ES2229774T3 - Metodo para la preparacion de citalopram. - Google Patents
Metodo para la preparacion de citalopram.Info
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Abstract
Un método para la preparación de citalopram, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV), en donde R es alquilo C1-6, acilo, alquil C1-6-sulfonilo o arilsulfonilo, con haluro de 3-( N,N-dimetilamino)-propilmagnesio, para preparar citalopram
Description
Método para la preparación de citalopram.
La presente invención se refiere a un método para
la preparación del fármaco antidepresivo, muy conocido, citalopram,
1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo.
El citalopram es un fármaco antidepresivo muy
conocido que está comercializado desde hace algunos años y que tiene
la siguiente estructura:
Es un inhibidor selectivo de la recaptación de la
serotonina (5-hidroxitriptamina;
5-HT) que actúa a nivel del sistema nervioso
central, por lo que tiene actividades antidepresivas. La actividad
antidepresiva del compuesto ha sido descrita en varias
publicaciones, por ejemplo, J. Hyttel, Prog.
Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982,
6, 277-295 y A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,
1987, 75, 478-486. Se ha descrito también que el
compuesto es efectivo en el tratamiento de la demencia y de los
trastornos cerebrovasculares, EP-A 474580.
El citalopram fue descrito por primera vez en el
documento DE 2.657.271, correspondiente a la patente US 4.136.193.
Esta publicación de patente describe la preparación de citalopram
por un método y resume otro método que se puede usar para preparar
el citalopram.
De acuerdo con el procedimiento descrito, se hace
reaccionar el correspondiente
1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo
con cloruro de 3-(N,N-dimetilamino)propilo
en presencia de metilsulfinilmetiluro como agente condensante. Se
preparó el material de partida a partir del correspondiente derivado
de 5-bromo por reacción con cianuro cuproso.
De acuerdo con el método, que sólo se describe en
términos generales, el citalopram se puede obtener por cierre del
anillo del compuesto:
en presencia de un agente
deshidratante y subsiguiente intercambio del grupo
5-bromo por cianuro cuproso. El material de partida
de la fórmula II se obtiene a partir de la
5-bromoftalida por dos reacciones sucesivas de
Grignard, esto es con cloruro de
4-fluorofenil-magnesio y cloruro de
N,N-dimetilaminopropil-magnesio,
respectivamente.
Un nuevo y sorprendente método y un intermedio
para la preparación de citalopram están descritos en la patente de
Estados Unidos No 4.650.884 de acuerdo con la cual un intermedio de
la fórmula
se somete a una reacción de cierre
del anillo por deshidratación con ácido sulfúrico concentrado para
obtener el citalopram. El intermedio de la fórmula III se preparó a
partir de la 5-cianoftalida por dos reacciones
sucesivas de Grignard, esto es con halogenuro de
4-fluorofenil-magnesio y halogenuro
de N,N-dimetilaminopropil-magnesio,
respectivamente.
En las solicitudes de patentes internacionales
Nos. WO 98019511, WO 98019512 y WO 98019513, se describen otros
procedimientos. Las solicitudes WO 98019512 y WO 98019513 se
refieren a métodos en los que una 5-amino-,
5-carboxi- o
5-(sec-aminocarbonil)-ftalida se
somete a dos reacciones sucesivas de Grignard, al cierre del anillo
y a la conversión del derivado de
1,3-dihidroisobenzofurano resultante en el
correspondiente compuesto de 5-ciano, esto es, el
citalopram. La solicitud de patente internacional No. WO 98019511
describe un procedimiento para la fabricación de citalopram en el
que un compuesto
(4-sustituido-2-hidroximetilfenil-(4-fluorofenil)metanol
se somete a un cierre del anillo y el
1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano
sustituido en la posición 5 resultante, se convierte en el
correspondiente derivado de 5-ciano, que se alquila
con un halogenuro de (3-dimetilamino)propilo
para obtener citalopram.
Finalmente, en la patente de Estados Unidos No.
4.943.590 se describen métodos para preparar los enantiómeros
individuales de citalopram a partir de los cuales parece que también
se puede realizar el cierre del anillo del intermedio de la fórmula
III por medio de un éster lábil con una base.
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que se
puede fabricar citalopram por un procedimiento nuevo favorable y
seguro usando materiales de partida convenientes.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a un nuevo método para la preparación de citalopram que
comprende la reacción de un compuesto de la fórmula IV
donde R es acilo, con un haluro de
3-(N,N-dimetilamino)propil-magnesio,
preferiblemente cloruro de
3-(N,N-dimetilamino)propil-magnesio,
para dar
citalopram
que se aísla como la base o una de
sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En un aspecto más, la invención se refiere a
métodos para preparar los intermedios de la fórmula IV.
Por el procedimiento de la invención, se obtiene
citalopram por medio de una reacción de Grignard de una sola etapa a
partir de los compuestos de la fórmula IV, donde R es acilo.
Sorprendentemente, el producto de la reacción de
Grignard cierra el anillo espontáneamente y directamente hasta
citalopram, y por tanto la reacción del compuesto de la fórmula IV
con el reactivo de Grignard lleva al citalopram en una etapa.
Además, de acuerdo con la invención los
compuestos de la fórmula IV se pueden preparar por tres métodos
diferentes.
Uno de estos métodos incluye la protección del
hidroximetilalcohol del
(4-ciano-2-hidroximetilfenil)(4-fluorofenil)metanol
de la fórmula VI:
seguida por una oxidación para
obtener los compuestos de la fórmula IV, donde R es
acilo.
La oxidación de los compuestos de la fórmula V,
se puede realizar por cualquier agente de oxidación conveniente,
preferiblemente se realiza por Na_{2}WO_{4}.
El material de partida del compuesto de la
fórmula VI se puede preparar como se describe en la solicitud de
patente internacional No. PCT/DK97/00511.
Otro método para preparar los compuestos de la
fórmula IV incluye la reacción de la 5-cianoftalida
con un haluro de 4-fluorofenilmagnesio,
preferiblemente bromuro de 4-fluorofenilmagnesio,
seguida por la reacción con R-X, donde R es como se
ha definido antes y X es un grupo lábil.
La reacción se ilustra a continuación:
El material de partida,
5-cianoftalida, se puede preparar como se describe
en Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35.
De acuerdo con el tercer método para preparar el
compuesto de la fórmula IV, uno de los enantiómeros del compuesto de
la fórmula III, esto es, el R-enantiómero, se somete
a protección y deshidratación para dar el compuesto de la fórmula
VII, que se oxida para dar la cetona de la fórmula IV.
De este modo, el R-enantiómero de
la fórmula III se puede usar en la preparación del citalopram
racémico.
La escisión oxidativa del compuesto de la fórmula
VII se efectúa por oxidación, realizada preferiblemente por
MnO_{4} (permanganatos), o por ozono, RuCl_{3}, OsO_{4}.
Otras condiciones de reacción, disolventes, etc.
para la reacciones descritas antes son las condiciones
convencionales para tales reacciones y pueden ser determinadas
fácilmente por un experto en la técnica.
A lo largo de la memoria descriptiva y
reivindicaciones, el término alquilo C_{1-6}
indica un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de uno
a seis átomos de carbono inclusive, tales como metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, 2-butilo,
2-metil-2-propilo,
2,2-dimetil-1-etilo
y
2-metil-1-propilo.
El término arilo indica un grupo aromático
carbocíclico monocíclico o bicíclico, tal como fenilo y naftilo, en
particular fenilo o fenilo sustituido en el anillo.
El término heteroarilo indica un grupo aromático
heterocíclico monocíclico o bicíclico, tal como indolilo, tienilo,
pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
imidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, piridilo, y furanilo, en
particular pirimidilo, indolilo, y tienilo.
El término acilo se usa con el significado de
alquil C_{1-6}- o aril- o heteroarilcarbonilo
donde alquilo C_{1-6} y arilo y heteroarilo son
como se han definido antes.
El término halógeno significa cloro, bromo o
yodo.
Preferiblemente un grupo lábil significa
halogenuro o sulfonato.
En una realización preferida de la invención, R
es acilo, preferiblemente pivaloilo, acetilo o benzoilo
opcionalmente sustituido.
El compuesto de la fórmula general I se puede
usar como la base libre o como una de sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables. Como sales de adición de ácido, se
pueden usar las sales formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos.
Ejemplos de tales sales orgánicas son las formadas con ácidos
maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico,
bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético,
propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico,
málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico,
palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico,
glutámico, bencenosulfónico y teofilin-acético, así
como las 8-halo-teofilinas, por
ejemplo la 8-bromoteofilina. Ejemplos de tales sales
inorgánicas son las formadas con ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. Se hace
reaccionar la base o con la cantidad calculada de un ácido en un
disolvente miscible en agua, tal como acetona o etanol, con
subsiguiente aislamiento de la sal por concentración y enfriamiento,
o con un exceso del ácido en un disolvente miscible en agua, tal
como éter etílico, acetato de etilo o diclorometano, con separación
espontánea de la sal.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se pueden administrar de cualquier modo adecuado y en cualquier
forma adecuada, por ejemplo oralmente en la forma de comprimidos,
cápsulas, polvos o jarabes, o parenteralmente en la forma de las
soluciones estériles usuales para inyectables.
Las formulaciones farmacéuticas del compuesto de
fórmula I se pueden preparar por los métodos convencionales de la
técnica. Por ejemplo, los comprimidos se pueden preparar mezclando
el ingrediente activo con los coadyuvantes y/o diluyentes ordinarios
y comprimiendo después la mezcla en una máquina de comprimir
convencional. Los ejemplos de coadyuvantes o diluyentes comprenden:
almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio,
gelatina, lactosa, gomas, y similares. Se puede usar cualquier otro
coadyuvante o aditivos, colorantes, aromatizantes, conservantes etc.
siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
Las soluciones para inyección se pueden preparar
disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una
parte del disolvente para inyección, preferiblemente agua estéril,
ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución
y llenando en ampollas o viales adecuados. Se puede añadir cualquier
aditivo adecuado usado convencionalmente en la técnica, tales como
agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.
La invención se ilustra además por los siguientes
ejemplos.
A una solución en agitación de
(4-ciano-2-hidroximetilfenil)(4-fluorofenil)metanol
(9,2 g, 0,037 mol) y trietilamina (4,0 g, 0,04 mol), se añadió
cloruro de pivaloilo (4,2 g, 0,39 mol). Después de agitar durante 60
minutos la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se extrajo con
éter dietílico (2 x 75 ml), se secó (MgSO4, y se concentró a presión
reducida para dar un aceite incoloro (12,0 g). El compuesto se
purificó por cromatografía (eluyente hexano/acetato de etilo 1:9)
para dar el compuesto del epígrafe (8,2 g, 70%).
1H NMR (DMSO-D6: 1,1 (s, 9H),
5,15 (m, 2H), 6 (bs, 1H), 6,25 (d, J = 6 Hz, 1H),
7,1-7,2 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H),
7,7-7,9 (m, 3 H).
A una solución en agitación del éster de ácido
2,2-dimetil-propiónico y
5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-metil]-bencilo
(8,0 g, 0,025 mol) en acetato de etilo (20 ml), se añadieron una
solución al 30% en peso de peróxido de hidrógeno (10 g, 0,079 mol),
Na2WO4,2H2O (0,15 g, 0,0005 mol), y
(n-octil)3NCH3,HSO4 (0,23 g, 0,0005 mol). Se
calentó entonces la mezcla a reflujo durante 4 horas, se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se vertió sobre HCl diluido, se
extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml), se secó (MgSO4) y se
concentró a presión reducida para dar el compuesto cetona del
epígrafe (7,8 g, 97,5%).
Método
3A
Se añadió anhídrido acético (103 g, 1 mol) gota a
gota a una solución en agitación de
4-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo
(72 g, 0,21 mol) en acetonitrilo (438 g) a 20ºC. Una vez que se hubo
completado la adición se añadió cloruro de trimetilsililo (5,5 g,
0,05 mol) gota a gota (dando como resultado una reacción exotérmica
y la temperatura subió de 20 a 28ºC) y se agitó durante la noche. Se
añadió entonces a la mezcla de reacción H2SO4 concentrado (14,5 g,
0,14 mol) y la mezcla de reacción se calentó después a 50ºC durante
30 minutos (la HPLC indicó cuando se hubo completado la reacción).
Después de enfriamiento se concentró la mezcla de reacción a presión
reducida y se neutralizó con solución acuosa de amoniaco (al 23%) y
se extrajo con tolueno (2 veces). La fase orgánica se secó (MgSO4) y
se concentró a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe
como un aceite de color naranja pálido (69,5 g, 85%).
Se caracterizó como la sal oxalato. Una solución
caliente de ácido oxálico (1 g, 0,0177 mol) en metanol (50 ml) se
añadió a una solución en agitación del compuesto alqueno del
epígrafe (6,63 g, 0,0173 mol) en metanol (50 ml). Después de dejar
enfriar, se aislaron los cristales por filtración (7,4 g) y se
lavaron con metanol frío (10 ml). Punto de fusión, 168ºC.
1H NMR (DMSO-D6): 1,9 (s, 3H),
2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 3,1 (t, J = 6,2 Hz 2H), 4,8 (s, 2H), 6,35
(t, J = 7Hz, 1H) 7,1-7,25 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7
Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H).
13C; NMR (DMSO-D6): 20,35, 24,98,
42,16, 55,54, 62,51, 111,17, 115,25, 115,59, 118,51, 124,85, 128,0,
128,18, 131,32, 132,43, 132,73, 135,65, 135,99, 138,68, 142,9,
164,72, 169,96.
Análisis calculado para C24H25N2O6F: C, 63,4; H,
5,53; N, 6,14. Encontrado: C, 63,1; H, 5,58; N, 6,12.
Método
3B
Se añadió anhídrido acético (1112 g, 10,8 mol)
gota a gota a una solución en agitación de
4-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo
(1000 g, 2,9 mol) en acetonitrilo (1000 g) a 20ºC (dando como
resultado una reacción exotérmica y la temperatura subió de 20 a
50ºC) y se agitó durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción
H2SO4 concentrado (300 g, 3 mol) y la mezcla de reacción se calentó
entonces a 50ºC durante 3 horas (la HPLC indicó cuando se hubo
completado la reacción). Después de enfriar se neutralizó la mezcla
de reacción con solución acuosa de amoniaco (al 25%) y se extrajo
con tolueno (2 veces). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se
concentró a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe como
un aceite de color naranja pálido (1023 g, 92%).
Método
4A
Se añadió una solución de cloruro de pivaloilo
(26,0 g, 0,215 mol) a una solución en agitación de
4-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo
(72 g, 0,21 mol) y trietilamina (25,0 g, 0,247 mol) en acetonitrilo
(438 g) a 20ºC. Después de 60 minutos, se añadió H2SO4 concentrado
(40 ml) gota a gota y se calentó la mezcla de reacción a 70ºC
durante 180 minutos. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se neutralizó con amoniaco acuoso (al 25%) y
se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se
concentró a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe como
un aceite amarillo (82 g, 96%).
Caracterizado como la sal oxalato, (acetona).
Punto de fusión 188ºC.
1H NMR (DMSO-D6): 1,07 (s, 9H),
2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,725 (d, J = 12
Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,3 (t, J = 6,3 Hz, 1H)
7,1-7,3 m, 4H), 7,42 (d, J = 7 Hz, 1 H),
7,9-8 (m, 2H).
13C; NMR (DMSO-D6): 25,1, 26,71,
42,3, 55,67, 62,55, 111,21, 115,3, 115,64, 128,17, 131,33, 132,28,
136,13, 138,58, 142,76, 164,4.
Análisis calculado para C7H1N2O6F: C, 65,04; H,
6,28; N, 5,62. Encontrado: C, 64,86; H, 6,63; N, 5,6.
Método
4B
Se añadió una solución de cloruro de pivaloilo
(30,1 g, 0,25 mol) a una solución en agitación de
4-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo
(85,5 g, 0,21 mol) en acetonitrilo (290 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 60 minutos adicionales, antes de añadir
H2SO4 concentrado (32,5 g, 0,33 mol). Una vez que la adición fue
completa, se calentó la reacción a 70ºC durante 180 minutos. Se dejó
enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se separó el
acetonitrilo (220 ml) a presión reducida antes de neutralización con
amoniaco acuoso (al 23%) y extracción con éter dietílico. La fase
orgánica se secó (MgSO4 y se concentró a presión reducida para dar
un aceite rosa del compuesto del epígrafe (102,1 g).
Una solución del compuesto II alqueno del
epígrafe (50,0 g, 0,11 mol) en metanol, se añadió a una solución en
agitación de HCl anhidro en metanol (200 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 30 minutos se separó el disolvente a
presión reducida, se añadió éter dietílico y el sólido blanco
resultante se filtró y se lavó con éter dietílico para dar la sal
HCl (48,1 g). Punto de fusión = 165ºC.
Método
4C
Se añadió una solución de cloruro de pivaloilo
(29 g, 0,24 mol) a una solución en agitación de
4-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo
(85,5 g, 0,21 mol) en acetonitrilo (290 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 60 minutos adicionales, antes de añadir
H2SO4 concentrado (32,5 g, 0,33 mol). Una vez que la adición fue
completa, se calentó la reacción a 70ºC durante 180 minutos. Se dejó
enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se separó el
acetonitrilo a presión reducida, se añadió tolueno (200 ml) y se
separó a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe como un
aceite de color rosa pálido (112,4 g).
Método
4D
Se añadió cloruro de pivaloilo (7,6 g, 0,63 mol)
gota a gota a una solución en agitación de
4-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo
(21,35 g, 0,052 mol) en acetonitrilo (21,35 g) a temperatura
ambiente. Una vez que la adición fue completa, se añadió una
solución de cloruro de metanosulfonilo (6,1 g, 0,053 mol) en CH2Cl2
(50 ml), seguido por la adición de trietilamina (10,6 g, 0,105 mol).
Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos más, se vertió
sobre agua, se extrajo con CH2Cl2, se secó la fase orgánica (MgSO4)
y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió
entonces en etanol anhidro/HCl, se concentró a presión reducida y se
trató con éter dietílico, y se filtró para dar la sal HCl del
alqueno (22,6 g, 98%).
Método
5A
A una solución en agitación de la sal HCl del
alqueno éster de ácido
2,2-dimetil-propiónico y
5-ciano-2-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-but-1-enil]-bencilo
(165 g, 0,337 mol) en H2O (1100 ml), se añadió una solución de
NaMnO4 en H2O (40% v/v) (3,7 mol) a una velocidad tal que la
temperatura de reacción se mantuvo entre 45-50ºC.
Una vez que la adición fue completa, se dejó enfriar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se filtró. El sólido filtrado se
lavó con agua fría (3 x 150 ml), y el residuo sólido se agitó en
acetona (2000 ml) y se filtró. Por evaporación se obtuvo la cetona
cruda que se purificó por filtración a través de un cilindro de
sílice (eluyente hexano:acetato de etilo 8:2) para dar la cetona del
epígrafe como un compuesto puro (82 g, 75%). Punto de fusión =
81ºC.
1H NMR (DMSO-D6): 0,9 (s, 9H),
5,1 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,65 (d, J = 7 Hz
1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (s, 1 H).
13C; NMR (DMSO-D6): 26,5, 63,01,
113,183, 116,0, 116,36, 118,02, 129,35, 132,19, 132,58, 133,03,
133,18, 133,34, 135,98, 141,7, 163,62, 167,65, 176,87, 193,94.
Análisis calculado para
C_{20}H_{18}NO_{3}F: C, 70,79; H, 5,35; N, 4,13. Encontrado:
C, 70,49; H, 5,30; N, 4,07.
Método
5B
Se hizo burbujear ozono en O2 a través de una
solución en agitación del alqueno éster de ácido
2,2-dimetil-propiónico y
5-ciano-2-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-but-1-enil]-bencilo
(38,0 g, 0,093 mol) en H2O (1300 ml) y HCl concentrado (70 ml), con
seguimiento de la reacción por HPLC. Durante la reacción, se formó
un precipitado blanco, y al final de la reacción se filtró el sólido
blanco, se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar la
cetona del epígrafe protegida como un compuesto puro (22,5 g,
72%).
Método 5C. A una suspensión del
alqueno éster de ácido
2,2-dimetil-propiónico y
5-ciano-2-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-but-1-enil]-bencilo,
H2SO4 (11,0 g, 0,022 mol) en agua (250 ml) y acetato de etilo (100
ml), se añadieron NalO4 (30 g, 0,14 mol) y RuCl3, hidrato (0,35 g).
Se agitó la suspensión vigorosamente durante 16 horas a temperatura
ambiente. La suspensión resultante se filtró a través de un cilindro
de sílice. Se separó la fase orgánica y se lavó con agua (50 ml).
Por evaporación del disolvente en vacío se obtuvo el compuesto del
epígrafe como un aceite que cristalizó en reposo. Rendimiento: 7,4 g
(99%).
Una solución de bromuro de
4-fluorofenilmagnesio, preparada a partir de
4-fluorobromobenceno, (19,2 g, 0,11 mol) y limaduras
de magnesio (3,2 g, 0,13 mol) en THF seco (100 ml), se añadió gota a
gota a una suspensión de 5-cianoftalida (15,9 g, 0,1
mol) en THF seco (150 ml). La temperatura se mantuvo por debajo de
5ºC. Una vez que la adición fue completa, se agitó la mezcla de
reacción durante la noche a temperatura ambiente.
Se añadió cloruro de pivaloilo (13,3 g, 0,11 mol)
a la mezcla de reacción y la temperatura se elevó a 60ºC durante 2
horas. La solución resultante se añadió a una solución saturada de
NH4Cl (100 ml, acuosa) y hielo (50 g). Se añadió éter dietílico (100
ml) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con NaOH 0,1
N (2 x 100 ml) y agua (100 ml) y la fase orgánica se secó con MgSO4
(20 g). Por evaporación de los disolventes se obtuvo el compuesto
del epígrafe crudo (29,8 g, 88%) como un aceite que fue considerado
suficientemente puro para la siguiente reacción.
Por cristalización en
EtOAc/n-heptano (1:9) se obtiene una muestra pura.
El compuesto del epígrafe se obtiene como cristales de color blanco
sucio.
A una solución de éster de ácido
2,2-dimetil-propiónico y
5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-bencilo
(28,5 g, 0,084 mol) en THF anhidro (150 ml) a 0ºC, se añadió una
solución de cloruro de
3-(N,N-dimetilamino)propil-magnesio
(2,2 equivalentes) y se hizo seguimiento de la reacción por HPLC.
Después de 1 hora a 0ºC, se añadió cloruro de amonio saturado, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na2SO4) y se
concentró a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe como
un aceite, (28,0 g, (pureza 87% por HPLC)). La sal oxalato se
obtiene por cristalización en acetona.
Claims (10)
1. Un método para la preparación de citalopram
que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula IV
donde R es acilo, con un haluro de
3-(N,N-dimetilamino)propil-magnesio,
para dar
citalopram
que se aísla como la base o una de
sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. El método de la reivindicación 1,
caracterizado porque el intermedio de la fórmula IV se
prepara por oxidación del correspondiente compuesto de la fórmula
V:
donde R es como se ha definido en
la reivindicación
1.
3. El método de la reivindicación 2,
caracterizado porque el compuesto de la fórmula V se prepara
por medio de la protección del hidroximetilalcohol del
(4-ciano-2-hidroximetilfenil)(4-fluorofenil)metanol
de la fórmula VI:
4. El método de la reivindicación 1,
caracterizado porque el intermedio de la fórmula IV se
prepara por escisión oxidativa del correspondiente compuesto de la
fórmula VII:
donde R es como se ha definido en
la reivindicación
1.
5. El método de la reivindicación 4,
caracterizado porque la escisión oxidativa del compuesto de
la fórmula VII se efectúa por oxidación realizada preferiblemente
por MnO_{4}^{-} (permanganatos), o por ozono, RuCl_{3},
OsO_{4}.
6. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 4-5, caracterizado porque el
intermedio alqueno de la fórmula VII se prepara por protección y
deshidratación del correspondiente compuesto de la fórmula III:
donde el compuesto de la fórmula
III es el
R-enantiómero.
7. El método de la reivindicación 1,
caracterizado porque el intermedio de la fórmula IV se
prepara por la reacción de la 5-cianoftalida con un
haluro de 4-fluorofenilmagnesio, seguida por la
reacción con R-X, para preparar el compuesto cetona
de la fórmula IV, donde R es como se ha definido en la
reivindicación 1 y X es un grupo lábil.
8. El método de la reivindicación 1, en el que el
compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con cloruro de
3-(N,N-dimetilamino)propil-magnesio.
\newpage
9. El método de la reivindicación 7, en el que el
compuesto de fórmula IV se prepara por reacción de
5-cianoftalida con bromuro de
4-fluorofenilmagnesio.
10. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que R es pivaloilo,
acetilo o benzoilo opcionalmente sustituido.
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