CZ20022213A3 - Způsob výroby citalopramu - Google Patents
Způsob výroby citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022213A3 CZ20022213A3 CZ20022213A CZ20022213A CZ20022213A3 CZ 20022213 A3 CZ20022213 A3 CZ 20022213A3 CZ 20022213 A CZ20022213 A CZ 20022213A CZ 20022213 A CZ20022213 A CZ 20022213A CZ 20022213 A3 CZ20022213 A3 CZ 20022213A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- citalopram
- prepared
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby známé látky s antidepresivním účinkem, citalopramu, chemickým názvem 1-[3-(dimethylaminu)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je známá antidepresivní látka, která je již řadu let na trhu a je možno ji vyjádřit následujícím strukturním vzorcem:
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu, 5-HT) s antidepresivním účinkem. Antidepresivní účinek uvedené látky byl popsán v řadě publikací, například J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol and Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Bylo také prokázáno, že sloučenina je účinná při léčení demence a cerebrovaskulárních poruch, tyto účinky byly popsány v EP-A 474580.
• * · ··· ··· ··«· »·* · · 9 9 · · * · • ·····« · · ··· · · • · ···· · · * ·«·· · ·· ·· ·· ····
Citalopram byl poprvé popsán v patentovém spisu DE 2657271, který odpovídá US 4136193. Tento patentový spis popisuje způsob výroby citalopramu jedním z možných postupů a navrhuje další způsob, který je rovněž možno použít pro přípravu citalopramu.
Podle podrobně popsaného způsobu se postupuje tak, že se odpovídající 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril nechá reagoval s
3-(N, N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí látka byla připravena z odpovídájícího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem mšďným.
Podle druhého způsobu, který je v uvedeném patentovém spisu pouze obecně navržen, je možno citalopram připravit tak, že se uzavře kruh ve sloučenině vzorce
v přítomností dehydratačního činidla s následnou náhradou 5-bromskupiny kyanoskupinou při použití kyanidu měďného. Výchozí látka vzorce II se získá z 5-bromftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, a to reakcí s
4-fluorfenylmagnesiumchloridem a reakcí s
Ν,N-dimethylaminopropyImagnesiumchloridem.
• · « ·
Nový a překvapující způsob výroby citalopramu včetně meziproduktu byl popsán v US 4650884. Podle tohoto patentového spisu se uzavírá kruh v meziproduktu vzorce
reakcí, která spočívá v dehydrataci silnou kyselinou sírovou za vzniku citalopramu. Meziprodukt vzorce III byl připraven z 5-kyanoftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, a to reakcí s
4- fluorfenylmagnesiumhalogenidem a reakcí s
N, N-dimethylamínopropyImagnesiumhalogenidem.
Další postupy byly uvedeny v mezinárodních patentových přihláškách WO 98/019511, WO 98/019512 a WO 98/019513. Přihlášky WO 98/019512 a WO 98/019513 se týkají postupů, při nichž se 5-amino-, 5-karboxy- nebo
5- (sek.aminokarbonyl)ftalid podrobí dvěma po sobě následujícím Grignardovým reakcím, uzávěru kruhu a přeměně výsledného 1,3-dihydroisobenzofuranového derivátu na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená na citalopram. Mezinárodní patentová přihláška WO 98/019511 popisuje způsob výroby citalopramu, při němž se uzavře kruh ve 4-substituovaném 2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl)methanolu a výsledný 5-substituovaný l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran se převede na odpovídající 5-kyanoderivát a alkyluje se působením (3-dimethylamino)propylhalogenidu za vzniku citalopramu.
0
Způsob výroby jednotlivých enanciomerů citalopramu byl popsán v US 4943590, z tohoto spisu také vyplývá, že uzávěr kruhu v meziproduktu vzorce III je možno uskutečnit přes labilní ester působením baze.
Nyní bylo zjištěno, že citalopram je možno připravit novým způsobem, při němž se kostra citalopramu vytvoří Diels-Adlerovou reakcí mezi dihydrobenzofuranem a dienem.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu, jeho enanciomerů a jeho adičních solí s kyselinami, postup spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II
s
a) dienem vzorce III
NC
(ΠΙ) kde X se volí ze skupiny 0, S, S02, -N=N-, -C0-0- a -0—CO- s následnou oxidací za vzniku citalopramu, nebo se
b) sloučeninou vzorce IV
CH, (TO kde R znamená alkyl nebo případně substituovaný aryl nebo arylalkyl s následnou přeměnou výsledné sloučeniny vzorce V
kde R má svrchu uvedený význam na sloučeninu vzorce VI
která se pak přemění na sloučeninu vzorce VII
F s následnou oxidací sloučeniny vzorce VII za vzniku citalopramu.
Reakce sloučeniny vzorce II s dienem vzorce III se provádí za obvyklých reakčních podmínek pro reakce DielsAdlerova typu. To znamená, že se reakce obvykle provádí v rozpouštědle, například benzenu, toluenu nebo
1,3,5-trimethylbenzenu při teplotě v rozmezí 60 až
180 °C, s výhodou při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Počáteční reakce sloučeniny vzorce II s dienem vzorce III vede ke tvorbě meziproduktu vzorce II'
kde X má svrchu uvedený význam.
Oxidace meziproduktu vzorce II' citalopramu.
Oxidace meziproduktu vzorce II' přítomnosti kyslíku a dalších látek, dideoxychinonu a chloranilu.
vede ke tvorbě se provádí v jako Pd/C, S, ► *
V některých případech, zejména v případě, že sloučeninou vzorce III je 3-kyanofuran se přeměna meziproduktu vzorce II' na citalopram uskuteční v přítomnosti Lewisovy kyseliny nebo anorganické kyseliny.
Z vhodných Lewisových kyselin je možno uvést ZnCl2,
TiCl4, BF3, Et2O a podobně. Vhodnou anorganickou kyselinou je například kyselina chlorovodíková, sírová a podobně.
V případě, že sloučeninou vzorce III, použitou k prováděního tohoto postupu je 3-kyanofuran, je možno meziprodukt vzorce II' izolovat.
Reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou IV se provádí za reakčních podmínek, které jsou běžné pro reakce Diels-Adlerova typu. To znamená, že se reakce obvykle provádí v interním rozpouštědle, například benzenu, toluenu nebo 1,3,5-trimethylbenzenu při teplotě v rozmezí 60 až 180 °C, s výhodou při teplotě varu pod zpětným chladičem. Arylové a arylalkylové skupiny ve významu symbolu R ve vzorci IV mohou být substituovány například atomem halogenu, alkylovým zbytkem, alkoxyskupinou a podobně.
Přeměnu sloučeniny vzorce V na sloučeninu vzorce VI je možno snadno uskutečnit v okyseleném vodném prostředí nebo v alkalickém vodném prostředí.
Zavedení kyanoskupinu do sloučeniny vzorce VI je možno snadno uskutečnit reakcí sloučeniny vzorce VI s NaCN, KCN nebo TMSCN ve vodném prostředí s následnou dehydratací při použití běžných dehydratačních činidel, jako je thionylchlorid, POC13, P2O5 nebo Vilsmeierovo reakční činidlo. V případě použití TMSCN se reakce dobře
provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako ZnCl2,
Znl2, BF3 nebo Et2O.
Sloučenina vzorce VII se oxiduje na citalopram v přítomnosti kyslíku a dalších látek, jako jsou Pd/C, dideoxychinon, chloranil a.podobně.
Vynález se rovněž týká svrchu uvedených postupů, při nichž se sloučenina vzorce II užije ve formě svého Senanciomeru.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž citalopram a S-citalopram, získaný způsobem podle vynálezu a farmaceutický prostředek s antidepresivním účinkem, který obsahuje citalopram nebo S-citalopram, připravený způsobem podle vynálezu.
Podle vynálezu je možno sloučeninu vzorce II připravit z derivátu kyseliny 4-fluorbenzoové a převést ji na citalopram a jeho soli způsobem, který spočívá v tom, že se
i) nechá reagovat kyselina 4-fluorbenzoová obecného vzorce VIII fvni) kde Y znamená atom halogenu, zvláště chloru, -O-alkyl, skupinu -NR'R'' , kde R' a R'' se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl, alkoxyskupína nebo společně tvoří kruh, se M+, +C=C—CH2—0—Z, kde M+ znamená ion kovu a Z znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu, s následným odstraněním ochranné skupiny Z • · • · • · • · ii) výsledná sloučenina vzorce IX
se nechá reagovat s Grignardovým reakčnim činidlem obecného vzorce HalMg (CH2) 3NMe2, kde Hal znamená atom chloru nebo bromu, iii) výsledná sloučenina vzorce X
se redukuje za vzniku sloučeniny vzorce XI
a tato sloučenina se zpracovává působením dehydratačního činidla za vzniku sloučeniny vzorce II.
• · • · • · • ·
Reakce sloučeniny vzorce VIII s M+, +CsC-CH2-OZ dobře probíhá v tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo toluenu. Vhodnou ochrannou skupinou Z je například tetrahydrofuran, trialkylsilyl a podobně. Ochrannou skupinu je možno odstranit některým z běžných postupů pro odštěpení ochranných skupin.
Reakci sloučeniny vzorce IX s Grignardovým reakčním činidlem je možno uskutečnit při použití běžných reakčních podmínek pro tento typ reakcí. Vhodnými rozpouštědly pro Grignardovy reakce jsou například tetrahydrofuran, diethylether a toluen.
Redukce sloučeniny vzorce X se provádí ve vodě nebo v ethanolu při použití Raneyova niklu nebo Lindlarova katalyzátoru jako redukčního činidla.
Zpracováni sloučeniny vzorce XI působením dehydratačního činidla je možno uskutečnit v toluenu, ethylacetátu nebo tetrahydrofuranu. Vhodným dehydratačním činidlem je například tosylchlorid, methansulfonylchlorid a podobně.
Sloučeninu vzorce II je možno připravit také z 4-fluorbenzaldehydu a převést na citalopram a jeho soli způsobem, který spočívá v tom, že se iv) nechá reagovat 4-fluorbenzaldehyd vzoce XII (ΧΠ) • · • ·· ·· ·· «« • ··· ···· ··· ··«·· ·· · • ······ ·* ··· · · • · · · · ··« • · · ·· ·· · · ···· s M+, +C=C-CH2-O-Z, kde M+ je ion kovu a Z znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu, načež se
v) oxiduje výsledná sloučenina vzorce XIII
a odstraní se ochranná sloučeniny vzorce IX skupina ve významu Z za vzniku
vi) sloučenina vzorce IX se nechá reagovat s Grignardovým reakčním činidlem vzorce HalMg (CH2) 3NMe2, kde Hal znamená atom chloru nebo bromu, s následnou přeměnou sloučeniny vzorce X na sloučeninu vzorce II svrchu popsaným způsobem.
Reakce sloučeniny vzorce XII s M+, +C=C-CH2-O-Z, se dobře provádí v tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo toluenu. Ochrannou skupinou ve významu Z může být například tetrahydropyranová skupina, trialkylsilylová skupina a podobně.
• ·
Oxidace sloučeniny vzorce XIII se provádí v přítomnosti kyslíku dobře probíhá za přítomnosti látek, jako jsou Pd/C, DDQ, chloranil a podobně.
Ochrannou skupinu Z je možno odstranit běžným způsobem pro odštěpení ochranných skupin.
Sloučeninu vzorce 2 je možno připravit také z dimethylaminopropyl-4-fluorbenzofenonu a transformovat ji na citalopram a jeho soli způsobem, který spočívá v tom, že se viii) nechá reagovat sloučenina vzorce XIV
s Grignardovým reakčním činidlem obecného vzorce
HalMgCCCH2OMgHal, kde Hal znamená atom chloru nebo bromu s následnou přeměnou výsledného produktu vzorce X na sloučeninu vzorce II svrchu uvedeným způsobem.
Reakce sloučeniny vzorce XIV s Grignardovým reakčním činidlem se provádí při použití reakčních podmínek, běžných pro tento typ reakcí. Vhodná rozpouštědla pro Grignardovy reakce jsou například tetrahydrofuran, diethylether a toluen.
• ·
Podle jednoho z výhodných provedení vynálezu se dien vzorce III, použitý pro přípravu citalopramu, volí ze skupiny 3-kyanofuran, 3-kyanothiofen, 1,1-dioxid,
4-kyanopyridazin a 2-oxa-2H-pyran-5-karbonitril.
Celková příprava citalopramu, tak jak byla svrchu popsána zahrnuje použití nových meziproduktů pro přípravu citalopramu. Tyto nové meziprodukty vzorce II, vzorce XI a X rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Výchozí látky vzorce III jsou známé nebo je možno je připravit známými postupy.
Například 3-kyanofuran je známá látka, kterou je možno připravit z odpovídajícího 3-bromfuranu, 3formylfuranu nebo 3-karboxyfuranu při použití běžných postupů.
3-kyanothiofen-1,1-dioxid je možno připravit oxidací 3-kyanothiofenu například při použití peroxidu. Výchozí 3-kyanothiofen na známý z literatury a je možno jej připravit z odpovídajících 3-brom-, 3-formyl- a 3karboxythiofenových derivátů.
4-kyanopyridazin je možno připravit oxidací benzopyridazinu například při použití KMnO4 jako oxidačního činidla s následnou dekarboxylací výsledné paridazín-4,5-díkarboxylové kyseliny a přeměnou této karboxylové kyseliny na nitril při použití běžných postupů.
2-oxa-2H-pyran-5-karbonitril je možno připravit z odpovídajících karboxylové kyseliny při použití běžných • · · • · · postupů pro přeměnu karboxylová skupiny na kyanoskupinu. Kyselinu 2-oxa-2H-pyran-5-karboxylovou je možno připravit způsobem podle Organic Synthesis, IV, s. 201-202.
Meziprodukty vzorce II, III, XI a XIII ve formě enanciomerů je možno připravit při použití běžných dělících postupů nebo způsobem podle US-A-4943590.
Je výhodné na sloučeniny působit opticky aktivní kyselinou, například kyselinou (-)- nebo (+)-vinnou nebo kyselinou (-)- nebo (+)-kafro-10-sulfonovou k rozdělení směsi diastereoisomerních solí a k izolaci opticky aktivní sloučeniny ve volné formě nebo ve formě soli.
Soli sloučenin vzorce II, X a XI mohou být jakékoliv adiční soli s kyselinami včetně svrchu uvedených farmaceuticky přijatelných solí, může tedy jít například o hydrochlorid, hydrobromid a podobně.
Sloučeniny vzorce I je možno použít ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Jako adiční soli s kyselinami je možno použít soli s organickými a anorganickými kyselinami. Jako příklad solí s organickými kyselinami je možno uvést soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-amino• · benzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, dále je možno použít
8-halogentheofyliny, například 8-bromtheofylin. Jako příklady solí s anorganickými kyselinami je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami je možno připravit známým způsobem. Postupuje se tak, že se volná látka nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například v acetonu nebo ethanolu s následnou izolací soli zahuštěním roztoku a zchlazením, nebo se užije přebytek kyseliny v rozpouštědle, němísitelném s vodou, jako ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, čímž dochází k samovolnému vysrážení soli.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a zpracovat je na jakoukoliv vhodnou lékovou formu, může jít na příklad o perorální podání ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo o parenterální podání při použití běžných sterilních roztoků pro injekční použití.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledná směs se lisuje pomocí běžného tabletovacího stroje. Jako příklad vhodných pomocných látek nebo ředitel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno použít jakoukoliv jinou pomocnou látku nebo
barvivo, aromatické látky, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou složkou prostředku.
Injekční roztoky je možno připravit tak, že se rozpustí účinná látka a popřípadě další přísady v části rozpouštědla při injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. K roztokům je možno přidávat jakoukoliv běžně užívanou přísadu, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační činidla a podobně.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby cítalopramu a jeho enanciomerů a adičních solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IIa) dienem vzorce III (ΙΠ) kde kde X se volí ze skupiny 0, S, S02, -N=N-, -C0-0- a -0—CO— s následnou oxidací za vzniku cítalopramu, nebo seb) sloučeninou vzorce IV kde R znamená alkyl nebo případně substituovaný aryl nebo arylalkyl s následnou přeměnou výsledné sloučeniny vzorce V kde R má svrchu uvedený význam na sloučeninu vzorce VI která se pak přemění na sloučeninu vzorce VII s následnou oxidací sloučeniny vzorce VII za vzniku citalopramu, načež se popřípadě takto připravená volná látka převede na adiční sůl nebo se adiční sůl převede na farmaceuticky přijatelnou sůl citalopramu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící tím, že se k reakci použije sloučenina vzorce II, připravená • ·i) reakcí derivátu kyseliny 4-fluorbenzoové obecného vzorce VIII kde Y znamená atom halogenu, zvláště chloru, -O-alkyl, skupinu -NR'R'' , kde R' a R'' se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl, alkoxyskupina nebo společně tvoří kruh, se M+, +C^C-CH2-O-Z, kde M+ znamená ion kovu a Z znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu, s následným odstraněním ochranné skupiny Z, ii) reakcí výsledné sloučeniny vzorce IX s Grignardovým reakčním činidlem vzorce HalMg(CH2) 3NMe2, kde Hal znamená atom chloru nebo bromu, iii) redukcí výsledné sloučeniny vzorce X za vzniku sloučeniny vzorce XI na kterou se pak působí dehydratačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce II.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce II, připravená způsobem, při němž se vi) nechá reagovat 4-fluorbenzaldehyd vzorce XII s M+, +C^C-CH2-O-Z, kde M+ je ion kovu a Z znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu, načež se v) oxiduje výsledná sloučenina vzorce XIII a odstraní se ochranná skupina ve významu Z za vzniku sloučeniny vzorce IX ·· ví) sloučenina vzorce IX se nechá reagovat s Grignardovým reakčním činidlem vzorce HalMg (CH2) 3NMe2, kde Hal znamená atom chloru nebo bromu, vii) redukuje se výsledná sloučenina vzorce X na kterou se působí dehydratačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce II.• ·
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce II, připravená způsobem při němž se viii) nechá reagovat sloučenina vzorce XIV s Grignardovým reakčnim činidlem obecného vzorceHalMgCCCHaOMgHal, kde Hal znamená atom chloru nebo bromu, íx) výsledná sloučenina vzorce X se redukuje za vzniku sloučeniny vzorce XINMez po) která se zpracovává působením dehydratačního činidla za vzniku sloučeniny vzorce II.
- 5. Sloučenina vzorce X a její enanciomery nebo adiční soli s kyselinami jako meziprodukt pro výrobu citalopramu.
- 6. Sloučenina vzorce XI a její enanciomery nebo adiční soli s kyselinami jako meziprodukt pro výrobu citalopramu.
- 7. Sloučenina vzorce II (Π)4 » · · · • · » · · * • « · · * * • ··«··* * » • · * » * • · · · · · · a její enanciomery nebo adiční soli s kyselinami jako meziprodukt pro výrobu citalopramu.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II, užije ve formě svého S-enanciomeru.
- 9. Citalopram, připravený způsobem podle nároku 1.
- 10. S-citalopram, připravený způsobem podle nároku 8.
- 11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje citalopram podle nároku IX nebo S-citalopram podle nároku 10 spolu s jedním nebo větším počtem farmaceutických nosičů nebo ředidel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/DK1999/000739 WO2001047909A1 (en) | 1999-12-28 | 1999-12-28 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022213A3 true CZ20022213A3 (cs) | 2002-09-11 |
Family
ID=8157173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022213A CZ20022213A3 (cs) | 1999-12-28 | 1999-12-28 | Způsob výroby citalopramu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6762307B2 (cs) |
| EP (1) | EP1246812B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003519136A (cs) |
| KR (1) | KR20020073489A (cs) |
| CN (1) | CN1398263A (cs) |
| AT (1) | ATE261953T1 (cs) |
| AU (1) | AU778751B2 (cs) |
| BG (1) | BG106939A (cs) |
| CA (1) | CA2395404A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022213A3 (cs) |
| DE (1) | DE69915713T2 (cs) |
| DK (1) | DK1246812T3 (cs) |
| EA (1) | EA004742B1 (cs) |
| ES (1) | ES2219095T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0203635A3 (cs) |
| IL (1) | IL150335A0 (cs) |
| IS (1) | IS6435A (cs) |
| MX (1) | MXPA02006503A (cs) |
| NO (1) | NO20023126D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ519739A (cs) |
| PL (1) | PL355532A1 (cs) |
| PT (1) | PT1246812E (cs) |
| SI (1) | SI1246812T1 (cs) |
| SK (1) | SK9282002A3 (cs) |
| TR (1) | TR200201678T2 (cs) |
| WO (1) | WO2001047909A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| HUP0203840A3 (en) | 1999-12-30 | 2005-02-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IL150561A0 (en) | 2000-01-14 | 2003-02-12 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2402553A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| CN1429219A (zh) | 2000-03-13 | 2003-07-09 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| ATE257832T1 (de) | 2000-03-14 | 2004-01-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| ITMI20040717A1 (it) * | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
| JP2006008603A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
| EP1951726A2 (en) * | 2005-11-14 | 2008-08-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of escitalopram |
| WO2009147687A2 (en) * | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Shodhana Laboratories Limited | An improved process for the separation of enantiomerically pure compounds |
| WO2010004575A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Shodhana Laboratories Limited | Preparation of escitalopram, its salts and intermediates |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (cs) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| EA002770B1 (ru) | 1997-11-11 | 2002-08-29 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| KR100411505B1 (ko) | 1998-10-20 | 2003-12-18 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조방법 |
| CA2356188C (en) | 1998-12-23 | 2006-05-23 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ES2229774T3 (es) | 1999-10-25 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| HUP0203840A3 (en) | 1999-12-30 | 2005-02-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IL150561A0 (en) | 2000-01-14 | 2003-02-12 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| FI20011621A (fi) | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
| EA003581B1 (ru) | 2000-12-22 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
| EA003459B1 (ru) | 2000-12-28 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
-
1999
- 1999-12-28 SI SI9930567T patent/SI1246812T1/xx unknown
- 1999-12-28 AU AU18583/00A patent/AU778751B2/en not_active Ceased
- 1999-12-28 EP EP99962132A patent/EP1246812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-28 PL PL99355532A patent/PL355532A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-12-28 CA CA002395404A patent/CA2395404A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-28 CN CN99817098A patent/CN1398263A/zh active Pending
- 1999-12-28 IL IL15033599A patent/IL150335A0/xx unknown
- 1999-12-28 KR KR1020027008341A patent/KR20020073489A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-28 JP JP2001549379A patent/JP2003519136A/ja not_active Withdrawn
- 1999-12-28 NZ NZ519739A patent/NZ519739A/en unknown
- 1999-12-28 DK DK99962132T patent/DK1246812T3/da active
- 1999-12-28 PT PT99962132T patent/PT1246812E/pt unknown
- 1999-12-28 TR TR2002/01678T patent/TR200201678T2/xx unknown
- 1999-12-28 SK SK928-2002A patent/SK9282002A3/sk unknown
- 1999-12-28 EA EA200200719A patent/EA004742B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-28 AT AT99962132T patent/ATE261953T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-28 WO PCT/DK1999/000739 patent/WO2001047909A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-28 CZ CZ20022213A patent/CZ20022213A3/cs unknown
- 1999-12-28 HU HU0203635A patent/HUP0203635A3/hu unknown
- 1999-12-28 MX MXPA02006503A patent/MXPA02006503A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-28 ES ES99962132T patent/ES2219095T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-28 DE DE69915713T patent/DE69915713T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-19 IS IS6435A patent/IS6435A/is unknown
- 2002-06-25 US US10/183,958 patent/US6762307B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 NO NO20023126A patent/NO20023126D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-07-22 BG BG106939A patent/BG106939A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA004742B1 (ru) | 2004-08-26 |
| NZ519739A (en) | 2004-03-26 |
| HUP0203635A2 (hu) | 2003-02-28 |
| EP1246812B1 (en) | 2004-03-17 |
| IL150335A0 (en) | 2002-12-01 |
| IS6435A (is) | 2002-06-19 |
| CA2395404A1 (en) | 2001-07-05 |
| NO20023126L (no) | 2002-06-27 |
| AU1858300A (en) | 2001-07-09 |
| ES2219095T3 (es) | 2004-11-16 |
| US20030060641A1 (en) | 2003-03-27 |
| WO2001047909A1 (en) | 2001-07-05 |
| CN1398263A (zh) | 2003-02-19 |
| EP1246812A1 (en) | 2002-10-09 |
| JP2003519136A (ja) | 2003-06-17 |
| KR20020073489A (ko) | 2002-09-26 |
| ATE261953T1 (de) | 2004-04-15 |
| PT1246812E (pt) | 2004-08-31 |
| EA200200719A1 (ru) | 2002-12-26 |
| TR200201678T2 (tr) | 2002-10-21 |
| DE69915713D1 (de) | 2004-04-22 |
| SK9282002A3 (en) | 2002-11-06 |
| HUP0203635A3 (en) | 2005-02-28 |
| SI1246812T1 (en) | 2004-08-31 |
| DK1246812T3 (da) | 2004-07-05 |
| US6762307B2 (en) | 2004-07-13 |
| NO20023126D0 (no) | 2002-06-27 |
| BG106939A (en) | 2003-03-31 |
| DE69915713T2 (de) | 2005-03-03 |
| PL355532A1 (en) | 2004-05-04 |
| MXPA02006503A (es) | 2002-12-09 |
| AU778751B2 (en) | 2004-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3798940B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| US6750358B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| CZ20022213A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| CZ20001736A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| US20030114692A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| US6660873B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| WO2001051478A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| ZA200204916B (en) | Method for the preparation of citalopram. | |
| HRP20020562A2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| ZA200107956B (en) | Method for the preparation of citalopram. |