DE1249281B - - Google Patents

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DE1249281B
DE1249281B DENDAT1249281D DE1249281DA DE1249281B DE 1249281 B DE1249281 B DE 1249281B DE NDAT1249281 D DENDAT1249281 D DE NDAT1249281D DE 1249281D A DE1249281D A DE 1249281DA DE 1249281 B DE1249281 B DE 1249281B
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hcl
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WTWWt PATENTAMT Int. Cl.:
C07d
PATENTSCHRIFT
A61 k
DeutscheKl.: 12 ρ-7/01
30 h- 2/36
Nummer: 1249 281
Aktenzeichen: F 42147IV d/12 ρ Anmeldetag: 28. Februar 1964 Auslegetag: ■ 7. September 1967 Ausgabetag: 28. März 1968 Patentschrift stimmt mit der Auslegeschrift überein
Chinazolon-(4)-Verbindungen sind in letzter Zeit als Sedativa bekanntgeworden, so das 2-Methyl-3 - (2' - methyl - phenyl) - chinazolon - (4) (»Therapie«, Bd. 13,1958, S. 30 bis 45). Weiterhin sind Chinazolonderivate beschrieben worden, die antikonvulsiv wirk- sam sind (»Journal of Pharmacy and Pharmacology«, Bd. 12, 1960, S. 501).
Es wurde bereits vorgeschlagen (vgl. die nicht vorveröffentlichte deutsche Auslegeschrift 1 231 705), sedativ und analgetisch wirksame 2,3-substituierte Chinazolon-(4)-derivate, die im Benzolkern durch ein Halogenatom substituiert sind, herzustellen.
Es wurde nun gefunden, daß man auch zu wertvollen Arzneimitteln gelangt, die sich insbesondere durch analgetische und gleichzeitig sedative Wirkungen auszeichnen, wenn man die unten bezeichneten 2,3-substituierten Chinazolon-(4)-derivate, die im Benzolkern durch eine Alkoxygruppe substituiert sind, herstellt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,3-substituierten Chinazolon-(4)-derivaten der allgemeinen Formel I
R4
T vInJ-(CH3)»-)
R3-
in der Ri ein Wasserstoffatom, eine AIkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppc oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, R2 und R3Jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 2 KohlenstofFatome aufweist, oder Ra und R3 gemeinsam mit dem sie bindenden Stickstoffatom einen 2,2-Dimethyltrimethyleniminorest oder einen gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder eine Imino- oder Methyliminogruppe im Ring enthaltenden heterocyclischen Ring bedeuten, R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II a O
R4
Y- C — NH — Ri
^J- N-C-(CH2)n-Cl H O
IIa
Verfahren zur Herstellung
von 2,3-substituierten Chinazolon-(4)-derivaten
Patentiert für: Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft,
vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.
Als Erfinder benannt:
Dr. Heinrich Ruschig, Bad Soden (Taunus); Dr. Hans Hilmer, Frankfurt/M.-Höchst
in der Ri, R4 und « die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel II b
H — N
R2\
IIb
in der Ra und Ra die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II
C-NH-R1
C-(CH2)tl-N
in der Ri bis R4 und κ die angegebenen Bedeutungen haben, bei erhöhter Temperatur einer innermolekularen Kondensation unterwirft und, falls Ri für Wasserstoff steht, die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls entsprechend der Definition für Ri alkyliert bzw. aryltert oder b) eine Anthranilsäure der allgemeinen Formel III
in der Ri die angegebene Bedeutung hat, oder einen reaktionsfähigen Ester einer solchen Ver-
«03 RH/47«
bindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, V oder VI
h2n I
C — (CHs)» — N
IV
R3
n = c- (chi),,—n( ) v xR:»-"''
HN
15
II /RsN C-(CHa)e-NC j I xR3.-'
Vl
in der Y eine Amino- oder niedrigmolekulare AIkoxygruppe bedeutet, bei erhöhter Temperatur umsetzt und gegebenenfalls in die so erhaltene Verbindung durch Alkylierung bzw. Ary- Iierung den Rest Ri einführt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder einen reaktionsfähigen Ester einer solchen Verbindung mit einem Halogenalkylimidsäureester der allgemeinen Formel VII
HN '
II
C-(CHi)n-Hal R3O
VIT
worin R5 für eine niedrigmolekularc AIkylgruppe steht, zu einem ω-Halogenalkylchinazolon der allgemeinen Formel VIII
Ri--
n — h
VIII
,/-(CH2)ff-HaI
durch Erhitzen kondensiert, anschließend die Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel II b umsetzt, gegebenenfalls in die so erhaltene Verbindung durch Alkylierung bzw. Arylierung den Rest Ri einfährt
und gegebenenfalls die nach a) bis c) erhaltenen Produkte mit entsprechenden Säuren in die Salze überfuhrt.
Die erste Stufe des Verfahrens nach a), die Umsetzung der betreffenden 2-(fj-Chloracylamino)-benzoesäurealkylamidderivate der allgemeinen Formel II a mit einem Amin der Formel II b, wird gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, und gegebenenfalls bei erhöhtem Druck durchgeführt. ■ Als basische Reaktionspartner der allgemeinen Formel II b kommen z, B. Dimethylamin, Diathylamin, Di-n-propylamin, Di-isopropylamin, Di-n-bu- tylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin7 N-Methylpiperazin, Morpholin, 2,2-Dimethyltrimethylenimin und Hexamethylenimin in Betracht.
Die innermolekulare Kondensation nach der zweiten Stufe des Verfahrens a) wird entweder durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II über den Schmelzpunkt, vorzugsweise auf Temperaturen zwischen 180 und 250°C, oder durch Erhitzen auf 60 bis 140° C mit stark basischen Mitteln, wie Alkalilaugen, Alkoholaten oder organischen Basen, wie Piperidin, in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Die Kondensation nach dem Verfahren b) erfolgt beim Erhitzen der Ausgangsstoffe auf Temperaturen zwischen 160 und 180°C, vorzugsweise bei Verwendung von Amiden oder Nitrilen bei 120 bis 180°C und bei Verwendung von Imidsäureestern oder Amidinen bei 60 bis 120°C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. einem niedrigmolekularen Alkohol, und zweckmäßig bei dessen Siedetemperatur.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV kommen z. B. folgende Amide in Betracht: Piperidinoacetamid, Morpholinoacetamid, Pyrrolidinoacetamid, N-Methylpiperazinoacetamid, /?-Piperidinopropionamid, 2,2 - Dimethyl - trimethyleniminoacetamid (2,2-Dimethylacetidinoacetamid) und y-Dimethyl-aminobuttersäureamid,
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI kommen z. B. folgende Imidsäureester in Frage:
Piperidinoacetimidsäureäthylester, Morpholinoacetimidsäureäthylester, Pyrrolidinoacetimidsäureäthylester, N-Methylpiperazinoacetimidsäureäthylester, ^-Piperidinopropionimidsäureäthylester, 2,2-Dimethyl-trimethyleniminoacetimidsäure-
methylester und y-Dimethylaminobutterimidsäureäthylester.
Ferner können die diesen Verbindungen entsprechenden Nitrile der allgemeinen Formel V oder Amidine der allgemeinen Formel VI eingesetzt werden.
Die ringschließende Kondensation nach dem Verfahren c) erfolgt durch Erhitzen der Ausgangsstoffe auf Temperaturen zwischen 60 und 120°C, gege benenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. einem niedrig- molekularen Alkohol, und zweckmäßig bei dessen Siedetemperatur. Der anschließende Austausch des Halogenatoms gegen die basische Gruppe erfolgt zweckmäßig unter Zusatz eines Uberschusses des betreffenden Amins bzw. eines anderen basischen, halogenwasserstoffbindenden Mittels.
Die Verfahrenserzeugnisse können mit Hilfe von physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze über- geführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt:
Essig-, Propion-, Milch-, Glycol-, Glucon-, Malein-, Bernstein-, Wein-, Benzoe-, Salicyl-, Zitronen-, Acetur-, Oxäthansulfon- oder Athylendiamintetraessigsäure.
Die Verfahrensprodukte können als Arzneimittel gebraucht werden, die sich insbesondere durch ihre analgetische Wirkung auszeichnen. So zeigt beispielsweise das nach der Erfindung hergestellte 2-DimethyIaminomethyl-3-methyl-6-äthoxychinazo-
lon-(4)-hydrochlorid eine analgetische Wirkung, die der des bekannten 4-Dimethylamino-l-phenyl-2,3-dimethylpyrazolons-(5) (A) gleichkommt. Darüber hinaus besitzen die Verfahrenserzeugnisse eine deutlich sedative Wirkung, die der genannten bekannten Verbindung nicht zukommt, aber für die Anwendung in analgetischen Arzneimitteln sehr erwünscht ist. Das bekannte 2-Methyl-3-(2'-methylphenyl)-chinazolon-(4) (B) wirkt nicht analgetisch. Die analgetische Wirkung wurde an Mäusen nach der Brennstrahlmethode von S. Gross (»Helv. Physiol. Acta«, Bd. 5, 1947, S. C 31) geprüft, während die sedative Wirkung an durch Desoxyephedrin erregten Mäusen festgestellt wurde.
Beispiel R1 Rj η Rl'
/
N
\
R1 		Analgetische
Wirkung
Reaktionszeit
in Sekunden
50 mg/kg 		Sedative
Wir
kung*)
50 mg/kg 		Toxizität (i. p.)
mg/kg**)
%
7 -CH3 7 OC3H5 1 -N(CH3)a 7,0/10,7 60 300mg: 4/4
8 -CH3 6 OC2H5 1 -N(CH3)2 5,5/15,2 63 500 mg: 1/4
9 — CHs-C9H3 6 OC2H5 i -N, Iy-CH3 6,3/10,7 70 300 mg: 3/4
Vergleichs
substanz B		 55 500 mg: 0/4
Vergleichs-
subs'anz A		 6,0 / 7,5 300 mg: 7/10
*) Prozentuale Abnahme der durch Desoxyephedrin induzierten erhöhten Motilität gegenüber Desoxyephcdrinkontrollcn. **) Zähler des Bruches: tote Tiere, Nenner des Bri'cnes: Gesamtzahl der eingesetzten Tiere.
Beispiel 1
2-(N-Methylpiperazinomethyl)-3-methyl-6-äthoxychinazolon-(4)-dihydrochlorid
45 g (0,135 Mol) 5-Äthoxy-2-(N-methylpiperazinoacetylamino) - benzoesäuremethylamid (hergestellt durch Umsetzung von 1 Mol 5-Äthoxy-2-chloracetylamino-benzoesäuremethylamid mit 2 bis 3 Mol N-Methylpiperazin) werden in 150 ml Äthanol gelöst, mit 75 ml 2 η-Natronlauge versetzt und 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die noch heiße Lösung wird mit Aktivkohle geklärt und im Vakuum eingeengt, bis gerade keine Trübung auftritt. Das nach der Abkühlung ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei IOO0C getrocknet. Es wird so eine Base vom Schmelzpunkt 148,5 bis 149,5°C erhalten, die durch Auflösen in wäßriger Salzsäure und Fällen mit Aceton ins Dihydrochlorid1 das bei 229 bis 231°C unter Zersetzung schmilzt, übergeführt wird. Ausbeute: 77%.
Beispiel 2
2-Dimethylaminomethyl-3-methyl-6-n-propoxychinazoton-(4)-hydrochlorid
50
Das durch Umsetzung von 57,1 g (0,2 Mol) 5-n-Propoxy-2-chtoracetylamino-.benzoesäuremethylamid mit überschüssiger äthanolischer Dimethylaminlösung gewonnene öl wird in 300 ml Äthanol gelöst. Es werden 150 ml 2 η-Natronlauge hinzugefügt und 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird mit Aktivkohle geklärt und im Vakuum das Äthanol abdestilliert. Das ausgeschiedene öl wird in Methylenchlorid aufgenommen, und die Methylenchloridlösung mit Aktivkohle geklärt. Der nach Abdestillation des Methylenchlorids verbleibende. Rückstand wird in 400 ml Wasser aufgeschlämmt und konzentrierte Salzsäure hinzugefügt, bis' alles in Lösung gegangen ist. Der pH-Wert wird durch Zusatz von verdünntem Ammoniak auf 6 eingestellt. Nach Klärung, mit Aktivkohle wird langsam unter ■ Rühren verdünntes Ammoniak eingetropft. Die auskristallisierte Base schmilzt bei 64 bis 65,5°C und wird durch Lösen in Äther und Fällen mit ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid übergeführt. Das Hydrochlorid wird unter Verwendung von Aktivkohle aus Wasser—Aceton umkristallisiert und schmilzt unter Zersetzung bei 189 bis 190°C. Ausbeute: 62%.
Beispiel 3
2-Dimethylaminomethyl-3-benzyl-6-n-propoxychinazolon-(4)-hydrochlorid
46,2 g (0,125 Mol) 5-n-Propoxy-2-dimethylaminoacetylamino-benzoesäurebenzylamid werden im Wasserstrahlvakuum 1,5 Stunden auf 220 bis 225°C erhitzt. Die Schmelze wird im Vakuum auf 150° C abgekühlt, in 150 ml Xylol gelöst, mit Aktivkohle geklärt und das Filtrat mit Eis gekühlt. Die Kristallisation wird vollständig durch Zugabe von 150 ml Petroläther. Die erhaltene Base wird aus 60%igem Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 110 bis Ill0C Die Base wird in 50 ml Äthanol aufgeschlämmt und durch Hinzufügen von äthanolischer Salzsäure in Lösung gebracht. Nach Zugabe von Äther kristallisiert das bei 216 bis 218°C unter Zersetzung schmelzende Hydrochlorid aus. Ausbeute: 40%.
Beispiel 4
2-Diäthylaminomethyl-3-methyl-6-äthoxychinazolon-(4)-hydrochlorid
28,4 g (0,0925 Mol) 2 - Diäthyfaminoacetamino-5-äthoxybenzoesäuremethylamid werden mit einer Mischung aus 200 ml Äthanol und 100 m!.2 n-Natronlauge 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die noch heiße Lösung wird mit Kohle geklärt und im Vakuum vom Äthanol befreit. Den Rückstand versetzt man mit Wasser, zieht mit Methylenchlorid aus, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und destilliert das Methylenchlorid nach Entwässern mit Natriumsulfat ab. Das erhaltene öl erstarrt beim

Claims (1)

  1. Stehenlassen und wird aus 300 ml Petroläther umkristallisiert. Man erhält 15,3 g Base mit dem Schmelzpunkt 84,5 bis 86,5°C, die Base wird durch Behandeln mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute: 15,2 g (50,4n/o); F. 181 bis 183 0C unter Zersetzung.
    Analog wurden hergestellt:
    2 - Dimethylaminomethyl - 3 - methyl - 6 - methoxychinazolon-(4): F. 120 bis 121°C; Hydrochlorid: F. etwa 230°C (Zersetzung); Ausbeute: 76°/«;
    2 - (ß - Diäthylaminoäthyl) - 3 - methyl - 6 - äthoxychinazolon-(4): F. 66,5 bis 68,5° C; Dihydrochlorid: F. etwa 141 °C (Zersetzung); Ausbeute: 33%;
    2-(^-Diäthylaminoäthyl)-3-äthyl-6-äthoxychinazo lon-(4)-dihydrochlorid: 30,6%.
    15
    F. 151 bis 153°C; Ausbeute:
    Beispiel 5
    2-DiäthyIaminomethyl-3-äthyl-6-äthoxychinazol on-(4)-hydrochlorid
    28 g (0,0872 Mol) 2 - Diäthylaminoacetamino-5-äthoxybenzoesäureäthylamid werden im Vakuum destilliert, wobei die Wasserabspaltung erfolgt. Kp.o.i 173 bis 175°C. Es werden 23,4g Base mit einem Schmelzpunkt von 52,5 bis 54°C erhalten; die Base wird in Aceton mit Salzsäure ins Hydrochlorid übergeführt. Die Ausbeute beträgt 23,2 g (78,1%); F. 196 bis 198°C (Zersetzung).
    Analog den Beispielen 1 bis 3 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel
    N-R1
    Rrj-
    Bei
    spiel     Herstel
    lung
    analog
    Beispiel     R. Ri R F. der Base
    "C     Zusammen
    setzung des
    Salzes     F. des Salzes
    (Zersetzung)
    0C     6 1 Methyl- 7-Äthoxy- N-Methylpiperazinomethyl- 133 bis 134,5 2 HCl · H2O 247 bis 248 7 2 Methyl- 7-Äthoxy- Dimethylaminomethyl- 117,5 bis 118,5 HCl 245 bis 246 8 1 Methyl- 6-Äthoxy- Dimethylarninomethyl- 95,5 bis 96,5 HCl 215 bis 216 9 1 Benzyl- 6-Äthoxy- N -Meth ylpiperazinomethyl- 153 bis 154 2 HCl ■ H2O ab 196 10 3 Benzyl- 6-Äthoxy- Dirnethylarnmomethyl- 90,5 bis 93 ' HCl ■ 2 H2O ab 120 11 2 Methyl- 6-n-Propoxy- N-Methylpiperazinomethyl- 102 bis 103,5 2 HCl - H2O 224 bis 226
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2,3-substituierten ChinazoIon-(4)-derivaten der allgemeinen Formel I
    O
    R-i
    N-R1
    RiN
    Sv A n^- (CHi),, -N\ y
    50
    in der Rj ein Wasserstoffatom, eine AIkylgruppc mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, R* und R3 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist, oder R2 und R3 gemeinsam mit dem sie bindenden Stickstoffatom einen 2,2-Dimethyltrimethyleniminorest oder einen gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder eine Imino- oder Methyliminogruppe im Ring enthaltenden heterocyclischen Ring bedeuten, Ri eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und π die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II a O
    R'" \Af-C-(CHs)e· H O
    in der Rj, R4 und η die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel II b
    NH-R1
    II a
    Cl
    H — Νχ 1
    IIb
    in der Rs und R3 die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II
    R1
    NH — Ri
    - (CH2)n — N-
    R2^
    R3--'
    in der Ri bis R4 und η die angegebenen Bedeutungen haben, bei erhöhter Temperatur einer innermolekularen Kondensation unterwirft und, falls Ri für Wasserstoff steht, die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls entsprechend der Definition für Ri alkyliert bzw. aryliert oder b) eine Anthranilsäure der allgemeinen Formel III
    /V- COOH R4 4-
    V^nh2
    10
    III
    in der R4 die angegebene Bedeutung hat, oder einen reaktionsfähigen Ester einer solchen Verbindung mit einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln TV, V oder VI
    15
    H2N
    C-(CH8)n-Ni j IV
    II xRa^ O
    /RtfN
    /RsN
    ^C-(CHa)n-N< ) V XRS-/
    HN
    II /R2N C-(CH2)n-NC j VI
    25
    30
    35
    in der Y eine Amino- oder niedrigmolekulare Alkoxygruppe bedeutet, bei erhöhter Temperatur umsetzt und gegebenenfalls in die so erhaltene Verbindung durch Alkylierung bzw. Arylicrung den Rest Ri einführt oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IH oder einen reaktionsfähigen Ester einer solchen Verbindung mit einem Halogenalkylinüdsäureester der allgemeinen Formel VII
    HN
    RsO
    C-(CH2)n-Hal
    VII
    worin R5 für eine niedrigmolekulare AIkylgruppe steht, zu einem ω-Halogenalkylchinazolon der allgemeinen Formel VIII
    f Y N — H R4--
    VIII
    J^-(CH8)e-HaI
    durch Erhitzen kondensiert, anschließend die Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel II b umsetzt, gegebenenfalls in die so erhaltene Verbindung durch Alkylierung bzw. Arylierung den Rest Ri einführt
    und gegebenenfalls die nach a) bis c) erhaltenen Produkte mit entsprechenden Säuren in die Salze überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Indische Patentschrift Nr. 66 290;
    Rodd1 »Chemistry of Carbon Compounds«, Bd. IV b, 1959, S. 1300;
    »Acta Chimica sinica«, Bd. 23, 1957, S. 112 bis 116, ref. in »Chemisches Zentralblatt«, 1964, 17-0911;
    »Chemische Berichte«, Bd. 95, 1962, S. 3042 bis 3047, und Bd. 96, 1963, S. 1218 bis 1220.
    709 640/53) *. «7 @ BundeHlruckeMi Berlin m 531/47»
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