JP2002523432A - シタロプラムの製造方法 - Google Patents

シタロプラムの製造方法

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Abstract

(57)【要約】 式ＩＶで表わされる化合物（式中、ＲはＣｌ又はＢｒである。）をニッケル触媒の存在下にシアニド供給源と反応させ、ついで対応する５−シアノ化合物、すなわちシタロプラムを単離することを特徴とする、上記シタロプラムの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Ｉの構造を有する：
【０００２】
【化３】
【０００３】 これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。
【０００４】 シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。
【０００５】 これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-( Ｎ, Ｎ- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応さ
せる。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体
から製造する。
【０００６】 一般的にしか概要が述べられていない方法によれば、シタロプラムは下記式Ｉ
Ｉで表わされる化合物：
【０００７】
【化４】
【０００８】 を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロモ基をシアン化第一銅を用いて交換す
ることによって得られる。式IIで表される出発化合物は、２つの連続グリニャー
ル反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド及びＮ，Ｎ-
ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって5-ブロモフタ
リドから得られる。
【０００９】 シタロプラムの新規で、驚くべき製造方法及びシクロプラムの製造に使用され
る中間体は、米国特許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法によれ
ば、式ＩＩＩ
【００１０】
【化５】
【００１１】 で表される中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸で脱水することによって
閉環反応させる。式IIIで表される中間体は、２つの連続グリニャール反応、す
なわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルアミノ
プロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造さ
れる。
【００１２】 別の処理は国際特許出願公開第（ＷＯ）９８０１９５１１号、第（ＷＯ）９８
０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８０１９５１３号明細書に記載されている。国
際特許出願公開第（ＷＯ）９８０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８０１９５１３
号明細書に記載された発明は、５−アミノ−、５−カルボキシ−、５−（ｓ−ア
ミノカルボニル）フタリドを２つの連続グリニヤール反応させて、得られた１，
３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する５−シアノ化合物、
すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願公開第（ＷＯ）９８
０１９５１１号明細書には、（４−置換された−２−ヒドロキシメチルフェニル
−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させ、得られた５−置換さ
れた１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応
する５−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために（３−ジメチル
アミノ）プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラム
の製造方法が開示されている。
【００１３】 最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製造する方法は、米国特許第4,943,59
0 号明細書に記載され、この特許から、式IIIで表される中間体の閉環が塩基を
用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
【００１４】 シタロプラムの上記製造方法に関していえば、５−ブロモ基をシアノ基と交換
することからなる方法は商業的規模であまり有利ではないことが証明された。と
いうのは収率がかなり低く、生成物が純粋でなく、そして特に対応する５−ブロ
モ化合物から生じるシタロプラムを分離するのが困難であるからである。
【００１５】 本発明者は、５−シアノ基を1-〔3-( ジメチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フル
オロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフラン中の５−ブロモ基又は５−ク
ロロ基と交換する新規接触処理法によれば、従来のシアニド交換法の広範な処理
を回避することができ、これによって極めて純粋な生成物としてシタロプラムを
高収率で得られることができることを見出した。
【００１６】 発明の要旨 したがって、本発明は、式ＩＶ
【００１７】
【化６】
【００１８】 （式中、ＲはＣｌ又はＢｒである。） で表わされる化合物をニッケル触媒の存在下にシアニド供給源、たとえばＫＣＮ
、ＮａＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）2 又は（Ｒ'4Ｎ）ＣＮ（式中、Ｒ'4は同一か又は異な
っていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状Ｃ1-6 アルキルから選ばれた４つの基
を示す。）と反応させ、ついで式Ｉ
【００１９】
【化７】
【００２０】 で表わされる対応する５−シアノ化合物、すなわちシタロプラムをその塩基又は
その薬学的に容認された塩として単離することを特徴とする、上記シタロプラム
の新規製造方法に関する。
【００２１】 別の観点において、本発明は式ＩＶで表わされる化合物がＳ−対掌体の形であ
る上記方法に関する。
【００２２】 もう一つの観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプ
ラムを含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。
【００２３】 本発明の方法によれば、シタロプラムは高収率で純粋な生成物として得られ、
それによって精製工程を費用の面で減少させる。さらに、反応を公知のシアノ交
換法に比べて低い温度でかつ小過剰のＣＮ- でさらに慣用な溶剤中で実施するこ
とができる。この方法は少量の重金属しか使用しない点で環境上有利である。最
後に、この方法は所望の塩に容易に変換することができる改良された結晶性生成
物を生じる。
【００２４】 使用されるシアニド供給源はすべての有用な供給源であってよい。好ましい供
給源はＫＣＮ、ＮａＣＮ又は（Ｒ'4Ｎ）ＣＮ（式中、Ｒ'4は上述の意味を有する
。）である。シアニド供給源は化学量論量で又は過剰で使用され、好ましくは式
ＩＶで表わされる出発化合物１当量に対して１−２当量が使用される。Ｒ'4Ｎ+ は通常（Ｂｕ）4 Ｎ+ であってよい。シアニド化合物はＮａＣＮ又はＫＣＮ又は
Ｚｎ（ＣＮ）2 であるのが好ましい。
【００２５】 ニッケル触媒は触媒として作用する、すべての適当なニッケル（Ｏ）又はＮｉ
（ＩＩ）含有錯体、たとえばＮｉ（ＰＰｈ3 ）3 又は（σ−アリール）−Ｎｉ（
ＰＰｈ）2 Ｃｌ等であることができる。ニッケル触媒及びその調製物は、国際特
許出願公開第（ＷＯ）９６／１１９０６号明細書、欧州特許公開第６１３７２０
号又は第３８４３９２号公報に記載されている。
【００２６】 本発明の１つの実施態様において、反応を触媒量のＣｕ+ 又はＺｎ2+の存在下
に実施する。
【００２７】 特に好ましい実施態様において、シアン化反応の前に過剰の錯体リガンド、好
ましくはトリフェニルホスフィンの存在下に金属、たとえば亜鉛、マグネシウム
又はマンガンによってニッケル（ＩＩ）前駆体、たとえばＮｉＣｌ2 又はＮｉＢ
ｒ2 を還元することによってニッケル（Ｏ）錯体をその場で製造する。
【００２８】 Ｎｉ触媒を通常０．５−１０、好ましくは２−６、最も好ましくは約４−５モ
ル％の量で使用する。
【００２９】 触媒量のＣｕ+ 及びＺｎ2+、それぞれは部分化学量論量(substoichiometric a
mounts) 、たとえば０．１〜５、好ましくは１〜３当量％を意味する。Ｃｕ+ 及
びＺｎ2+のすべての慣用の供給源を使用することができる。Ｃｕ+ を好ましくは
ＣｕＩの形で使用するのが好ましく、そしてＺｎ2+をＺｎ（ＣＮ）2 塩として使
用するのが有利であるか又は亜鉛を用いてニッケル（ＩＩ）を還元してその場で
製造するのが有利である。
【００３０】 本発明の好ましい実施態様において、Ｒは塩素である。
【００３１】 本発明の特に好ましい実施態様において、式ＩＶで表わされる化合物（式中、
ＲはＣｌである。）を、好ましくは上述のように製造されたＮｉ（ＰＰｈ3 ）3 の存在下にＮａＣＮ又はＫＣＮと反応させる。
【００３２】 式ＩＶで表わされる中間体（式中、Ｒは臭素又は塩素である。）をブロモフタ
リド及びクロロフタリドそれぞれから、ドイツ特許第２，６５７、２７１号明細
書及び対応する米国特許第４，１３６，１９３号明細書に記載されているように
製造することができる。
【００３３】 反応をすべての慣用の溶剤、好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリル、
ＴＨＦ及び酢酸エチル中で実施することができる。
【００３４】 その他の反応条件、溶剤等はこのような反応にとって通常の条件であり、当業
者によって容易に決定することができる。
【００３５】 一般式Ｉの化合物は、その遊離塩基として又はその薬学的に容認された酸付加
塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸で
生じる塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸
、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリ
チル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シ
トラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリ
コール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオ
フイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンと
の塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸
、リン酸及び硝酸との塩である。
【００３６】 この化合物の酸付加塩は当該技術において公知の方法で製造することができる
。その塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量
の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得
ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の
酸と反応させ、塩を自発的に単離させる。
【００３７】 本発明の薬学的調製物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。
【００３８】 本発明の薬学的調製物を、当該技術において慣用の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
【００３９】 注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
【００４０】 実施例 更に、本発明を次の例によって説明する。
【００４１】 例１ シタロプラムシュウ酸塩 窒素雰囲気下でアセトニトリル（５０ｍｌ）中にＮｉＣｌ2 （０．０７７ｇ、
０．００６モル）及びトリフェニルホスフィン（０．６３ｇ、０．００２４モル
）を有する混合物を４５分間還流加熱する。室温に冷却後、アセトニトリル（２
５ｍｌ）中に1-（4'-(フルオロフエニル) -1-(3-ジメチルアミノプロピル )-5-
クロロフタラン（５．０ｇ、０．０１５モル）を有する溶液を添加する前に亜鉛
末（０．３９ｇ、０．００６モル）を１５分間攪拌しながら添加する。更に１０
分間攪拌した後、ＮａＣＮ（０．３２ｇ、０．００６５モル）を添加し、反応混
合物を一晩還流加熱し、冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、ついでセライトを
通して濾過する。濾液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）させ、減圧下で
濃縮する。残留物をアセトン（５０ｍｌ）に溶解させ、アセトン（１０ｍｌ）中
にシュウ酸（１．３５ｇ、０．０１５モル）を有する溶液を攪拌しながら添加す
る。シタロプラムシュウ酸塩を濾過して単離し、ついでエタノールから再結晶し
、減圧乾燥して、純粋なシタロプラムシュウ酸塩（３．４ｇ、５５％）が生じる
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式ＩＶ 【化１】 （式中、ＲはＣｌ又はＢｒである。） で表わされる化合物をニッケル触媒の存在下にシアニド供給源と反応させ、つい
    で式Ｉ 【化２】 で表わされる対応する５−シアノ化合物、すなわちシタロプラムをその塩基又は
    その薬学的に容認された塩として単離することを特徴とする、上記シタロプラム
    の製造方法。
  2. 【請求項２】Ｒが塩素である、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】シアニド供給源がＫＣＮ、ＮａＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）2 又は（Ｒ
    '4Ｎ）ＣＮ（式中、Ｒ'4は同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分
    枝状Ｃ1-6 アルキルから選ばれた４つの基を示す、請求項１又は２記載の方法。
  4. 【請求項４】シアニド供給源がＮａＣＮ又はＫＣＮである、請求項１〜３の
    いずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】ニッケル触媒がＮｉ（ＰＰｈ3 ）3 又は（σ−アリール）−Ｎ
    ｉ（ＰＰｈ）2 Ｃｌである、請求項１〜４いずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】ニッケル触媒が、過剰の錯体リガンドの存在下に金属、たとえ
    ば亜鉛、マグネシウム又はマンガンによってニッケル（ＩＩ）前駆体、たとえば
    ＮｉＣｌ2 を還元することによってシアン化反応の前にその場で製造されるニッ
    ケル（Ｏ）錯体である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】ニッケル（ＩＩ）前駆体がＮｉＣｌ2 であり、金属が亜鉛であ
    り、そして錯体リガンドがトリフェニルホスフィンである、請求項６記載の方法
    。
  8. 【請求項８】式ＩＶで表わされる化合物（式中、ＲがＣｌである。）を、Ｎ
    ｉ（ＰＰｈ3 ）3 触媒の存在下にＮａＣＮ又はＫＣＮと反応させる、請求項１記
    載の方法。
  9. 【請求項９】過剰の錯体トリフェニルホスフィンリガンドの存在下で亜鉛に
    よってＮｉＣｌ2 を還元することによってシアン化反応する前にＮｉ（ＰＰｈ3 ）3 をその場で製造する、請求項１０記載の方法。
  10. 【請求項１０】反応を触媒量のＣｕ+ （好ましくはＣｕＩの形で）の存在下
    に実施する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
  11. 【請求項１１】反応を触媒量のＺｎ2+の存在下に実施する、請求項１〜９の
    いずれかに記載の方法。
  12. 【請求項１２】式ＩＶで表わされる化合物がＳ−対掌体である、請求項１〜
    １１のいずれかに記載の方法。
  13. 【請求項１３】請求項１〜１２のいずれかに記載の方法によって製造された
    シタロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物。
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