DE3151123A1 - 1,4-disubstituierte piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

1,4-disubstituierte piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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DE3151123A1 DE19813151123 DE3151123A DE3151123A1 DE 3151123 A1 DE3151123 A1 DE 3151123A1 DE 19813151123 DE19813151123 DE 19813151123 DE 3151123 A DE3151123 A DE 3151123A DE 3151123 A1 DE3151123 A1 DE 3151123A1
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Kyuya Oomiya Saitama Okamura
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Abstract

1 Es werden 1,4-disubstituierte Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel mit analgetischer Wirkung beschrieben.

Description

Die Erfindung betrifft 1,4-disubstituierte Piperazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen mit ausgezeichneter analgetischer Wirkung.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die 1,4-disubstituierten Piperazinderivate der allgemeinen Formel I
(I)
in der
R[tief]1 eine 1-Methyl-benzimidazolgruppe, eine 1-Benzyl-benzimidazolgruppe oder eine Benzoxazolgruppe und
R[tief]2 eine Methylgruppe bedeuten,
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Es hat sich gezeigt, daß die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze nützliche Wirkstoffe für die Humanmedizin mit insbesondere ausgezeichneter analgetischer Wirksamkeit darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden.
1. Zunächst bereitet man die Piperazine der nachstehenden allgemeinen Formel IV durch Umsetzen der Piperazine der nachstehenden allgemeinen Formel II mit o-Phenylendiamin der nachstehenden Formel III. Dann setzt man die erhaltenen Piperazine der allgemeinen Formel IV mit einem
Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel V um, wobei man insgesamt nach dem folgenden Reaktionsschema verfährt: worin R[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, R[tief]3 für eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und X ein Halogenatom darstellt.
2. Man kann auch die Piperazine der nachstehenden allgemeinen Formel VI nach dem folgenden Reaktionsschema mit Phosphorpentoxid umsetzen:
worin R[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
3. Man kann auch die Piperazine der nachstehenden allgemeinen Formel VII gemäß dem folgenden Reaktionsschema mit den Säurehalogeniden der angegebenen allgemeinen Formel VIII umsetzen: worin R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für ein Halogenatom steht.
Die 1,4-disubstituierten Piperazinderivate der vorliegenden Erfindung können in Form der freien Base oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie des Hydrochlorids, des Maleats, des Fumarats, des Tartrats und dergleichen als Arzneimittelwirkstoff eingesetzt werden.
Die analgetische Wirkung und die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.
Tabelle
Tabelle (Fortsetzung)
1) Schmerzkrampftest (Writhing Test) gemäß R. Koster et al., Fed. Proc. 18 (1959), 412
2) Bradykinin-Test gemäß H. Takagi et al., Japan J. Pharmacol. 26 (1976), 634
3) Berechnungen gemäß der auf-und-ab-Methode
Es ist somit zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit besitzen und eine Toxizität aufweisen, die ihre Anwendung in der Humanmedizin ermöglicht.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
1-[4-(2-Benzimidazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin-dimaleat
Zu einer Mischung aus 2,3 g Natrium und 150 ml Äthanol gibt man 9,7 g o-Phenylendiamin und 33 g 1-(4-Carbäthoxy-butyl)-4-p-toluyl-piperazin (Hydrochloridsalz: F = 181°C). Dann entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, erhitzt die zurückbleibende Mischung während 4 Stunden auf 140 bis 160°C, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet die Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Dann löst man den Rückstand in Diäthylacetat und gibt zu einer Lösung von 20 g Maleinsäure in 200 ml Äthylacetat. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 20,8 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145°C erhält.
Elementaranalyse: C[tief]31H[tief]36N[tief]4O[tief]9
berechnet: C 61,17 % H 5,96 % N 9,21 %
gefunden: C 61,71 % H 6,01 % N 9,28 %
Beispiel 2
1-[4-(1-Benzyl-2-benzimidazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin-dimaleat
Man löst 17 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten 1-[4-(2-Benzimidazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin-dimaleats in 150 ml Wasser, neutralisiert mit Natriumcarbonat und extrahiert mit Chloroform. Dann trocknet man die Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Zu einer Mischung aus dem Rückstand und 100 ml Aceton gibt man 5 g pulverförmiges Kaliumhydroxid und tropfenweise unter Rühren 5,3 g Benzylbromid. Man rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser und extrahiert mit Chloroform. Dann wäscht man die Chloroformschicht gut mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in Äthylacetat, gibt zu einer Lösung von 6,5 g Maleinsäure in 100 ml Äthylacetat, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn, kristallisiert ihn aus Isopropylalkohol um und erhält 15 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146°C.
Elementaranalyse: C[tief]38H[tief]32N[tief]4O[tief]9
berechnet: C 65,32 % H 6,06 % N 8,02 %
gefunden: C 65,30 % H 6,09 % N 7,97 %
Beispiel 3
1-[4-(1-Benzyl-2-benzimidazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin
Man suspendiert 7 g des gemäß Beispiel 2 hergestellten 1-[4-(1-Benzyl-2-benzimidazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin-dimaleats in 50 ml Wasser, neutralisiert mit Natriumcarbonat und extrahiert mit Chloroform. Dann trocknet man die Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den zurückbleibenden Feststoff kristallisiert man aus Äthylacetat um und erhält 4 g farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 95°C.
Elementaranalyse: C[tief]30H[tief]34N[tief]4O
berechnet: C 77,22 % H 7,35 % N 12,01 %
gefunden: C 77,01 % H 7,46 % N 11,88 %
Beispiel 4
1-[4-(1-Methyl-2-benzimidazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin-dimaleat
Man bereitet die Verbindung nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 ausgehend von einer Mischung aus 1-[4-(2-Benzimidazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin, Methyljodid und pulverförmigem Kaliumhydroxid in Aceton. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Materials beträgt 140 bis 141°C.
Elementaranalyse: C[tief]32H[tief]38N[tief]4O[tief]9
berechnet: C 61,73 % H 6,15 % N 9,00 %
gefunden: C 61,62 % H 6,23 % N 8,99 %
Beispiel 5
1-[4-(1-Methyl-2-benzimidazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin
Man löst 6,2 g des gemäß Beispiel 4 hergestellten 1-[4-(1-Methyl-2-benzimidazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin-dimaleats in 100 ml Wasser, neutralisiert mit Natriumcarbonat und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet die Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den zurückbleibenden Feststoff kristallisiert man aus Äthylacetat um und erhält 3,3 g farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 85°C.
Elementaranalyse: C[tief]24H[tief]30N[tief]4O
berechnet: C 73,81 % H 7,72 % N 7,73 %
gefunden: C 73,65 % H 7,82 % N 7,51 %
Beispiel 6
1-[4-(1-Methyl-2-benzimidazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin-3/2-fumarat
Man gibt eine Lösung von 3,9 g des gemäß Beispiel 5 hergestellten 1-[4-(1-Methyl-2-benzimidazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazins in 50 ml Äthylacetat zu einer Lösung von 2,5 g Fumarsäure in 50 ml Aceton. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn, kristallisiert ihn aus Isopropylalkohol um und erhält 5 g farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 191,5 bis 192,5°C.
Elementaranalyse: C[tief]30H[tief]36N[tief]4O[tief]7
berechnet: C 63,81 % H 6,43 % N 9,92 %
gefunden: C 63,64 % H 6,66 % N 9,68 %
Beispiel 7
1-[4-(1-Methyl-2-benzimidazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin-3/2-succinat
Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise von Beispiel 6 ausgehend von einer Mischung aus 1-[4-(1-Methyl-2-benzimidazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin und Bernsteinsäure. Der Schmelzpunkt des Materials beträgt 130 bis 131°C.
Elementaranalyse: C[tief]30H[tief]39N[tief]4O[tief]7
berechnet: C 63,38 % H 6,92 % N 9,87 %
gefunden: C 63,51 % H 6,71 % N 9,58 %
Beispiel 8
1-[4-(2-Benzoxazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin-maleat
Man erhitzt eine Mischung aus 40 g 1-[4-(o-Hydroxyphenyl-carbamoyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin (HCl-Salz, F = 250°C) und 6 g Phosphorpentoxid während 4 Stunden auf 150 bis 170°C. Nach dem Abkühlen gießt man den Rückstand in eine wäßrige Natriumcarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die Chloroformschicht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in Äthylacetat und gibt zu einer Lösung von 717 g Maleinsäure in 150 ml Äthylacetat. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus einer Methanol/Isopropylalkohol-Mischung umkristallisiert, wobei man 35 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151°C erhält.
Elementaranalyse: C[tief]27H[tief]31N[tief]3O[tief]6
berechnet: C 65,70 % H 6,33 % N 8,51 %
gefunden: C 65,52 % H 6,36 % N 8,49 %

Claims (8)

1. 1,4-disubstituierte Piperazine der allgemeinen Formel I
(I)
in der
R[tief]1 eine 1-Methyl-benzimidazolgruppe, eine 1-Benzyl-benzimidazolgruppe oder eine Benzoxazolgruppe und
R[tief]2 eine Methylgruppe bedeuten,
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. 1-[4-(1-Benzyl-2-benzimidazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin der Formel und dessen Dimaleat.
3. 1-[4-(1-Methyl-2-benzimidazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin der Formel und dessen Dimaleat, 3/2-Fumarat bzw. 3/2-Succinat.
4. 1-[4-(2-Benzoxazolyl)-butyl]-4-p-toluyl-piperazin-maleat der Formel
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
(Ia)
dadurch gekennzeichnet, daß man durch Umsetzen des entsprechend 1-(4-carbäthoxy-butyl)-4-substituierten Piperazins der allgemeinen Formel II
(II)
mit o-Phenylendiamin der Formel III
(III)
ein 1-[4-(2-benzimidazolyl)-butyl]-4-substituiertes Piperazin der allgemeinen Formel IV
(IV)
herstellt und dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel V
R[tief]3X (V)
in Gegenwart von Kaliumhydroxid umsetzt,
worin in den obigen allgemeinen Formeln R[tief]2 eine Methyl- gruppe und R[tief]3 eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
(Ib)
dadurch gekennzeichnet, daß man ein geeignet 1-[4-(o-hydroxy-phenylcarbamoyl)-butyl]-4-substituiertes Piperazin der allgemeinen Formel VI
(VI)
worin R[tief]2 für eine Methylgruppe steht,
mit Phosphorpentoxid umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein geeignet 1-(4-substituiertes)-butyl-Piperazin der allgemeinen Formel VII
(VII)
mit einem substituierten Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel VIII
(VIII) worin R[tief]1 eine 1-Methyl-benzimidazolgruppe, eine 1-Benzyl-benzimidazolgruppe oder eine Benzoxazolgruppe, R[tief]2 eine Methylgruppe und X ein Halogenatom bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umwandelt.
8. Pharmazeutische Zubereitungen mit insbesondere analgetischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und üblichen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen.
DE19813151123 1980-12-23 1981-12-23 1,4-disubstituierte piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen Withdrawn DE3151123A1 (de)

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