Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der razemischen Verbindung der Formel III:
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Hintergrund der Erfindung
Citalopram ist ein wohlbekannter antidepressiver Arzneistoff, der seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat:
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Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, der entsprechend antidepressive Aktivitäten aufweist. Über die antidepressive Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z.B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295, und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Es wurde weiterhin offenbart, dass die Verbindung Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt, EP-A-474 580.
Citalopram wurde zuerst in DE-2 657 271 offenbart, entsprechend US-PS 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreisst ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann.
Gemäss dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril mit 3-(N,N-Dimethylamino)propyl-chlorid in Gegenwart von Methylsulfinylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt. Der Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid hergestellt.
Gemäss dem Verfahren, das nur allgemein umrissen wird, kann Citalopram erhalten werden durch Ringschluss der Verbindung:
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in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und anschliessenden Austausch der 5-Brom-Gruppe mit Kupfer(I)-cyanid. Der Ausgangsstoff der Formel (II) wird aus 5-Bromphthalid durch zwei aufeinander folgende Grignard-Reaktionen erhalten, d.h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumchlorid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid.
Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram wurden in US-PS 4 650 884 beschrieben, wonach eine Zwischenstufe der Formel:
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einer Ringschlussreaktion durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird, um Citalopram zu erhalten. Die Zwischenstufe der Formel (III) wurde aus 5-Cyanophthalid durch zwei aufeinander folgende Grignard-Reaktionen hergestellt, d.h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid.
Weitere Verfahren werden in den internationalen Patentanmeldungen Nrn. WO98/019 511, WO98/019 512 und WO98/019 513 offenbart. WO98/019 512 und WO98/019 513 betreffen Verfahren, worin ein 5-Amino-, 5-Carboxy- oder 5-(sek-Aminocarbonyl)phthalid zwei aufeinander folgenden Grignard-Reaktionen, Ringschluss und Konvertierung des resultierenden 1,3-Dihydroisobenzofuranderivats zur entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d.h. Citalopram, unterworfen wird. Die internationale Patentanmeldung Nr.
WO98/01 9511 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, worin eine 4-substituierte 2-Hydroxymethylphenyl-(4-fluorphenyl)methanol-Verbindung einem Ringschluss unterworfen und das resultierende 5-substituierte 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran zum entsprechenden 5-Cyanoderivat konvertiert wird, das mit einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid alkyliert wird, um Citalopram zu erhalten.
Schliesslich werden Verfahren zur Herstellung der individuellen Enantiomere von Citalopram in der US-PS 4 943 590 offenbart, aus der ebenfalls ersichtlich ist, dass der Ringschluss der Zwischenstufe der Formel (III) über einen labilen Ester mit der Base durchgeführt werden kann.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die Zwischenstufe der Formel III durch ein neues und vorteilhaftes und sicheres Verfahren unter Verwendung zweckmässiger Ausgangsstoffe hergestellt werden kann.
Zusammenfassung der Erfindung:
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der razemischen Verbindung der Formel III
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umfassend die folgenden Schritte:
a) Entschützen einer Verbindung der Formel (IV)
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worin R = C1-6-Alkyl, Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist;
b) Umsetzen der resultierenden Verbindung der Formel (VIII)
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mit 3-(N,N-dimethylamino)propylmagnesium-halogenid, bevorzugt 3-(N,N-dimethylamino)-propylmagnesiumchlorid zur razemischen Verbindung der Formel (III).
In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Escitalopram umfassend:
c) Umsetzen der Verbindung der Formel IV zur razemischen Verbindung der Formel III gemäss den oben erwähnten Verfahrensschritten a) bis b);
d) Auftrennen der razemischen Verbindung der Formel III in das R-Enantiomer und das S-Enantiomer danach Unterwerfen des S-Enantiomers einer Ringschlussreaktion, um Escitalopram zu ergeben, welches als Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird;
e) Umsetzen des R-Enantiomers der Verbindung der Formel III zu der Verbindung der Formel VII
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worin R = C1-6-Alkyl, Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist, mittels Einführung einer Schutzgruppe gefolgt von einer Dehydratisierung;
f) Unterwerfen der Verbindung der Formel VII einer oxidativen Spaltungsreaktion, um die Verbindung der Formel IV zu ergeben
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worin R wie oben definiert ist; und danach Wiederholung der obigen Schritte c) bis f) für die gewünschte Dauer.
Ausserdem können die Verbindungen der Formel (IV) durch drei unterschiedliche Verfahren hergestellt werden.
Eines dieser Verfahren schliesst den Schutz des Hydroxymethylalkohols von (4-Cyano-2-hydroxymethylphenyl)(4-fluorphenyl)methanol der Formel (VI) ein:
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gefolgt von einer Oxidation, um die Verbindungen der Formel (IV) zu liefern, worin R C1-6-Alkyl, Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist.
Die Oxidation der Verbindungen der Formel (V) kann durch jedes zweckmässige Oxidationsmittel durchgeführt werden, bevorzugt durch Na2WO4.
Der Ausgangsstoff für die Verbindung der Formel (VI) kann wie in der internationalen Patentanmeldung PCT/DK97/00511 beschrieben hergestellt werden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) schliesst die Reaktion von 5-Cyanophthalid mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid, bevorzugt 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, gefolgt von der Reaktion mit R-X ein, worin R wie oben definiert ist und X eine Abgangsgruppe ist, bevorzugt R-X Pivaloylchlorid, 3,5-Dimethoxybenzoylchlorid, Methyljodid, Ethylbromid, Tosylchlorid, Me2SO4 oder MeSO2Cl ist.
Die Reaktion wird nachfolgend erläutert:
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Der Ausgangsstoff, 5-Cyanophthalid, kann wie in J. Tirouflet, Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35, beschrieben hergestellt werden.
Gemäss dem dritten Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV) wird eines der Enantiomere der Verbindung der Formel (III), d.h. das R-Enantiomer, dem Schutz und der Dehydratisierung unterworfen, um die Verbindung der Formel (VII) zu ergeben, die zum Erhalt des Ketons der Formel (IV) oxidiert wird.
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Auf diese Weise kann das R-Enantiomer der Formel (III) in der Herstellung von razemischem Citalopram verwendet werden.
Die oxidative Spaltung der Verbindung der Formel (VII) wird durch Oxidation bewirkt, bevorzugt durchgeführt durch MnO4<-> (Permanganate), oder Ozon, RuCl3, OsO4.
Citalopram gibt es im Handel als antidepressiver Arzneistoff in Form des Razemats. Jedoch wird das aktive S-Enantiomer von Citalopram in der nahen Zukunft ebenfalls in den Handel eingeführt werden.
Das aktive S-Enantiomer von Citalopram kann aus der Verbindung der Formel (III) durch Trennung des S-Enantiomers und des R-Enantiomers, gefolgt von Ringschluss des S-Enantiomers wie in US-PS 4 943 590 beschrieben hergestellt werden. Das R-Enantiomer der Verbindung der Formel (III) wurde zuvor nach der Trennung nicht verwendet.
Ausserdem kann gemäss einem weiteren Aspekt der Erfindung nach der Konvertierung des R-Enantiomers der Formel (III) zur nicht optisch aktiven Verbindung der Formel (IV) die razemische Verbindung der Formel (III) wie nachfolgend veranschaulicht hergestellt werden:
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Die razemische Verbindung der Formel (III) kann in die optisch aktiven Enantiomere durch das in US-PS 4 943 590 beschriebene Verfahren aufgetrennt werden, wodurch das S-Enantiomer der Verbindung der Formel (III) erhalten wird, das in der Herstellung von S-Citalopram verwendet wird. Das R-Enantiomer der Verbindung der Formel (III) kann einmal mehr im oben beschriebenen Verfahrenskreislauf recycliert werden.
Auf diese Weise kann das R-Enantiomer der Formel (III) zu S-Citalopram konvertiert werden.
Andere Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel etc. für die oben beschriebenen Reaktionen sind herkömmliche Bedingungen für solche Reaktionen und können leicht durch einen Fachmann bestimmt werden.
Durchgehend durch die Beschreibung und Ansprüche bezeichnet der Begriff C1-6-Alkyl eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl, 2,2-Dimethyl-1-ethyl und 2-Methyl-1-propyl.
Der Begriff Aryl bezeichnet eine mono- oder bizyklische carbozyklische aromatische Gruppe, wie Phenyl und Naphthyl, insbesondere Phenyl oder ringsubstituiertes Phenyl.
Der Begriff Heteroaryl bezeichnet eine mono- oder bizyklische heterozyklische aromatische Gruppe, wie Indolyl, Thienyl, Pyrimidyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl und Furanyl, insbesondere Pyrimidyl, Indolyl und Thienyl.
Acyl wird in der Bedeutung von C1-6-Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylcarbonyl verwendet, worin C1-6-Alkyl und Aryl und Heteroaryl wie oben definiert sind.
Halogen bedeutet Chlor, Brom oder Jod.
Bevorzugt bedeutet Abgangsgruppe Halogenid oder Sulphonat.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R Acyl, bevorzugt Pivaloyl, Acetyl oder ggf. substituiertes Benzoyl.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon verwendet werden. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet werden, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z.B. 8-Bromtheophyllin.
Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind jene mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen können durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Base wird mit entweder der berechneten Menge Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen oder mit einem Überschuss der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt, umgesetzt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf jede geeignete Weise und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion.
Die pharmazeutischen Formulierungen können durch auf diesem Gebiet herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten hergestellt werden durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschliessendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Jeder andere Hilfsstoff oder additive Farbstoffe, Aromen, Konservierungsmittel etc. können verwendet werden, mit der Massgabe, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind.
Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Auflösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsstoffe, Oxidationsinhibitoren etc.
Beispiele
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-methyl]-benzylester
Zu einer gerührten Lösung aus (4-Cyano-2-hydroxymethylphenyl)(4-fluorphenyl)methanol (9,2 g, 0,037 mol) und Triethylamin (4,0 g, 0,04 mol) wurde Pivaloylchlorid (4,2 g, 0,39 mol) gegeben. Nach Rühren für 60 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit Diethylether extrahiert (2 x 75 ml), getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um ein farbloses \l zu ergeben (12,0 g). Die Verbindung wurde durch Chromatografie gereinigt (Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat 1:9), um die Titelverbindung zu ergeben (8,2 g, 70%).
<1>H-NMR (DMSO-D6): 1,1 (s, 9H), 5,15 (m, 2H), 6 (bs, 1H), 6,25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 3H).
Beispiel 2
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester
Zu einer gerührten Lösung aus 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-(1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-methyl]-benzylester (8,0 g, 0,025 mol) in Ethylacetat (20 ml) wurden Wasserstoffperoxidlösung 30 gew.-%ig (10 g, 0,079 mol), Na2WO4.2H2O (0,15 g, 0,0005 mol) und (n-Octyl)3NCH3.HSO4 (0,23 g, 0,0005 mol) gegeben. Die Mischung wurde dann für 4 Std. zum Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in verdünnte HCl gegossen, mit Diethylether extrahiert (2 x 50 ml), getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titel-Ketonverbindung zu ergeben (7,8 g, 97,5%).
Beispiel 3
Essigsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester
und das Oxalatsalz davon
Verfahren 3A. Essigsäureanhydrid (103 g, 1 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (72 g, 0,21 mol) in Acetonitril (438 g) bei 20 DEG C getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde Trimethylsilylchlorid (5,5 g, 0,05 mol) hinzugetropft (was in einer exothermen Reaktion und einer Erhöhung der Temperatur von 20 auf 28 DEG C resultierte) und über Nacht gerührt. Konzentrierte H2SO4 (14,5 g, 0,14 mol) wurde dann zur Reaktionsmischung gegeben, und die Reaktionsmischung wurde dann für 30 Minuten auf 50 DEG C erwärmt (HPLC zeigte die Vollständigkeit der Reaktion an). Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck aufkonzentriert und mit wässriger Ammoniaklösung (23%) neutralisiert und mit Toluol extrahiert (2-mal).
Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes \l zu ergeben (69,5 g, 85%).
Charakterisiert als Oxalatsalz. Eine warme Lösung aus Oxalsäure (1 g, 0,0177 mol) in Methanol (50 ml) wurde zu einer gerührten Lösung der Titel-Alkenverbindung (6,63 g, 0,0173 mol) in Methanol (50 ml) gegeben. Nach Abkühlen wurden die Kristalle durch Filtration isoliert (7,4 g) und mit kaltem Methanol (10 ml) gewaschen. Smp. 168 DEG C.
<1>H-NMR (DMSO-D6): 1,9 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 3,1 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,35 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7, 9-8 (m, 2H).
<1><3>C-NMR (DMSO-D6): 20,35, 24,98, 42,16, 55,54, 62,51, 111,17, 115,25, 115,59, 118,51, 124,85, 128,0, 128,18, 131,32, 132,43, 132,73, 135,65, 135,99, 138,68, 142,9, 164,72, 169,96.
Analyse berechnet für C24H25N2O6F: C 63,14; H 5,53; N 6,14.
Gefunden: C 63,1; H 5,58; N 6,12.
Essigsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester
Verfahren 3B. Essigsäureanhydrid (1.112 g, 10,8 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (1.000 g, 2,9 mol) in Acetonitril (1.000 g) bei 20 DEG C getropft (was in einer exothermen Reaktion und einer Temperaturerhöhung von 20 auf 50 DEG C resultierte) und für 2 Std. gerührt. Konzentrierte H2SO4 (300 g, 3 mol) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Reaktionsmischung wurde dann für 3 Std. auf 50 DEG C erwärmt (HPLC zeigte die Vollständigkeit der Reaktion an). Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit wässriger Ammoniaklösung (25%) neutralisiert und mit Toluol extrahiert (2-mal).
Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes \l zu ergeben (1.023 g, 92%).
Beispiel 4
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester
und das Oxalatsalz davon
Verfahren 4A. Eine Lösung aus Pivaloylchlorid (26,0 g, 0,215 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethylbenzonitril (72 g, 0,21 mol) und Triethylamin (25,0 g, 0,247 mol) in Acetonitril (438 g) bei 20 DEG C gegeben. Nach 60 Minuten wurde konzentrierte H2SO4 (40 ml) hinzugetropft, und die Reaktionsmischung wurde für 180 Min. auf 70 DEG C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit wässrigem Ammoniak (25%) neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als ein gelbes \l zu ergeben (82 g, 96%).
Charakterisiert als Oxalatsalz. (Aceton) Smp. 188 DEG C.
<1>H-NMR (DMSO-D6): 1,07 (s, 9H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,725 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,3 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H).
<1><3>C-NMR (DMSO-D6): 25,1, 26,71, 42,3; 55,67, 62,55, 111,21, 115,3, 115,64, 128,17, 131,33, 132,28, 136,13, 138,58, 142,76, 164,4.
Analyse berechnet für C27H31N2O6F: C 65,04; H 6,28; N 5,62.
Gefunden: C 64,86; H 6,63; N 5,6.
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester
und das Hydrogenchloridsalz
Verfahren 4B. Eine Lösung aus Pivaloylchlorid (30,1 g, 0,25 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (85,5 g, 0,21 mol) in Acetonitril (290 ml) bei 0 DEG C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 60 Minuten gerührt, bevor konzentrierte H2SO4 (32,5 g, 0,33 mol) hinzugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion für 180 Minuten auf 70 DEG C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Acetonitril (220 ml) wurde unter reduziertem Druck entfernt, bevor eine Neutralisierung mit wässrigem Ammoniak (23%) und Extraktion mit Diethylether durchgeführt wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um ein rosafarbenes \l der Titelverbindung zu ergeben (102,1 g).
Eine Lösung der Titel-Alkenverbindung (II) (50,0 g, 0,11 mol) in Methanol wurde zu einer gerührten Lösung von wasserfreiem HCl in Methanol (200 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, Diethylether wurde hinzugegeben, und der resultierende weisse Feststoff wurde filtriert und mit Diethylether gewaschen, um das HCl-Salz zu ergeben (48,1 g). Smp. = 165 DEG C.
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester-
hydrogensulfat
Verfahren 4C. Eine Lösung aus Pivaloylchlorid (29 g, 0,24 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (85,5 g, 0,21 mol) in Acetonitril (290 ml) bei 0 DEG C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 60 Minuten gerührt, bevor konzentrierte H2SO4 (32,5 g, 0,33 mol) hinzugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion für 180 Minuten auf 70 DEG C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Acetonitril wurde unter reduziertem Druck entfernt, Toluol (200 ml) wurde hinzugegeben und unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als blass rosafarbenes \l zu ergeben (112,4 g).
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester-
hydrogenchlorid
Verfahren 4D. Pivaloylchlorid (7,6 g, 0,63 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[-4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (21,35 g, 0,052 mol) in Acetonitril (21,35 g) bei Raumtemperatur getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde eine Lösung aus Methansulphonylchlorid (6,1 g, 0,053 mol) in CH2Cl2 (50 ml) hinzugegeben, gefolgt von Zugabe von Triethylamin (10,6 g, 0,105 mol). Die Reaktionsmischung wurde für weitere 30 Minuten gerührt, in Wasser gegossen, in CH2Cl2 extrahiert, die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert.
Das resultierende \l wurde dann in wasserfreiem Ethanol/HCl gelöst, unter reduziertem Druck aufkonzentriert und mit Diethylether behandelt und filtriert, um das Alken-HCl-Salz zu ergeben (22,6 g, 98%).
Beispiel 5
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)methanoyl]-benzylester
Verfahren 5A. Zu einer gerührten Lösung des HCl-Salzes des Alkens 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester (165 g, 0,337 mol) in H2O (1.100 ml) wurde eine Lösung aus NaMnO4 in H2O (40% V/V) (3,7 mol) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass die Reaktionstemperatur zwischen 45 und 50 DEG C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das feste Filtrat wurde mit kaltem Wasser gewaschen (3 x 150 ml), und der feste Rückstand wurde in Aceton (2.000 ml) gerührt und filtriert, Verdampfen ergab das rohe Keton, das durch Filtration durch ein Silicakissen gereinigt wurde (Elutionsmittel Hexan:Ethylacetat 8:2), um das Titel-Keton als reine Verbindung zu ergeben, 82 g, (75%). Smp. = 81 DEG C.
<1>H-NMR (DMSO-D6): 0,9 (s, 9H), 5,1 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (s, 1H).
<1><3>C-NMR (DMSO-D6): 26,5, 63,01, 113,183, 116,0, 116,36, 118,02, 129,35, 132,19, 132,58, 133,03, 133,18, 133,34, 135,98, 141,7, 163,62, 167,65, 176,87, 193,94.
Analyse berechnet für C20H18NO3F: C 70,79; H 5,35; N 4,13.
Gefunden: C 70,49; H 5,30; N 4,07.
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)methanoyl]-benzylester
Verfahren 5B. Ozon in O2 wurde durch eine gerührte Lösung des Alkens 2,2-Dimethylpropionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester (38,0 g, 0,093 mol) in H2O (1.300 ml) und konzentrierter HCl (70 ml) geblasen, wobei die Reaktion durch HPLC überwacht wurde. Während der Reaktion bildete sich ein weisser Niederschlag, und am Ende der Reaktion wurde der weisse Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um das geschützte Titel-Keton als reine Verbindung zu ergeben (22,5 g, 72%).
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)methanoyl]-benzylester
Verfahren 5C. Zu einer Suspension des Alkens 2,2-Dimethylpropionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester-H2SO4 (11,0 g, 0,022 mol) in Wasser (250 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden NaIO4 (30 g, 0,14 mol) und RuCl3-Hydrat (0,35 g) gegeben. Die Suspension wurde für 16 Stunden bei Umgebungstemperatur kräftig gerührt. Die resultierende Suspension wurde durch ein Kieselgur-Kissen filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Titelverbindung als \l, das beim Stehen kristallisierte. Ausbeute: 7,4 g (99%).
Beispiel 6
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)methanoyl]-benzylester
Eine Lösung aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 4-Fluorbrombenzol (19,2 9, 0,11 mol) und Magnesiumspänen (3,2 g, 0,13 mol) in trockenem THF (100 ml), wurde zu einer Suspension aus 5-Cyanophthalid (15,9 g, 0,1 mol) in trockenem THF (150 ml) getropft. Die Temperatur wurde auf unter 5 DEG C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Pivaloylchlorid (13,3 g, 0,11 mol) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Temperatur wurde für 2 Stunden auf 60 DEG C erhöht. Die resultierende Lösung wurde zu einer gesättigten Lösung aus NH4Cl (100 ml, aq.) und Eis (50 g) gegeben. Diethylether (100 ml) wurde hinzugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 0,1 N NaOH (2 x 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde mit MgSO4 (20 g) getrocknet. Verdampfen der Lösungsmittel ergab eine rohe Titelverbindung (29,8 g, 88%) als \l, das als ausreichend rein für die weitere Reaktion erachtet wurde.
Eine reine Probe wird durch Kristallisation aus EtOAc/n-Heptan (1:9) erhalten. Die Titelverbindung wird als schmutzigweisse Kristalle erhalten.
Beispiel 7
1-(3-Dimethylamino-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril und sein Oxalatsalz
Zu einer Lösung aus 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester (28,5 g, 0,084 mol) in wasserfreiem THF (150 ml) bei 0 DEG C wurde eine Lösung aus 3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid (2,2 Äquivalente) gegeben und die Reaktion durch HPLC überwacht. Nach 1 Stunde bei 0 DEG C wurde gesättigtes Ammoniumchlorid hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als \l zu ergeben (28,0 g, Reinheit 87% gemäss HPLC). Das Oxalatsalz wird durch Kristallisation aus Aceton erhalten.
Beispiel 8
4-[1-(4-Fluorphenyl)-methanoyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril
Das Keton 2,2-Dimethyl-proprionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester (20 g, 0,061 mol) wurde zu frisch hergestelltem Na-Methoxid (Natrium 0,25 g in Methanol 100 ml) gegeben und bei Raumtemperatur gerührt (HPLC zeigte das vollständige Entschützen an). Das Methanol wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, in MTBE gelöst, mit gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen und getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um das entschützte Keton der Titelverbindung zu ergeben (14,6 g).
Beispiel 9
4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril
Zu einer Lösung des Ketons 4-Ä1-(4-fluorphenyl)-methanoylÜ-3-hydroxymethyl-benzonitril (15,0 g, 0,046 mol) in wasserfreiem THF bei 0 DEG C wurde eine Lösung aus 3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid (2,2 Äquivalente) gegeben und die Reaktion durch HPLC überwacht. Nach 1 Stunde bei 0 DEG C wurde gesättigtes Ammoniumchlorid hinzugegeben, und die Mischung wurde mit MTBE extrahiert, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als \l zu ergeben (16,7 g, Reinheit 85%).