DE2128941A1

DE2128941A1 - Neue Derivate des 2 Amino 5 Chlor Thiazols

Info

Publication number: DE2128941A1
Application number: DE19712128941
Authority: DE
Inventors: Georges Thillay Guillot Jean Claude Eaubonne Passedouet Henri Maisons Laffitte Wetroff, (Frankreich) P
Original assignee: Societe Meile Bezons, Saint Leger Les Meile, Deux Sevres (Frankreich)
Priority date: 1970-06-11
Filing date: 1971-06-11
Publication date: 1971-12-16
Also published as: ES392093A1; FR2092714B1; JPS504664B1; ES392094A1; FR2092714A1; GB1355718A

Description

Dr. Karl Th. Hegel Patentanwalt

Telefon 39 62 OS

Postscheckkonto: Hamburg 291220 Bank: Dresdner Bank AQ., 3 ai3 897 Teiegramm-Adresae! Doellnerpatent

SOOO Hamburg 5O 9. Juni 1971

Grosse BerostraBe 223 Dr. He/ Le

Mappe: H 1828

Societe MELLE-BEZONS

79 Saint-Leger-Les-Melle (Deux-Sevres) Frankreich.

Neue Derivate des 2-Amino-5-Ch.lor-Ihiazols

Die Erfindung bezieht sich, auf neue Verbindungen mit therapeutischen Eigenschaften, nämlich. Abkömmlinge des 2-Amino-5-Chlor-Ihiazols der allgemeinen Formel

In- dieser bedeutet X Sauerstoff oder 2 Wasserstoffatome. R und H¹, die identisch, oder voneinander verschieden sein können,stellen Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aralkyl-, eine heterozyklische Gruppe oder eine durch, einen Heterozyklus substituierte Alkylgruppe dar.

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R und R'. können auch die beiden Enden des gleichen Rings oder

Kerns "bedeuten, der das stickstoff atom, das sich am Ende der Kette befindet, enthält und so einen stickstoffhaltigen heterozyklischen Ring bildet. Dabei können die Gruppen R und/oder R¹ oder der stickstoffhaltige Heterozyklus, den die Gruppen R und R¹ mit dem 3tickstoffatom am Ende der Kette bilden, ein oder mehrere Substituenten tragen, insbesondere aber ohne Beschränkung hierauf Alkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppen oder HaIogenatome. Wenn R und/oder R' heterozyklische Gruppen darstellen, können sie mehr als ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel/enthalten. Wenn R und R¹ die beiden Enden des gleichen Rings oder Kerns darstellen, der das Stickstoffatom am Ende der Kette enthält, so kann dieser Kern oder Ring mindestens ein weiteres Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten.

Im besonderen körnen R und/oder R¹ gegebenenfalls gemeinsam mit dem Stickstoffatom am Ende der Eette eine der folgenden Gruppen darstellen oder bilden: Methyl, Äthyl,. Isopropyl, EFormalbutyl, sekundäres Butyl, Hydroxyäthyl, Methoxyäthyl, Hethoxypropyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, 2-Ihiazolyl, 5-Chlor-2-0}hiazo-IyI, Piperidyl, Piperazinyl, IT'-(hydroxyäthyl )Pip er azinyl, Phenylpiperazinyl, IT- £(5-Chlor-2-Thiazolyl) 2-Aminoäthyll Piperazinyl, If- rN-(5-Chlor-2-Thiazolyl)Acetamido J Piperazinyl, Morpholinyl und Methylmorpholinyl.

Je nach der Natur der Gruppen R und R¹ kann es sich beispielsweise um Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen J?ormel handeln, in denen die Substituenten am Stickstoffatom am Ende der Kette, die die Gruppen R und R¹ tragen, Kombinationen wie die folgenden bilden: Dimethyl, Diäthyl, Diisopropyl, Monoathyl, Monoisopropyl, Methyl + ÜTormalbutyl, Mono-sekundäres-Butyl, Bis-Hydroxyäthyl, Monohydroxyäthyl, Methyl + Hydroxyäthyl, Mono-2-Methoxyäthyl, Mono-3-Methoxypropyl, Monobenzyl, Mono-2-Phenyläthyl, Mono-3-Phenylpropyl, Mono-2-Thiazolyl, Mono-5-Ghlor-

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BAD ORiGfNAL

2-Ihiazolyl, Piperidyl, Piperazinyl, H-Hydroxyäthyl-Piperazinyl, 4-Phenylpiperazinyl, H¹- [^-Ohlor-2-Thiazolyl)2-AiiinoäthylJ Piperazinyl, H-¹- [li-(5-0hlor-2-Thiazolyl)Acetamidol Piperazinyl, Morpholinyl, 2-Methylmorpholinyl.

Sie Verbindungen gemäß der Erfindung, in denen C(Z) die Carbonylgruppe CO bedeutet, können im einzelnen durch Umsetzung von 2-Chloracetamido-5-Chlorthiazol mit einem geeigneten Ami η der Formel B-HH-E¹ hergestellt werden, wobei E und E¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen. Sas Amin wird vorzugsweise etwa in doppelter stöchiometrischer Menge oder sogar darüber hinaus zum Einsatz gebracht. Mindestens ein Teil des überschüssigen Amins dient dazu, den bei der Reaktion in Freiheit gesetzten Chlorwasserstoff zu binden

ir jji j\

Cl-|[ JÜSH-QD_CH_O01 + 2 HK''

U ι E E > ⁰¹II jHäH-OHJH^ _t + HN^ HCl

Zum Binden oder Neutralisieren des Chlorwasserstoff können auch alkalische Säurebinder, die sonst nicht reagieren, benutzt werden, beispielsweise edbweder ein tertiäres Amin, wie Sriäthylamin, oder ein Alkalicarbonat, w£e z.B. Kaliumcarbonat.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung, in denen die Gruppe C(Z) die Methylengruppe OH^ darstellt, können im einzelnen durch Umsetzung von 2-Amino-5-Chlorthiazol mit dem passenden Chloräthylamin hergestellt werden. In derartigen Fällen ist das erhaltene Erzeugnis im allgemeinen genügend basisch, um zur Aufnahme -4—

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des bei der Eeaktion in Freiheit gesetzten Chlorwasserstoffs zu dienen, beispielsweise nach der Formel

+ClCH,-

Bei Anwendung der üblichen Verfahren können Varianten in die oben angegebenen Herstellungsverfahren eingeführt werden, die lediglich zur Erläuterungjaber nicht zur Begrenzung der Erfindung die- - . es ■ * -

nen. So kann beispielsweise bei Erzeugnissen, bei denen Ί. Sauerstoff bedeutet, möglich sein, zunächst nach üblichen Verfahren das substituierte Glycinylchlorid herzustellen, das fol- * gende Pormel besitztr

uttLdann dieses Chlorid mit 2-AiBino-5-Ghlor-2?hiazol zur Eeaktion zu bringen.

Es ist auch möglich, Verbindungen,in denen Σ Wasserstoff be-

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deutet, dadurch, zu erhalten, daß man zunächst nach üblichen Verfahren N- |j2-(Hydroxyäthylamino)J 5-Chlor-Thiazol herstellt und dann dieses nach ebenfalls üblichen Verfahren in IST-[2-(2-Ghloräthyl)Amiiioj 5-Chlorthiazol umwandelt und diese letztere Verbindung mit einem überschuss an. einem passenden Amin der Formel E-HH-E¹ reagieren läßt.

, In physiologischer Hinsicht sind die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung durch eine geringe iDoxizität und eine gute Magenverträglichkeit gekennzeichnet,·die ihre therapeutische Verwendung gestattet. In therapeutischer Hinsicht haben sie insbesondere sedative und analgetische Eigenschaften, sie können als Iranquillizer dienen. Bevorzugt werden sie jedoch als Äntzündungswidrige Mittel angewendet.

Es kommt häufig vor, daß die entzündungswidrigen Mittel, die zu anderen chemischen Verbindungsklassen gehören, an dem Nachteil einer schlechten Magenverträglichkeit leiden. Einige von ihnen verursachen sogar Magengeschwüre, was entsprechende Vorsichtsmaßnahmen erfordert und ihre klinische Anwendung einschränkt.

Serstellunftsbeispi ele ,

Beispiel 1

Herstellung des Hydrochlorids von 5-0hlor-2-Biäthylami»Qacetamiaothiazol der- folgenden Formel

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15 Gramm 2-Chloraoetaniid-g-Chior-IEhiazol, entsprechend 71 Millimolen, werden in 1oo cnr siedendem Benzol gelöst. Unter Rühren werden der Lösung langsam 13 g Diäthylamin, entsprechend 71 Millimolen, zugesetzt. Die entstehende Mischung wird energisch gerührt, 3 Stunden unter Rückfluß auf Siedetemperatur gehalten, dann läßt man sie 12 Stunden lang sich absetzen.

Der gebildete kristalline niederschlag von Triäthylaminohydrochlorid wird durch Filtration abgetrennt und das S¹Htrat im Vakuum bis zur Trockne eingedampft· Der Verdampfungsrüekstand wird in Aceton aufgelöst und durch die entstehende Lösung trock-P ner Chlorwasserstoff hindurchgeleitet. Es schlägt sich 5~GKtoj?~2-Diäthylaminoacetamidothiazolhydrochlorid nieder, das man im Vakuum trocknet. Es wird zuletzt aus einer Lösung in Acetonitril umkristallisiert.

Auf diese Weise erhält man 12,9 Gramm des Endproduktes, was einer Ausbeute von 65 % entspricht. Das Erzeugnis besitzt folgende Kennzeichen:

Schmelzpunkt:	155⁰O	C	,11	H	Cl	99	14, So
Elementaranalys e r			,o3			95	14,78
in %		38		5,25	24,
	Gefunden:	38		5,32	24,
	Berechnet:
Beispiel 2

Herstellung des Hydrochloride von 5-0hlor-2(1 -Piperidylacetamido} QJhiazol der folgenden Formel:

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Das Verfahren ist analog dem des Beispiels 1.

3o g 2-Oliloracetamido-5~oh.lorthiazol, entsprechend 0,14 Molen, werden in 5oo cnr Acetonitril gelöst. In die unter Rückfluß auf Siedetemperatur gehaltene Lösung werden unter Rühren tropfenweise 23,8 Gramm Piperidin, entsprechend o,28 Molen, eingeführt, dann setzt man das Rühren und Heizen noch 1 Stunde nach dem Ende des Zusatzes fort. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und bis zur vollstän- _t digen Entfernung des gebildeten PiperidinhydroChlorids mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert, was die Gewinnung einer zweiten Fraktion von Kristallen ermöglicht, die wie die erste gewaschen und dann mit dieser gemischt wird.

Zur Reinigung der Mischung der beiden Fraktionen wird diese Mischung in einer Mischung von 5° % Äthanol und 5o % Wasser aufgelöst, anschließend wird die wässrig alkoholische Lösung mit Tierkohle behandelt und die Lösung durch Kühlen auf O⁰C zur Kristallisation gebracht. Auf diese Weise erhält man 26,5 g eines weißen kristallinen Pulvers, welches das gewünschte Produkt in seiner basischen Form darstellt. Die Ausbeute beträgt 72 %_% das Erzeugnis zeigt folgende Kennzeichen:

Schmelzpunkt: 139⁰C

Element ar analyse in %: C H Gl N S

Gefunden: 46.,24 5,52 13,93 16,29 12,14 Berechnet: 46,24 5,43 13*65 16,17 12,34

Wie im vorhergehenden Beispiel wird das Hydrochlorid der Base in der Weise erhalten, daß man Chlorwasserstoff durch eine Lösung der Base in Aceton hindurchperlen läßt. Die Ausbeute an Hydrochlorid beträgt 96 %, berechnet auf die Base. Der Schmelzpunkt des Hydrochloride liegt bei 237° bis 238,5°C.

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Beispiel 3

Herstellung des Hydrochloride von 5-Shlor-2-(4-Morpholinylacetamido)iDhiazol folgender Formel:

ei Jl lLira-cacK_i ^No, hci

Das Herstellungsverfahren ist demjenigen des Beispiels 2 nachgebildet. Es werden 42 Gramm 2-Chloracetamido-5-Chlor-Thiazol, entsprechend o,2 Molen, und 35 Gramm Morpholin, entsprechend o,4 Molen, in 6oo cnr Acetonitril angesetzt. Die rohe Base wird unmittelbar in Aceton gelöst und, wie in Beispiel 2 beschrieben, in ihr Hydrochloicid übergeführt. Das Hydrochlorid wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 4o,2 Gramm weiße feine Nadeln, die das gewünschte Endprodukt darstellen, und zwar in einer Ausbeute von 65 %» Das Erzeugnis besitzt folgende Kennzeichen:

* Schmelzpunkt: 256⁰O

Elementaranalyse in %i C H Cl N S

Gefunden.: 36,08 4,24 23,79 14,12 1o,74

Berechnet: 36,25 4,39 23,78 14,o9 1o,

Beispiel 4 - -

Herstellung des Hydrochloride von 5-0hlor-2-ffurfurylaminoacetamido-Xhiazol der folgenden Formel:

j IT

01 Jl LliH-CO-OEpEIH-CKJI Jl, HCl

-9-109851/198 3

-SL-

Es wird ein analoges Verfahren wie in Beispiel 3 verwendet, wobei man von 24 Gramm 2-Ghloracetamido-5-Chlor-Thiazol ¹^d. 25,5 Gramm !Furfurylamin ausgeht. Dabei erhält man 23,4 Gramm eines weißen Pulvers, xtfelches das gewünschte Endprodukt darstellt, in einer Ausbeute von 67 %. Das Erzeugnis besitzt folgende Kennzeichen:

Schmelzpunkt: 2o3 G

Elementaranalyse in % : G H Gl Έ S

Gefunden: 38,93 3,61 22,91 13,2o 1o,2o

Berechnet: 38,97 3,60 23,o1 13,63 1o,4o

Beispiel 5

Herstellung von 5-Ghlor-2 Pi--(2-Hydro:xyäthyl-1--Piperazinyl)Acetamide"] Thiazol folgender Formel:

- OHp-OHpOH

3 42 Gramm 2-Ghbracetamido-5-0hlor-Thiazol werden in 600 cnr siedenden Acetonitrils gelöst. Unter Rühren werdennunmehr in die siedende Lösung 52 Gramm ÜT-(2-Hydroxyäthyl)Piperazin eingeleitet und die entstehende Mischung wird 1 Stunde lang am Rückfluss auf Siedetemperatur gehalten. Sie wird dann gekühlt; der gebildete Niederschlag wird durch !Filtration abgetrennt und reichlich mit Wasser gewaschen, bis zum vollständigen Ver-

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schwinden von Chlorionen in der Waschflüssigkeit. Der Niederschlag wird schließlich aus seiner Lösung i_n 95%igem Äthanol umkristallisiert.

Man erhält 44 Gramm eines hellen weißen Kristallpulvers, welches das gewünschte Endprodukt darstellt, in einer Ausbeute von 71 %· Bas Erzeugnis besitzt folgende Kennzeichen:

Schmelzpunkt: 138	Beispiel 6	C	. 43	C	H	Cl	N	S
Elementaranalyse in	% X	43	,42	5,75	11,85	18,25 ·	1o,57
Gefunden:			,34	5,62	11,63	18,38	1o,52
Berechnet	■ m

Herstellung des Dihydroehlorids von Ή [2-(5-Chlor-2-!I!hiazolylamino )ÄthylJ Morpholin folgender Formels

4[ I)

Cl 4[ I)-Hg-CHpCI^ ?, 2 HCl

9,3 Gramm U-(2-Chlor-lthyl)Morpholinhydrochlorid, entsprechend 5o Millimolen, werden- in Wasser gelöst und die Lösung auf 70⁰C erhitzt. Während sich die Lösung auf dieser iDemperatur befindet, werden 6,73 Gramm 2-Amino-5-Chlor-Thiazol, entsprechend 5o Mxllimolen, zugesetzt. Dann wird die !Temperatur noch 4 Std. auf dem gleichen Wert gehalten und nach Entfärben der Lösung mit Hilfe von Aktivkohle wird die Lösung durch Verdampfen im

- 11 -

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Al

Vakuum konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird in siedendem Äthanol aufgenommen. Die zurückbleibende unlösliche Substanz stellt das gewünschte DihydroChlorid dar.

Die Substanz wird durch Auflösen in Wasser und nochmalige Behandlung der Lösung mit Aktivkohle gereinigt. Die klare Lösung wird dann zu Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit siedendem Äthanol behandelt. Das zurückbleibende feste Endprodukt besitzt folgende Kennzeichen: -

Schmelzpunkt: 256 0"	33	0	5	H	Gl	,80	N	57	9	S
Elementaranalyse in % :	33	,13	5	,11	32	,16	12,	13	Io	,57
Gefunden:		,71		,03	33		13,			,OO
Berechnet:
Physiologische Eigenschaften

Giftigkeit . -

Im folgenden werden eine Anzahl Bestimmungen des 5o DL-Wertes wiedergegeben, die nach dem Verfahren von Behrens und Karber an Hausen bestimmt sind:

5o DL Cmg/kg)

	Il	Il	Beispiel 1	auf peritone	auf oralem
		2	al em Wege	Wege
ach		3	12ο	24ο
t!	4	37	25ο
It	5	575	175ο
Il	6	35ο	17οο
95ο	2οοο
475	14οο

- 12 109851/1983

Hieraus ist ersichtlich, daß die verschiedenen Erzeugnisse eine sehr geringe loxizität besitzen, insbesondere bei Verabreichung auf oralem Wege·

EntzündunKswidriKe Wirkung

Die Wirkung wurde nach üblichen Verfahren unter Verwendung des Kaolinoedems an Mäusebeinen bestimmt. Die Wirkung wird durch folgende Ergebnisse veranschaulicht. Die Erzeugnisse wurden auf jl· dem Verdauungswege verabreicht.

Menge Entzündungswidrige (mg/kg) Wirkung _rm__

Erzeugnis von Beispiel 1 25 21,7 %

5o 33,2%

Erzeugnis von Beispiel 2	I IAO I OJiA	27, 3# 39,8 %
Erzeugnis von Beispiel 3	5o 175	24,6 % 38,8 %
Erzeugnis von Beispiel 4	5o 170	27,1 % 38,4 %
Erzeugnis von Beispiel 5	5o 2oo	22,6 % 29,7 %
Erzeugnis von Beispiel 6	5o 1oo	31,7% 34,2 %
Delta-Hydrocortison als Vergleichsprodukt	5o	24, 1 %

Heraus ist ersichtlich, daB die Erzeugnisse gemäß der Er- -13-

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findung einen hohen therapeutischen Index besitzen.

Bestimmung der Aggressivität .gegenüber- Schleimhäuten des Verdauungstraktus. . . _v .

Gruppen von 1o Ratten, die vorher einem 24~stündigen Fasten ausgesetzt waren, erhielten auf dem Verdauungswege aiweder das Produkt nach Beispiel 1, in Mengen von 25 bzw. 5o bzw. 1oo Milligramm/kg,οder das Produkt nach Beispiel 6, in Mengen von 5o bzw. loo bzw. 2oo mg/kg, oder Acetylsalicylsäure,in Mengen von 2oo bzw. 4-oo mg/kg.

In diesen Mengen besitzen die Produkte der Beispiele 1 und ^6 eine ausgesprochene entzündungswidrige Wirkung, während Acetylsalicylsäure erst in Mengen von 4-oo mg/kg eine wahrnehmbare Wirkung zeigte.

4- Stunden später wurden die Tiere getötet und ihre Mägen geprüft. Bei den Produkten der Beispiele 1 und 6 wurden keine Geschwüre bei keiner der* angewendeten Mengen gefunden. Bei Acetylsalicylsäure, wurden bei der Verabreichungsmenge von '2oo mg/kg Jo % Geschwüre, bei der Verabreichungsmenge von 4oo mg/kg 7° °/° Geschwüre ermittelt.

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Beispiel 7:

Herstellung des Dichlorhydrats von (Morpholinäthylamino)-2-Acetamido-5-Chlor-Thiazol folgender Formel:

Gl-. (T ij-lfi-CO-i^-iiH-CH^OHüf b,2 HCl

Man gießt 26 Gramm (2-Aminoäthyl)-4-Morpholin in geschmolzenem Zustande in eine Lösung von 21,1 g ^-Chlor^-Chloracetamido-Sniazol in 5oo cm·^ Acetonitril, das vorher .auf 8o°C erwärmt worden ist. Man rührt die Mischung energisch 2 Stunden langj während man sie auf einer !Temperatur von 8o°C hält.. Zuletzt verjagt man das Acetonitril durch Destillation und nimmt den Verdampfungsrückstand mit Wasser wieder auf. Den unlöslichen Rückstand filtriert man ab und trocknet ihn. Dann löst man ihn wieder in Aceton auf und läßt durch die acetonhaltige Lösung trocknes Chlorwasserstoffgas Mndurchs tr eichen. Es scheidet sich das Dichlorhydrat des (Morpholinäthylamino)-2-Acetamido-5-Chlor-iDhiazoi ab, das man im Vakuum trocknet.

Man erhält 18,2 g des Endproduktes, was einer Ausbeute von 48 % entspricht. Die Kennzeichen des Produktes sind folgende: Schmelzpunkt: 222°C (unter Zersetzung) Elementaranalyse in %i C H if S Gefunden: 34,4 5,3 14,4 8,36

Berechnet: . 3^>97 5, o7 14*83 8,48

Claims

Patentansprüche

Verbindungen der allgemeinen Formel:

-V

Ns/

in der X Sauerstoff oder 2 Wasserstoff atome "bedeutet und R und H¹, die identisch oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aralkyl-, eine heterozyklische Gruppe oder eine durch einen Heterozyklus substituierte Alkylgruppe bedeuten, oder wobei E und E' die beiden Enden des gleichen Eings oder Kerns darstellen, der das Stickstoffatom enthält, das sich am Ende der Kette befindet, und so einen stickstoffhaltigen heterozyklischen Hing bildet.

Erzeugnis nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E und/oder H¹ oder der stickstoffhaltige Heterozyklus, den diese mit dem Stickstoffatom am Ende der Kette bilden, einen oder mehrere Substituenten aufweisen.

Erzeugnis nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Substituenten um Alkyl , Aryl, Hydroxy _f Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkylgruppen oder Halogenatome handelt.

Erzeugnis nach, einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß E und/oder E¹ heterozyklische Gruppen

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darstellen, die melir als ein Heteroatom, nämlich Stickstoff, Sauerstoff ader Schwefel, enthalten.

5· Erzeugnis nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und H' die beiden Enden des gleichen Rings oder Kerns darstellen, der das Stickstoffatom am Ende der Kette enthält, wobei der Ring oder Kern mindestens ein weiteres Heteroatom, nämlich Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel/enthält.

6. Erzeugnis nach einem der Ansprüche 1 bis 5> dadurch gekennzeichnet, daß R und/oder R' eine der folgenden Gruppen darstellen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom am Ende der Kette diese Gruppen bilden: Methyl, Äthyl, Isopropyl, Normälbutyl, sekundäres Butyl, Hydroxyäthyl, Methoxyäthyl, Methoxypropyl, Benzyl, Phenyläthyl, Phenyl propyl, 2-Thiazolyl, 5-GMor-2-iDhiazolyl, Piperidyl, Piperazinyl, N¹-(hydroxyäthyl) Piperazinyl, Phenylpiperazinyl, N¹-[.C5-^C11lo3?-2-iI}hiazolyl)2-iminoäthyl1| Piperazinyl, N'-[ii-(5-Öhlor-2-a}hiazolyl)Acetamido| Piperaainyl, Morpholinyl und Methylmorpholinyl.

7· Verfahren zur Herstellung von Erzeugnissen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei X Sauerstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chloracetamido-5-Chlorthiazol mit einem Amin der JOrmel R-IiH-R' reagieren läßt.

8· Verfahren, nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, daß

das Affiin E-ÜH-R' la etwa der zweifachen stochiometjrisehen oder darüber hinaus zum Einsatz gebracht wird.

Verfahren nach Anspruch 7» dadurch ge&eBJtfceieiinet;, daß die Reaktion In Gegenwart eines alkalischen Säureakzept c rs durchgeführt wird, der an der Beaktioa nicht

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teilnimmt.

ΊΟ. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Säureakzeptor ein tertiäres Amin darstellt.

11. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem tertiären Amin um Triäthylamin handelt.

12. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß als Säureakzeptor ein Alkalicarbonat verwendet wird.

13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalicarbonat Kaliumcarbonat verwendet wird.

14·. Verfahren zur Herstellung von Erzeugnissen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei X Sauerstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man nach üblichen Verfahren ein substituiertes Glycinylchlorid der folgenden Formel herstellt:

und dann dieses Chlorid mit 2-Amino-5-Chlor-!Thiazol reagieren läßt.

15. Verfahren zur Herstellung von Erzeugnissen nach einem der Ansprüche 1 bis 6_r wobei X 2 Wasserstoffatome bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-5*-Chlor-3}hiazol mit einem Chlorathylamin folgender Formel reagieren

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läßt :

•Η¹

16. Verfahren zur Herstellung von Erzeugnissen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei X 2 Wasserstoffatome darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man nach üblichen Verfahren Ii- [ß-( 2-Hydr oxyäthylamino)] 5-Cklor-Ihiazol herstellt und dieses nach ebenfalls üblichen Verfahren in N- Γ2-(2-Chloräthyl)iminoj 5-Chlor-Ihiazol umwandelt, und dieses letztere mit einem Überschuss eines Amins der Formel E-NH-H¹ reagieren läßt.

17. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 6.

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