JP2003527386A - シタロプラムの製造方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(III){式中、Yはシアノ基又はシアノ基に変換することができる基であり、Rは水素、−O−R1 ,NH2 ,NHCH3 又は−N(CH3 )2 (式中、R1 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及び場合によりアルキル置換されたアリール又はアラルキルから選ばれる。)である。}で表わされる化合物において、任意の順序で、i)式−CH=CH−CORの側鎖中の二重結合を還元する;ii)基−COR又はその還元型をジメチルアミノメチル基に変換する;及びiii)Yがシアノ基でない場合、基Yをシアノ基に変換する;ついでシタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩を単離することを特徴とする、シタロプラムの製造方法に関する。
【化1】
Description
【0001】
本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式の構造を有する:
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式の構造を有する:
【0002】
【化5】
これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。
【0003】
シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。
【0004】
これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。
【0005】
国際公開第(WO)98/019511号明細書に(4−シアノ−、アルキル
オキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル)−2−ヒドロキシメチルフェ
ニル−(4−フルオロフェニル)メタノール化合物を閉環させることを特徴とす
る、シタロプラムの製造方法が記載されている。得られた5−(アルキルオキシ
カルボニル又はアルキルアミノカルボニル)−1−(4−フルオロフェニル)−
1,3−ジヒドロイソベンゾフランを対応する5−シアノ誘導体に変え、ついで
この5−シアノ誘導体をシタロプラムを得るために(3−ジメチルアミノ)プロ
ピルハロゲニドでアルキル化する。
オキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル)−2−ヒドロキシメチルフェ
ニル−(4−フルオロフェニル)メタノール化合物を閉環させることを特徴とす
る、シタロプラムの製造方法が記載されている。得られた5−(アルキルオキシ
カルボニル又はアルキルアミノカルボニル)−1−(4−フルオロフェニル)−
1,3−ジヒドロイソベンゾフランを対応する5−シアノ誘導体に変え、ついで
この5−シアノ誘導体をシタロプラムを得るために(3−ジメチルアミノ)プロ
ピルハロゲニドでアルキル化する。
【0006】
本発明者は、驚くべきことに1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフランをジメチルアミノプロピル基に変えることができる化合物で
アルキル化する、新規の有利な方法によってシタロプラムを製造することができ
ることを見出した。
ロイソベンゾフランをジメチルアミノプロピル基に変えることができる化合物で
アルキル化する、新規の有利な方法によってシタロプラムを製造することができ
ることを見出した。
【0007】
本発明のアルキル化法は特に有利である。というのはアルキル化剤の重合によ
る副生成物の形成が避けられ、それによって使用されるアルキル化剤の量を減少
させることができるからである。更に本発明の方法は高い収率を提供する。
る副生成物の形成が避けられ、それによって使用されるアルキル化剤の量を減少
させることができるからである。更に本発明の方法は高い収率を提供する。
【0008】
発明の要旨
したがって、本発明は式(III)
【0009】
【化6】
{式中、Yはシアノ基又はシアノ基に変換することができる基であり、Rは水素
、−O−R1 ,NH2 ,NHCH3 又は−N(CH3 )2 (式中、R1 は水素
、アルキル、アルケニル、アルキニル及び場合によりアルキル置換されたアリ
ール又はアラルキルから選ばれる。)である。}
で表わされる化合物において、任意の順序で、
i)式−CH=CH−CORの側鎖中の二重結合を還元する;
ii)基−COR又はその還元型をジメチルアミノメチル基に変換する;及び
iii)Yがシアノ基でない場合、基Yをシアノ基に変換する;
ついでシタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩を単離することを特徴と
する、シタロプラムの製造方法に関する。 上記i)、ii)及びiii)の変換を任意の順序で行うことができる。
する、シタロプラムの製造方法に関する。 上記i)、ii)及びiii)の変換を任意の順序で行うことができる。
【0010】
本発明の特定の実施態様において、i)に記載した二重結合の還元は、基−C
OR又はその還元された形をii)に記載したジメチルアミノメチル基に変換す
る前に行われる。
OR又はその還元された形をii)に記載したジメチルアミノメチル基に変換す
る前に行われる。
【0011】
基Yのシアノ基への変換は反応の間すべての適する時点で実施することができ
る。特定の実施態様において、使用される式(III)で表わされる化合物はY
がシアノである化合物である。
る。特定の実施態様において、使用される式(III)で表わされる化合物はY
がシアノである化合物である。
【0012】
本発明の好ましい実施態様にしたがって、式(III)で表わされる化合物は
、式(I)
、式(I)
【0013】
【化7】
(式中、Yはシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。)
で表わされる化合物を式(II)
【0014】
【化8】
{式中、Rは水素、−O−R1 ,NH2 ,NHCH3 又は−N(CH3 )2 (
式中、R1 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及び場合によりアルキ
ル置換されたアリール又はアラルキルから選ばれる。)である。}
で表わされる化合物と反応させ、上記式(III)で表わされる化合物とするこ
とによって製造される。
とによって製造される。
【0015】
別の観点において、本発明は一般式(III)で表わされる新規中間体を提供
する。
する。
【0016】
また別の観点で、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプラムを含
有する抗うつ性薬学的調合物に関する。
有する抗うつ性薬学的調合物に関する。
【0017】
シアノ基に変換することができる基Yは、ハロゲン、−O−SO2 −(CF2
)n−CF3 (式中、nは0〜8である。)、−CHO,−COOR’,−CO
NR’R”又は−NHR''' (式中、R’及びR”は水素、アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール基又はアラル
キル基から選ばれ、R''' は水素又はアルキルカルボニルである。)から選ばれ
るか又はYは式(IV)
NR’R”又は−NHR''' (式中、R’及びR”は水素、アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール基又はアラル
キル基から選ばれ、R''' は水素又はアルキルカルボニルである。)から選ばれ
るか又はYは式(IV)
【0018】
【化9】
(式中、UはO又はSである;
R12−R13はそれぞれ水素及びアルキルから選ばれるか、又はR12及びR13
は一緒になってC2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってスピロ環を形成す
る;
R10は水素及びアルキルから選ばれ、R11は水素、アルキル、カルボキシ基
又はこれに対する前駆体基から選ばれるか、又は
R10及びR11は一緒になってC2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってス
ピロ環を形成する。)
で表わされる基である。Yはシアノ基に変換することができるすべての他の基で
あることができる。
あることができる。
【0019】
式(I)で表わされる化合物を式(II)で表わされる化合物と反応させるア
ルキル化工程は、塩基、たとえばLDA(リチウムジイソプロピルアミン)、L
iHMDS(ヘキサメチルジシラザンリチウム)、NaH、NaHMDS(ヘキ
サメチルジシラザンナトリウム)及び金属アルコキシド、たとえばNaOMe、
KOMe、LiOMe、NaOt−Bu、KOt−Bu及びLiOt−Buで非
プロトン性有機溶剤、たとえばTHF(テトラヒドロフラン)、DMF(ジメチ
ルホルムアミド)、NMP(N−メチルピロリドン)、エーテル、たとえばジエ
チルエーテル又はジオキサラン、トルエン、ベンゼン、又はアルカン及びその混
合物中で式(I)で表わされる化合物を処理して有利に行われる。ついで形成さ
れたアニオンを式(II)で表わされる化合物と反応させ、それによって式−C
H=CH−CORで表わされる基をイソベンゾフラニル環系の1位に導入する。
ルキル化工程は、塩基、たとえばLDA(リチウムジイソプロピルアミン)、L
iHMDS(ヘキサメチルジシラザンリチウム)、NaH、NaHMDS(ヘキ
サメチルジシラザンナトリウム)及び金属アルコキシド、たとえばNaOMe、
KOMe、LiOMe、NaOt−Bu、KOt−Bu及びLiOt−Buで非
プロトン性有機溶剤、たとえばTHF(テトラヒドロフラン)、DMF(ジメチ
ルホルムアミド)、NMP(N−メチルピロリドン)、エーテル、たとえばジエ
チルエーテル又はジオキサラン、トルエン、ベンゼン、又はアルカン及びその混
合物中で式(I)で表わされる化合物を処理して有利に行われる。ついで形成さ
れたアニオンを式(II)で表わされる化合物と反応させ、それによって式−C
H=CH−CORで表わされる基をイソベンゾフラニル環系の1位に導入する。
【0020】
化合物(式中、−CORは−CON(CH)3 である。)を還元剤としてRe
d−Alを用いて好ましくはトルエン中で還元して対応する化合物(式中、この
基がジメチルアンモニウムメチル基である。)に変換することができる。
d−Alを用いて好ましくはトルエン中で還元して対応する化合物(式中、この
基がジメチルアンモニウムメチル基である。)に変換することができる。
【0021】
−CORが−CONHCH3 又は−CONH2 である場合、ジメチルアミノメ
チル基への変換を任意の順序で還元してアミンとし、メチル化又は還元アミノ化
して、ジメチルアミノメチル基とすることによって行うことができる。
チル基への変換を任意の順序で還元してアミンとし、メチル化又は還元アミノ化
して、ジメチルアミノメチル基とすることによって行うことができる。
【0022】
アミドの還元を還元剤としてRed−Alを用いてトルエン中で行うことがで
きる。
きる。
【0023】
アミンのメチル化をメチル化剤、たとえばMeI及びMe2 SO4 (式中、M
eはメチルである。)で行うことができる。メチル化をこのような反応を実施す
るのに通常の方法を用いて行う。
eはメチルである。)で行うことができる。メチル化をこのような反応を実施す
るのに通常の方法を用いて行う。
【0024】
あるいは、ジメチルアミノメチル基とするアミノ化を還元アミノ化によって行
う。この処理にしたがって、−NH2 又は−NHCH3 基を有する化合物を化合
物、たとえばホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド又はトリオキサンと還元
剤、たとえばNaBH4 又はNaBH3 CNの存在下に反応させる。還元アミノ
化をこのような反応を実施するのに通常の方法を用いて行う。
う。この処理にしたがって、−NH2 又は−NHCH3 基を有する化合物を化合
物、たとえばホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド又はトリオキサンと還元
剤、たとえばNaBH4 又はNaBH3 CNの存在下に反応させる。還元アミノ
化をこのような反応を実施するのに通常の方法を用いて行う。
【0025】
Rが−CHOである場合、ジメチルアミノメチル基への変換をジメチルアミン
又はその塩での還元アミノ化によって行うことができる。還元剤、たとえばNa
BH4 又はNaBH3 CNの存在下にジメチルアミンと反応させるのが好ましい
。ジメチルアミンを塩化ジメチルアンモニウムの形で又はジメチルアミンの金属
塩としてこの反応に添加することができる。
又はその塩での還元アミノ化によって行うことができる。還元剤、たとえばNa
BH4 又はNaBH3 CNの存在下にジメチルアミンと反応させるのが好ましい
。ジメチルアミンを塩化ジメチルアンモニウムの形で又はジメチルアミンの金属
塩としてこの反応に添加することができる。
【0026】
Rが−COOR1 である場合、ジメチルアミノメチル基への変換を対応するア
ミドに変換し、ついで還元し、場合によりメチル化し又は還元アミノ化して、ジ
メチルアミノメチル基とすることによって行うことができる。
ミドに変換し、ついで還元し、場合によりメチル化し又は還元アミノ化して、ジ
メチルアミノメチル基とすることによって行うことができる。
【0027】
このアミドをエステルとアミン、好ましくはNH(Me)2 又はその塩との反
応によって製造することができる。
応によって製造することができる。
【0028】
Rが−COOR1 である場合、この基のジメチルアミノメチル基への変換を対
応するアルコールへ還元し、ついでアルコール基の適する離脱基へ変換し、つい
で連続的に a)ジメチルアミン又はその塩と反応させ、 b)メチルアミンと反応させ、ついでメチル化又は還元アミノ化し、ジメチルア
ミノ基とし、 c)アジドと反応させ、ついで還元して対応するアミノ化合物とし、その後メチ
ル化するか又は還元アミノ化してジメチルアミノ基することによって行うことも
できる。
応するアルコールへ還元し、ついでアルコール基の適する離脱基へ変換し、つい
で連続的に a)ジメチルアミン又はその塩と反応させ、 b)メチルアミンと反応させ、ついでメチル化又は還元アミノ化し、ジメチルア
ミノ基とし、 c)アジドと反応させ、ついで還元して対応するアミノ化合物とし、その後メチ
ル化するか又は還元アミノ化してジメチルアミノ基することによって行うことも
できる。
【0029】
アルコールを還元剤としてRed−Alを用いるエステルの還元によって化合
物(式中、−CORは−COOR1 である。)から生成することができる。
物(式中、−CORは−COOR1 である。)から生成することができる。
【0030】
このアルコール基を、試剤、たとえば塩化チオニル、塩化メシル、塩化トシル
等々との反応によって適する離脱基、たとえばハロゲン又は式−O−SO2 −R 0 (式中、R0 はアルキル、アルケニル、アルキニル又は場合によりアルキル置
換されたアリール又はアラルキルである。)で表わされるスルホネートに変換す
ることができる。
等々との反応によって適する離脱基、たとえばハロゲン又は式−O−SO2 −R 0 (式中、R0 はアルキル、アルケニル、アルキニル又は場合によりアルキル置
換されたアリール又はアラルキルである。)で表わされるスルホネートに変換す
ることができる。
【0031】
ついで適する離脱基を有する得られた化合物をジメチルアミン又はその金属塩
、たとえばM+ 、 -N(CH3 )2 (式中、M+ はLi+ 又はNa+ である。)
と反応させる。反応は非プロトン性有機溶剤、たとえばTHF(テトラヒドロフ
ラン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、NMP(N−メチルピロリドン)、
エーテル、たとえばジエチルエーテル又はジオキサラン、トルエン、ベンゼン、
又はアルカン及びその混合物中で行われるのが好ましい。離脱基を塩基の存在下
に塩化ジメチルアンモニウムと反応させてジメチルアミノと置き換えることがで
きる。あるいは適する離脱基、たとえば式−O−SO2 −R0 で表わされるスル
ホネート(式中、R0 は上述の意味を有する。)を有する化合物を、アジド、た
とえばアジ化ナトリウムと反応させ、ついで触媒としてPd/Cを用いて還元し
て遊離アミノ基とし、その後メチル化するか又は還元アミノ化して、ジメチルア
ミノ基とすることができる。
、たとえばM+ 、 -N(CH3 )2 (式中、M+ はLi+ 又はNa+ である。)
と反応させる。反応は非プロトン性有機溶剤、たとえばTHF(テトラヒドロフ
ラン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、NMP(N−メチルピロリドン)、
エーテル、たとえばジエチルエーテル又はジオキサラン、トルエン、ベンゼン、
又はアルカン及びその混合物中で行われるのが好ましい。離脱基を塩基の存在下
に塩化ジメチルアンモニウムと反応させてジメチルアミノと置き換えることがで
きる。あるいは適する離脱基、たとえば式−O−SO2 −R0 で表わされるスル
ホネート(式中、R0 は上述の意味を有する。)を有する化合物を、アジド、た
とえばアジ化ナトリウムと反応させ、ついで触媒としてPd/Cを用いて還元し
て遊離アミノ基とし、その後メチル化するか又は還元アミノ化して、ジメチルア
ミノ基とすることができる。
【0032】
適する離脱基を、メチルアミンと反応させ、ついでメチル化するか又は還元ア
ミノ化してジメチルアミンとすることによってジメチルアミノに置き換えること
ができる。
ミノ化してジメチルアミンとすることによってジメチルアミノに置き換えること
ができる。
【0033】
メチル化をメチル化剤、たとえばMeI及びMe2 SO4 (式中、Meはメチ
ルである。)でメチル化することができる。メチル化をこのような反応を実施す
るのに通常の方法を用いて行う。
ルである。)でメチル化することができる。メチル化をこのような反応を実施す
るのに通常の方法を用いて行う。
【0034】
あるいは、メチル化を上述のように還元アミノ化によって実施する。
【0035】
Yはハロゲン又はCF3 −(CF2 )n−SO2 −O−(式中、nは0〜8で
ある。)である場合、シアノ基への変換をシアニド供給源、たとえばKCN、N
aCN、CuCN、Zn(CN)2 又は(R15)4 NCN(式中、(R15)4 は
同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状アルキルから選ばれた
4つの基を示す。)とパラジウム触媒及び触媒量のCu+ 又はZn2+の存在下に
、又はZn(CN)2 とパラジウム触媒の存在下に反応させることによって行う
ことができる。パラジウム触媒の存在下にシアニド供給源との反応による、Yが
ハロゲン又はCF3 −(CF2 )n−SO2 −O−(式中、nは0〜8である。
)である化合物の変換は、国際公開(WO)第00/13648号明細書に記載
されているように実施することができる。
ある。)である場合、シアノ基への変換をシアニド供給源、たとえばKCN、N
aCN、CuCN、Zn(CN)2 又は(R15)4 NCN(式中、(R15)4 は
同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状アルキルから選ばれた
4つの基を示す。)とパラジウム触媒及び触媒量のCu+ 又はZn2+の存在下に
、又はZn(CN)2 とパラジウム触媒の存在下に反応させることによって行う
ことができる。パラジウム触媒の存在下にシアニド供給源との反応による、Yが
ハロゲン又はCF3 −(CF2 )n−SO2 −O−(式中、nは0〜8である。
)である化合物の変換は、国際公開(WO)第00/13648号明細書に記載
されているように実施することができる。
【0036】
YがCl又はBrである場合、シアノ基への変換をシアニド供給源、たとえば
KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2 又は(R15)4 NCN(式中、(
R15)4 は同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状アルキルか
ら選ばれた4つの基を示す。)とニッケル触媒の存在下に実施することもできる
。ニッケル触媒の存在下にシアニド供給源との反応よる、Yがハロゲン又はCF 3 −(CF2 )n−SO2 −O−(式中、nは0〜8である。)である化合物の
変換は国際公開(WO)第00/11926号明細書に記載されているように行
うことができる。
KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2 又は(R15)4 NCN(式中、(
R15)4 は同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状アルキルか
ら選ばれた4つの基を示す。)とニッケル触媒の存在下に実施することもできる
。ニッケル触媒の存在下にシアニド供給源との反応よる、Yがハロゲン又はCF 3 −(CF2 )n−SO2 −O−(式中、nは0〜8である。)である化合物の
変換は国際公開(WO)第00/11926号明細書に記載されているように行
うことができる。
【0037】
Yが式(IV)で表わされるオキサゾリン又はチアゾリンである場合、シアノ
への変換を国際公開(WO)第00/23431号明細書に記載されているよう
に実施することができる。
への変換を国際公開(WO)第00/23431号明細書に記載されているよう
に実施することができる。
【0038】
YがCHOである場合、シアノ基への変換は試剤R16−V−NH2 (式中、R 16
は水素、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、VはO、N又はSで
ある。)と反応させ、ついで通常の脱水剤、たとえば塩化チオニル、無水酢酸/
ピリジン、ピリジン/HCl又は五塩化リンで脱水してホルミル基をオキシム又
は類似する基に変換することによって行うことができる。好ましい試剤R16−V
−NH2 はヒドロキシルアミン及び化合物(R16がアルキル又はアリールであり
、VがN又はOである。)である。
ある。)と反応させ、ついで通常の脱水剤、たとえば塩化チオニル、無水酢酸/
ピリジン、ピリジン/HCl又は五塩化リンで脱水してホルミル基をオキシム又
は類似する基に変換することによって行うことができる。好ましい試剤R16−V
−NH2 はヒドロキシルアミン及び化合物(R16がアルキル又はアリールであり
、VがN又はOである。)である。
【0039】
Yが−COOHである場合、シアノ基への変換を対応する酸クロライド、エス
テル又はアミドを経て行うことができる。
テル又はアミドを経て行うことができる。
【0040】
酸クロライドは、酸をPOCl3 、PCl5 又はSOCl2 をそのまま又は適
当な有機溶剤、たとえばトルエン又は触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを
含有するトルエン中で処理して有利に得られる。エステルは酸をアルコールで酸
、好ましくは鉱酸又はルイス酸、たとえばHCl、H2 SO4 、POCl3 、P
Cl5 又はSOCl2 の存在下に処理して得られる。あるいは、エステルをアル
コールとの反応によって酸クロライドから得ることができる。ついでエステル又
は酸クロライドはアンモニア又はアルキルアミン、好ましくはt−ブチルアミン
とのアミド化によってアミドに変換することができる。
当な有機溶剤、たとえばトルエン又は触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを
含有するトルエン中で処理して有利に得られる。エステルは酸をアルコールで酸
、好ましくは鉱酸又はルイス酸、たとえばHCl、H2 SO4 、POCl3 、P
Cl5 又はSOCl2 の存在下に処理して得られる。あるいは、エステルをアル
コールとの反応によって酸クロライドから得ることができる。ついでエステル又
は酸クロライドはアンモニア又はアルキルアミン、好ましくはt−ブチルアミン
とのアミド化によってアミドに変換することができる。
【0041】
アミドへの変換はエステルとアンモニア又はアルキルアミンを加圧及び加熱下
に反応させることによって得ることもできる。
に反応させることによって得ることもできる。
【0042】
ついでアミド基を脱水によってシアノ基へ変換する。脱水剤はすべての適する
脱水剤であることができ、そして最適な剤は当業者によって容易に決定すること
ができる。好ましい脱水剤の例は、SOCl2 、POCl3 及びPCl5 、好ま
しくはSOCl2 である。
脱水剤であることができ、そして最適な剤は当業者によって容易に決定すること
ができる。好ましい脱水剤の例は、SOCl2 、POCl3 及びPCl5 、好ま
しくはSOCl2 である。
【0043】
特に好ましい実施態様において、カルボン酸をアルコール、好ましくはエタノ
ールとPOCl3 の存在下に反応させ、対応するエステルを得、ついでこれをア
ンモニアと反応させ、それによって対応するアミドを生じさせ、今度はこれをS
OCl2 と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを含有するトルエン中で反応
させる。
ールとPOCl3 の存在下に反応させ、対応するエステルを得、ついでこれをア
ンモニアと反応させ、それによって対応するアミドを生じさせ、今度はこれをS
OCl2 と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを含有するトルエン中で反応
させる。
【0044】
あるいは、Yが−COOHである化合物をそのニトリルを生成するためにクロ
ロスルホニルイソシアネートと反応させるか又は国際公開(WO)第00/44
738号明細書に記載されているように脱水剤及びスルホンアミドで処理するこ
とができる。
ロスルホニルイソシアネートと反応させるか又は国際公開(WO)第00/44
738号明細書に記載されているように脱水剤及びスルホンアミドで処理するこ
とができる。
【0045】
Yが−NHR''' (式中、R''' は水素である。)である場合、シアノへの変
換をジアゾ化し、ついでCN- との反応によって行うのが好ましい。最も好まし
くはNaNO2 及びCuCN及び(又は)NaCNを使用する。R''' がアルキ
ルカルボニルの場合、化合物を予め加水分解し、それによって対応する化合物(
R''' はHである。)が得られ、ついでこれを上述のように変換する。加水分解
を酸性環境又は塩基性環境のどちらかで実施することができる。
換をジアゾ化し、ついでCN- との反応によって行うのが好ましい。最も好まし
くはNaNO2 及びCuCN及び(又は)NaCNを使用する。R''' がアルキ
ルカルボニルの場合、化合物を予め加水分解し、それによって対応する化合物(
R''' はHである。)が得られ、ついでこれを上述のように変換する。加水分解
を酸性環境又は塩基性環境のどちらかで実施することができる。
【0046】
式(I)で表わされる出発化合物(Yがハロゲンである。)は、英国特許第1
526331号明細書に記載されているように製造することができ、式(I)で
表わされる化合物(Yが−O−SO2 −(CF2 )n−CF3 である。)は国際
公開(WO)第99/00640号明細書と同様に製造することができ、式(I
)で表わされる化合物(Yがオキサゾリン又はチアゾリンである。)は国際公開
(WO)第00/23431号明細書と同様に製造することができ、化合物(Y
がホルムアルデヒドである。)は国際公開(WO)第99/30548号明細書
と同様に製造することができ、化合物(Yが−COOHである。)及びそのエス
テル及びアミドは国際公開(WO)第98/19511号明細書と同様に製造す
ることができ、そして式(I)で表わされる化合物(Yが−NHR''' である。
)は国際公開(WO)第98/19512号明細書と同様に製造することができ
る。
526331号明細書に記載されているように製造することができ、式(I)で
表わされる化合物(Yが−O−SO2 −(CF2 )n−CF3 である。)は国際
公開(WO)第99/00640号明細書と同様に製造することができ、式(I
)で表わされる化合物(Yがオキサゾリン又はチアゾリンである。)は国際公開
(WO)第00/23431号明細書と同様に製造することができ、化合物(Y
がホルムアルデヒドである。)は国際公開(WO)第99/30548号明細書
と同様に製造することができ、化合物(Yが−COOHである。)及びそのエス
テル及びアミドは国際公開(WO)第98/19511号明細書と同様に製造す
ることができ、そして式(I)で表わされる化合物(Yが−NHR''' である。
)は国際公開(WO)第98/19512号明細書と同様に製造することができ
る。
【0047】
上記反応に使用される反応条件、溶剤等はこのような反応にとって通常の条件
であり、当業者によって容易に決定することができる。
であり、当業者によって容易に決定することができる。
【0048】
式(I)で表わされる出発化合物(Yがシアノ基である。)は米国特許第4,
136,193号明細書に記載されているように又は国際公開(WO)第98/
019511号明細書に記載されているように製造することができる。
136,193号明細書に記載されているように又は国際公開(WO)第98/
019511号明細書に記載されているように製造することができる。
【0049】
式(II)で表わされる化合物は市場で入手できるか又は常法で市販の出発化
合物から製造することができる。
合物から製造することができる。
【0050】
シタロプラムは市場でラセミ化合物の形で抗うつ薬として存在する。しかし近
い将来、シタロプラムの活性S−対掌体もまた市場に紹介される予定である。
い将来、シタロプラムの活性S−対掌体もまた市場に紹介される予定である。
【0051】
S−シタロプラムはクロマトグラフィーによる光学的活性な異性体の分離によ
って製造することができる。
って製造することができる。
【0052】
本明細書及び特許請求の範囲にわたって、用語“アルキル”は1〜6個の炭素
原子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、1−プ
ロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2−メチル−2−プロピル、
2,2−ジメチル−1−エチル及び2−メチル−1−プロピルを意味する。
原子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、1−プ
ロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2−メチル−2−プロピル、
2,2−ジメチル−1−エチル及び2−メチル−1−プロピルを意味する。
【0053】
同様にアルケニル及びアルキニルそれぞれは二重結合又は三重結合それぞれを
有する2〜6個の炭素原子を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニ
ル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。
有する2〜6個の炭素原子を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニ
ル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。
【0054】
用語“アリール”は単環状又は二環状炭素環状芳香族基、たとえばフェニル及
びナフチル、特にフェニルを意味する。
びナフチル、特にフェニルを意味する。
【0055】
用語“アラルキル”はアリール−アルキルを示し、この際アリール及びアルキ
ルは上述の意味を有する。
ルは上述の意味を有する。
【0056】
場合によりアルキル置換されたアリール及びアラルキルは場合によりアルキル
基1個以上で置換されていてよいアリール−又はアラルキル基を意味する。
基1個以上で置換されていてよいアリール−又はアラルキル基を意味する。
【0057】
ハロゲンは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【0058】
シタロプラムは、その遊離塩基として、特に結晶形の遊離塩基として、又はそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩として使用することができる。このような酸付加
塩として有機酸又は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有
機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シ
ュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢
酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ
酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、
パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p- アミノ- 安息香酸、グルタミン
酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、た
とえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
の薬学的に許容し得る酸付加塩として使用することができる。このような酸付加
塩として有機酸又は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有
機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シ
ュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢
酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ
酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、
パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p- アミノ- 安息香酸、グルタミン
酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、た
とえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【0059】
本発明の化合物の酸付加塩は技術上周知の方法によって製造することができる
。塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の酸
と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得ない
溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸と
反応させ、塩を自発的に単離させることができる。
。塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の酸
と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得ない
溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸と
反応させ、塩を自発的に単離させることができる。
【0060】
本発明の薬学的調合物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。
【0061】
本発明の薬学的調合物を、当該技術において慣用の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び(又は)希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる:コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び(又は)希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる:コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。
【0062】
注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤(tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤(tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
【0063】
本発明を以下の実施例によって説明する。
【0064】
例1
THF(50ml)中に1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−5−カルボニトリル(4.8g、0.02モル)を有する溶液
をLDA(ブチルリチウム1.6M(15ml)、ジソプロピルアミン2.6g
)の溶液に−30℃で窒素雰囲気下で滴加する。10分間−30℃で攪拌した後
、THF(25ml)中に式(II)で表わされる化合物(0.02モル)を有
する溶液を滴加し、室温に加温し、さらに60分間攪拌する。ついで反応を氷で
急冷し、トルエン(3×50ml)で抽出し、水(50ml)で洗浄し、減圧下
に濃縮する。残留物を溶離剤としてn−ヘプタン/EtOAcの混合物を用いて
シリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製する。
ソベンゾフラン−5−カルボニトリル(4.8g、0.02モル)を有する溶液
をLDA(ブチルリチウム1.6M(15ml)、ジソプロピルアミン2.6g
)の溶液に−30℃で窒素雰囲気下で滴加する。10分間−30℃で攪拌した後
、THF(25ml)中に式(II)で表わされる化合物(0.02モル)を有
する溶液を滴加し、室温に加温し、さらに60分間攪拌する。ついで反応を氷で
急冷し、トルエン(3×50ml)で抽出し、水(50ml)で洗浄し、減圧下
に濃縮する。残留物を溶離剤としてn−ヘプタン/EtOAcの混合物を用いて
シリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製する。
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フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B
Z,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE
,DK,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,
GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,I
S,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK
,LR,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,
MK,MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,P
T,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL
,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,
UZ,VN,YU,ZA,ZW
Claims (9)
- 【請求項1】式(III) 【化1】 {式中、Yはシアノ基又はシアノ基に変換することができる基であり、Rは水素 、−O−R1 ,NH2 ,NHCH3 又は−N(CH3 )2 (式中、R1 は水素 、アルキル、アルケニル、アルキニル及び場合によりアルキル置換されたアリ ール又はアラルキルから選ばれる。)である。} で表わされる化合物において、任意の順序で、 i)式−CH=CH−CORの側鎖中の二重結合を還元する; ii)基−COR又はその還元型をジメチルアミノメチル基に変換する;及び iii)Yがシアノ基でない場合、基Yをシアノ基に変換する; ついでシタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩を単離することを特徴と
する、シタロプラムの製造方法。 - 【請求項2】式(III)で表わされる化合物が式(I) 【化2】 (式中、Yはシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。) で表わされる化合物を式(II) 【化3】 {式中、Rは水素、−O−R1 ,NH2 ,NHCH3 又は−N(CH3 )2 ( 式中、R1 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及び場合によりアルキ ル置換されたアリール又はアラルキルから選ばれる。)である。} で表わされる化合物と反応させ、上記式(III)で表わされる化合物とするこ
とによって製造される、請求項1記載の方法。 - 【請求項3】−CORが−CON(CH3 )2 であり、この基のジメチルア
ミノメチル基への変換が還元によって行われる、請求項1記載の方法。 - 【請求項4】−CORが−CONHCH3 又は−CONH2 であり、これら
の基の変換が任意の順序で還元し、メチル化するか又は還元アミノ化してジメチ
ルアミノメチル基とすることによって行われる、請求項1記載の方法。 - 【請求項5】Rが−CHOであり、ジメチルアミノメチル基への変換がジメ
チルアミン又はその塩を用いる還元アミノ化によって行われる、請求項1記載の
方法。 - 【請求項6】Rが−COOR1 であり、ジメチルアミノメチル基への変換が
対応するアミドに変換し、ついで還元し、場合によりメチル化するか又は還元ア
ミノ化して、ジメチルアミノメチル基とすることによって行われる、請求項1記
載の方法。 - 【請求項7】 Rが−COOR1 であり、この基のジメチルアミノメチル基
への変換が対応するアルコールに還元し、ついでアルコール基の適する離脱基に
変換し、ついで連続的に a)ジメチルアミン又はその金属塩と反応させ、 b)メチルアミンと反応させ、ついでメチル化又は還元アミノ化し、ジメチルア
ミノ基とし、 c)アジドと反応させ、ついで還元して対応するアミノ化合物とし、その後メチ
ル化するか又は還元アミノ化してジメチルアミノ基することによって行われる、
請求項1記載の方法。 - 【請求項8】式(III) 【化4】 (式中、Yはシアノ基又はシアノ基に変換することができる基であり、Rは水 素、−O−R1 ,NH2 ,NHCH3 又は−N(CH3 )2 (式中、R1 は水 素、アルキル、アルケニル、アルキニル及び場合によりアルキル置換されたア リール又はアラルキルから選ばれる。)である。} で表わされる化合物。
- 【請求項9】請求項1〜7のいずれかに記載の方法によって製造されたシタ
ロプラム。
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DKPA200000415 | 2000-03-14 | ||
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---|---|
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GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
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DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
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EA002770B1 (ru) | 1997-11-11 | 2002-08-29 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
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ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
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