DE1543715A1

DE1543715A1 - Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten von Phthalanen und Isochromanen

Info

Publication number: DE1543715A1
Application number: DE19661543715
Authority: DE
Inventors: Torben Dipl-Ing Huld; Niels Dipl-Ing Lassen; Jette Dipl-Ing Noergaard; Dipl-Ing Petersen Povl Viggo
Original assignee: Kefalas AS
Current assignee: Kefalas AS
Priority date: 1965-03-18
Filing date: 1966-03-09
Publication date: 1971-12-02
Also published as: DE1543714C3; FI48731B; CH491102A; MY7300010A; DK134415B; NL6603604A; GB1143702A; BR6677982D0; FI48730B; NO123675B; DE1522449B2; MY7300009A; FI48731C; DK134415C; DK114981B; DE1522449A1; DK112531B; FR5873M; DE1522449C3; BR6677971D0

Description

DR. R. POSCHENRIEDER

DR. E. BO^TTMER
DIPL.-ING. H.-ί ;,'JLLER

■ 8MÜx\\..-..i 80

Lueile-Grahn-S.ra e 33 »* Λ r , ^_n A r

Teleion 443755 l04o/

/Hbr.

KbIFALAS 'A/S, Ottiliavej 7, Kopenhagen-Valby (Dänemark)

Basis eile Derivate von Phthalanen und Isochromanen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

neue

Die vorliegende Erfindung betriff^Verbindungen der folgenden allgemeinen-Formel

Alkylene „ Ή

worin A eine der Gruppen

1 ? 1 P 1 2

R' .ΈΓ R¹ R- R¹ ΈΓ

«_ CT , __: G^- CH₂- oder . GH- CH-

1 2 darstellt und jedes der Symbole R und E Wasserstoff ·

oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, jedes der Symbole R·^ und R Wasserstoff oder eine niedermole- '

kulare Alkylgruppe ist mit der Maßgabe, daß die Symbole R³ und R⁴ nicht gleichzeitig beide Wasserstoff bedeuten,

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-9-

und worin R und R zusammen unter Einbeziehung des Stickstoffatoms auch dci~ liest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring dar-

5
stellen können, ferner R Wasserstoff, eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder Ihienylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe,, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine Trihaligenmethylgruppe substituiert ist, "Alkylen" eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 Lis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und wenigstens 2 Kohlenstoff atome in d-*r Kette direkt das Ring-Kohl3nstoffatom mit dem Stickstoffatom verbinden, und worin X schließlich Wasserstoff, Halogen, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine Trihalogenmethylgruppe bedeutet, und die Erfindung betrifft auch die Additionssalze der Verbindungen mit pharmakologisch vertraglichen Säuren,,

Die Verbindungen der Formel I und die Additionssalze derselben mit Säuren sind wertvolle therapeutische Mittel und weisen viertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf. In Tierversuchen zeigen die Verbindungen eine ausgesprochen potenzierende Wirkung auf Adrenalin und Uoradrenalin und auch eine sehr starke Anti-Reserpin-Wirkung, Sie besitzen darüber hinaus eine verhältnismäßig schwache sedative und anticholinergische Wirkung. Diese Wirkungen in Verbindung mit einer verhältnismäßig geringen Toxizität machen die Verbindungen der Formel I und ebenso ihre Additionssalze mit Säuren sehr geeignet zur Verwendung in der Psychotherapie, und besonders zur Behandlung von endogenen Depressionen.

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Die Verbindungen der Formel I und deren Additionssalze mit nicht-toxischen Säuren können sowohl oral als auch, parenteral verabfolgt werden, beispielsweise in Form von Table«ten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Injektionslösungenc

Als'Additions salze' der neuen Verbindungen der Formel I kommen vorzugsweise die Salze mit pharrnakologisch verträglichen, nicht-toxischen Säuren in Frage, wie Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Hiosphorsäure, Schwefelsäure u_c dgl. und organische Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulf onsäure und andere mehr.

In der oben angeführten Formel I und an allen anderen Stel len der ErfindungsbeSchreibung sollen die Ausdrücke nie— dermolekuJLares Alkyl und niedermolekulares Alkoxy Alkyl- oder Alkoxygruppen bedsuten, die bis zu 8 Kohlenstoffatome einschließlich, und vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, wobei diese Heste geradkettige oder verzweigte Struktur aufweisen und bestehen können beispielsweise aus Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy-, Hexoxy-, Heptoxy- und dergleichen Gruppen.

Als Beispiele für solche Reste, in denen die Symbole R^

und R unter Einbeziehung des Stickstoffatoms in Formel I den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5- cder 6-gliedrigen Ring darstellen, seien angeführt der Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiamorpholin- oder Alkylpiperazinrest mit niedermolokularer Alkylgruppe, wie H'-Methylpiperazin, ferner der Hydroxyalkylpiperazin-

■ -3-

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BAD

rest mit niedermolekularer Hydroxyalky!gruppe, weiter der Piperazinrest oder Keste, die 1 bis 4 oder mehr niedermolekulare, C-gebundene Alkylreste enthalten, wie C-Methylsubstituenten, z.B. der Tetramethylpyrrolidinrest und andere mehr.

Gemäß der Lehre der vorliegenden Erfindung werden die neuen Verbindungen der Forme1 I und auren Additionssalze mit Säuren hergestellt durch Kondensieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

II II

5
worin A, R und X die oben angegebene Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der Formel
Hai . Alkylen . i ,

worin "Hai" Halogen bedeutet, "Alkylei:" die oben angege bene Bedeutung hat und Y Halogen oder die Gruppe

darstellt, worin K und R gleichfalls die oben angegebene Bedeutung haben, und zwar nit einem Kondensationsmit-

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tel, z.B. einem Alkaliamid, wie Ealiumamid, ferner Butyllithiupt oder Phenyllithiun, wobei man in den Fall, in dem Y die Gruppe

"bedeutet, die entstandene Verbindung der Formel I entweder als freies Ämin oder als Additionssalz mit einer pharmakologisch verträglichen Säure isoliert, oder in dem Fall, in dem Y Halogen bedeutet, die als Zwischenprodukt entstandene Halo ge nver bindung' i.iit einatE A;:iin der Formel

HH
\

umsetzt, worin R und Ii'⁺ die oben angegebene Bedeutung haben, und man dann die entstandene Verbindung der Formel I entweder als freies Amin oder in Form eines Additionssalzes mit einer pharmakologi'jch verträglichen Säure isoliert.

In manchen Fällen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, falls eine Verbindung der Formel I erwünscht ist, in welcher das Symbol R^ eine niedermolekulare Alkylgruppe und das Symbol R Wasserstoff darstellen, eine solche Verbindung in der Weise herzustellen, daß man zunächst eine Verbindung der Formel I synthetisiert, in der R und R niedermolekulare Alkylgruppen darstellen und man danach ' die Verbindung durch Umsetzung mit einem Chloraoieieensäureester der Formel

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Cl o COOE⁶,

worin R eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, entalkyliert, die in diesem- Pail entstandene Verbindung der Formel

Alkylen .

COOR⁶

hydrolysiert und die hierbei entstandene Verbindung der Formel I, in der R eine niedermolekulare Alkylgruppe und R Wasserstoff bedeutet, in bekannter Weise als freies Amin oder als Additionssalz mit einer Säure isoliert. Diese abgewandelt? Ausführungsform gehört gleichfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung, v.nd sie liefert in iuanchen Fällen eine bessere Gesaatausbeute als die direkte Kondensation mit dem Aminoalkylhalogenid der Formel

Hai c Alkylen _β Ν

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können zwecfeaäi3ig hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel

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III

worin A und X die Oben angegebene Bedeutung haben, mit rsinetu Magnesiumhalogenid der allgemeinen Formel

R⁵ . Mg , Hai ,

ς ■

worin R die weiter oben angegebene Bedeutung hat, Hydrolysieren des Reaktionsgerp.isches mit einer sauren Lösung, Isolieren der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel

IV

und induktion dieser Verbindung zum entsprechenden Garbinol der allgemeinen Formel

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BAD OBlGlHAU

!■η an sioh bekannter Weise, beispielsweise durch. Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH.), Dehydratisieren des . genannten Oarbinols mit z.B. konzentrierter Salzsäure oder trockenem Chlorwasserstoff in Chloroform oder dergleichen, und Isolieren der entstandenen Verbindung der Formel II.

Bei der pharmakologischen Prüfung haben sich besonders diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen X Wasser-

CH, CH₃

stoff, A eine C -Gruppe, "Alkylen"

eine -CHo.CH₀.CHr,-Gruppe, Br und IT" Wasserstoff oder Methylgruppen und R eine Phenylgruppe bedeuten, als Verbindungen mit besonders herausragenden pharmakodynamischen Eigenschaften erwiesen, die für eine Anwendung in der Psychotherapie, besonders zur Behandlung von endogenen Depressionen, hervorragend geeignet sind.,

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, sie aber in keiner Weise einschränken.

Beispiel 1

1-(3-Dimethylaminopropyl)-1~(o-Tolyl)-3,3-diäthylphthalan

und sein Hydroehlorid

Man gibt zu 4 g (0,1 Mol) LiAlH, in 200 ml trockenem Äther tropfenweise und unter Rückfluß eine Lösung von 56 g (0,2 Mol) 1-(o-Tolyl)-3,3-diäthylphthalanol~(1) in 200-ml Äther. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß und Rühren eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, worauf das Ge-

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misch gekühlt wird und 30 ml Wasser tropfenweise unter Kühren und Kühlen zugegeben werden. Die ätherische Phase wird von dem durch den Wasserzusatz gebildeten niederschlag abdekantiert und der Äther auf dem Dampfbad abgedampft. Der !Rückstand wird in 200 ml heißem Petroläther gelöst, und nach dem Abkühlen kristallisieren 51 g .

3~y~2- fa, -Hydroxy-2-methylbenzyl )-phenyl__y7'-pentanol- (3)

in I'ortn weißer Kristalle aus, die bei 1O5-1O6°C schmelzen.

50 g 3-/"2-((7C-Hydroxy-2-methylbenzyl)-pheny]/-*psntanol-(3) werden in einem Gemisch von 500 ml Eisessig und 100 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Aus dem Gemisch werden etwa 500 ml abdestilliert, worauf der Rückstand auf Eis gegossen und mit verdünnter üratriumhydroxydlösung neutralisiert wird« Das Phthalan, das sich abscheidet, wird mit Petroläther extrahiert und aus der Lösung durch Abkühlen zum Kristallisieren gebracht. Die Ausbeute beträgt 45 g 1-(o~Tolyl)~3,3-diäthylphthalan, das in form einer weißen kristallinen Substanz vom Schmelzpunkt 64,5 bis 65,5⁰C erhalten wird.

Zu 0,11 Mol Kaliumamid (hergestellt aus 4,4 g Kalium) in 400 ml flüssigem Ammoniak werden unter Eühren 27 g (0,1 Mol) 1-(o-Tolyl)-3,3-diäthylphthalan, gelöst in 40 ml trockenem Äther, gegeben. Die Lösung färbt sich kräftig rot. Nachdem der Zusatz beendet ist, wird das Gemisch 15 Minuten durchgerührt, worauf. 13 g (ο,11 Mol) frisch destilliertes 3-Diruethylaminopropylchlorid zugegeben 'werden. Die rote Färbimg verschwindet innerhalb einer Hirutp^j, worauf das Ammoniak abgedampft wird und 500 al wasserfreier Äther zugegeben werden, wonach die Lösung 15 Kii.Mten unter liücl'fluß erhitzt wJrd.'Das Gemisch wird gekühlt 'lid mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saur3

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Lösung wird dann mit verdünntem wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt und die Base, die sich abschied, mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft und der Rückstand in 40 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther schwach sauer gestellt, und das Hydrochlorid des 1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(o-£olyl)-3,3-diäthylphthalan, das sich abscheidet, wird in Form weißer Kristalle abgesaugt, die bei 214 bis 216 C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 6 g.

Beispiel 2

1 -(3-Dimethylaminc propyl )-1 -phenyl-3»3-diäthylphthalan

und sein Hydrochlorid

Wird Beispiel 1 durchgeführt unter Verwendung der äq.uivalenten Menge 1-Phenyl-3»3-diäthylphthalan anstelle der 27 g 1-(o-Tolyl)-3,3-diäthylphthalan, so vird das Hydrochlorid des 1 -(3-Dime thylaminopr opyl.)-1 -phenyl-3, 3-diäthylphthalans als weiße kristalline Substanz erhalten«

Beispiel 3

1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-phenyl-3,3-dimethylphthalan

und sein Hydrochlorid

Die Ausgangsverbindung 1 -Phenyl-3,3-dirneihylphthalan (Schmelzpunkt 67 bis 68⁰C) wird in analoger Y,eise hergestellt, wie es in Beispiel 1 für das entsprechende T-(o-Tolyl)-3,3-diäthylphthalan beschrieben ist, und zwar

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unter Verwendung der äquivalenten Menge 1-Phenyl-3»3-di- , methylphthalanol-(l) anstelle von 1-(o-Tolyl)-3,3-diäthylphthalanol-(1). Das Zwischenprodukt 2-/~(Λ-hydroxybenzyl)-phenyl^-propanyl-( 2) schmilzt-bei 70 bis 72⁰C

Zu einer Lösung von Butyllilhium in 200 ml trockenem Äther, hergestellt aus 30 g Butylbromid, werden bei Zimmertemperatur unter Rühren 40 g 1-Phenyl-3,3-dimethylphthalan zugegeben, worauf das Gemisch 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt wird. Die Lösung färbt sich aufgrund der Bildung der Lithiumverbindung des 1-Phenyl-3,3-dimethylphthalans rot« Es werden dann 24 g frisch destilliertes 3-Dimethylaminopropylchlorid zugegeben, welches eine exotherme Reaktion bewirkt und das Reaktionsgemisch 5 Minuten lang zum Sieden brachte. Das Gemisch wird dann eine weitere halbe Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die ätherische Phase wird daraufhin mit verdünnter Salzsäure extrahiert und die Base aus der sauren Lösung durch Zusatz von wäßrigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion ausgefällt, worauf die Base mit Äther extrahiert, die Ätherphase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abgedampft Wird. Der Rückstand wird in 100 ml Aceton gelöst und die Lösung mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zum p_H-Wert 5 neutralisiert. Fach dem Aokühlen kristallisieren 36 g des Hydrochloride des 1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-phenyl-3,3-dimethylphthalans aus. Sie werden abgesaugt und getrocknet. Der Schmelzpunkt liegt bei 172 bis 173°C.

Beispiel 4
1-(2-Dimethylaminoäthyl)-3,3-dimethylphthalan

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Zu einer Lösung von Butyllithiuu in 100 ml Äther, die aus 14g Butylbromid hergestellt worden ist, wird unter Rückfluß und Rühren eine Lösung von 12 g 1 ,1-Dimethylphthalan in 20 ml Äther gegeben. Die Lösung färbt sich tief rot. Nach 2 Minuten langen' Erhitzen auf dem Dampfbad werden 12g frisch destilliertes 2-Dimethylaminoäthylchlorid tropfenweise zugegeben, und dieser Zusatz verursacht den Eintritt einer lebhaften Reaktion mit dem Ergebnis, daß die rote Färbung verschwindet» Die Aufarbeitung des Beaktionsgemisch.es erfolgt wie in Beispiel 3 mit der Ausnahme, daß kein kristallines Additionssalz mit einer Säure isoliert v/erden kann, da alle diese Salze zu hygroskopisch sind. Stattdessen wird die Base fraktioniert destilliert, und es werden 18 g i-^-Ditiiethyia^inoäthyl)-3»3-dimethylphthalan als farbloses Öl von Siedepunkt Kp.:, 125 bis 130⁰C erhaltene

Beispie

1-(3-Dimethylaninopropyl)-1-cyclohexyl^,3~dimethyl·- phthalan und sein saures Qxalat

Führt man Beispiel 3 unter Verwendung von 40 g 1-Cyclohexyl-3,3-dimethylphthalan anstelle von 1-Phenyl-3,3~ dimethylphthalan durch und neutralisiert mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton anstatt mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserst'ff in Äther, so wird das saure Oxalat des 1-(3-Dirnethylaffiincpropyl)~1-cyclohexyl·^,3-dimethylphthalans in Form eirer weißen kristallinen Substanz erhalten, die unscharf bei 100 bis 115°C schmilzt.

entsprechend? Base wird in einer Ausbeute von 31 £ isoliert und ir. Vakuum destilliert. Ihr Siedepunkt liegt bei Zp._{0 1} 145 bis 15O⁰C.

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Beispiel 6

1 · ■ (2~üiaethylaminoäthyl )-1 -phenyl-3,3-dimethylphthalan

und sein Hydrochloric!

Führt man Beispiel 3 unter Verwendung der äquivalenten Meruje 2-Dimethyla^inoäthylchlurid anstelle von 3-Dimeth/larninc·^ι·ορ,/lchi or id. durch, so wird das Hydrochlorid des ' 1 - (2-Dime ca; laminoäthyl )-1 -phenyl-3 > 3-dimethylphthalans in lOrm einer"'ve iß en kristallinen Substanz erhalten, die bei 204 bis 206⁰O schmilztc

Büispiel ?

3-(1-"(4-(2-Hydroxyäthyl) )-piperazlnyl)-propyl_^-1-phenyl-3,3-dimethylphthalan und sein Dihydrochlorid

Die rote Lösung der lithiuiaverbindung des 1-Ihenyl-3,3-dimethylphthalans, die genauso, wie in Beispiel 3 beschrie ben, aus 40 g i-Phenyl-3,3-dimethylphthalan hergestellt worden ist und in einer Stickstoffatmosphäre auf -5⁰O gehalten wird, gibt man tropfenweise unter lebhaftem Rühren und iuTiilen zu einer Lösung von 200 g 1 ,3-I>ibroiiipropan in 2 Liter trockenem Äther. Das Reaktionsgeruisch wird während dieser Zugabe auf 5 bis 15°C gehalten, Nachdem der Zusatz beendet ist, wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem iiagnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der jltiier abgedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, und es werden £3 g 1-(3-Brotnpropyl)-1-phenyl-3,3-dimethylphthalan in Form eines farblosen Öles erhalten, das bei 160 bis 17O⁰C unter einem Druck von 0,5 mm

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«Säule siedet.

Die 23 g der Bromverbindung v/erden 4 Stunden auf dem Dampfbad mit 50 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird daraufhin mit verdünnter Salzsäure extrahiert und der wäßrige Extrakt mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Die Base, die sich abscheidet, wird mit Ä.thsr extrahiert, die Ätherphase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml 99 tigern Alkohol gelöst und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zum p„ 3 neutralisiert. Fach dem Abkühlen werden 13g des Dihydrochlorids des 1- Γ3-(1-(4~(2-Hydroxyäthyl))-piperazinyl)-propyl_~-1-phenyl-3»3-dimethylphthalans in Form weißer Kristalle erhalten, die bei 230 bis 235°C schmelzen.

Beispiel 8

1-(3-Methylaminopropyl)-1-phenyl-3,3-dimethylphthalan

und sein Hydrochlorid

Wird Beispiel 3 durchgeführt unter Verwendung der äquivalenten Menge 3-Methylaminopropylchlorid anstelle von 3-Dimethylaminopropylchlorid, so wird das Hydrochlorid des 1-(3*-MethylaiLinopropyl)-1-phenyl-3,3-dimethylphthalans in Form einer weißen kristallinen Substanz vom Schmelzpunkt 190 bis 191⁰G erhalten. .

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Beispiel 9

1 - (2-Me thylaminoäthyi )-1 ~phenyl-3,3-dime th.ylphfh.alan . und sein saures Oxalat

Wird Beispiel 3 durchgeführt unter Verwendung der äquivalenten Menge 2~MethylaminGäthylehlorid anstelle von 3-Dimethylaminopropylchlorid und unter Neutralisation mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton anstatt mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther, so wird das saure Oxalat des 1-(2-Methylaminoäthyl)-1-phenyl-3,3-dimethylphthalans in Form einer weißen-kristallinen Substanz vom Schmelzpunkt 208 bis 210⁰C erhalten.

Beispiel 10

1-(3-Dimethylamitiopropyl )-1-p-tolyl-3,3-dimethylphthalan, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-p-chlorpheny1-3,3-dimethylphthalan,

1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-p-fluorphenyl-3»3-dimethylphthalan,

1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-m-trifluormethylphenyl-3,3-dimethylphthalan,

1 —(3-Dimethylaminopropyl)-1-phenyl-3»3-dimethy1-6-ehlorphthalan und

1 -■( 3-Dimethylaminopropyl)-3»3-dimethyl phthalan

und deren Additionssalze mit Säuren ^₅

Wird Beispiel 3 durchgeführt unter Verwendung der äquiva lenten Mengen von 1-p-2olyl-3_f3-diiiiethylphthalan, ^Λ -p-Chlorphenyl-3 _f 3-dimethylphthalan, 1-p-Fluorphenyl-3,3-

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dime thy lphtlialan, i-m-Trifluorniethylplienyl-3, 3-dinetliylphthalan, 1-Phenyl-3,3-dimethyl-6-chlorplitlialan und 3,3-Dimethylphthalan anstelle von 1-Phenyl-3,3-dimethylphtlialan, so werden erhalten 1-(3-Diine uhylaminopropyl)-1-p-t-)l;/l-3,3-dimethylphthc.lan-hydroehlcri'l (Golv^olzpunkt Mi j 7»±:-: 181,5°C) j 1-(3~Mmethylaminopropyl)--1-p-chlorphenyl~3,3-dimethylphthalaii (Siedepunkt Kp.., 173 "bis 175⁰O), 1-(3-DitnethylarninoprGpyl)-1-p-f]uorphenyl-3, 3-di..eth„"..-. phthalan-hydrochlorid (Schmelzpunkt 150 "bis 152⁰C), 1 -(3-Mn^ thylauanopropyl )-1 -m-trif lucrmethylphen,y 1-3,3-airriethylphthalan-hydroclilorid (Schmelzpunkt 163 kis 16«°G), 1-(3-DiMethylarainopropyl)-1-pheriyl-3,3-diraethyl-6-chlorphthalan-hydrochlorid (Schrnelzpunkt 196 1;is" 1'^ü^wC) unl 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3,3-dinethylphthalan-oxalat (Schmelzpunkt 116 bis 11S⁰O).

Beispiel 11

1-(3-Di^ethylarninopropyl)-1-(2-thienyl-3,3-^|3i^ethylphthalan

Vfird Beispiel 3 durchgeführt unter Verwendung der äquivalenter. Menge 1-(2-Thienyl)-3,3-diraethylphthalan anstelle von 1-Phenyl-3,3-dimethylphthalan, so wird 1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(2-thienyl)^,3-diuiethylphthalan in Porni eines Öles erhalten, aus de·.:, k^i.. ~ kristallinen Additionssalze mit Säuren hergestellt werden konnten,,

Beispiel 12

1-(3-1'Ie thylaciinopropyl)-1-Lx-trif luorrr.ethylpheny 1-3,3-d ime thy lph.tfc.alan,

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BAD

1-(5-Meth.yla[aiiiopropyl)-1-phenyl-3,3"tliätliylplithalan, 1 _ ( 3~Methylaminop L'opyl) -1 -ph.enyl-3-me th.ylplith.alan, 1 -(3-MetliylaQinopropyl)-1«p-f luorph.enyl-3,3-dimeth.ylphtnalan,

1-(3-Metlaylaminopropyl)-1'-p-chlorptienyl-3,3-diriiet]iylplithalan, und

1-(3-Methylaminopropyl)-3,3-dimetliylph.tlaalan und deren Additionssalze mit Säuren

Wird Beispiel 8 durchgeführt unter Verwendung der äquivalenten Kengen von 1-rn-Trifluornieth.ylph.enyl-3»3-^rlimethylph.th.alan, 1~Phenyl-3-,3-diäthylphthalan, 1-Phenyl-3-raethyl-phthalan, i-p-Fluorphenyl-S^-dinieth.ylph.thalan, i-p-Chrorplienyl^^-dimethylphthalan und 3,3--Dimeth.ylphthalan anstelle von 1-Phenyl-3»3-dimeth.ylph.tlialan, so >/erden erhalten 1-(3-l^l'iethylarainopropyl)-1-n:i-trifluorrte thylphenyl-3,3-ci.iraethylphthalan-hydrogensulfat (Schmelzpunkt 158 Ms 16P⁰C), 1-(3-Meth.ylaminopropyl)-1--phenyl-3,3-ciiäthylphthalan-oxalat (Schmelzpunkt 188 "bis 190 C), 1 - (3-He thy laniinopropyl )-1 -phenyl-3-niethylph-thalan-oxalat (Schmelzpunkt 151⁰C), 1-(3-^3thylaminopropyl)-1-pfluorphenyl-3,3-dirnethylphthalanhydrochlorid (Schmelzpunkt 205 Ms 206⁰C), 1-(3-Hethylarainopropyl)« 1-p-oh.lorphenyl-3,3-diniethylphthalan-hydrochlorid (Schmelzpunkt 178 M^s 179⁰C) und 1-(3-Methylaminopropyl)-3,3-diraeth.ylphthalanoxalat (Schmelzpunkt 170 Ms 172⁰C).

Beispiel 13

1-(3-Mmethylaminopropyl)~1-phenylisochroman und sein

Hydrochlorid

V/ird Beispiel 3 durchgeführt unter Verwendung der äquiva-

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lenten Menge 1-Phenylisochroman anstelle von 1 -Phenyl-3,3-dimethylphthalan, so wird das Hydrochlorid des 1-(3-Dimethylaininopropyl)-1-phenylisochromans in Form einer weißen kristallinen Substanz erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton "bei 178 bio 180⁰C schmilzt.

Beispiel H

1 - (3-Dime thylaminopropyl) -1-phenyl-3,3-dime thyl-6-rae th~ oxyphthalan und 1-(3-Dimethylaciinopropyl)-1-p-tolyl-3,;-dimethyl-6-chlorphthalan und deren Hydrochloride

V/iru. ^eispiel 3 durchgeführt unter Verwendung der äquivalenten Mengen von 1-Phenyl-3,3-diraethyl-6-methoxyphthalan und 1-p-Tplyl-3»3-dimethyl-6-chlorphthalan anstelle von 1-Phenyl-3,3-dimethylphthalan, so werden die Hydrochloride des 1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-phenyl-3»3-dimethyl-6-methoxyphthalans und des 1-(3-Dir;iethylarainopropyl)-1 propyl-3» 3-dimeth3/l-6-chlorphthalans in Form von weißen kristallinen Substanzen erhalten.

Beispiel

1-(3-Diäthylaminopropyl)-1-phenyl-3,3-dimethylphthalan, 1-(3-Di-n-butyla;;iinopropyl)-1-phenyl-3,3-diraethylphthalan, 1-.(3_U_Pi^-eridinylpropyl)-1-phenyl-3>3-dimeihylphthalan, 1- '~3-(l7'-Methyl-lT-piperazino)-propyl__w."'-1-phenyl-3»3-dimethylphthalan und

1-_<_"3-(4-Morpholinyl)-propylJ⁷'-1-phenyl-3,3-diruethylphthalan unl deren Hydrochloride

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V/ircl Beispiel 3 durchgeführt unter Verwendung der äquivalenten Mengen v;jß 3-DiäthYlar:;inopropylchlorid, 3-Di-nbutylariinopropylchlorid, ^-li-Piperidinylpropylchlorid, 3-(l« ^!-Metliyl-K-piperazino)-propylchlorid und 3-(4-i:crpiiclinyl)-propyl chlorid anstelle von 3-Diine thy I aminopropylchlorii, so werden die Hydrochloride von 1~(3~ Jiäthylacinopropyl)-1 -phenyl-3,3-ditue thylphthalan, ■ _ 1 -(;3-i)'i-n-L-u ty laminopropyl-)-1-pheny 1-3,3-ei iru ethyl ph thai an, 1-(3-i_i-Piperidinylpropyl)-1-phenyl-3,3-dime thylphthalan, 1 - "3-(K' -rletayl-IJ-piperazino )-propyl__"'-1 -phenyl-3,3-dlv.iethylphthalan und 1-_""3-(4-Morphoiinyl)-propyl_"'-1-phenyl-3ι3-dimethylphthalan erhaltene

Beispiel 16

1 -(3--Di:Hethyiamino— isoliutyl)-1 -phenyl-3,3-dimethylphthalan und sein Hydrochlorid

'V/.ird Beispiel 3 durchgeführt unter Verwendung der ä^ivalenten Menge 3-Diniethylamino-iso'butylchlorid anstelle von ^-Dimethylarainopropylchlorid, so wird das Hydrochlorid des 1-(3-Dime thy lainino-isoTDuty I)-1-phenyl-3,3-dimethylphthalans in Porm einer weißen kristallinen Substanz erhalten, die hei 177 "bis 179°G schmilzt.

Die Vertindungen der Formel I und die Additionssalze derselben r.iit nicht-toxischen Säuren können an Tiei^s-· un-i Menschen sowohl oral als auch parenteral verabfolgt und teispielov/eise in Porra von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder in Form der üblichen sterilen Injektionslösungen verwendet werden. Jie bei der Verabreichung

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an Menschen erzielten Ergebnisse sind außerordentlich befriedigend.

Am häufigsten werden die Verbindungen der Formel I in Dosierungseinheiten, wie Tatletten oder Kapseln, verabfolgt, wobei jede Dosierungseinheit ein Additionssalz einer der genannten Verbindungen mit einer nicht-toxischen Säure in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 50 mg, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 25 mg, als freies Amin berechnet, enthält, und die gesamte Tagesäosis in der Regel zwischen etwa 0,5 mg und etwa 300 mg beträgt« Die genaue Dosierung im Einzelfall und ebenso die Tagesdosierung in besonderen Fällen richtet sich nach den geltenden medizinischen iiichtlinien, und sie werden nach Anweisung eines Arztes ermittelt.

Bei der Herstellung von Tabletten wird der Wirkstoff in den meisten Fällen mit einem üblichen Tabletten-Begleitstoff, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumstearat, Gelatine, Milchzucker, Gummen und dergleichen, vermischte Sin geeigneter Ansatz für eine Tablette enthält 10 mg 1-(3~Methylaminopropyl)-1-phenyl-3,3-dimethylphthalan (Kurzbezeichnung Lu 3-10) in Form seines Hydrochlorides in folgender Zusammenstellung:

Lu 3-010 als Hydrochlorid 11,2 mg

Kartoffelstärke 36 "

Milchzucker 18 " Gelatine 5 "

Talk 6 μ . ■

Magnesiumstearat 0,4 ".

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jils kann auch jeder andere pharmazeutische 'Tablettier-Begleitstoff verwendet werden, vorausgesetzt, daß er mit dem Wirkstoff verträglich ist, und es können auch zusätzliche Koripositicnen und Dosierungsf ornien Anwendung finden, die jenen gleichen, wie sie derzeit für thyrnoleptische Mittel,-wie Impramine, Amitriptyline oder ITortriptyline im Gebrauch sind, Unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen auch Kombinationen aus Verbindungen dar ütriael I bzw. ihrer nicht-toxischen Salze mit Säuren und arderen Wirkstoffen, besonders anderer* thymol-eptischen, neuroleptischen und dergleichen Mitteln. ■ .'

Wie weiter oben bereits ausgeführt, wird in den Fällen, in denen die Verbindungen der !Formel I in Form von Additionssalzen mit Säuren isoliert werden, die Säure so gewählt, dai3 sie ein Anion enthält, das nicht-toxisch ur I pharmakologisch verträglich ist-, zumindest in therapeutischen Dotierungen, Geeignete Salze, die zu dieser bevorzugt in Frage kommenden Gruppe gehören, sind die Hydrochloride, HydrobroMi.de, Sulfate, Acotate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Lactate, Citrate, lartrate und Bitartrate und die Ifeleate der Amine der Formel I. Andere Säuren sind ebenfalls brauchbar uiid können erforderlichenfalls Anwendung finden_c Beispielsweise können Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bis-methylensalicylsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Apfelsäure, Maliiisu^re, Mj-ndels^ure, Zimtsäure, Citraconsäure, Stearinsäure, Palmitins.lure, Itacönsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Araidosulfci.säure gleichfalls als salzbildende Säuren für die ' Bildung der AMitionsealze verwende·,; werden. Ist es erwünscht, eine erfindungsgemäße Verbindung in Form der

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freien nase zu isolieren, so kann dies nach an sich üblichen Verfahrensweisen erfolgen, z.B. durch Lösen des isolierten oder nicht-isolierten Salzes in Wasser, Behandeln der Lösung mit einem geeigneten alkalischen Material, Extrahieren der in Freiheit gesetzten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen der freigemachten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen des jji:;traktea und Eindampfen zur Trockne oder fraktionierte Destillation, um das fr^ie basische Amin zu isolieren.

Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die im einzelnen beschriebenen Ausführungsformen oder die angeführten Verbindungen oder Stoffmischungen beschränkt; sie umfaSt auch die offensichtlichen Abwandlungen und Äquivalente, wie sie sich für den Fachmann von selbst ergeben.

-Patentansprüche- -23-

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Claims

GH₂ oder

1 2
bedeutet, jedes der Symbole R und R Wasserstoff oder

eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt, jedes der
Symbole R und R Wasserstoff oder eine niedermolekulare Allry !gruppe bedeutet mit der Maßgabe, daß R und R

rz

nicht gleichzeitig' Wasserstoff sind und wobei R und
R zusammen unter Einbeziehung des Stickstoffatoms auch den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5« oder 6-gliedrigen Ring darstellen kann, ferner
R Wasserstoff, eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe, die gegebenenfalls durch ein
Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine
niedermolekulare Alkoxygruppe öler eine Trihalogenmethylgruppe substituiert ist, bedeutet, "Alkylen" eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei wenigstens 2 Kohlenstoffatome in

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der Kette direkt das Ring^Kohlenstoffatom. mit dem Stickstoffatom verbinden, und schließlich X Wasserstoff, Halogen, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine nie-* dermolekulare Alkoxygruppe oder eine Trihalogenrmthylgruppe bezeichnet, oder der Additionssalze derselben mit pharraakologlsch verträglichen Säuren_o

2„ 1—(5^Dimethylaminopropyl)«1-phenyl-3,3-dimethylphthalan und dessen Salze₀

ο l-(3-Kethylaminopropyl)-1-phenyl-3,3-di.methylphthalari und dessen Salze«

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin A einey Gruppen

R¹ 2 / R¹ R² \ ^ \ — c - — c

E¹ E² I ι OH — — CH

ζ— oder

1 2 bedeutet, jedes der Symbole R und R Wasserstoff oder

eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt, jedes der Symbole R-^ und R Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet mit der Maßgabe, daß R und R nicht

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3 4

gleichzeitig Wasserstoff sind und wobei Ir und R zusammen unter Einbeziehung des Stickstoffatoms auch den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring darstellen kann, ferner R Wasserstoff, eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine Trihalogenmethylgruppe substituiert ist, bedeutet^"Alkylen" eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei wenigstens 2 Kohlenstoffatome in der Kette direkt das Ring-Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbinden, und schließlich X Wasserstoff, Halogen, eine niedermolekulare Alkylgruppe,' eine niedermolekulare Alk.oxygruppe oder eine Trihalogenmethylgruppe bezeichnet, oder der Additionssalze derselben mit pharmakologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel

worin A, Έ. und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

Hal . Alkylen .Y

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umsetzt, worin "Alkylen" die oben angegebene Bedeutung hat, "Hai" ein Halogenatom bedeutet und Y die Gruppe

3 4
darstellt, wobei Ir und R die oben angegebene Bedeutung haben oder Y auch ein Halogenatom bedeutet, und zwar mit einem Kondensationsmittel, wie einem Alkaliamid, beispiels weise Kaliumamid, Butyllithium oder Phenyllithium, und man in dem Fall, in dem Y einen

H
-N -Rest

darstellt, die entstandene Verbindung der Formel I entweder als freies Amin oder in Form eines Additionssalzes derselben mit einer pharmakologisch verträglichen Säure isoliert, bzw„ in dem Fall, in dem Y ein Halogenatom ist, die als Zwischenprodukt entstandene Halogenverbindung mit einem Amin der Formel

HN

3 4
worin B und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und man die entstandene Verbindung der,Formel I dann entweder als freies Amin oder in Form eines Additionssalzes desselben mit einer pharmakologisch verträglichen Säure isoliert.

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ΟΛΟ

■«27- 15A3715

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit solchen Komponenten der oben ange gebenen Formel durchführt, in denen A den Rest

CH_x CH,

■5 4

bedeutet, R und R .jeweils Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellen, R eine Phenylgruppe ist, "Alkylen" die Gruppe "-CH₂.CH₂.CH₂-" bedeutet und X Wasserstoff ist.

6. Verfahren gemäß Jedem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Kondensationsmittel aus einem Alkaliamid, aus Butyllithium oder Phenyllithium besteht.

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