureestergruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen. Substituenten der 1-Piperazingruppe umfassen eine Aroylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen,die ihrerseits durch ein oder mehrere Alkoxygrup-pen mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Carbondäureestergruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. Substituenten der 1-Piperidingruppe umfassen Carbonsäureestergruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen und eine N-Cycloalkyl-, N-Alkyl-carboxamidgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Ketone werden aus der Gruppe Ci-3-Alkyl-2-ketophenylacetat, Ci-3-Alkyi-2-keto-Ci-5-Alkylacetat und gegebenenfalls substituiertes C4-8-Cycloalkyl ausgewählt, wobei einer oder mehrere Substituenten der substituierten Cycloalkyigruppe ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, 1,2-Dioxycyclohexan, gegebenenfalls substituierte Cg-io-Alkyiphenone, worin die substituierte Phenylgruppe ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, Ci-6-Alkoxy oder Ci-6-Alkyl, 3-Oxindol und N-Ci-4-Alkyl-3-oxindol. Obwohl bestimmte bevorzugte Klassen von Aldehyden und Ketonen oben angegeben wurden, können irgendwelche aliphatische oder aromatische Aldehyde und Ketone oder alpha-Dicarbonsäureverbindungen beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden.
Vorzugsweise werden etwa 0,5-1,5 Mole des aliphatischen oder aromatischen Aldehyds oder Ketons oder der alpha-Dicarbonylverbindung pro Mol Phosphonat bei einer Temperatur im Bereich von o*C bis etwa 50'C unter basischen Bedingungen während eines Zeitraums von 15 min - 24h umgesetzt. Speziellere Reaktionsbedingungen sind im folgenden beschrieben.
Der Zusatz aromatischer Aldehyde zu einem geringen Überschuß von Phosphonaten und Natriumetho-xid in Äthanol bei Raumtemperatur führt im allgemeinen zu einer raschen Abscheidung der 5-Benzylidin-Hydantoin-Derivate in ausgezeichneter Ausbeute. Da die Ausgangsphosphonate und das Diethylphosphat-Nebenprodukf, wasserlöslich sind wird bei der Isolierung der Produkte einfach mit Wasser oder 2N Salzsäurelösung und Wasser verdünnt und anschließend filtriert. In manchen Fällen erleichtert eine vorangehende Abtrennung des Lösungsmittels das Verfahren. Die aus der Reaktionsmischung isolierten Rohprodukte sind, wie durch die NMR-Spektralwerte belegt, von hoher Reinheit, obwohl häufig eine Mischung der geometrischen Isomeren erhalten wird. Hohe Ausbeuten werden unabhängig von der sterischen oder elektronischen Natur des Aldehyds erhalten, wobei gehinderte und inaktivierte Aldehyde etwas langsamer reagieren. Die milden Reaktionsbedingungen tolerieren eine große Anzähl funktioneller Gruppen. Die oben beschriebenen wasserfreien Bedingungen sind für den Erfolg der Reaktion nicht entscheidend. Wässerige Natriumhydroxid- oder Lithiumhydroxidlösungen in Äthanol sind ebenso wirksam wie ein 2-Phasensystem, das Dichlormethan und wässeriges Natriumhydroxid und gegebenenfalls einen Phasentransferkatalysator enthält, wobei stets die Addukte in hoher Ausbeute erhalten werden. Andere geeignete Reaktionsbedingungen sind Triethylamin in Acetonitril; Triethylamin und Lithiumbromid in Acetonitril; sowie Lithiumbromid in Pyridin.
Aliphatische Aldehyde reagieren mit Hydantoinphosphonaten und liefern 5-Alkyliden-Hydantoinderivate in für Synthesen brauchbaren Ausbeuten. Phenylacetaldehyd reagiert exotherm mit den Phosphonaten und ergibt innerhalb von 20 min die Addukte in ausgezeichneter Ausbeute, obwohl in der Literatur berichtet wurde, daß Phenylacetaldehyd und 4-Methoxyphenylacetaldehyd mit Hydantoin unter verschiedensten Bedingungen nicht kondensieren.
Die alpha-Dicarbonylverbindungen reagieren mit den Hydantoinphosphonaten unter den Standardbedingungen exotherm und liefern die Addukte in hoher Ausbeute. In Gegenwart von Lithium als Gegenion anstelle von Natrium reagiert Cyclohexanon mit den Hydantoinphosphonaten mit hohen Ausbeuten. Es hat sich gezeigt, daß das Lithiumsalz des Triethylphosphonacetats in hohem Maß in Ohelatform vorliegt und 4 ΑΤ 398 566 Β daß das Lithiumatom eine ähnliche Rolle bei der Reaktion der Hydantoinphosphonate mit den Ketonen spielen kann. Obwohl ein derartiges fest gebundenes Lithiumsaiz stabiler und daher weniger reaktiv wäre, kann die erhöhte Stabilität des Salzes es ermöglichen, daß der Kupplungsvorgang über andere Reak-tiosnwege erfolgreich vor sich geht, wobei der Protonentransfer hauptsächlich beitragen kann.
Die erfindungsgemäß hergestellten C-5-ungesättigten Hydantoinderivate werden in manchen Fällen als Mischung der unten angegebenen (Z)- und (E)-Isomere isoliert, wobei R' eine Gruppierung der aliphatischen oder aromatischen Aldehyde darstellt und Ri und R2 die obige Bedeutung haben.
Das geometrische Isomer, bei welchen R' in cis-Stellung zu der N-R2-Gruppe des Hydantoinrings steht, wird mit (Z) bezeichnet, während das Isomer mit R' in trans-Stellung zu N-R2 mit (E) bezeichnet wird. Wenn ein Phenylproton vorhanden ist, war üblicherweise die Wiederherstellung bei einem schwächeren Feld im NMR-Spektrum vorherrschend. Wenn das Proton der Doppelbindung durch eine andere Gruppe ersetzt war, wie im Fall einer von Keton oder einer aipha-Dicarbonylverbindung abgeleiteten Gruppierung, erfolgte die (E)- oder (Z)-Bezeichnung auf der Basis der Prioritätsordnung von Cahn-Wright-Prelog (vgl. "Advanced Organic Chemistry", 2. Ausgabe , Jerry Merch, McGraw-Hili, 1977, S. 113-117 und S. 99-101).
Die folgenden Beispiele sind zur Erläuterung angegeben und sollen die Erfindung in keiner Weise beschränken, da zahlreiche Abänderungen innerhalb der Erfindung möglich sind. Alle Temperaturen sind in • C angegeben und die mit einem Thomas Hoover-Kapillargerät gemessenen Schmelzpunkte sind unkorri-giert. Bei der Angabe der kernmagnetischen Resonanzdaten (NMR) sind die üblichen Abkürzungen verwendet, wobei Tetramethylsilan als innerer Standard eingesetzt und die Werte für die chemische Verschiebung in Teilen pro Million angegeben sind. Alle neuen Verbindungen lieferten zufriedenstellende Werte bei der Verbrennungsanalyse und zeigten Spektraleigenschaften, die mit ihren angenommenen Strukturen überein stimmten.
Beispiel 1:2,4-Dioximidazolidin-5-phosphorsäure-diethylester
Eine Mischung von lmidazolidin-2,4-dion (200 g, 2 Mol) und Essigsäure (800 ml) wurde in einem Ölbad auf 85 °C erhitzt. In einem Tropftrichter wurde Brom (352g, 11,8 ml, 2,2 Mol) vorgelegt und unter heftigem Rühren wurde eine geringe Brommenge (-5ml) zur Reaktionsmischung zugesetzt. Nach dem Verschwinden der Orangefärbung wurde das restliche Brom rasch während etwa 7 min zugesetzt und ergab eine klare Lösung. Nach einer Rührzeit von 30 min bei 85 *C wurde die Reaktionsmischung in einem Eisbad auf 30· C abgekühlt und Triethylphosphit (465g, 479 ml, 2,8 Mol) in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Innentemperatur bei 45-50 °C beibehalten wurde. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die Mischung 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diethyiether (800 ml) unter Rühren verdünnt, wodurch ein weißer Feststoff ausfiei. Unter heftigem Rühren wurde die Mischung in Diethyiether (2 I) gegossen. Nach 30 min wurde der Feststoff abfiltriert, mit Diethyiether gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphon-säure-diethylester (337,0 g, 71 %) erhalten wurde , der ohne weitere Reinigung eingesetzt werden konnte. Durch Umkristallisation aus Ethanol wurde eine analytische Probe bereitet, die einen Schmelzpunkt von 161-163 *C hatte. 1h-nmr (DMS0-d6) 8 1,25 (6H, t, J = 7Hz, (OCH2CH3), 4,10 (4H, m, OCH2CH3), 4,76 (1H, d, J = 15Hz, P(O)-.CH.CO), 8,42 (1H, bs, NH) und 10,92 (1H, bs, NH). IR (KBr) 1035 (P-OEt), 1250 (P=0), 1720 (>C = 0) und 1775 (>C = 0) cm-1, m/e 237 (MH+). Anal. Ber. für C7H13N20sP: C: 35,61; H: 5,55; N: 11,87. Gef. C: 35,21; H: 5,60; N: 12,04. 5
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Beispiel 2:1 -Methyl-2,4-dioximidazolidin-5-phosphonsaurediethyiester
Eine Mischung von 1-Methylimidazolidin-2,4-dion (202,5 g, 1,8 Mol) und Eisessig (1 I) wurde im Ölbad auf 904 C erhitzt. In einem Tropftrichter wurde Brom (311,5 g, 100 ml, 1,95 Mol) vorgelegt und eine geringe Brommenge in die Reaktionsmischung eingebracht. Nach dem Verschwinden der Orangefärbung wurde das restliche Brom in einer solchen Menge zugetropft, daß eine augenblickliche Entfärbung eintrat. Nach vollendeter Zugabe wurde die Mischung 60 min bei 90 · C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Die Essigsäure wurde von einem weißen Niederschlag abdekantiert, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit dem Niederschlag vereinigt und in Diethylether (etwa 2 I) suspendiert. Portionsweise unter Rühren wurde Triethylphosphit (295 g, 320 ml, 1,8 Mol) zugesetzt. Die exotherme Reaktion wurde durch Kühlung mit Leitungswasser unter Kontrolle gehalten. Es entstand eine Lösung, die bei fortgesetztem Rühren einen weißen Niederschlag ergab. Die Mischung wurde 60 min stehen gelassen, in Diethylether (4 I) gegossen und über Nacht neuerlich stehen gelassen. Die Filtration ergab 1-Methyl-2,4-dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester (331,7 g, 75%) mit dem Schmp. 95-964 C. Eine aus MeOH/EfeO umkristallisierte analytische Probe hatte einen Schmp. von 95-964 C. Ή-NMR (CDCb) 5 1,26 (6H, m, OCH2CH3), 2,90 (3H, s, N-CH3), 4,12 (4H, m„ OCH2CH3), 4,72 (1H, d, J = 14Hz, P(O).CH.CO), und 11,06 (1H, bs, NH). 1R (KBr) 1025,1050 (P-OC2H5), 1275,1250 (P = 0), 1725 (>C = 0) und 1775 (>C = 0) cm’1, m/e 251 (M+). Anal. Ber. für: C8HisN205P: C: 38,41; H: 6,04; N: 11,20. Gef. C: 38,22; H: 6,07; N: 11,04.
Durch Ersatz des 1-Methylimidazoiidin-2,4-dions durch das geeignete lmidazolidin-2,4-dion kann analog zum obigen Verfahren das folgende 5-Phosphonat-Hydantoin hergestellt werden: 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester, Schmp. 161-1634 C, aus Ethanol kristallisiert.
Die folgenden sieben Beispiele erläutern die Herstellung von Aryliden-Hydantoinen der Formel
(II)
Beispiel 3: 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,3-imidazolidindion (Ri =FU =H, R2 = R3 =(»3)
Natrium (0,41g, 0,018 gA) wurde in Ethanol (40 ml) gelöst und mit 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäu-rediethylester (4,21 g, 18 mMol) versetzt. Nach 5 min wurde 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzaldehyd (2,66g, 15 mMol) auf einmal zugesetzt und die Mischung 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, filtriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen und mit Luft getrocknet. 5-[-(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]2,4-imidazolidindion wurde als einziges isometrisches Isomer (3,35 g, 86%) erhalten. Eine durch Kristallisation aus Methanol bereitete analytische Probe hatte den Schmp. 293-2954 C.
Anal. Ber. für C12H11N3O+: C: 55,17; H: 4,24; N: 16,09 Gef.: C: 54,97; H: 4,27; N: 16,09. NMR (DMSO-dG):S 2,20 (3H,s,CH3), 2,37 (3H,s,CH3), 6,62 (1 H,s,Vinyl-H), 7,39 (1H,d, J=9Hz, aromat. H) und 7,82 (1 H,d,J = 8Hz, aromat. H).
Nach dem Stehen über Nacht wurde nochmals eine Ausbeute einer 1 :1-Mischung von geometrischen Isomeren aus der wässerigen Schicht abgetrennt (0,5 g, 12%), Schmp. 267-2704 C (Zers.). NMR (DMSO-ds): δ 2,20 (6H,s), 2,33 (3H,s), 2,37 (3H, s), 6,45 (1H,s,Vinyl-H trans zu C = 0), 6,62 (1 H,s,Vinyl-H cis zu C = 0), 7,31 (1 H,d,J = 8Hz), 7,38 (1H,d,J = 8Hz), 7,73 (1 H,d,J = 8Hz), 7,81 (1H,d,J = 8Hz), 6
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Beispiel 4: 5-[(2-Methyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (Ri = R2 = FU = H; R3 = CH3)
Die Reaktion von 2-Methyl-6-nitrobenzaldehyd mit 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester gemäß der Vorschrift von Beispiel 3 lieferte die Titelverbindung als eine 84 ; 1 -Mischung der geometrischen Isomeren mit dem Schmp. 238-239 ° C (Zers.) in 81 %iger Ausbeute.
Anal. Ber. für Ci 1H9N3O4: C: 53,45; H: 3,67; N: 17,00. Gef.: C: 53,44; H: 3,66; N: 16,92.
Beispiel 5: 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-1-methyI-2,4-imidazolidindion (Ri=H; R2 = R3 = R* = CH3)
Die Reaktion von 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzaldehyd mit l-Methyl-2,4-dioximidazolidin-5-phosphonsäure-diethylester nach der Vorschrift von Beispiel 3 liefert die Titelverbindung (teilweise als Hydrat) in Form einer Mischung der geometrischen Isomeren mit dem Schmp. 195-198 "C in 88%iger Ausbeute.
Anal. Ber. für Ci3Hi3N3O*.0,1 H20. C: 56,36; H: 4,81; N: 15,17, H20: 0,65 Gef,: C: 56,38; H: 4,87; N: 14,54, H20: 0,16
Beispiel 6: 5-[(5-Methoxy-2-nitrophenyl)methylen]-1-methyl-2,4-imidazolidindion (Ri = R3 = H; R2 = OCH3; R+=CH3)
Die Reaktion von 3-Methoxy-6-nitrobenzaldehyd mit 1-Methyl-2,4-dioximidazolidin-5-phosphonsäure-diethylester nach der Vorschrift von Beispiel 3 liefert die Titelverbindung als eine Mischung der geometrischen Isomeren mit dem Schmp. 257-260 · C in 93%iger Ausbeute.
Anal. Ber. für Ci2HnN3Os. C: 51,99; H: 4,00; N: 15,16. Gef.: C: 51,87; H: 4,01; N: 14,90.
Beispiel 7:1-Methyl-5-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (Ri = R3 = H; R2 = R* = CH3)
Die Reaktion von 2-Methyl-6-nitrobenzaldehyd mit 1-Methyl-2,4-dioximidazolidin-5-phosphonsäuredieth-ylester nach der Vorschrift von Beispiel 3 ergab die Titeiverbindung (teilweise als Hydrat) in Form einer Mischung der geometrischen Isomeren mit dem Schmp. 261-262’C in 66%iger Ausbeute.
Anal. Ber. für Ci2HnN3O+.0,1 H20. C: 54,97; H: 4,29; N: 15,97; H20: 0,68. Gef.: C: 54,73; H: 4,30; N: 15,62; H20: 0,24.
Beispiel 8: 5-[4,5,6-Trimethoxy-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (Ri = R2 = R3 =OCH3; R*. = H)
Reaktion von 2,3,4-Trimethoxy-6-nitrobenzaldehyd mit 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethyle-ster nach der Vorschrift von Beispiel 3 liefert die Titelverbindindung als einziges Isomer mit dem Schmp.206-208 · C in 91 % Ausbeute nach der Kristallisation aus Methanol.
Anal. Ber. für: Ci3Hi3N307. C: 48,30; H:4,05, N: 13,00, Gef.: C: 48,38; H:4,02, N: 13,00. 7
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Beispiel 9:1-Methyl-5-[ (2-methyl-6-nitrophenyi)-methylen]-2-4-imidazolidindion(Ri =R2H;R3 =FU =CH3)
Die Reaktion von 2-Methyl-6-nitrobenzaldehyd mit 1-Methyl-2,4-dioximidazolrdin-5-phosphonsäuredieth-ylester nach der Vorschirft von Beispiel 3 liefert die Titelverbindung in Form einer Mischung der geometrischen Isomeren mit dem Schmp. 194-197" C in 80%iger Ausbeute.
Anal. Ber. für: C12N11N3O4.: 0:55,18, H 4,25; N:16,09. Gef: C: 54,94; H 4,24; N: 15,82
Die folgenden Beispiele 10 bis 27 erläutern die Herstellung zusätzlicher Arylidenhydantoine.
Beispiel 10: 4-[3-[ (2,4-Diox-imidazolidin -5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]butansäureethylester
Natrium (4,92g, 0,21 gA) wurde in absolutem Ethanol (600 ml) gelöst und mit 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester (50,5 g, 0,21 Mol) versetzt. Nach 10 min wurde eine Lösung von 4-(3-Formyl-4-nitrophenoxy)butansäureethylester (50,0 g, 0,18 Mol) in Ethanol (100 ml) auf einmal zugesetzt. Die Mischung wurde 2 h gerührt, im Vakuum auf ca. 250 ml eingeengt und mit Wasser verdünnt. Nach 20 min wurde der Niederschlag abfiltriert. Aus den Mutterlaugen wurden anschließend zwei weitere Ausbeuten abgetrennt. Die vereinigten Feststoffe wurden im Vakuum über P2O5 getrocknet und ergaben 4-[3][2,4-Dioximidazolidin-5-ylidin)methyl]-4-nitrophenoxy]butansäureethylester (61,3 g, 95%), der sich durch NMR als 4 : 1-Mischung der geometrischen Isomeren erwies. Eine analytische Probe des hauptsächlichen Isomeren wurde durch Isolation aus wässrigem Ethanol erhalten und hatte einen Schmp. vom 131-134*C.
Anal. Ber. für: C16H17N3O7. C: 52,89, H: 4,72,N: 11,57 Gef.: C: 52,94, H: 4,71 ,N: 11,87.
Beispiel 11: [ 3-[(2,4-Diox-imidazolidin*5-yliden) methyl]-4-nitrophenoxy]essigsäureethylester
Hergestellt aus 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester und 4-(3-Formyl-4-nitrophenoxy)-essigsäureethyiester analog der Vorschrift von Beispiel 10;Schmp.268 bis 270 "C.
Anal. Ber. für CUH13N3O7: C: 50,16, H 3,91, N: 12,54 Gef.: 50,06; H 3,89; N: 12,51
Beispiel 12: 5-[ 3[(2-2,4-Dioximidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenoxy]pentansäureethylester
Hergestellt aus 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester und 4-(3-Formyl-4-nitrophenoxy)-pentansäureethylester analog dem Verfahren von Beispiel 10; Schmp. 127-129 'C.
Anal. Ber. für: C17H19N3O7. C: 54,11; H: 5,08; N: 11,14 Gef. C: 54,28; H: 5,14; N: 11,29
Beispiel 13: 4-[3-[1 -Methyl-2,4-dioximidazolidin-5-yliden)methyl-4-nitrophenoxy]butansäureethylester
Hergestellt aus 1-Methyl-2,4-dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester und 4-(3-Formyl-4-nitrophe-noxy)butansäureethy!ester analog der Vorschrift von Beispiel 10; Schmp. 161-163 "C.
Anal. Ber. für: C17H19N3O7. 0:54,11; H: 5,08; N: 11,14. Gef.: C: 54,01; H: 5,08; N: 11,12. 8
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Beispiel 14: 5-[3-[(1 -Methyl-2,4-dioximidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenoxy]pentansäureethylester
Hergestelit aus 1-Methyl-2,4-dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester und 4-(3-Formyl-4-nitrophe-noxy)pentansäureethylester analog der Vorschrift von Beispiel 10; Schmp. 121-123*0.
Anal. Ber. für; CisH2i N3O7. C: 55,24; H: 5,41; N: 10,74 Gef.: C: 55,22; H: 5,47; N: 10,28
Beispiel 15: N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[3-[(1 -methyl-2,4-dioximidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenoxy]-butanamid
Natrium (0,079 g, 0,003 gA) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und mit 1-Methyl-2,4-dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester (0,86 g, 3,4 mMol) versetzt. Nach 5 min wurde N-Cyclohexyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy))-N-methyl-butanamid (1 g, 2,9 mMol) zugesetzt und die Mischung 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert, wobei ein Schaum erhalten wird. Umkristallisation aus Hexan/Dichlormethan ergab N-Cyclohexyl-N-methyi-4-[3-[(1-methyl-2,4-dioximidazolidin-5-yliden]methyl]-4-nitrophenoxy]butanamid (0,96 g, 75%) in Form einer 3 :1- Mischung der geometrischen Isomeren mit dem Schmp. 149-154*0.
Anal. Ber. für: C22H28N4O6. C: 59,45; H: 6,36; N: 12,61. Gef.: C: 59,27; H: 6,29; N: 12,44.
Beispiel 16; 5-[[5-[4-(l -Cyciohexyl-1 H-tetrazol-5-yl)butoxy]-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion-Hy-drat
Natrium (1,38 g, 0,06 gA) wurde in Ethanol (250 ml) gelöst und mit 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphon-säurediethylester (14,22 g, 60 mMol) versetzt. Nach 5 min wurde eine Lösung von 5-[4-(1-Cyclohexyl-1H-tretrazol-5-yl)butoxy]-2-nitrobenzaldehyd (17,30 g, 46 mMol), gewonnen nach T.Nishi etal-, Chem. Pharm. Bull. 33, 1140-1147 (1985) in Ethanol (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) auf einmal zugesetzt. Diese Mischung wurde 10 min gerührt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser und 2N-Salzsäurelösung verdünnt. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und ergab 5-[[5-[4-(1-Cyclohexyl-1 H-tetrazol-5-yl)butoxy]-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolid-indion (18,,38 g, 87%). Eine analytische Probe (als teilweises Hydrat) wurde durch Kristallisation aus wässerigem Dimethylformamid hergestellt und hatte einen undeutlichen Schmp.
Anal. Ber.für: C21H25N7O5.O.2H2O. C: 54,95; H: 5,58; N: 21,36; H20: 0,79 Gef.: C: 54,78; H: 5,74; N: 21,08; H20: 0,86.
Beispiel 17: 5-[[2-Nitro-5-[4-(phenylsulfonyl)butoxy]phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion
Natrium (0,386 g, 0,017 gA) wurde in Ethanol (70 ml) gelöst und mit 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphon-säurediethylester (3,96 g, 17 mMol) versetzt. Nach 1 h wurde eine Lösung von 2-Nitro5-[4-(phenylsulfonyl)-butoxyjbenzaldehyd (4,70 g, 13 mMol) (hergestellt durch Alkylierung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 4-Phenylsulfonylbutylbromid) in Ethanol und Chloroform zugesetzt. Nach 20 min wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert,wobei ein schaumiger Feststoff entstand, der in Acetonitril aufgelöst wurde. Diethylether wurde bis zum beginnenden Niederschlag zugesetzt und die Mischung Uber Nacht stehen gelassen. Ein Feststoff (0,86 g) wurde gewonnen und weiter durch Kristallisation aus Acetonitrildiethylether gereinigt, wodurch 5-[[2-Nitro-5-[4-(phenylsulfonyl)butoxy]phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion (0,5 g) gewonnen wurde Einengung der vereinigten Mutterlaugen ergab 4,1 g eines Materials das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Ausbeute(4,6g, 61%). Das kristallisierte Material hatte einen Schmp. vom 150-152 °C. 9
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Anal. Ber. für: C20H13N3O7S. C: 53,93; H: 4,30; N: 9,43. Gef. C: 54,12; H: 4,31; N: 9,44
Beispiel 18: 5-[[5-[(2-Diethylamino)ethoxy]-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion
Eine Mischung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (10 g, 60 mMol), 2-Diethyldiaminoethylchlorid-Hydro-chlorid (13,4 g, 78 mMol), gepulvertem Kaliumcarbonat (24,8 g, 180 mMol) und Dimethylformamid (200 ml) wurde auf einem Ölbad auf 100°C erhitzt. Nach 2 h wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um ein Öl (14,60g, 92%) zurückzulassen, welches auf einmal zu einer ethanolischen Lösung des Natriumsalzes von 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethyiester (hergesteilt durch Auflösen von Natrium (1,46 g, 0,06 gA) in Ethanol (200 ml) und Zusatz von 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester (13,00g, 49 mMol)) zugesetzt wurde. Nach 30 min wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, filtriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 5-[[5-[(2-Diethylamino)ethoxy]-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion (11,0g, 65%) erhalten wurde. Durch Um-kristaliisation aus wässerigem Dimethylformamid wurde eine analytische Probe gewonnen, die den Schmp. 208-211 · C (Zers.) hatte.
Anal. Ber. für. C16H20N+O5. C: 55,17; H: 5,79; N: 16,09 Gef.: C: 55,12; H: 5,80; N: 15,98.
Beispiel 19: 5-[[5-[[[3-(1-Methylethyl)-2-oxooxazoiidin-5-yl]-methyl]oxy]-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazo-lidindion
Stufe 1: 2-[2*Nitro-5-(oxiranylmethoxy)phenyl]-1,3-dioxolan.
Eine Mischung von 2-(2-Nitro-5-hydroxyphenyl)-1,3-dioxolan (29,5g, 0,14 Mol), Epibromhydrin (29,03 g, 18,15 ml, 0,21 Mol), Kaliumcarbonat (48,67 g, 0,35 Mol) und Dimethylformamid (250 ml) wurde unter Rühren auf 100*C erhitzt. Nach 30 min wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (dreimal) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um einen kristallinen Feststoff (34,50 g, 92% ) zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte. Eine analytische Probe wurde durch Auflösen von 1 g in Dichlormethan (15 ml) hergestellt. Der Zusatz von Hexan (etwa 50 ml) fällte einen gelben Feststoff, der abfiltriert wurde. Weitere Verdünnung mit Hexan ergab eine Ausfällung von 2-[2-Nitro-5-(Oxiranylmethoxy)phenyl]-l ,3-dioxolan (0,8 g), Schmp. 78-79,5 * C.
Anal. Ber. für: C12H13NO6: C: 53,94; H: 4,91; N: 5,25 Gef.: C: 53,58; N: 4,82; H: 5,25.
Stufe 2:1 -[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-nitrophenyl]-3-[(1 -methylethyl)amino]-2-propanol Eine Mischung von 2-[2-Nitro-5-(oxiranylmethoxy)phenyl]-1,3-dioxolan (2g, 7,5 mMol) und Isopropylamin (10 ml) wurde 23h unter Rückfluß erhitzt. Des Isopropylamin wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst, mit Waser gewaschen, getrocknet und bis zum Feststoff eingedampft. Die Reinigung erfolgte durch Auflösen in Dichlormethan und Filtration durch eine Silicagelsäure unter Verwendung von 10% Methanol/Chloroform als Eluiermittel. Der isolierte Peststoff wurde in Dichlormethan gelöst und mit Hexan verdünnt, wobei 1-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-4-nitrophenyi]-3-[(1-methy-lethyl)amino]-2-propanol (0,8 g, 32%), mit dem Schmp. 97-99 · C erhalten wurde.
Anal. Ber. für: C15H22N2O6. C: 55,20; H: 6,80; N: 8,59; Gef.: C: 54,80; H: 6,69; N: 8,54.
Stufe 3: 5-[[[3-(1-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methyl]oxo]-2-nitrobenza!dehyd. Phosgen (11,12 g, 0,11 Mol) in Toluol (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4- 10
AT 398 566 B nitrophenyl]-3-[(1-methylethy]amino]-2-propanol (14,65 g, 0,65 Mol) und Pyridin (8,88 g, 9,1 ml, 0,11 Mol) in Dichlormethan (150 ml), die in einem Eisbad auf O'C gehalten wurden, zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt, die Mischung auf Raumtemperatur angewärmt und 15 min gerührt, bevor sie mit Wasser verdünnt wurde. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet und eingeengt und ergaben ein Öl, das in Tetrahydrofuran (300 ml) gelöst wurde. Verdünnte Chlorwasserstoffsäure (75 ml) wurde zugesetzt und die Mischung unter Rückfluß erhitzt. Nach 90 min wurde das Tetrahydrofuran abgedampft und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Öl zurückblieb, das zu einem gelben Feststoff (12,00 g, 86%) kristallisierte.Durch Auflösen eines Teils (1g) in Dichlormethan und Zusatz von Diethylether bis zur Ausfällung eines klebrigen Feststoffes wurde eine analytische Probe hergestellt. Nach dem Dekantieren wurde die Lösung mit Diethylether und dann mit Hexam verdünnt, um 5-[[[3-(1-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methyl]oxy]-2-nitrobenzaldehyd (0,7g, 74%) mit dem Schmp. 94-970 C zu erhalten.
Anal. Ber. für ChHigN20s: C: 54,54; H: 5,23; N: 9,09. Gef: C: 54,26; H: 5,21; N: 9,04
Stufe 4: 5-[[5-[[[3-{1-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methyl]oxy]-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolid-indion Natrium (0,9 g, 0,04 gA) wurde in Ethanol (150 ml) gelöst und mit 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester (9,19g, 40 ml mMol) versetzt. Nach 30 min wurde fester 5-[[[ 3-(1-Methyleth-yl)-2-Oxooxazolidin-5-yl)methyl]oxy]-2-nitrobenzaldehyd (10,0 g, 32 mMol) zugesetzt und die Mischung heftig gerührt. Nach 30 min wurde die Mischung mit Wasser (150 ml) verdünnt, filtriert, und der Feststoff mit Wasser gewaschen und in Luft getrocknet. Es wurde 5-[[5-[[[ 3-(1-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methyi]oxy]-2-nitropheny!]-methylen]-2,4-imidazolidindion (9,80g,77%) erhalten. Durch Kristallisation aus Dimethylformamid und Wasser wurde eine analytische Probe hergestellt, die einen Schmp von 285-287 · C(Zers.) hatte.
Anal. Ber. für: C^HisN+O. C: 52,31; H: 4,65; N: 14,35 Gef.: C: 51,84; H: 4,64; N: 14,25.
Beispiel 20: 5- [[5-[[3-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]- imidazolidin-2,4-dion
Hergestellt aus 5-[[[3-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methyl]-oxo-2-nitrobenzaldehyd und 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester, analog der Vorschrift von Beispiel 19 (Stufe 4:) Schmp. 273-275 · C (Zers.).
Anal. Ber. für: C18H20N4.O7. C: 53,46; H: 4,99; N: 13,86. Gef.: C: 53,35; H: 5,08; N: 13,86.
Beispiel 21: 5-[[[2-Nitro-5-[(3-Tetrahydro-2-H-pyran-2-yl)-oxy]propoxy]phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion
Eine Mischung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (8,18g, 49 mMol), 1-Brom-3-(tetranydro-2H-pyran-2-yl)oxypropan (11,50 g, 51 mMol), Kaliumcarbonat (7,16 g, 51 mMol), Kaliumjodid (katalytische Menge) und Dimethylformamid (800 ml) wurde 30 min unter Rühren auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Waser (150 ml) verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 x ) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde,das in Ethanol ( 15 ml) gelöst und zueiner Lösung von Natriumethoxid (3,99g, 58 mMol) und 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonssurediethylester (13,87 g, 59 mMol) in Ethanol (200 ml) zugesetzt wurde. Nach 90 min wurde das Ethanol abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsuifat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das in Dichlormethan gelöst und durch eine Silicagelsäule unter Verwendung von Diethylether als Eiuiermittel filtriert wurde. Das Abdampfen des Lösungsmittels erbrachte 5-[[ 2-Nitro-5-[(3- 11
AT 398 566 B teträhydro-2H-pyran-2-yl]propoxy]phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion als viskoses Öl, das ohne weitere Reinigung zum Einsatz gelangte. Durch Ausfällung aus Dichlormethan mit Hilfe von Hexan wurde eine analytische Probe des 2,4-lmidazolidins in Form eines teilweisen Hydrats hergestellt; Schmp. 128-134 °C. 5 Anal. Ber. für: Ci8H2iN307.0,05H20: C: 55,12; H: 5,43; N: 10,72; H20: 0,23. Gef.: C: 54,80; H: 5,33; N: 10,85; H20: 0,1. io Beispiel 22: 5-[[5-(2-Ethoxyethoxy)-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion
Eine Mischung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (1,00 g, 6 mMol), 2-Bromethyl-ethylether ( 1,00 g, 0,74 ml, 6,5 mMol), gepulvertem Kalium-carbonat (0,91 g, 6,5 mMol), Kaliumjodid (katalytische Menge) und Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Rühren auf 110°c erhitzt. Nach 30 min wurde die Mischung gekühlt, 75 mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan (3 x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 x ) gewaschen, über Natriumthiosulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es blieb ein Öl zurück, das in Ethanol ( 3 ml) gelöst und zu einer gerührten Lösung von Natriumethoxid (0,53 g, 78 mMol) und 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester (1,83 g, 77 mMol) in Ethanol (15 ml) zugesetzt wurde. Nach 10 min wurde die Mischung mit 2N-Salzsäurelösung verdünnt, der Feststoff abfiltriert, an Luft getrocknet 20 und ergab 5-[[5-(2-Ethoxyethoxy)-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion in Form eines teilweisen Hydrats (140g, 73%); Schmp. 228-233 °C (Zers.).
Anal. Ber. für: 0ηΗι5Ν306 0,12H2O C: 51,99; H: 4,75; H: 13,00; H20; 0,67. Gef.: C: 51,59; H: 4,72; N: 12,82; H20: 0,25. Eine zweite Ausbeute (0,2g, 10%) wurde anschließend noch gewonnen. 25 Beispiel 23; 5-[[5-[3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propoxy]-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion.
Eine Mischung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (20,00g, 0,12 Mol), 5-Chior-2-pentanon-ethylen-ketal (21,7g, 0,132 Mol), Kaliumcarbonat (20,00 g, 0,14 Mol), Kaliumjodid (0,5 g) und Dimethylformamid (200 ml) wurde unter Rühren auf 120°C erhitzt. Die vereinigten etherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, 30 über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.Das verbleibende Öl, das aus 5-[3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propoxy]-2-nitrobenzaldehyd bestand und ohne weitere Reinigung verwendet wurde, wurde in Ethanol (200 ml) gelöst und auf einmal zu einer Lösung von Natriumethoxid (10,05 g, 0,15 Mol) und 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester (35,00 g,0,15 Mol) in Ethanol (300 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 90 min bei Raumtemperatur gerührt,auf ein Volumen von etwa 300 ml eingeengt 35 und mit Wasser verdünnt. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 70 · C im Vakuum getrocknet, wobei 5-[[5-[3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propoxy]-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imi-dazolidindion (38,17g, 84%) erhalten wurde. Durch Kristallisation aus Ethanol wurde eine analytische Probe bereitet, die einen Schmp. von 175-180'C aufwies.
Anal. Ber.für: C17H19N3O7: C: 54,11; H: 5,08; N: 11,14. Gef.: C: 54,34; H: 5,08; N: 10,85 40
Beispiel 24: 5-[[2-Nitro-5-[3-(Phenylsulfonyl)propoxy]phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion
Hergestellt aus 2-Nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)propoxy]benzaldehyd (gewonnen durch Alkylierung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 3-Phenylsulfonylpropylbromid) und 2,4-dioximidazolidin-5-phosphonsäure-45 diethylester analog der Vorschrift von Beispiel 17; Schmp. 125-157 “C.
Anal. Ber. für: C19H17N3O7S. C: 52,90; H: 3,97; N: 9,74. Gef.: C: 52,81; H: 4,10; N: 9,71. 50
Beispiel 25:1 -Methyl-5-[[ 2-nitro-5-[ 3-(phenylsulfonyl)-propoxy]phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion.
Hergestellt aus 2-Nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)propxy]benzaldehyd und 1-Methyl-2,4-dioximidazolidin-5-55 phosphonsäurediethylester analog der Vorschrift von Beispiel 17; Schmp 147-1580 C. 12
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Anal. Ber. für CsoHisNsOS. C: 53,93: H: 4,30: N: CO V C£ Gef.: C: 54,07; H: 4,50: N: 9,21.
Beispiel 26: 2-[ 3-[(2,4-Dioximidazolidin-5-yliden)methyi]-4-nitrophenoxy]ethyl-Acetat 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester wurde zu Triethylamin (äquimolar) in Acetonitril) zugesetzt. Nach 1 h wurde eine äquimolare Menge 4-[3-Formyl-4-nitrophenoxy]ethylacetat (erhalten durch Alkylierung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 2-Bromethylacetat zugesetzt und die Mischung 2 h gerührt. Die Isolierung des Produkts nach der Vorschrift von Beispiel 10 ergab 2-[3-[(2,4-Dioximidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenoxy]ethylacetat mit einem undeutlichen Schmelzpunkt.
Anal. Ber. für: CHH13N3O7. C: 50,16: H: 3,91; N: 12,54. Gef.: C: 49,90: H: 3,98; N: 12,68.
Beispiel 27:3-[3-[(2,4-Dioximidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenoxy]propyl-Acetat
Hergestellt aus 2,4-Dioximidazolidin-4-phosphonssurediethylester und 4-[3-Formyl-4-nitrophenoxy]-propyiessigsäureethylester (erhalten durch Alkylierung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 3-Brompro-pylacetat) analog der Vorschrift von Beispiel 26: Schmp. 94-130'C.
Anal. Ber. für: C15H1SN3O7. C: 51,58: H: 4,33; N: 12,03. Gef.: C: 51,56; H: 4,36; N: 12,27
Die folgenden Beispiele 28 bis 39 zeigen die Herstellung zusätzlicher Arylidenhydantoine.
Beispiel 28: 5-[[2-Nitro-5-(1 -piperidinyl)phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion
Natrium (0,6 g, 0,026 gA) wurde in absolutem Ethanol (200 ml) gelöst und 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester (6,0 g, 25 mMol) zugesetzt. Nach 10 min wurde 2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-benzaldehyd (5,0 g, 21 mMol) auf einmal zugesetzt und die Mischung 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an Luft getrocknet und ergab 5-[[2-Nitro-5-(l-piperidinyl)phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion (6,17 g, 92%) mit dem Schmp. 273-276 *C. Eine im Vakuum bei 110* C getrocknete Probe hatte den Schmp. von 280 *C (Zers.).
Anal. Ber. für. Ci 5 Hi 6 N* 0«.. C: 56,96; H: 5,10; N: 17,71 Gef.: C: 56,64; H: 5,06; N: 17,51 NMR (DMSO-ds): S 1,62 (6H, bs,CH2 des Piperidinringes), 3,49 (4H, bs, NCH2), 6,67 und 6,78 (1H, 2 Singlets, Verh. 3:1, ölefin.H), 6,80 bis 7,00 (2H, m,aromatisches. H ortho zur Piperidingruppe) und 7,90 bis 8,10 (1H, zwei Doublets, J= 9 Hz, aromatisches H ortho zu N02).
Beispiel 29: 5-[[2-Nitro-5-(1 -pyrrolidinyl)phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion
Hergestellt aus 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäureethylester und 2-Nitro-5-(1 -pyrrolidinyl)-nemzaldehyd analog der Vorschrift von Beispiel 30, Schmp. 289'C (Zers.), kristallisiert aus DMF-H20.
Anal. Ber. für: ChHhN<.0+. C: 55,63; H: 4,67; N: 18,53 Gef.: C: 55,73; H: 4,66; N: 18,51 13
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Beispiel 30: 5-[[5-( Diethylamino)-2-nitrophenyljmethylen]-2,4-imidazolidindion
Hergestellt als teilweises Hydrat aus 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester und 2-Nitro-5-diethylaminobenzaldehyd analog der Vorschrift von Beispiel 30; Schmp. 251-252 °C (Zers.), kristallisiert aus EtOH-HaO.
Anal. Ber. für: CuHi6N4.O*.0,2H2O. C: 54,61; H: 5,37; N: 18,20; H20:1,17 Gef: C: 54,62; H: 5,21; N: 17,92; H20: 3,72* (*Das Karl Fischer-Reagenz reagierte mit der Verbindung und rief fehlerhafte Resultate hervor.).
Beispiel 31: 5-[[ 5-(4-Morpholinyl)-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion
Hergestellt als teilweises Solvat/Hydrat aus 2,4-Dioximidazolidin5-phosphonsäurediethylester und 2-Nitro-5-(4-morpholinyl)benzaldehyd analog der Vorschrift vom Beispiel 30; Schmp. 278-280 * C, kristallisiert aus EtOH-HsO.
Anal. Ber. für: Cu Nu Nt Os .0.2(¾ H6 O.0,25H2 O: C: 52,10; H: 4,77; N: 16,88; H2 0:1,36 Gef.: C: 51,74; H: 4,67; N: 16,64; H20: 0,99
Beispiel 32:1-[3-[(2,4-Dioximidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenyl]-4-piperidincarbonsäureethylester
Hergestellt aus 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester und 2-Nitro-5-(4-ethoxycarbonyi-l-pi· peridinyl)benzaldehyd analog der Vorschrift von Beispiel 30, Schmp. 221-223 °C, kristallisiert aus MeOH.
Anal. Ber. für: CisH2oNt06: C: 55,67; H: 5,19; N: 14,43 Gef.: C: 55,62; H: 5,28; N: 14,40
Beispiel 33: 4-[3-[(2,4-Dioximidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenyl]-1-piperizincarbonsäureethylester
Hergestellt als teilweises Hydrat aus 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester und 2-Nitro-5-[4-(ethoxycarbonyl)-1-piperazinyl]benzaldehyd analog der Vorschrift von Beispiel 30; Schmp. 274-275 “ C, kristallisiert aus EtOH-H20.
Anal. Ber. für: C17H19N5O6 0,25H2O: C: 51,84; H: 4,99; N: 17,78; H20:1,14 Gef.: C: 51,94; H: 5,04; N: 17,41, H20:1,33
Beispiel 34: 1 -Benzoyl-4-[3-[(2,4-dioximidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenyl]piperazin
Hergstellt als ein teilweises Hydrat aus 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester und 2-Nitro-5-(4-benzoyl-1-piperazinyl)benzaldehyd analog der Vorschrift von Beispiel 30; Schmp. 165-170 "C, kristallisiert aus DMF-HzO.
Anal. Ber. für: C2i H19N5O5 0,5H2O: C: 58,60; H: 4,68; N: 16,27; H20:2,09 Gef.: C: 58,86; H: 4,98; N: 16,32; HzO: 2,35. 14
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Beispiel 35:1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-4-[(2,4-dioximidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenyl]piperazin
Hergestellt als teilweises Hydrat aus 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester und 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)piperazinyl]benzaldenyd analog der Vorschrift von Beispiel 30; Schmp. 200-203 ° C, kristallisiert aus CH3CN.
Anal. Ber.für: C23H23N5O7 0.12H2O: C: 57,38; H: 4,82; N: 14,55; H20: 0,45 Gef.: C: 57,03; H: 4,77; N: 14,49; HzO: 0,44
Beispiel 36:1-[3-[(2,4-Dioximidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenyl]-3-piperidincarbonsäurediethylester
Hergestellt aus 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester und 2-Nitro-5-[3-(ethoxycarbonyl)-l-piperidinyl)]benzaldehyd analog der Vorschrift von Beispiel 30; Schmp. 223-225 * C
Anal. Ber. für: C18H20N4.O6: C: 55,67; H: 5,19; N: 14,43 Gef.: C: 55,50; H: 5,22; N: 14,26.
Beispiel 37: N-Cyclohexy1-1-[3-[(2,4-dioximidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitropheny!]-N-methyl-4-piperidin-carboxamid
Hergestellt als ein teilweises Hydrat aus 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester und 2-Nitro-5-[4-(N-methyl-N-cyclohexylcarbamoyl)-1-piperidinyl]benzaldehyd analog der Vorschrift von Beispiel 30; undeutlicher Schmelzpunkt bei 162-170 eC, kristallisiert aus MeOH-H20.
Anal. Ber. für: C23H29NSOS. 0,25Η2Ο: C: 60,05; H: 6,46; N: 15,22; H20: 0,98 Gef.: C: 60,21; H: 6,41; N: 15,15; H20:1,07
Beispiel 38: N-Cyclohexyl-1-[3-[(2,4-dioximidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenyl]-N-methyl-4-piperidin-carboxamid
Hergestellt aus 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester und 2-Nitro-5-[3-(N-methyl-N-cyclo-hexyl-carbamoyl)-piperidinyl]benzaldehyd analog der Vorschrift von Beispiel 30, Schmp. 153-162 °C, kristallisiert aus MeOH-HäO.
Anal. Ber. für: C23H29N5O5: C: 60,65; H: 6,42; N: 15,37 Gef.: C: 60,62; H: 6,55; N: 14,97
Beispiel 39:1 -[3-[(2,4-Dioxinidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenyl]-4-phenylpiperazin
Hergestellt aus 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester und 2-Nitro-5-[4-(phenyl)-1-piperazin]-benzaldehyd analog der Vorschrift von Beispiel 30; Schmp. 230-236 * C (Zers.), kristallisiert aus EtOH.
Die Beispiel 40 bis 42 zeigen weiters die Kupplung eines aromatischen Aldehyds mit einem Hydantoin-5-phosphonsäuredialkylester.
Beispiel 40: 5-[(2-Nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion
Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,334 g, 8 mMol) wurde in Wasser (10 ml) gelöst und die Lösung mit Ethanol (20 ml) verdünnt. 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester (1,875g, 8 mMol) wurde zugesetzt und die Mischung 5 min gerührt, bevor fester 2-Nitrobenzaldehyd (1 g, 6,6 mMol) zugesetzt wurde. Innerhalb weniger Minuten bildete sich ein schwerer gelber Niederschlag. Nach 15 min wurde die Mischung 15
AT 398 566 B mit 1N Chlorwasserstoffsäure verdünnt, filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und an Luft getrocknet. Es wurde eine 2,5:1-Mischung von (Z)- und (E)-5-[(2-Nitrophenyi)methylen]-2,4-imidazoiidindion (1,48 g, 96% Ausbeute) mit dem Schmp. 300-302’C (Zers.) erhalten.
Anal. Ber. für: C10H7N3O«.: C: 51,51; H: 3,03; N: 18,02 Gef.: C: 51,36; H: 3,06; N: 18,29.
Beispiel 41: 5-(Phenylmethylen)-2,4-imidazolidindion
Benzaldehyd (0,5 g, 5 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde zu einer Lösung von 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester (1,45 g, 6 mMoi) und 4N Natriumhydroxid (0,15 ml) in Wasser (10 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht heftig gerührt, der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit Luft getrocknet. Es ergaben sich 0,73 g (82%) 5-(Phenylmethylen)-2,4-imidazolidindion.
Eine Wiederholung der obigen Reaktion in Gegenwart von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (Spatelspitze) ergab 5-(Phenylmethylen)-2,4-imidazolidindion (0,75g, 84% Ausbeute).
Beispiel 42:
Die Reaktion des entsprechenden aromatischen Aldehyds mit einem Hydantoin-5-phosphonsäurediaiky-lester ergab die folgenden Verbindungen: (a) (Z)-1-Methyl-5-[(2-nitrophenyl)methylen ]-2,4-imidazolidin-dion ,Schmp.273-275 · C.
Anal. Ber.fur: Cu H3N3O4: C: 53,45; H: 3,67; N: 17,00. Gef.: C: 53,68; H: 3,75; N: 16,94. (b) (E)-1-Methyl-5-[(2-nitrophenyl)methylen ]-2,4-imidazoiidin-dion ,Schmp.210-213’C.
Anal. Ber. für: C11H9N3O*: C: 53,45; H: 3,67; N: 17,00. Gef.: C: 53,61; H: 3,80; N: 16,80. (c) 5-[(2-Nitro-5-hydroxyphenyl)methylen ]-2,4-imidazolidinedion- Hydrat,Schmp. 285-286 ’ C.
Anal. Ber. für: Ci0H7N3O5.0,2H2O: C: 47,52; H: 2,95; N: 16,62. Gef.: C: 47,33; H: 2,93; N: 16,75. (d) 5-[[4-(Dimethylamino)phenyl]methylen ]-2,4-imidazolidindion, Schmp. 272-277’C.
Anal. Ber. für: C12H18N3O2: C: 62,33; H: 5,67; N: 18,18. Gef.: C: 62,30; H: 5,71; N: 18,33. (e) N-[2-[(2,4- iox imidazolidin-5-ylidin )methyl]phenyl]acetamid ,Schmp.295-298’C. ~Anal. Ber. für: C12H11N3O3: C: 58,77; H: 4,52; N: 17,13. Gef.: C: 58,58; H: 4,51; N: 17,07. (f) 5-[(2,6-Dichlor phenyl)methylen }-2,4-imidazolidin -dion ,Schmp.257-259 ’ C.
Anal. Ber. für: CioHECI2N202: C: 46,73; H: 2,36; N: 10,90. Gef.: C: 46,80; H: 2,35; N: 10,87. (g) 5-[(2,4,6-Trimethoxyphenyl)methylen ]-2,4-imidazolidin-dion- Hydrat, Schmp.258-260 * C.
Anal. Ber. für: Ci3HuN205 0,15H2O: C: 55,58; H: 5,14; N: 9,90. Gef.: C: 55,19; H, 5,10; N, 9,69. (h) 5-[(2-Hydroxyphenyl)methylen ]-2,4-imidazolidindion Hydrat,Schmp. 280-282 · C.
Anal. Ber. für: Ci0H8N2O3 0,05H20: C: 58,57; H: 3,99; N: 13,66 Gef.: C: 58,38; H: 4,04; N: 13,51. (i) N-[3,4-Dimethoxy-2-[(2,4-diox-imidazolidin-5-yliden )methyl]phenyl]-2,2-dimethylpropanamid ,Schmp.227-229 ’ C.
Anal. Ber. für: C17H21N3O5: C: 58,78; H: 6,09; N: 12,10. Gef.: C: 58,53; H: 6,17; N: 11,91. (i) 5-[[5-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-nitrophenyl]methylen ]-2,4-imidazolidin-dion .Schmp. 202-203’C. Anal. Ber. für: Cu Hi 3 Na Oe: C: 52,67; H: 4,11; N: 13,17. Gef.: C: 52,37; H: 4,12; N: 12,95. (k) Z-1,1-Dimethylethy! - [4-brom -2-[(2,4-diox- imidazolidin-5-yliden )methyl]phenyl]carbamat ,Schmp.>315’C.
Anal. Ber. für: CisHuBrNsO* : C: 47,14; H: 4,22; N, 11,00 Gef.: C: 47,25; H: 4,19; N: 10,78. (l) E-1,1-,Dimethylethyl - [4-brom -2-[(2,4-diox-imidazolidin-5-yliden )methyl]phenyl]carbamat , Schmp. 235-236 ’ C (dec.).
Anal. Ber. für: CisHuBrNaO*: C: 47,14; H: 4,22; N: 11,00. Gef.: C: 47,18; H: 4,19; N: 10,84. (m) 5-[(3-Thienyl)methylen ]-2,4-imidazolidin-dion , Schmp.264-266 ’ C (Zers.).
Anal. Ber. für: C8H6N202S: C: 49,48; H: 3,12; N: 14,43. Gef. C: 49,28; H: 3,16; N: 14,20. (n) 5-[(2-Pyridinyl)methylen ]-2,4-imidazolidin-dion , Schmp. 220-223’C.
Anal. Ber. für: C9H7N302: C: 57,15; H: 3,74; N: 22,22. Gef.: C: 57,43; H: 3,76; N: 22,11. (o) N-[3,4-Dimethoxy-2-[(1 -methyl-2,4-diox-imidazolidin-5-yliden )methyl]phenyl-2,2-dimethylpropanamid , Schmp. 206-216’C.
Anal. Ber. für: C,8H23N305: C: 59,82; H: 6,42; N: 11,63. Gef.: C: 60,07; H: 6,49; N: 11,47. (p) 5-(1-Pheny!-2,2,2-trifluor ethylidene)-2,4-imidazolidinedion-Hydrat, Schmp.170-180*C.
Anal. Ber. für: CiiH7F3N202 0,05H20: C: 51,40; H: 2,79; N: 10,90. Gef.: C: 51,14; H: 2,87; N: 11,21. 16
AT 398 566 B
Die Beispiele 43 und 44 erläutern die Kupplung eines aliphatischen Aldehyds mit einem Hydantoin-5-phosphonsäuredialkylester.
Beispiel 43: 5-(2-Phenylethyliden)-2,4-imidazolidin
Natrium (0,460 g, 0,02g Atom) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphon-säurediethylester (4,72 g, 20 mMol) wurde zugesetzt. Nach 5 min wurde frisch destillierter Phenylacetaldehyd (2,0 g, 16 mMol) zugesetzt, wobei eine schwach exotherme Reaktion entstand. Nach 15 min wurde die Reaktionsmischung in eine Lösung von 1N Chlorwasserstoffsäure (-180 ml) gegossen, der feste Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Luft getrocknet. Es resultierte 5-(2-Phenylethyliden)-2,4-imidazolidindion (2,74 g, 81%)mit dem Schmp. 180-186*C als eine 2:1-Mischung der (Z):(E) Isomeren: 1H-NMR (DMSO-ds)i 3,54 (d,J = 8Hz PhCH2 des (Z)-Isomeren), 3,98 (d,J = 8Hz, PhCH2 des (E)-Isomeren, 5,57 (t,J= 8Hz, Vinylproton des (E)-Isomeren), 5,67 (t,J = 8Hz) Vinylproton des (Z)-Isomeren), 7,10 bis 7,40 (m, aromat. H) 10.35 (bs, NH) und 10.97 (bs, NH). IR (KBr) 1675 (>C = C<), 1725 und 1780 (>C = O) cm-1, m/e 203 (MH+). Anal. Ber. für: CnH,0N2O2: C: 65,34; H: 4,99; N: 13,86. Gef.: C: 65,32; H: 4,99; N: 13,75.
Beispiel 44:
Die Reaktion des entsprechenden aliphatischen Aldehyds mit einem Hydantoin-5-phosphonsäuredialky-lester ergab die folgenden Verbindungen: (a) 5-Butyliden-2,4-imidazolidin-dion-Hydrat, Schmp. 125-130 "C.
Anal. Ber. für: Ο7Ηι0Ν2Ο2 0,1H2O: C: 53,91; H: 6,60; N: 17,97. Gef.: C: 54,09; H: 6,55; N: 17,65. (b) 5-(3-Phenyl-2-propetr-yliden )-2,4-imidazolidindion-Hydrat ,Schmp.256-274 · C.
Anal. Ber. für: C12Hi0N2O2 0,05H20: C: 67,01; H: 4,74; N: 13,03. Gef.: C: 66,86; H: 4,69; N: 13,07. (c) 1-Methyl-5-(2-phenylethyliden )-2-4-imidazolidin - dion , Schmelzpunkt undeutlich.
Anal. Ber.für: Ci2Hi2N202: C: 66,66; H: 5,60; N: 12,96. Gef.: C: 66,75; H: 5,58; N: 12,92. (d) 5-Ethyliden -2,4-imidaiolidin-dion , Schmp. 274-276 °C.
Anal. Ber. für: C5H6N202: C: 47,63; H: 4,80; N: 22,22. Gef.: C: 47,34; H: 4,73; N: 22,16.
Die Beispiele 45 und 46 erläutern die Kupplung eines Ketons mit einem Hydantoin-5-phosphonsäure-dialkylester.
Beispiel 45:5-[1 -(Phenylmethyl)-4-piperidinyliden]-2,4-imida2olidindion
Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,288 g, 7 mMol) wurde in Wasser (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Ethanol (20 ml) verdünnt und 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphonsäurediethylester (1,62 g, 7 mMol) wurde zugesetzt. Nach 5 min wurde 1-Phenylmethyl-4-piperidon (1,00 g, 5 mMol) zugesetzt und die Mischung 21 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (-30 m:/ und Essigsäure (-10ml) verdünnt, im Vakuum eingeengt, mit gesättigter Natriumkarbonatlösung verdünnt, wobei ein weißer Feststoff ausfiel, der abfiltriert, luftgetrocknet und aus wässerigem Methanol umkristallisiert wurde. Es wurde 5-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyliden]-2,4-imidazolidindion (1,20 g, 83%), Schmp. 243-245 ° C (Zers.) erhalten. 1H-NMR (DMSO-ds) S 2.30-2.45 (6H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.48 (2H, s, N-CH2), 7.30 (5H, bs, aromat. H), 9.82 (1H, bs, NH) und 10.90 (1H, bs, NH). IR (KBr) 1660 (>C=C<), 1700 und 1725 (>C = 0) cm“1, m/e 272 (MH+). Anal. Ber. für: C15H17N3Q2: C: 66,41; H: 6,32; N: 15,49. Gef.: C: 66,48; H: 6,35; N: 15,51.
Beispiel 46:
Die Reaktion des entsprechenden cyclischen Ketons mit einem Hydantoin-5-phosphonsäuredialkylester ergab die folgenden Verbindungen: (a) 5-(Cyclohexyliden )-2,4-imidazolidinedion , Schmp. 253-255 * C.
Anal. Ber. für: CgHi2N202: C, 59.99; H, 6.71; N, 15.55;. Gef.: C, 59.59; H, 6.73; N, 15.41. (b) 5-(Cyclopentyliden )-2,4-imidazolidin-dion - ydrat,Schmp, 279-282 ° C.
Anal. Ber. für: C8Hi0N2O2 0.05H20: C: 57,52; H: 6,10; N: 16,77;. Gef.: C: 57,26; H: 6,07; N: 16,75.
Die Beispiele 47 und 48 zeigen die Kupplung einer alpha-Dicarbonylverbindung mit einem Hydantoin-5-phosphonsäurediealkylester. 17

Claims (8)

  1. AT 398 566 B Beispiel 47: 5-(2-Oxo-2-phenylethyliden)-2,4-imidazolidindion-Hydrat (BMY K-21588-3) Natrium (0,393 g, 0,017 gA) wurde in Ethanol (25 ml) gelöst und mit 2,4-Dioximidazolidin-5-phosphon-säurediethylester (4,04 g, 17 mMol) zersetzt. Nach 5 min wurde Phenylglyoxal-Monohydrat (2 g, 13 mMol) als Feststoff auf einmal zugesetzt. Praktisch sofort sonderte sich ein gelber NiederSchlag ab. Die Mischung wurde 30 min gerührt, mit Wasser verdünnt, filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen. Die Ansäuerung der Mutterlauge lieferte eine zweite Ausbeute, die mit der ersten verbunden und luftgetrocknet wurde. Es wurden 2,85 g 5-(2-Oxo-3-phenylethyiiden)-2,4-imidazolidindion-Hydrat (100%), Schmp. 264-266 · C (Zers), erhalten. Ή-NMR (DMSO-ds) S 6,85 (1H, s, Vinyl H) , 7,50 bis 7,10 (4H, m, aromat. H) und 8,08 (1H, d, J = 7.5Hz, aromat. H). 1R (KBr) 1675, 1740 und 1785 (C = 0) cm-1, m/e 217 (MH+). Anal. Ber. für: CnH8N203 0. 05.20: C: 60,83; H: 3,77; N: 12,91; H20, 0,42. Gef.: C: 60,65; H: 3,65; N: 12,78; H20; 0,11. Beispiel 48: Die Reaktion der entsprechenden alpha-Dicarbonylverbindung mit einem Hydantoin-5-phosphonsäure-dialkylester ergab die folgenden Verbindungen: (a) 2-(2,5- ioxo-4-imidazolidin-5-yliden )propionsäureethylester, Schmp. 143-150 'C. Anal. Ber. für: C8Hi0N2O*: C: 48,49; H: 5,09; N: 14,14;. Gef.: C: 48,09; H: 5,04; N: 13,90. (b) 5-(2-Oxocyclohexyliden )-2,4-imidazolidinedion , Schmp. 223-226 · C. Anal. Ber. für: C9HioN203: C: 55,67; H: 5,20; N: 14,43;. Gef.: C: 55,54; H: 5,14; N: 14,25. (c) 1-Methyl-5-(2-oxo-2-phenylethyliden )-2,4-imidazolidinedion ,Schmp.l64-169°C. Anal. Ber. für: Ci2Hi0N2O3: C: 62,61; H: 4,38; N: 12,17;. Gef.: C: 62,66; H: 4,36; N: 12,12. (d) a-(2,4-Dioxo-5-imidazolidinyliden)phenylessigsäureethyiester, Schmp. 140-150'C. Anal. Ber. für: Ci3Hi2N204: C: 60,00; H: 4,65; N: 10,77;. Gef.: C: 59,75; H: 4,67; N: 10,74. (e) 5-(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-indol-3-yliden )-2,4-imidazolidin-dion , Schmp. 308-310°C. Anal. Ber. für: Ci2H3N303: C: 59,27; H: 3,74; N: 17,28;. Gef.: C: 59,23; H: 3,78; N: 17,19. (f) 5-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yliden )-2,4-imidazolidin-dion ,Schmp>360 * C. Anal. Ber. für: 0ιιΗ7Ν303: C: 57,65; H: 3,08; N: 18,34;. Gef.: C: 57,61; H: 3,07; N: 18,35. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von C-5-ethylenisch ungesättigten Hydantoinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß ein aliphatischer oder aromatischer Aldehyd, ein Keton oder eine aipha-Dicarbonylver-bindung mit einem Hydantoin-5-phosphonsäuredialkylester gekuppelt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Keton ein cyclisches Keton eingesetzt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydantoin-5-phosphonsäure-dialkylester der Formel
    eingesetzt wird, worin Ri und R2 für Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und R3 für einen Alkylrest stehen. 18 AT 398 566 B
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydantoin-5-phosphonsäuredialkyle-ster der Formel I verwendet wird, worin Ri und Ffe jeweils für Wasserstoff und R3 für Ethyl stehen.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydantoin-5-phosphonsäuredialkyle-ster der Formel I verwendet wird, in welcher Ri für Wasserstoff, R2 für Methyl und R3 für Ethyl stehen.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 0,5-1,5 Mole des aliphatischen oder aromatischen Aldehyds oder Ketons oder der alpha-Dicarbonylverbindung pro Mol des Phosphonats eingesetzt werden und daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 · C bis etwa 500 C unter basischen Bedingungen während eines Zeitraums von 15 min bis 24 h durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aldehyd eingesetzt wird, der der Formel RCHO entspricht, in welcher R ausgewählt wird aus der Gruppe (a) gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe, (b) gegebenenfalls substituiertes Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkenylgruppe, (c) gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wobei einer oder mehrere Substituenten der Phenylgruppe ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, Nitro, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiertes Amin, 2-(2-Methyldioxala-no)-, 1 -Piperidino-, 1-Morpholino, 1 Pyrrolidino- oder 1-Piperazino, (d) Thienyl, (e) Pyridinyl und (f) PhC-(0)-,
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Keton verwendet wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe Ci-3-Alkyl-2-ketophenylacetat, Ci-3-Alkyl-2-keto-Ci-s-alkyl-acetat, gegebenenfalls substituiertes C^-s-Cycloalkyl, wobei einer oder mehrere der Substituenten der Cycloalkylgruppe ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und 1,2-Dioxycyclohexan, gegebenenfalls substituierten Cs-io-Alkylphenonen, wobei der Substituent der Phenylgruppe ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, Ci-s-Alkoxy oder Ci -s-Alkyl, 3-Oxindol und N-C1 -+-Alkyl-3-oxindol. 19
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