AT206896B

AT206896B - Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Morpholinderivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: AT206896B
Application number: AT710655A
Authority: AT
Inventors: Walter Dr Otto
Original assignee: Gerot Pharmazeutika
Priority date: 1955-12-23
Filing date: 1955-12-23
Publication date: 1959-12-28

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Morpholinderivaten und ihren Salzen 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 in welcher A einen unsubstituierten oder substituierten Phenyl-oder Cycloalkylrest, Ri Acyl-, Phenacyl-, einen geraden oder verzweigten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, hydroaromatischen oder heterocyclischen Rest, R2, R3 und   R4   Wasserstoff bzw. einen geraden oder verzweigten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, hydroaromatischen oder heterocyclischen Rest bedeuten können, sowie ihren Salzen, gelangen kann, wenn man racemische oder optisch aktive (d oder   l)   Verbindungen der allgemeinen Formel II :

   
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 in welcher A,   R. s, Rg   und   R4   obige Bedeutung haben oder deren Salze, mit Kondensationsmitteln behandelt und die so gewonnenen racemischen oder optisch aktiven (d oder   l)   Morpholinderivate mit Verbindungen der allgemeinen Formel   (Ri).. x,    in welcher   R.   obige Bedeutung hat, n = 1 oder 2 sein kann und X für Halogene oder Sulfat steht, am Heterostickstoff substituiert. 



   Anschliessend können die erhaltenen Morpholinderivate erforderlichenfalls in Salze anorganischer oder organischer Säuren übergeführt werden. Die Salzbildung der erhaltenen Verbindungen kann in üblicher Weise mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. mit Schwefelsäure, Salzsäure, Weinsäure, erfolgen. 



   Die Kondensation kann mit Hilfe konzentrierter bzw. verdünnter Schwefel- oder Salzsäure durchgeführt werden. Bei Anwendung konzentrierter Säuren wird der Ausgangsstoff nach Säurezusatz bei Raumtemperatur mehrere Stunden lang stehengelassen. Bei Anwendung verdünnter Säuren, vorzugsweise verdünnter Schwefelsäure oder alkoholischer Salzsäure wird die Kondensation durch mehrstündiges Erhitzen unter Rückflusskühlung durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt je nach den Kondensationsbedingungen etwa 6 bis 12 Stunden. 



   Bei Verwendung optisch aktiver Ausgangsverbindungen hat es sich überraschend gezeigt, dass die erfindungsgemässe Kondensation den Drehsinn der optisch aktiven (d oder   l)   Ausgangsverbindung ändert. So erhält man beispielsweise aus dem linksdrehenden N-Oxyäthylnorephedrin das rechtsdrehende   2-Phenyl-3-methylmorpholin   und aus dem rechtsdrehenden N-Oxyäthylnorephedrin das linksdrehende 2-Phenyl-3-methylmorpholin. 



   Die Substitution am Heterostickstoff beeinflusst den Drehsinn nicht. 



   Zur Substitution der erhaltenen Morpholinderivate am Heterostickstoff verwendet man beispielsweise Dialkylsulfat, Alkyl-, Aryl-, Aralkylhalogenide sowie Acyl- bzw. Phenacylhalogenide. 



   Bei der Umsetzung mit Alkyl-, Aryl- bzw. 



  Aralkylhalogeniden wird vorzugsweise ein Säureakzeptor eingesetzt, um die intermediär sich bildende Halogenwasserstoffsäure zu binden. Säureakzeptor kann die basische Ausgangsverbindung selbst sein ; man setzt diese dann im Überschuss, vorzugsweise doppelt molar ein. Man kann aber auch andere Basen wie beispielsweise Pyridin u. a. hinzufügen, wobei diese Basen gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können. 

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   DieoptimaleReaktionstemperatur liegt zwischen 30 und   600 C.   Typische Vertreter der Verbindungsgruppe (II) sind : racemisches oder optisch 
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 äthyl-noradrenalin. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen, neuen racemischen oder optisch aktiven (d oder   1)   Morpholinderivate und ihre Salze finden als Heilmittel Verwendung. Die Erfindung soll durch die nachfolgenden Beispiele kurz erläutert, jedoch nicht eingeschränkt werden. 



   Beispiel 1 : 60 g racemisches N-Oxyäthyl-   norephedrin-Hydrochlorid,   hergestellt aus Norephedrin und Äthylenchlorhydrin, werden langsam in 80 cm3 Schwefelsäure konz. eingetragen. Man lässt 12 Stunden stehen, giesst auf Eis und macht mit Natronlauge alkalisch. Die Base wird in Äther aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und die Base im Wasserstrahlvakuum fraktioniert. 



  Kp10 mm = 135  C. Ausbeute: 48 g racemisches 2-Phenyl-3-methyl-morpholin, d. s. 90% d. Th. 



   40 g racemisches 2-Phenyl-3-methyl-morpholin werden in 100 cm3 Xylol gelöst und 16 g Methyljodid in 100 cm3 Xylol langsam zutropfen gelassen. Man erwärmt auf 50   C. Alsbald scheiden sich weisse Kristalle ab. Man belässt noch 2 Stunden bei dieser Temperatur und filtriert nach dem Erkalten. Der Rückstand ist reines racemisches 2-Phenyl-3-methyl-morpholin-Hydrojodid. Das 
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   Das Pikrat schmilzt bei 198 C. 



   Beispiel 2 : 17, 9 g rac. 2-Phenyl-3-methylmorpholin, hergestellt nach Beispiel   1,   werden in 35   cm3   absolutem Alkohol gelöst und 14 g Dimethylsulfat bei   40#50 C   tropfenweise hinzugefügt. Bei gleicher Temperatur wird noch 4 Stunden gerührt. Der Alkohol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Natronlauge alkalisch gemacht und ausgeäthert. Das rohe rac. 2-Phenyl- 
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   4-dimethylmorpholin90% d. Th.
Das Pikrat schmilzt bei 198   C. 
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<tb> 
<tb> 



  C <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 31% <SEP> C <SEP> gef. <SEP> ze
<tb> N <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 13, <SEP> 30os <SEP> N <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 13, <SEP> 250 <SEP> ;, <SEP> 
<tb> H <SEP> ber. <SEP> ze <SEP> H <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 84 <SEP> o. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 3 : 11, 6 g rac. 2-Phenyl-3-methylmorpholin, hergestellt nach Beispiel   1,   werden mit 13 g Phenacylbromid vermischt. Es bildet sich unter Erwärmung eine klare hellbraune Schmelze. Man erwärmt zur Vollendung der Reaktion noch eine halbe. Stunde am Wasserbad. 



  Man kristallisiert aus Alkohol um und erhält 15, 5 g rac. 2-Phenyl-3-methyl-4-phenacylmorpholin-Hydrobromid, d. s. 63%   d.   Th. 



  Smp.   =242 C.   
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<tb> 
<tb> 



  Br <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 21, <SEP> 25% <SEP> Br <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 21, <SEP> 20% <SEP> 
<tb> N <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 72% <SEP> N <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 63% <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 4 : 90 g d-Norephedrin und 50g Äthylenchlorhydrin in 650 cm3 Xylol werden 13 Stunden am   Rückfluss   erhitzt. Es bildet sich in nahezu quantitativer Ausbeute d-N-Oxyäthylnorephedrinchlorhydrat. Dieses wird abgesaugt, getrocknet und ohne weitere Reinigung mit 140 cm3 Schwefelsäure konz. versetzt, und analog Beispiel 1 weiterbehandelt und aufgearbeitet. 



  Ausbeute an linksdrehendem 2-Phenyl-3-methylmorpholin   : 78, 7 g,   d. s. 75% d. Th. 



    Kp mm   = 124-125   C ;   Hydrochlorid   F. =   
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     C ;ber. :   N = 7,90%, gef.: N = 7,86%. 



   Beispiel 5 : 40 g rechtsdrehendes 2-Phenyl-3methyl-morpholin (hergestellt gemäss Beispiel 4 durch Kondensation von linksdrehendem N-Oxy- äthyl-norephedrin mit konzentrierter Schwefelsäure) wird analog Beispiel 1 mit 16 g Methyljodid umgesetzt. 

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Claims

Ausbeute : 22, 5 g rechtsdrehendes 2-Phenyl-3, 4- EMI2.7 () d. Th. ; Kpll =+35, 72% PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven (d oder 1) Morpholinderivaten der allgemeinen Formel EMI2.8 in welcher A einen unsubstituierten oder substituierten Phenyl-oder Cycloalkylrest, Ri Acyl-, Phenacyl-, einen geraden oder verzweigten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, hydroaromatischen oder heterocyclischen Rest, R2, R3 und R, Wasserstoff bzw.

einen geraden oder verzweigten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, hydroaromatischen oder heterocyclischen Rest bedeuten können sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man racemische oder optisch aktive (d oder 1) Verbindungen der allgemeinen Formel EMI2.9 in welcher A, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben oder deren Salze, mit konzentrierten oder verdünnten Säuren als Kondensationsmittel behandelt und die so erhaltenen racemischen oder <Desc/Clms Page number 3> optisch aktiven (d oder 1) Morpholinderivate mit Verbindungen der allgemeinen Formel (Pl) n- X, in welcher R obige Bedeutung hat, n = 1 oder 2 sein kann und X für Halogene oder Sulfat steht,

umsetzt und sodann erwärmt sowie gegebenenfalls anschliessend mit anorganischen oder organischen Säuren die entsprechenden Salze bildet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation mit konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur und mehrstündiges Stehenlassen bewirkt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation mit verdünnten Säuren, vorzugsweise Schwefelsäure, durch mehrstündiges Erhitzen am Rückflusskühler bewirkt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als verdünnte Säure eine alkoholische Säure verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der N-Substitution mit Alkyl-, Aryl- und Aralkylhalogeniden die Umsetzung in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Säureakzeptor die basische Ausgangsverbindung im Überschuss, vorzugsweise doppelt molar, eingesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Säureakzeptor eine andere Base, vorzugsweise Pyridin, eingesetzt wird.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung racemisches oder optisch aktives (d oder 1) N-Oxyäthylnorephedrin verwendet.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung racemisches oder optisch aktives (d oder l) N-Oxyäthyl-noradrenalin verwendet.