ES2219095T3 - Metodo para la preparacion de citalopram. - Google Patents
Metodo para la preparacion de citalopram.Info
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Abstract
Un método para la preparación de citalopram o cualquiera de sus enentiómeros y sales de adición de ácido de los mismos, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula con a) un dieno que tiene la fórmula III en donde X es O, S, SO2, -N=N-, -CO-O ¿O-CO-, seguida de oxidación para formar citalopram, o con b) un compuesto de fórmula en donde R es alquilo, o arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido, seguida de conversión del compuesto resultante de fórmula en donde R es como se define anteriormente, en un compuesto de fórmula que se convierte en un compuesto de fórmula seguida de oxidación de compuesto de fórmula VII para formar citalopram; y convertir posteriormente de manera opcional la base libre o una sal de adición de ácido de citalopram, obtenido de esta manera, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Método para la preparación de citalopram.
La presente invención se refiere a un método para
la preparación del fármaco anti-depresivo bien
conocido, citalopram,
1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-
fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo.
El citalopram es un fármaco
anti-depresivo bien conocido que ahora ha estado en
el mercado durante algunos años y tiene la siguiente estructura:
Es un selectivo inhibidor de la recaptación de
serotonina (5-hidroxitriptamina;
5-HT) de acción central, que tiene actividades
antidepresivas. La actividad antidepresiva del compuesto se ha
informado en varias publicaciones, por ejemplo, J. Hyttel, Prog.
Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982,
6, 277-295 y A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,
1987, 75, 478-486. El compuesto también se ha
descrito porque muestra efectos en el tratamiento de demencia y
trastornos cerebrovasculares,
EP-A-474580.
El citalopram se describió primero en el
documento DE-2.657.271 que corresponde al documento
US-4.136.193. Esta publicación de patente describe
la preparación de citalopram por un método y delinea un método
adicional que se puede usar para preparar citalopram.
De acuerdo con el proceso descrito, el
1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo
correspondiente se hace reaccionar con cloruro de
3-(N,N-dimetilamino)propilo en presencia de
metilsulfinilmetiluro como agente de condensación. El material de
inicio se preparó a partir del derivado 5-bromo
correspondiente por reacción con cianuro cuproso.
De acuerdo con el segundo método, que se delinea
únicamente en términos generales, se puede obtener citalopram por
cierre de anillo del compuesto:
en presencia de un agente deshidratante e
intercambio subsiguiente del grupo 5-bromo con ciano
usando cianuro cuproso. El material de partida de fórmula II se
obtiene a partir de 5-bromoftalida por dos
reacciones sucesivas de Grignard, es decir, con cloruro de
4-fluorofenil-magnesio y cloruro de
N,N-dimetilaminopropilmagnesio,
respectivamente.
En la patente de EE.UU. número 4.650.884 se
describió un nuevo y sorprendente método y un compuesto intermedio
para la preparación de citalopram, de acuerdo con el cual, un
compuesto intermedio de la fórmula
se somete a una reacción de cierre de anillo por
deshidratación con ácido sulfúrico fuerte a fin de obtener
citalopram. El compuesto intermedio de fórmula III se preparó a
partir de 5-cianoftalida por dos reacciones
sucesivas de Grignard, es decir, con halogenuro de
4-fluorofenil-magnesio y halogenuro
de N,N-dimetilaminopropil-magnesio,
respectivamente.
Se describen procesos adicionales en las
solicitudes de patente internacional números WO 98/019511, WO
98/019512 y WO 98/019513. La WO 98/019512 y WO 98/019513 se refieren a métodos en donde un 5-amino-, 5-carboxi- o 5-(su-aminocarbonil) ftalida se somete a dos reacciones sucesivas de Grignard, cierre de anillo y conversión del derivado de 1,3-dihidroisobenzofurano resultante para dar el compuesto 5-ciano correspondiente, es decir, citalopram. La solicitud de patente internacional nº WO 98/019511 describe un proceso para la fabricación de citalopram, en donde un compuesto (4-sustituido-2-hidroximetilfenil-(4-fluorofenil)-metanol se somete a cierre de anillo y el 5-sustituido-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano resultante se convierte en el derivado de 5-ciano correspondiente y se alquila con un halogenuro de (3-dimetilamino)propilo a fin de obtener citalopram.
98/019512 y WO 98/019513. La WO 98/019512 y WO 98/019513 se refieren a métodos en donde un 5-amino-, 5-carboxi- o 5-(su-aminocarbonil) ftalida se somete a dos reacciones sucesivas de Grignard, cierre de anillo y conversión del derivado de 1,3-dihidroisobenzofurano resultante para dar el compuesto 5-ciano correspondiente, es decir, citalopram. La solicitud de patente internacional nº WO 98/019511 describe un proceso para la fabricación de citalopram, en donde un compuesto (4-sustituido-2-hidroximetilfenil-(4-fluorofenil)-metanol se somete a cierre de anillo y el 5-sustituido-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano resultante se convierte en el derivado de 5-ciano correspondiente y se alquila con un halogenuro de (3-dimetilamino)propilo a fin de obtener citalopram.
Finalmente, los métodos para preparar los
enantiómeros individuales de citalopram se describen en la patente
de EE.UU. número 4.943.590 de la cual también se desprende que el
cierre de anillo del compuesto intermedio de la fórmula III se puede
llevar a cabo vía un éster lábil con una base.
Ahora se ha encontrado que se puede obtener
citalopram por un nuevo proceso en el que se forma la estructura del
citalopram por reacción de Diels-Alder de un
dihidrobenzofurano con un dieno.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a un nuevo método para la preparación de citalopram, sus
enantiómeros y sales de adición de ácido del mismo, que
comprende:
Reacción de un compuesto de fórmula
con
a) un dieno que tiene la fórmula III
en donde X se selecciona de O, S, SO_{2},
-N=N-, -CO-O-y
-O-CO-, seguida de oxidación para formar
citalopram, o
con
b) un compuesto de fórmula
en donde R es alquilo, o arilo o arilalquilo
opcionalmente sustituido, seguida de la conversión del compuesto
resultante de
fórmula
en donde R es como se define anteriormente, en un
compuesto de
fórmula
que se convierte en un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
seguida de oxidación de compuesto de fórmula VII
para formar
citalopram.
La reacción del compuesto de fórmula II con el
dieno de fórmula III se lleva a cabo usando las condiciones de
reacción convencionales para llevar a cabo reacciones del tipo
Diles-Alder. De esta manera, la reacción se lleva a
cabo de manera adecuada en un disolvente tal como benceno, tolueno,
1,3,5-trimetilbenceno; a una temperatura entre 60 y
180ºC, de manera preferente a reflujo.
La reacción inicial del compuesto de la fórmula
II con el dieno de la fórmula III conduce a la formación del
compuesto intermedio que tiene la fórmula
en donde X es como se define
anteriormente.
La oxidación del compuesto intermedio de fórmula
II' conduce a la formación de citalopram.
La oxidación del compuesto intermedio de fórmula
II' lleva a cabo en presencia de oxígeno y agentes tales como Pd/C,
S, didesoxiquinona, y cloranil.
En algunos casos, es decir, cuando el compuesto
de la fórmula III es un 3-cianofurano, la conversión
del compuesto intermedio de la fórmula II' en citalopram se lleva a
cabo en la presencia de un ácido de Lewis o un ácido mineral. Los
ácidos de Lewis adecuados incluyen ZnCl_{2}, TiCl_{4}, BF_{3},
Et_{2}O etc. Los ácidos minerales adecuados incluyen ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.
Cuando el compuesto de la fórmula III usado en el
proceso en el 3-cianofurano, el compuesto intermedio
de la fórmula II' se puede aislar.
La reacción del compuesto de la fórmula II con el
compuesto de la fórmula IV se lleva a cabo usando las condiciones de
reacción convencionales para llevar a cabo las reacciones del tipo
Diels-Alder. De esta manera, la reacción se lleva a
cabo de manera adecuada en un disolvente inerte, tal como benceno,
tolueno, 1,3,5-trimetilbenceno; a una temperatura
entre 60 y 180ºC, de manera preferente a reflujo. Los sustituyentes
R de arilo y arilalquilo en la fórmula IV se pueden sustituir con
sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, etc.
La conversión del compuesto de fórmula V en un
compuesto de fórmula VI se lleva a cabo de manera adecuada en
un medio ácido acuoso o un medio alcalino, acuoso.
La introducción del grupo ciano en el compuesto
de fórmula VI, se lleva a cabo de manera adecuada por reacción de un
compuesto de la fórmula VI con NaCN, KCN, o TMSCN en un medio acuoso
seguido por deshidratación usando agentes deshidratantes
convencionales tales como cloruro de tionilo, POCl_{3},
P_{2}O_{5} o un reactivo de Vilsmeier. Cuando se usa TMSCN, la
reacción se lleva a cabo de manera adecuada en presencia de un ácido
de Lewis tal como ZnCl_{2}, ZnI_{2}, BF_{3}, Et_{2}O.
El compuesto de la fórmula VII se oxida para
formar citalopram en la presencia de oxígeno y agentes tal como
Pd/C, didesoxiquinona, cloranil, etc.
En un aspecto adicional, la invención se refiere
a los procesos anteriores en los que el compuesto de fórmula II se
usa en forma del S-enantiómero.
De acuerdo a la presente invención, el compuesto
de la fórmula II se puede preparar a partir de un derivado de ácido
de 4-fluorobenzoico y transformarse en citalopram y
sus sales por un proceso, que comprende:
i) reacción de un ácido
4-fluorobenzoico de la fórmula VIII
en donde Y es halógeno, especialmente cloro,
-O-alquilo, -NR'R'', en donde R' y R'' se
seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi o R' y R'' forman
conjuntamente un anillo, con M^{+} ^{+}C \equiv
C-CH_{2}-O-Z, en
donde M^{+} es un ión metálico y Z es un grupo protector o
hidrógeno, seguida de separación del grupo protector
Z;
ii) reacción del compuesto resultante de fórmula
IX
con un reactivo de Grignard que tiene la fórmula
HalMg(CH_{2})_{3}NMe_{2} en donde Hal es cloro o
bromo;
iii) reducción del compuesto resultante de
fórmula
para formar un compuesto de
fórmula
que se trata con un agente deshidratante para
formar un compuesto de la fórmula
II.
La reacción del compuesto de la fórmula VIII con
M^{+} ^{+}C \equiv
C-CH_{2}-O-Z se
lleva a cabo de manera adecuada en tetrahidrofurano, Et_{2}O o
tolueno. Los grupos protectores adecuados Z incluyen
tetrahidropirano, trialquilsililo, etc. El grupo protector se separa
de acuerdo con métodos convencionales para la superación de grupos
protectores.
La reacción del compuesto de fórmula IX con el
reactivo de Grignard se lleva a cabo usando condiciones de reacción
convencionales para reacciones de Grignard. Los disolventes
adecuados para reacciones de Grignard incluyen tetrahidrofurano,
Et_{2}O y tolueno.
La reducción del compuesto de fórmula X se lleva
a cabo en agua o etanol usando níquel Raney o un catalizador de
Lindlar como agente reductor.
El tratamiento del compuesto de la fórmula XI con
un agente deshidratante se lleva a cabo de manera adecuada en
tolueno, EtOAc o tetrahidrofurano. Los agentes deshidratantes
adecuados incluyen cloruro de tosilo, cloruro de metanosulfonilo,
etc.
De manera alternativa, el compuesto de la fórmula
II se puede preparar a partir de
4-fluorobenzaldehído y se transforma en citalopram
y sus sales por un proceso, que comprende:
iv) reacción de
4-fluorobenzaldehído de fórmula con M^{+} ^{+}C
\equiv
C-CH_{2}-O-Z, en
donde M^{+} es un ión metálico y Z es un grupo protector o
hidrógeno, seguida
de
v) oxidación del compuesto resultante de la
fórmula XIII
y separación del grupo protector Z para
formar
vi) reacción del compuesto de la fórmula IX con
un reactivo de Grignard que tiene la fórmula
HalMg(CH_{2})_{3}NMe_{2} en donde Hal es cloro o
bromo; seguida de conversión del compuesto de fórmula X en el
compuesto de la fórmula XII como se describe
anteriormente.
La reacción del compuesto de la fórmula XII con
M^{+} ^{+}C \equiv
C-CH_{2}-O-Z se
lleva a cabo de manera adecuada en tetrahidrofurano, Et_{2}O o
tolueno. El grupo protector Z puede ser tetrahidropirano,
trialquilsililo, etc.
La oxidación del compuesto de la fórmula XIII se
lleva a cabo en la presencia de oxígeno, de manera adecuada en la
presencia de agentes tal como Pd/C, DDQ, cloranil, etc.
El grupo protector Z se separa de acuerdo con
métodos convencionales para la separación de los grupos
protectores.
De acuerdo con una tercera realización de la
invención, el compuesto de la fórmula II también se puede preparar a
partir de
dimetil-aminopropil-4-fluorobenzofenona
y transformarse con citalopram y sus sales por un proceso, que
comprende:
viii) reacción de un compuesto de fórmula
con un reactivo de Grignard que tiene la fórmula
HalMgCCCH_{2}MgHal en donde Hal es cloro o bromo; seguida de
conversión del compuesto resultante de la fórmula X en un compuesto
de la fórmula II como se describe
anteriormente.
La reacción del compuesto de la fórmula XIV con
el reactivo de Grignard se lleva a cabo usando condiciones de
reacción convencionales para reacciones de Grignard. Los solventes
adecuados para reacciones de Grignard incluyen tetrahidrofurano,
Et_{2}O y tolueno.
De acuerdo a una modalidad preferida de la
invención, el dieno de la fórmula III usado para la preparación de
citalopram se selecciona a partir de 3-cianofurano,
3-ciano-tiofeno-1,1-dióxido,
4-ciano-piridazina y
2-oxa-2H-piran-5-carbonitrilo.
La síntesis total de citalopram que se ha
resumido anteriormente comprende el uso de nuevos compuestos
intermedios para la preparación de citalopram. Los nuevos compuestos
intermedios de fórmula (II), (XI) y (X) ilustrados anteriormente
también forman parte de la presente invención.
Los materiales de partida de fórmula III se
conocen o se pueden preparar por métodos convencionales.
De esta manera, el
3-ciano-furano es un compuesto
conocido que se puede preparar a partir del
3-bromo-furano,
3-formil-furano o
3-carboxi-furano correspondiente
usando métodos convencionales.
El
3-ciano-tiofeno-1,1-dióxido
se puede preparar por oxidación de
3-ciano-tiofeno, usando por ejemplo,
peróxido. El 3-ciano-tiofeno se
conoce de la literatura científica y se puede preparar a partir de
los 3-bromo-, 3-formil- y
3-carboxi-tiofenos
correspondientes.
Se puede preparar la
4-ciano-piridazina por oxidación de
benzopiridazina usando, por ejemplo, KMnO_{4} como agente de
oxidantes, seguido de descarboxilación del ácido
piridazin-4,5-dicarboxílico
resultante y conversión del ácido carboxílico en un nitrilo usando
métodos convencionales.
Se puede preparar
2-oxa-2H-piran-5-carbonitrilo
a partir del ácido carboxílico correspondiente usando métodos
convencionales para la conversión de un grupo carboxi en un grupo
ciano. Se puede preparar el ácido
2-oxa-2H-piran-5-carboxílico
como se describe en Organic Síntesis, IV, p.
201-202.
Los compuestos intermedios de la fórmula II, X,
XI, XIII en la forma de enantiómeros se pueden obtener usando
técnicas de separación convencionales o como se describe en el
documento US-A-4.943.590.
Es ventajoso tratar los compuestos con un ácido
ópticamente activo, por ejemplo, con ácido (-)- o (+)- tartárico o
ácido (-)- o
(+)-camfor-10-sulfónico,
a fin de separar la mezcla de sales diastereoisoméricas, y aislar el
compuesto ópticamente activo como base libre o como una sal del
mismo.
Las sales de los compuestos (II), (X) y (XI),
pueden ser cualquier sal de adición de ácido, incluyendo las sales
de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mencionadas
anteriormente, por ejemplo, el hidrocloruro, hidrobromuro, etc.
Claims (8)
1. Un método para la preparación de citalopram o
cualquiera de sus enentiómeros y sales de adición de ácido de los
mismos, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula
con
a) un dieno que tiene la fórmula III
en donde X es O, S, SO_{2}, -N=N-,
-CO-O-O-CO-, seguida
de oxidación para formar citalopram, o
con
b) un compuesto de fórmula
en donde R es alquilo, o arilo o arilalquilo
opcionalmente sustituido, seguida de conversión del compuesto
resultante de
fórmula
en donde R es como se define anteriormente, en un
compuesto de
fórmula
que se convierte en un compuesto de
fórmula
seguida de oxidación de compuesto de fórmula VII
para formar
citalopram;
y convertir posteriormente de manera opcional la
base libre o una sal de adición de ácido de citalopram, obtenido de
esta manera, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El método según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de fórmula II se prepara
por
i) reacción de un derivado de ácido
4-fluorobenzoico de fórmula
en donde Y es halógeno, especialmente cloro,
-O-alquilo, -NR'R'', en donde R' y R'' se
seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi o R' y R'' forman
conjuntamente un anillo, con M^{+} C \equiv
C-CH_{2}-O-Z, en
donde M^{+} es un ión metálico y Z es un grupo protector o
hidrógeno, seguido por separación del grupo protector
Z;
ii) reacción del compuesto resultante de la
fórmula IX
con un reactivo de Grignard que tiene la fórmula
HalMg(CH_{2})_{3}NMe_{2} en donde Hal es cloro o
bromo;
iii) reducción del compuesto resultante de
fórmula
para formar un compuesto de
fórmula
que se trata con un agente deshidratante para
formar un compuesto de la fórmula
II.
3. El método según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de la fórmula II se prepara
por
iv) reacción de
4-fluorobenzaldehído de fórmula XII
con M^{+} C \equiv
C-CH_{2}-O-Z, en
donde M^{+} es un ión metálico y Z es un grupo protector o
hidrógeno;
v) oxidación del compuesto resultante de la
fórmula XIII
y separación del grupo protector Z para formar un
compuesto de fórmula
IX
vi) reacción del compuesto de fórmula IX con un
reactivo de Grignard que tiene la fórmula
HalMg(CH_{2})_{3}NMe_{2} en donde Hal es cloro o
bromo;
vii) reducción del compuesto resultante de
fórmula
para formar un compuesto de
fórmula
que se trata con un agente deshidratante para
formar un compuesto de fórmula
II.
4. El método según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de fórmula II se prepara
por
viii) reacción de un compuesto de fórmula
con un reactivo de Grignard que tiene la fórmula
HalMgCCCH_{2}OMgHal en donde Hal es cloro o
bromo;
ix) reducción del compuesto resultante de
fórmula
para formar un compuesto de
fórmula
que se trata con un agente deshidratante para
formar un compuesto de la fórmula
II.
5. Un compuesto que tiene la fórmula
cualquiera de sus enantiómeros y sales de adición
de ácido del
mismo.
6. Un compuesto que tiene la fórmula
cualquiera de sus enantiómeros y sales de adición
de ácido del
mismo.
7. Un compuesto que tiene la fórmula
cualquiera de sus enantiómeros y sales de adición
de ácido del
mismo.
8. Un método de conformidad con la reivindicación
1, en donde el compuesto II se usa en la forma del
S-enantiómero.
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| ES99962132T Expired - Lifetime ES2219095T3 (es) | 1999-12-28 | 1999-12-28 | Metodo para la preparacion de citalopram. |
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