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Verfahren zur Herstellung von neuen Succinimidderivaten
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heterocyclische Aminogruppe bedeutet, und deren Salze wertvolle neue Verbindungen sind, welche in der Pharmazie z. B. in Folge ihres antiepileptischen Effektes verwendet werden können.
Diese neuen Verbindungen können vorteilhaft hergestellt werden, wenn man Verbindungen der Formel II :
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worin Rl und R2 die obgenannte Bedeutung haben, einer Mannich-Kondensation unterwirft.
Bei der Ausführung des Verfahrens der Erfindung wird Formaldehyd in Form einer wässerigen Formaldehydlösung oder in Form von Paraformaldehyd in das Reaktionsgemisch gegeben. Man kann aber auch Verbindungen verwenden, aus welchen im Reaktionsgemisch vor oder während der Reaktion Formaldehyd freigesetzt wird (z. B. Hexamethylentetramin usw.).
Die Mannichsche Reaktion wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, oder in Wasser durchgeführt. Man kann z. B. wasserfreien oder wässerigen Alkohol als Lösungsmittel verwenden. Der Temperaturbereich der Reaktion hängt von der Art der Substituenten ab und kann zwischenRaumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen. Es ist vorteilhaft, wenn man die Reaktanden bei Raumtemperatur zusammenmischt und dann das Reaktionsgemisch erwärmt.
Es ist vorteilhaft, wenn man als Ausgangsstoffe Succinimide verwendet, in welchen die Bedeutung
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von R eine Alkylgruppe ist (z. B. Methyl, Äthyl,) und R eine Alkylgruppe oder eine aromatische Gruppe bedeutet (z. B. Methyl, Äthyl, Phenyl). 2
Das Verfahren kann zweckmässig zur Herstellung von Verbindungen verwendet werden, in welchen die Bedeutung von A ein Amin mit einer am Ring substituierten Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Gruppe ist. A kann z. B. eine Dialkylamino-, Piperazin-, Indol-, Piperidin-, Ephedrin- oder Morpholinogruppe bedeuten, welche substituiert sein können.
Als Substituenten sind die Alkyl-, Alkoxy- oder Halogengruppen bzw. auf den heterocyclischen Ringen, die aromatischen Gruppen zu erwähnen.
Die Produkte können in Form von freien Basen oder zweckmässig als Salze verwertet werden. Die Salzbildung wird bekannterweise mit Mineralsäuren oder organischen Säuren durchgeführt. So können z. B. Halogenide, Sulphate, Acetate, Formiate, Citrate, Borate und Phosphate, usw. gebildet werden.
Aus den Salzen können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die entsprechenden freien Basen freigesetzt werden.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den nachfolgenden Beispielen zu finden.
Beispiel 1 :
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73 g < x''Phenyl-ct-'methyl-succinimid und 2 ml einer konz. wässerigen Formaldehydiösung werdenmit 2, 5 ml Piperidin vermischt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich. Nach etwa 30 min Kochen unter Rückfluss, werden etwa 2 ml von Formaldehyd enthaltendem Wasser abgetrieben. 10 ml 96%igen Äthanol
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dem öligenfiltriert und getrocknet wird. Es werden 4, 7 g α-Phenyl-α-methyl-N-(piperidyl-methyl)-succinimid erhalten. F: 85 - 87 C.
Die Verbindung hemmt die Spasmen welche durch Strychnin (EDso : : : 170 mg/kg Körpergewicht), Pentamethylen-tetrazol (EDso = 62 mg/kg Körpergewicht) hervorgerufen wurde, sowie den Elektroschok (ED = 195 mg/kg Körpergewicht). Die perorale Toxicität beträgt DL = 1900 mg/kg Körpergewicht (bei Mäusen).
Beispiel 2 : 4, 73 g α-Phenyl-ocmethyl-succinimid, 2, 18 ml Morpholin und 2 ml einer konz. wässerigen Formaldehydlösung werden vermischt, worauf sich das Reaktonsgemisch erwärmt. Nach 20 min Kochen unter Rückfluss werden das Wasser und das überschüssige Formaldehyd abgetrieben, worauf der ölige Rückstand
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erhalten. F : 68-7GoC.
2 g des obigen Produktes werden in 5 ml absolutem Äthanol gelöst, worauf 32 ml salzsaures Äthanol zugesetzt werden und die Lösung filtriert wird. Es werden 1, 7 g kirstallines weisses a-Phenyl-a-methyl-
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N- (morpholinyl-methyl)-succinimiddehydlösung werden vermischt, worauf die warme Lösung eine weitere Stunde lang zum Sieden erhitzt wird. Nach Abtreiben des Wassers und überschüssigen Formalins im Vakuum wird der Rückstand aus 15 ml wasserfreiemAlkohol kristallisiert. Es werden 4, 8 g α-Methyl-α-äthyl-N-(piperidyl-methyl)-succinimid erhalten. F: 48 - 50 C.
Beispiel 4 : 7, 05 g a-Methyl-a-äthyl-succinimid werden mit 4, 35 ml Morpholin und 4 ml Formalin, wie in
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ox-Methyl-ct-äthyl-N- (morpholinyl-methyl)-suc-- succinimid erhalten wird. F : 84-85 C.
Beispiel 6 : 4, 38 g a-Phenyl-succinimid, 2, 18 ml Morpholin und 2 ml konz. wässeriges Formaldehyd werden 20 min lang wie in Beispiel 3 beschrieben, umgesetzt, wobei 4, 28 g cx-Phenyl-N- (morpholinyl-me-
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thyl)-succinimid erhalten werden. F : 107 - 1080C. Aus Äthanol umkristallisiert schmilzt das Produkt bei 115-1170C.
Beispiel 7 : 4, 38 g a-Phenyl-succinimid werden mit 2, 5 ml Piperidin und 2 ml Formaldehyd, wie in Beispiel 6 beschrieben, umgesetzt, worauf 3, 69 g a-Phenyl-N- (piperidyl-methyl). succinimid erhalten werden.
F : 94 - 970C. "
Beispiel 8 : 1, 53g a-spiro-Tetramethylen-succinimid und 0, 87 g Morpholin werden mit 2 ml Formaldehyd etwa 30 min lang gekocht und wie in Beispiel 7 beschrieben aufgearbeitet, worauf 0, 45 g (F : 84 - 850C) und nach einer zweiten Behandlungsphase 0, 28 g (F : 85 - 860C) a-spiro-Tetramethylen-N -morpholinyl- - methyl-succinimid erhalten werden.
Beispiel 9 : 1, 84g a-Morpholinyl-succinimid werden mit 0,9 ml Morpholin vermischt, worauf 1 ml einer konz.
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Vacuum abgetrieben. Das zurückbleibende Öl kristallisiert nach Zusetzen von 4 bis 5 ml 96% item Alkohol. Das Rohprodukt (1, 15 g) schmilzt bei 100-1020C. Das Rohprodukt wird aus 4 ml wasserfreiem Alkohol umkristallisiert. Es werden 0, 8 g 4-Morpholinyl-N-morpholinyl-methylen-succinimid erhalten.
F : 106-1070C.
Beispiel 10 : 1,84 g α-Morpholinyl-succinimid werden, wie im Beispiel 9 beschrieben, mit 0, 9 ml Piperidin und 1 ml Formaldehyd umgesetzt. Das Rohprodukt (2,5 g) schmilzt bei 98 - 1000C und kann aus wasserfreiem Alkohol umkristallisiert werden. Es werden 1, 3 g kristallines a-Morpholinyl-N-piperidyl-me- thylen-succinimid erhalten. F = 105 - 107 C. Analyse; N% 15,13. (ber.: 14,93).
Beispiel 11 : 1, 82 g M-Piperidyl-succinimid und 0, 9 ml Morpholin werden, wie im Beispiel 9 beschrieben, mit 1 ml Formaldehyd umgesetzt. Das Rohprodukt beträgt 2, 45 g F : 1170C. Umkristallisation aus Aceton.
Es werden 1, 75 g 4-Piperidyl-N-morpholinyl-succinimid erhalten. F : 116 - 1180C.
Beispiel 12 :
1, 82 g a-Piperidyl-succinimid und 0, 9 ml Piperidin werden, wie im Beispiel 9 beschrieben, mit 1 ml Formaldehyd umgesetzt. Das Rohprodukt beträgt 2, 35 g. F : 1230C. Umkristallisation aus Aceton. Es werden insgesamt 2, 25 g α-Piperidyl-N-piperidyl-methylen-succinimid in zwei BehanÇllungsphas3n erhalten. F : 122 bzw. 123-1250C. Analyse : N% = 15, 12 (ber. : 15, 03).
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