WO2006001494A1

WO2006001494A1 - 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法

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Publication number: WO2006001494A1
Application number: PCT/JP2005/012013
Authority: WO
Inventors: Tetsuya Ikemoto; Yosuke Watanabe
Original assignee: Sumitomo Chemical Company, Limited
Priority date: 2004-06-25
Filing date: 2005-06-23
Publication date: 2006-01-05
Also published as: JP2006008603A

Abstract

本発明は、光学活性シタロプラム製造のためのキー中間体である式（II）で表される化合物またはその塩を提供し、また、該化合物を経由する光学活性シタロプラムを提供する。

Description

光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法

技術分野

本発明は、光学活性シタロプラムの製造方法及び合成中間体とその製造方法に関する。

明

背景技術細

一般式

で表されるシ夕ロプラムは、抗うつ剤として有用な化合物であり、その製造方法としては、 USP4136193に記載の方法をはじめとして様々な方法が知られている。

US6291689 (W09819511) には、式（0-A，）

(式中、 G ' はシァノ基に変換可能な基を示す。）

で表される化合物を環化させ、イソべンゾフラン環にした後、 G ' をシァノ基に変え、さらに 3—ジメチルァミノプロピルマグネシウムハライドを反応させる方法が記載されているが、収率や選択率などの面で改善の余地があった。また、同じく抗うつ剤として有用な式（V)

(式中、 *は最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。）で表される光学活性化合物、すなわち光学活性体シタロプラムについては、

US4943590 (EP0347066— A) に記載の方法をはじめとして様々な製法が知られている。しかし、光学活性体のシタロプラムを得るための不斉合成による方法は知られておらず、これまで光学分割法によって得る方法が知られているのみであり、 2種の光学異性体のうちの半分を捨てることになるため、ァトムエコノミーの観点やコストの観点から、問題であった。

発明の開示

本発明の目的は、工業的にも適用可能で効率的な光学活性シタロプラムの製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、本発明に至った。

すなわち、本発明は以下の通りであり。

< 1 > 式（Π) ,

(式中、ェぉょび！^は、それぞれ独立して低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロアリール基、置換されていてもよいァラルキル基、置換されていてもよいへテロアリールアルキル基または水素原子を示し、 Xは保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、 Yはジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基を示すか、 X と Υとが結合し、 X及び Υのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成し、 Ζは水素原子、ヒドロキシル基または酸素原子を示し、

■I

¹¹は、 Ζが水素原子またはヒドロキシル基である場合には単結合を、 Ζが酸素原子である場合には二重結合を示す。 *は、最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。）

で表される化合物（以下、化合物（H ) と記すことがある。）またはその塩。

< 2 > Ζが水素原子であり、 Xが保護基を有していてもよいヒドロキシル基であり、

Υがジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基である < 1 >に記載の化合物またはその塩。

< 3 > 式（I )

(式中、 R ¹および R ²は、それぞれ独立して低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいァリ一ル基、置換されていてもよいへテロアリール基、置換されていてもよいァラルキル基、置換されていてもよいへテロアリールアルキル基または水素原子を示す。）

で表される化合物（以下、化合物（I ) と記すことがある。）を式（VI)

〔式中、 X ' は保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、 Y ' はジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基を示すか、 X ' と Y ' とが結合し、 X ' 及び Y ' のそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成し、

Qは、式

(式中、 Aは水素原子または酸素原子を示し、

'Iは、 Aが水素原子である場合には単結合を、 Aが酸素原子である場合には二重結合を示し、 Jは水素原子または L Gを示すが、 A及び Jの両方が同時に水素原子ではなく、

L Gはハロゲン原子または R ³ S〇₂0-基を示し、

R ³は低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示すか、 Aが

X ' と結合し、 X ' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する。但し、 Aが X ' と結合し、 X ' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する場合には、《Iは単結合であり、 Jは水素原子であり、ォキシラン環基と反応する基は前記 Y ' の定義から除かれる。）で表される基を示し、 *は、最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。〕

で表される化合物（以下、化合物（VI) と記すことがある。）と反応させることを包含する化合物（Π ) またはその塩の製造方法。

< 4 > 式（II) 中の Zが水素原子であり、 Xがヒドロキシル基であり、 Yがジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環基とは反応しない基であり、化合物 (VI) が、式（IX)

(式中、 *は前記と同義であり、 Y' ' は、ジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環とは反応しない基を示す。）

で表される化合物（以下、化合物（K) と記すことがある。）である < 3 >に記載の方法。

< 5 > 式（III)

(式中、 R ¹および R ²は、同一または異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロアリール基、置換されていてもよいァラルキル基、置換されていてもよいへテロアリールアルキル基または水素原子を示す。 *は、最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。）

で表される化合物（以下、化合物（ΠΙ) と記すことがある。）またはその塩。

< 6 > ( 1 ) 化合物（Π) またはその塩における、 Xと Yが一緒になつてそれぞれ結合する炭素原子と共にォキシラン環基を形成している場合に、該ォキシラン環基をァミン化合物により開環させることを含む工程、

( ii ) 化合物（Π) またはその塩における、 Yがジメチルァミノ基でない場合に、該 Yをジメチルァミノ基に変換することを含む工程、

(iii) 化合物（Π) またはその塩における、 Xを水素原子に変換することを含む工程、及び

(iv) ( i ) 〜（iii) のいずれかの工程の前または後で、 Zが水素原子でない場合に、該 Zを水素原子に変換することを含む工程

を包含する化合物（ΠΙ) またはその塩の製造方法。

< 7 > 化合物（Π) が、化合物（I ) を化合物（VI) と反応させることを含む方法により得られる < 6 >に記載の方法。 <8> 式（Π) において、 Ζが水素原子であり、 Xがヒドロキシル基であり、 Υがジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環とは反応しない基である場合において、化合物（VI) が、化合物（IX) である < 7 >に記載の方法。

<9> 化合物（ΙΠ) またはその塩を、酸により開環し、次いで開環により得られる化合物を環化することを含む式（V)

(式中、 *は前記と同義を示す。）

で表される光学活性化合物（以下、化合物（V) と記すことがある。）またはその酸付加塩の製造方法。

<10> 化合物（Π) が、（i) 化合物（Π) またはその塩における、 Xと Yがー緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にォキシラン環基を形成している場合に、該ォキシラン環基をァミン化合物により開環させる工程、

(ii) 化合物（Π) またはその塩における、 Yがジメチルァミノ基でない場合に、該 Yをジメチルァミノ基に変換する工程、

(iii) 化合物（Π) またはその塩における、 Xを水素原子に変換する工程、及び (i) 〜（ffi) のいずれかの工程の前または後で、 Zが水素原子でない場合に、該 Z を水素原子に変換する工程

を含む方法により得られる < 9 >に記載の方法。

<1 1> 化合物（Π) が、化合物（I) を化合物（VI) と反応させることを含む方法により得られる <10>に記載の方法。

<12> 式（Π) において、 Zが水素原子であり、 Xがヒドロキシル基であり、 Y がジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環とは反応しない基である場合において、化合物（VI) が、化合物（K) であるぐ 1 1>に記載の方法。 <13> 化合物（Π) またはその塩を、酸により開環し、次いで開環により得られる化合物を環化することにより式（IV)

(式中、 *、 X、 Υ、 Ζおよび¹¹は前記と同義である。）で表される化合物（以下、化合物（IV) と記すことがある。）に変換し、さらに (i ' ) 化合物（ ) における、 Xと Yが一緒になつてそれぞれ結合する炭素原子と共にォキシラン環を形成している場合に、該ォキシラン環をァミン化合物により開環させる工程、

(η' ) 化合物（IV) またはその塩における、 Υがジメチルァミノ基でない場合に、該 Υをジメチルァミノ基に変換する工程、

(iii' ) 化合物（IV) またはその塩における、 Xを水素原子に変換する工程、及び

( ）〜（m' ) のいずれかの工程の前または後で、 zが水素原子でない場合に、該 zを水素原子に変換する工程

を包含する

化合物（V) またはその酸付加塩の製造方法。

く 14〉化合物（Π) が、化合物（I) を化合物（VI) と反応させることを含む方法により得られるぐ 13〉に記載の方法。

15. 式（Π) において、 Zが水素原子であり、 Xがヒドロキシル基であり、 Yがジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環とは反応しない基である場合において、化合物（VI) が、化合物（IX) であるく 14>に記載の方法。

<16> 化合物（I) を化合物（VI) と反応させることにより化合物（Π) を得ることを包含する化合物（V) またはその酸付加塩の製造方法。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明について詳細に説明する。

まず、本発明で用いられている記号および用語の定義を説明する。

R R²、 R³、 R³'、 R³³及び R³' 'で示される「低級アルキル基： J としては、通常は炭素数 1〜6の直鎖または分枝状のアルキル基、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t _ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、へキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、ェチル基である。

R¹および R ²で示される「低級アルコキシ基」としては、炭素数 1〜6の直鎖状 . または分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、へキシルォキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基である。

R¹および R ²で示される「置換されていてもよいァリール基」における「ァリール基」としては、炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基、例えばフエニル基、ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフエニル基である。 ,

R¹および R²で示される「置換されていてもよいへテロァリ一ル基」における「ヘテロァリール基」としては、環を構成する原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個含有する 5〜 6員の芳香族複素環基およびそのへテロ環と芳香族炭化水素環との縮合基、例えばピリジル基、フラニル基、チェニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフラニル基、ィソベンゾフラニル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基である。

R¹および R ²で示される「置換されていてもよいァラルキル基」における「ァラルキル基」としては、ァリール部が Γ置換されていてもよいァリール基」における「ァリール基」と同じであり、アルキル部が炭素数 1〜4、好ましくは炭素数 1〜2 の直鎖状または分枝状の 2価の飽和脂肪族炭化水素基（一 CH₂—、一 CH₂CH₂—、 -CH (CH₃) 一、 —CH₂CH₂CH₂—、 — CH₂CH (CH₃) CH₂—等）であるァラルキル基が挙げられる。例としては、ベンジル基、 2—フエニルェチル基、 1一フエニルェチル基等が挙げられ、好ましくはべンジル基である。

R ¹および R ²で示される「置換されていてもよいへテロァリ一ルアルキル基」における「ヘテロァリールアルキル基」としては、ヘテロァリール部が上記「置換されていてもよいへテロアリール基」の「ヘテロァリ一ル基」と同じであり、アルキル部が炭素数 Ϊ〜 4、好ましくは炭素数 1〜 2の直鎖状または分枝状の 2価の飽和脂肪族炭化水素基であるへテロアリールアルキル基が挙げられる。例としては、ピリジルメチル基、チェニルメチル基等が挙げられ、好ましくはピリジルメチル基である。

R ¹および R ²で示される「置換されていてもよいァリール基」、「置換されていてもよいへテロァリール基」、「置換されていてもよいァラルキル基」および「置換されていてもよいへテロアリールアルキル基」における置換基としては、アルキル基 (例、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—プチル基等）等が挙げられ、好ましくはメチル基、 t e r t一ブチル基である。置換位置は化学的に許容される位置であれば限定はない。置換基の数は 1〜2が好ましく、 2以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。

Xおよび X ' で示される「保護基を有していてもよいヒドロキシル基」の「保護基」としては、ヒドロキシル基が反応に不活性な官能基に一次変換でき、必要に応じてもとのヒドロキシル基に再変換できるものであれば特に限定はなく、例えば、 2— テトラヒドロピラニル基、 2—テトラヒドロフラニル基、 1—エトキシェチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基等が挙げられ、これらのうち、 2—テトラヒドロビラニル基、ベンジル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基が好ましい。

Yおよび Y ' で示される「ジメチルァミノ基に変換可能な基」としては、ジメチルァミノ基に変換できるものであれば特に限定はなく、また、当該基は直接的にジメチルァミノ基に変換されうるものであっても、間接的にジメチルァミノ基に変換されうるものであってもよい。具体的な例としては、保護基を有していてもよいヒドロキシル基（例えば、ヒドロキシル基、 2—テトラヒドロピラニルォキシ基、 2—テトラヒドロフラニルォキシ基、 1一エトキシエトキシ基、ベンジルォキシ基、メトキシメトキシ基、ベンジルォキシメトキシ基、 t e r t—プチルジメチルシリルォキシ基等）、保護基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ基、ベンジルォキシカルポニルアミノ基、 t e r t—ブトキシカルボニルァミノ基等）、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等が挙げられ、これらのうち、ヒドロキシル基、 2—テトラヒドロピラニルォキシ基、 1—エトキシエトキシ基、ハロゲン原子が好ましい。

Aが X ' と結合し、 X，及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する場合に、 Y ' より除かれる「ォキシラン環と反応する基」としては、ァミノ基、ジメチルァミノ基等が挙げられる。

Y ' ' で示される「ジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環とは反応しない基」としては、 Yおよび Y ' で示される「ジメチルァミノ基に変換可能な基」として挙げられた基から、アミノ基等のォキシラン環と反応する基を除いたものが挙げられる。

L G、 L G ' 及び L G ' ' で示されるハロゲン原子の例としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、これらのうち、塩素原子、臭素原子が好ましい。

R ³、 R ³ '、 R ^{3 3}及び R ³ ' 'で示される「置換されていてもよいフエニル基」の置換基の例としては、アルキル基（例、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基等）等を挙げることができる。置換位置は化学的に許容される位置であれば限定はない。置換基の数は 1〜 2が好ましく、 2以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。

化合物（Π ) 及び（]V) における Zは水素原子、ヒドロキシル基または酸素原子である。なお、当業者にとっては常識であり、構造式中には記載されていないけれども、

Zが水素原子またはヒドロキシル基の場合は、 Zに結合する炭素原子はさらに 1個の水素原子と結合している。式（W) において Aが水素原子の場合にも同様に、 Aと結合する炭素原子はさらに 1個の水素原子と結合している。

化合物（II) および化合物（IV) 、ならびに化合物（III) が、その式中に塩基性のジメチルァミノ基を有する場合は塩を形成してもよい。そのような塩としては、例えば、無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等）または有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、 4—トルエンスルホン酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩等）等が挙げられる。

化合物（V) すなわち光学活性シ夕ロプラムは酸付加塩として得られてもよく、酸付加塩としては薬理的に許容される非毒性酸付加塩が好ましく、例えば、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、ァスコルビン酸塩、パモイン酸塩、コハク酸塩、シュゥ酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ェタンジスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、ダルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、ケィ皮酸塩、シトラコン酸塩、ァスパラギン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、ィタコン酸塩、グリコ一ル酸塩、 P—アミノ安息香酸塩、グルタミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、テオフィリン酢酸塩、 8—ハロテオフィリン（例えば 8—ブロモテオフィリン等）等の有機酸との塩または塩酸、臭化水素酸、スルフィン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩が挙げられる。

構造式中に示される *は、近接する炭素原子（*印の付された炭素原子）が光学活性な不斉炭素であることを示し、 *が二つ以上存在する化合物（II) および化合物 (IV)については、存在し得るあらゆるジァステレオマ一またはその混合物をも包含する。 - 本発明において光学活性とは、ある不斉炭素原子に起因する絶対配置が R配置である異性体と S配置である異性体から構成される化合物が、それらの異性体の等量混合物（例えば、ラセミ体）ではないことを意味し、該 2つの異性体（R-異性体と S-異性体）のうちの一方が他の異性体に対し過剰に存在する場合（例えば、 6 ： 4の混合物）であれば、光学活性と定義される。本発明の製造方法は下記反応スキームに示される。

(式中、 ₁及び ₂はそれぞれ ¹及び1^²と同義を示し、 X、 Υ、 Ζ及び *は前記と同義を示す。）

化合物（I) は以下の反応スキームに従い、合成することができる。

(式中、および R₂は前記と同義である。）

式（0-A) で表される化合物（以下、化合物（0-A) と記すことがある。）は、 W 098/19511号公報等に記載の方法に準じて合成することができる。

工程 (0-x)

工程（0-x) は化合物（0-A) をァセタール化する工程である。当該工程は公知の方法により実施することができ、例えば、化合物（0-A) を、テトラヒドロフラン（T HF) 等の溶媒中、 p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム（PPTS) 等の酸の存在下、 2—メトキシプロペン等の化合物と反応させることにより R¹及び R ²がメチル基の化合物（I) を製造することができる。

工程（0-x) において目的化合物は常法により、単離、精製することができる。反応混合物をそのまま次工程に用いても良い。工程（a)

工程（a) は、化合物（I) を化合物（Π) に変換する工程であり、当該化合物 (I) を塩基の存在下、化合物（VI) と反応させることにより実施される。

塩基としては、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド（LDA) 、リチウムジシクロへキシルアミド、ナトリウムアミド等が挙げられ、これらのうち、水素化ナトリウム、 LDAが好ましい。

当該工程は反応を円滑に行うために通常、溶媒が用いられる。溶媒は、反応を阻害しないものである限り特に限定はされず、用いられる溶媒の例としては、 THF、メチル t _ブチルエーテル（MTBE) 、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム、 1, 3ージォキソラン、 1， 4—ジォキサン、トルエン、キシレン等が挙げられ、これらは単独で、または混合して用いることができ、これらのうち、 THF、トルエンが好ましい。溶媒量としては化合物（I) 1 kgに対して通常 1〜50L、好ましくは 2 〜20 Lである。

反応操作の好ましい態様としては、化合物（VI) と塩基との間の副反応を防ぐ観点から、まず、化合物（I) と塩基とを反応させる。例えば、窒素等の反応に不活性な気体の雰囲気下で、溶媒中での化合物（I) の溶液に、前記塩基を添加し、化合物 (I) と塩基とを反応させる。 LD Aを使用する場合には、公知の方法、例えば、前記溶媒中で N, N—ジイソプロピルアミンをブチルリチウム等のアルキルリチウムと反応させる方法によってまずリチウムジイソプロピルアミドを生成させ、その後その溶液に化合物（I) を添加してもよい。

塩基の量は、副反応の進行による収率低下や品質低下の防止、化合物（I) 残存による収率低下の防止の観点から、化合物（I) 1モルに対し、通常 1〜1. 5モルであり、好ましくは:！〜 1. 3モルである。

塩基として LDA等を用いる場合、反応温度は通常一 70〜0°C、好ましくは一 6 0〜一 20°Cであり、反応時間は通常 0. 5〜12時間、好ましくは 1〜6時間である。塩基として水素化ナトリウム等を用いる場合、反応温度は通常 40〜90°C、好ましくは 50〜 80 °Cであり、反応時間は通常 1〜 24時間、好ましくは 3〜 12時間である。

次いで、この反応混合物に化合物（VI) を添加する。添加する際、化合物（VI) を上記溶媒に溶解させて、溶液として添加しても良い。化合物（VI) の具体的な例としては以下の式で表される化合物が挙げられる。

(式中、 *、 X' 、 Y' 、 Y' ' および LGは前記と同義であり、 LGOSハロゲン原子または R³' ' S0₂〇-基を示し、 R³' 'は低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示す。 )

光学活性シ夕ロプラムの中でもエスシタロプラムの薬理効果が高いという観点から、これらの化合物のうち、エスシタロプラムを合成することができる絶対配置を有しているものが好ましく、そのような化合物としては、（S) —ェピクロロヒドリン、 (S) ― [2— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） _3_クロ口—プロピル] —ジメチルァミン等が挙げられる。

化合物（VI) は、市販されているものについてはそのまま使用することができ、公知の方法により合成して入手することもできる。

式（Π) において Zが水素原子である場合には、式（VIII) で表される化合物（以下、化合物（VIII) と記すことがある。）または化合物（IX) が用いられる（化合物 (VIII) が用いられる場合の工程を以下工程（_aa) とし、化合物（K) が用いられる場合の工程を以下工程（a ) とする）。式（Π) において Ζがヒドロキシル基である場合には、式（X) で表される化合物 (以下、化合物（X) と記すことがある。）または式 (XI) で表される化合物（以下、化合物（XI) と記すことがある。）が用いられる（この場合の工程を以下工程 (aQ) とする）。

式（II) において Zが酸素原子である場合には、式（XII) で表される化合物（以下、化合物（XII) と記すことがある。）または式（ΧΙΠ) で表される化合物（以下、化合物（XIII) と記すことがある。）が用いられる（この場合の工程を以下工程（a口 4) とする）。工程（a )

使用される化合物（VIII) の量は、化合物（I) 1モルに対し、通常 1〜2モルであり、好ましくは 1〜1. 5モルである。

反応温度は通常— 60〜+ 100°C、好ましくは— 40〜十 80°Cであり、反応時間は通常 1〜 24時間、好ましくは 3〜 12時間である。

反応を円滑に進行させるために、 4級アンモニゥム塩等の相間移動触媒を添加しても良い。相間移動触媒の量は、化合物（I) 1モルに対して、通常 0. 01〜 1モルである。工程（_aa)

使用される化合物（IX) の量は、化合物（I) 1モルに対し、通常 1〜1. 6モルであり、好ましくは:！〜 1. 4モルである。

反応温度は通常一 60〜十 100°C、好ましくは一 40〜十 80°Cであり、反応時間は通常 1〜24時間、好ましくは 3〜12時間である。

反応を円滑に進行させるために、 4級アンモニゥム塩等の相間移動触媒を添加しても良い。相間移動触媒の量は通常、化合物（I) 1モルに対して、 0. 01〜1モルである。工程 (aQ) 使用される化合物（X) または（XI) の量は、化合物（I) 1モルに対し、通常 1〜1. 5モルであり、好ましくは 1〜1. 3モルである。

反応温度は通常一 78〜十 30 ° (：、好ましくは— 60〜 0 °Cであり、反応時間は通常 0. 5〜 12時間、好ましくは 1〜 6時間である。工程（a )

使用される化合物（XII) または（ΧΠΙ) の量は、化合物（I) 1モルに対し、通常 1〜1. 5モルであり、好ましくは 1〜1. 3モルである。

反応温度は通常一 78〜+ 30 °C、好ましくは一 60〜 0 °Cであり、反応時間は通常 0. 5〜12時間、好ましくは 1〜6時間である。工程（a) により得られる化合物（II) は、常法により単離、精製することができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン等の有機溶媒を加えて分液し、有機層を水洗、乾燥後、濃縮することにより化合物（II) を単離することができ、さらにシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。

なお、シタロプラムのラセミ体が所望されるときは、本発明の方法において、化合 -物（VI) のラセミ体または、 X' が水素原子である化合物（VI) を用いて工程

(a) を行えば良い。工程（b)

工程（b) は、化合物（II) を化合物（III) に変換する工程であり、以下の（i) 〜（iv) の工程を含む。

(i) 化合物（Π) またはその塩における、 Xと Yが一緒になつてそれぞれ結合する炭素原子と共にォキシラン環基を形成している場合に、該ォキシラン環基をァミン化合物により開環させる工程、

(iii) 化合物（π) またはその塩における、 Xを水素原子に変換する工程、及び (iv) (i) から（m)のいずれかの工程の前または後で、 Zが水素原子でない場合に、該 Zを水素原子に変換する工程

(i) 化合物（Π) またはその塩における、 Xと Yが一緒になつてそれぞれ結合する炭素原子と共にォキシラン環基を形成している場合に、該ォキシラン環基をァミン化合物により開環させる工程

( i) の工程は、例えば溶媒中、化合物（Π) をァミン化合物と反応させることにより行うことができる。 Xと Yが一緒になつてそれぞれ結合する炭素原子と共にォキシラン環基を形成している場合、この反応により化合物（II) 中のォキシラン環が開裂し、ヒドロキシル基が生成すると共に、（ジアルキル）アミノ基等が導入される。溶媒としては、 THF、 MTBE、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール等を挙げることができ、これらは単独で、または混合して用いることができる。これらのうちメタノール、 THFが好ましく、溶媒の量は、化合物（Π) 1 kgに対して通常 1〜50L、好ましくは 2〜30 Lである。

ァミン化合物としては、アンモニア、ジメチルァミン、メチルァミン等、ォキシラン環との反応により、ジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基が導入されるァミン化合物を挙げることができる。これらのうち、直接ジメチルァミノ基が導入できるジメチルァミンが好ましい。ァミン化合物の量は、化合物（II) 1モルに対して通常 1〜500モル、好ましくは 3〜 100モルである。

反応温度は通常 0〜100° (：、好ましくは 20〜 80 °Cであり、反応時間は通常 1 〜 72時間、好ましくは 3〜 24時間である。

(π) 化合物（Π) またはその塩における、 Yがジメチルァミノ基でない場合に、該 Yをジメチルァミノ基に変換する工程

(ii) の工程は、公知の方法により行うことができ、 Yで示される「ジメチルアミノ基に変換可能な基」の態様により、ジメチルァミノ基に変換する方法が異なる。例えば、 Yが保護基を有していてもよいヒドロキシル基である場合は、必要により脱保護した後、当該ヒドロキシル基を脱離性エステルに変換し、ジメチルァミンと反応させることにより行うことができる。ヒドロキシル基を脱離性エステルに変換する方法としては、溶媒（例、トルエン、キシレン、 THF、 MTBE等）中において、化合物（Π) 1モルに対し 0. 9〜1. 5モルの酸ハライド（例、メタンスルホニルクロリド、 p—トルエンスルホニルクロリド、 10—ショウノウスルホニルクロリド、トリフルォロアセチルクロリド、トリフルォロメ夕ンスルホニルクロリド等）と、一 20〜+80°Cで、 1〜24時間反応させることにより行うことができる。

ジメチルァミンとの反応においては、溶媒（例、トルエン、キシレン、 THF、 M TBE、メタノール、エタノール、イソプロパノ一ル等）中において、化合物（II) 1モルに対して 0. 9〜 5モルのジメチルァミン (好ましくは水溶液) と、 0〜8 0°Cで、 1〜24時間反応させることにより行うことができる。

(ii) の工程の他の態様として、 Yが保護基を有していてもよいアミノ基である場合は、例えば、必要により脱保護した後、溶媒（例、トルエン、キシレン、 THF、 MTBE等）中において、化合物（II) 1モルに対し 2〜4モルのメチル化剤（例、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル等）と、 — 20〜十 80°Cで、 0. 5〜12時間反応させることにより行うことができる。

(ii) の工程のさらに他の態様として、 Yがハロゲン原子である場合は、溶媒（例、 THF、 MTBE, トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、水等）中において、化合物（Π) 1モルに対して 1〜500モルのジメチルァミン（好ましくは水溶液）と、 0〜100°Cで、 1〜72時間反応させることにより行うことができる。

(iii) 化合物（Π) またはその塩における、 Xを水素原子に変換する工程

(iii) の工程は、公知の方法により行うことができる。以下に (ffi)の工程の例を説明する。

(iii) の工程の一つの態様は、以下の（m-i) 〜（iii-4) の工程からなる。

(iii-i) Xが保護基を有するヒドロキシル基である場合に、脱保護する工程

(ffi -2) ヒドロキシル基を LG' (LG' はハロゲン原子または R³' S0₂〇-基を示し、 R³'は低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示す。）に変換する工程 (iii-3) (iii-2) の工程で得られる化合物を塩基で処理して該 L G' を脱離させて不飽和結合を形成させる工程

(iii-4) (iii-3) で得られる化合物を水素添加する工程 (iii-l) Xが保護基を有するヒドロキシル基である場合に、脱保護する工程当該工程は、常法に従い脱保護反応することによって実施することができる。 . (iii-2) ヒドロキシル基を LG' に変換する工程

当該工程として、例えば、 LG' が R³' S0₂0-基である場合には、塩基の存在下、化合物（Π) のヒドロキシル基を R³' S〇₂-Halで表される化合物（-Halは塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を示す。）と反応させることにより実施することができる。 LG' がハロゲン原子である場合には、上記方法により化合物（II) のヒド口キシル基を R³' S〇₂〇-基に変換した後、さらに当該基をアルカリ金属ハロゲン化物と反応させることにより実施することができる。あるいは、化合物（II) のヒド口キシル基を直接ハロゲン化水素ゃハロゲン化リンと反応させることにより実施することができる。

LG' が R³' S0₂〇-基である場合の具体的な反応条件の一例を示すと以下の通りである。

化合物（Π) を溶媒に溶解させ、該溶液に塩基を添加し、さらに R³' S0₂-Halで表される化合物を添加して反応させる。

溶媒としては、 THF、 MTBE、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム、 1, 3 —ジォキソラン、 1， 4一ジォキサン、トルエン、キシレン等を挙げることができ、これらは単独で、または混合して用いることができる。これらのうち、 THF、 MT BE、トルエンが好ましい。溶媒の量は、化合物（II) 1 kgに対して通常 1〜50 L、好ましくは 2〜20 Lである。

塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、 N， N_ジメチルァニリン、 N—メチルモルホリン等を挙げることができ、これらのうちトリェチルァミン、ピリジンが好ましい。塩基の量としては、化合物（Π) 1モルに対して通常 1〜2モル、好ましくは 1〜1. 5モルである。 R³' S〇₂-Halで表される化合物の好ましい例としては、メダンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、 p -トルエンスルホエルク口リド等を挙げることができ、 R³' S〇₂-Halで表される化合物の量としては化合物（II) 1モルに対して通常 1〜2モル、好ましくは 1〜1. 5モルである。

反応温度は通常一 30〜+ 70°C、好ましくは一 20〜十 50°Cであり、反応時間は通常 0. 5〜12時間、好ましくは 1〜8時間である。

(iii-3) (iii-2) の工程で得られる化合物を塩基で処理して該 L G' を脱離させて不飽和結合を形成させる工程

当該工程は、例えば、（iii-2) の工程で得られる、化合物（Π) に LG' が導入された化合物（以下、化合物（II' ) と記すことがある。）を、カリウム t一ブトキシド、 1， 8—ジァザビシクロ〔5, 4, 0〕ゥンデセ一 7—ェン (DBU)等の塩基と作用させる等により実施することができる。

化合物（II' ) を塩基と作用させる場合の具体的な反応条件の一例を示すと以下の通りである。

化合物（II' ) を溶媒に溶解させ、塩基を添加する。

溶媒の例としてはキシレン、メシチレン、トルエン、 THF、 1, 4一ジォキサン、ジグリム、エタノール、 n—ブ夕ノール、 n一へキサノール、メチルセルソルブ、 X チルセルソルブ等を挙げることができ、これらは単独で、または混合して用いることができ、これらのうちキシレン、メシチレン、トルエン、ジグリムが好ましく、溶媒の量としては化合物（II' ) 1 kgに対して通常 1〜50L、好ましくは 2〜20L である。

塩基の例としては、 DBU、 1, 5—ジァザビシクロ〔4, 3, 0〕ノン一5—ェン（DBN) 、カリウム tーブトキシド、ナトリウムメチラー卜、ナトリウムェチラ —ト、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等を挙げることができ、これらのうち、 D BU、カリウム t—ブトキシドが好ましく、塩基量は、化合物（II' ) 1モルに対して通常 1〜 2モル、好ましくは 1〜1. 5モルである。

反応温度は通常 40〜200°C、好ましくは 60〜 150 であり、反応時間は通常 1〜24時間、好ましくは 2~12時間である。 (iii-4) (iii-3) で得られる化合物を水素添加する工程

当該工程は、例えば、溶媒中、水素化触媒の存在下、（iii-3) で得られる、不飽和結合が導入された化合物（以下、化合物（π' ' ) と記すことがある。）を水素と反応させる等により行うことができる。

溶媒としては、酢酸ェチル、ェ夕ノ一ル、酢酸等を挙げることができ、これらは単独で、または混合して用いることができる。これらのうち酢酸ェチル、エタノールが好ましく、溶媒量は、化合物（II' ' ) 1 kgに対して、通常 1〜30L、好ましくは 2〜15Lである。

水素化触媒としては、パラジウム炭素、 7K酸化パラジウム、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素等を挙げることができ、これらのうちパラジウム炭素が好ましい。また、化合物（II' ' ) の二トリル基の還元を回避するために、水素化触媒は、硫黄等で被毒して触媒活性を調節しておくことが好ましい。

水素化触媒の量は、化合物（Π' ' ) 1 kgに対して通常 0. l〜100 g、好ましくは 0. 5〜50 gである。

水素との反応は通常、水素雰囲気、加圧条件下で行われる。水素の圧力は、通常 1 00 kP a〜lMPaであり、好ましくは 100 kPa〜500 kP aである。

反応温度は通常 0〜 100 ° (、好ましくは 10〜 70 °Cであり、反応時間は通常 1 〜 24時間、好ましくは 2〜 12時間である。

(iii-3) および（iii-4) の工程の代わりに、化合物（II' ) を N， N—ジメチルホルムアミド（DMF) 、 N, N—ジメチルァセトアミド（DMAc) 、アセトン等の溶媒中、（II' ) に対し 1〜10当量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等と反応させて、対応するヨウ化物に変換した後、トルエン、キシレン等の溶媒中、対応するョゥ化物 1モルに対し 0. 001〜0. 5モルのァゾビスイソブチロニトリル等のラジカル発生剤および 1〜 5モルのトリプチルスズヒドリド等と 30〜 150 °Cで 1〜 4 8時間反応させることにより行うこともできる。該対応するヨウ化物は、 Synthesis, 835-849 (2002)記載の方法により還元してもよい。 (iv) (i) 〜（m)のいずれかの工程の前または後で、 Zが水素原子でない場合に、該 Zを水素原子に変換する工程

(iv) の工程は、公知の方法により行うことができる。また、（iv) の工程は、前記した（i) 〜（iii) の工程いずれかの工程の前に、あるいは後に行うことができる。以下に（iv) の工程の例を説明する。

(iv) の工程のとして、以下の（iv-l) 〜（iv-4) の工程からなる態様を挙げることができる。

(iv-l) Zが酸素原子である場合に、ヒドロキシル基に還元する工程

(iv-2) 該ヒドロキシル基を LG'' (LG' は LGと同義である）に変換する工程 (iv-3) 塩基で処理して該 LG' を脱離させて不飽和結合を形成させる工程

(iv-4) 該不飽和結合に水素を添加する工程

当該工程は、例えば、溶媒中、化合物（II) 、 (Π' ) または（Π' ' ) を還元剤と反応させる等により行うことができる。

溶媒の例としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール、 THF、 MTBE、トルエン等を挙げることができ、これらは単独で、または混合して用いることができ、これらのうち、メタノール、 THFが好ましく、溶媒の使用量としては化合物（II) 、 (Π' ) または（Π' ' ) 1 k gに対して通常 1〜50 L、好ましくは 2〜30Lである。

還元剤の例としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等を挙げることができ、これらのうち、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。触媒の使用量としては化合物（II) 、 (Π' ) または（Π' ' ) 1モルに対して通常 1モル〜 2モル、好ましくは 1モル〜 1. 5モルである。

反応温度は通常一 20〜+70で、好ましくは 0〜 50°Cであり、反応時間は通常 0. 5〜 12時間、好ましくは 1〜 6時間である。

(iv-2) 、 (iv-3) および（iv-4) の工程は、（iii -2) 、 (iii -3) および（iii -4) の工程と同様にして行うことができる。 Xと Zが共にヒドロキシル基である場合には (iii-2) と（iv-2) の工程は、同時に行っても良い。この場合、塩基および ^R3' SO 2 -Halで表される化合物の添加量は、化合物（II) 、 (Π' ) または（Π' ' ) 1モルに対する量ではなく、化合物（Π) 、 (1' ) または（Π' ' ) のヒドロキシル基 1 g当量に対する量となる。

Xおよび Zが共に LG' に変換されている場合には、 LG' が 1化合物中に 2っ存在するのに対し、（m-3) または（iv-3) の工程で脱離する LG' は普通 1化合物につき 1つであるため、通常、（iii-3) および（m-4) ( (iv-3) および（iv-4) ) の工程を実施した後、（iv-3) および（iv-4) ( (iii-3) および（iii-4) ) の工程を再度実施する。

工程（b) に含まれる各工程において、目的生成物は、常法により単離、精製することができる。例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、濾過、晶析、再結晶、クロマトグラフィ一などの公知の方法から一またはそれ以上の方法を適宜選択して単離、精製することができる。また、反応混合物をそのまま次工程に使用しても良い。工程（C)

工程（C) は化合物（III) を、酸により開環することにより、式（III' )

(式中、 *は前記と同義を示す。）

で表される化合物（以下、化合物（III' ) と記すことがある。 ) を得、次いで環化する工程であり、これにより化合物（V) が得られる。当該工程は公知の方法により行うことができる。以下に工程（C) の例を説明する。

酸による開環は、溶媒中、化合物（III) に酸を作用させることにより行うことがでさる。

溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノ一ル、 THF、アセトン、水等を挙げることができ、これらは単独で、または混合して用いることができる。これらのうち、メタノール、エタノール、 THF等が好ましく、溶媒の量は、化合物 (III) 1 kgに対して通常 1〜50L、好ましくは 3〜30Lである。

酸としては、 PPTS等を挙げることができる。酸の量は、化合物（III) 1モルに対して通常 1〜50L、好ましくは 3〜30 Lである。

反応温度は通常— 20〜+8 ΟΤλ 好ましくは 0〜60°Cであり、反応時間は通常 1〜24時間、好ましくは 2〜8時間である。

目的物である化合物（ΠΓ ) は、常法により単離、精製することができる。例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、濾過、晶析、再結晶、クロマトグラフィーなどの公知の方法から一またはそれ以上の方法を適宜選択して単離、精製することができる。また、反応混合物をそのまま次の反応に使用しても良い。

化合物（m' ) の閉環は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（ιπ' ) を R³³SO₂-

Hal (R³³は低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示し、 -Halは前記と同義である。）で表される化合物と反応させることにより行うことができる。溶媒としては、 THF、 MTBE、 1, 4—ジォキサン、 1, 3—ジォキソラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン等を挙げることができ、これらは単独で、または混合して用いることができ、これらのうち、 THF、トルエン等が好ましい。溶媒の量は、化合物（III' ) 1 kgに対して通常 1〜50L、好ましくは 3〜30Lである。

塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N， N_ジェチルァニリン等を挙げることができ、これらのうち、トリェチルァミン、ピリジンが好ましい。塩基の量は、化合物（III' ) 1モルに対して通常 0. 9〜2モル、好ましくは 1〜1. 5モルである。

R ³³ S 0₂ -Halで表される化合物の好ましい例としては、メ夕ンスルホニルク口リド、ベンゼンスルホニルクロリド、 p—トルエンスルホニルクロリド等を挙げることができ、 R³³S〇₂-Halで表される化合物の量は、化合物（III' ) 1モルに対して通常 0. 9〜2モル、好ましくは 1〜1. 5モルである。

反応温度は通常一 20〜十 100 、好ましくは 0〜 50 °Cであり、反応時間は通常 1〜24時間、好ましくは 2〜 8時間である。なお、シタロプラムのラセミ体を所望する場合には、酸により開環し、次いで環化する工程は、例えば硫酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の強酸により処理して実施すればよい。当該強酸による処理は、開環と環化を同時に行うことができるので簡便である。しかし、当該強酸による処理はラセミ化を引き起こし得るため、所望するシ夕ロプラムが光学活性体である場合には、光学活性純度（e e ) が低下するおそれがある。工程 ( d )

工程（d ) は、化合物（H ) を化合物（IV) に変換する工程であり、工程

( c ) と同様にして行うことができる。工程（e )

工程（e ) は、化合物（IV) を化合物（V) に変換する工程であり、工程（b ) と同様にして行うことができる。上記の方法により得られる化合物（V) は、常法により単離、精製することができる。例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、濾過、晶析、再結晶、クロマトグラフィーなどの公知の方法から一またはそれ以上の方法を適宜選択して単離、精製することができる。

化合物（V) はフリー塩基として得られるが、必要により酸付加塩にすることができる。当該酸付加塩は、従来公知の方法により製造することができ、例えば、水と混和しうる溶媒中（例、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロパノール等）、化合物（V) のフリー塩基を有機酸（例、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、ァスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、シユウ酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クェン酸、ダルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ゲイ皮酸、シトラコン酸、ァスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ィタコン酸、グリコール酸、 P—ァミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフィリン酢酸、 8—八口テオフィリン等）または無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、スルフィン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）、好ましくはシユウ酸と反応させ、濃縮または冷却によって析出した酸付加塩を濾過等により単離するか、あるいはジェチルェ一テル、酢酸ェチルまたはジクロロメタン等の貧溶媒中で反応させ、析出した酸付加塩を単離することにより行うことができる。得られた該酸付加塩は、必要により再結晶に付することにより、光学純度を上げることができる。以下、本発明を参考例および実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例 1 5— ( 4—フルオロフェニル） — 7， 7—ジメチルー 5， 9ージヒドロ— 6， 8 —ジォキサベンゾシクロヘプテン— 2—力ルポ二トリルの合成

4 - [ ( 4—フルオロフェニル） —ヒドロキシメチル] — 3—ヒドロキシメチルーベンゾニトリル（13.43g,52.2mmol) および 2—メトキシプロペン

(ll.29g,156.6mmol) を T H F (50ml) に溶解させ、 0〜5 °C口に冷却した。その後、ピリジニゥム p—トルエンスルホン酸（0.65g,2.6mmol) を添加し、 3時間反応させた。反応液に炭酸水素ナトリウム（3.0g) を添加し、 3 0分攪拌した後、ろ過し、溶媒を濃縮した。得られた残渣を T H F (50ml) に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 (0.3g) を添加して 3時間反応させた。反応終了後、トルエン（100ml) および 5 % 炭酸水素ナトリゥム水溶液（50ml) を加えて抽出し、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液（50ml) で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。

硫酸マグネシウムをろ過後、溶媒を濃縮して得られる残渣をジイソプロピルエーテル (25ml) で再結晶を行い、標題化合物（13.66g,収率 88.0% ) を得た。

1H-NMR(CDC1₃, 400MHz) d ppm 1.53 (3H, s), 1.56 (3H, s)， 4.62 (1H, d, J=15Hz), 5.32 (1H， d， J=15Hz), 6.03 (1H, s), 6.60 (1H， d, J=8Hz), 7.10 (2H, t, J=9Hz), 7.26-7.33 (3H， m), 7.34 (1H， s). 実施例 1 光学活性 5— ( 4—フルオロフェニル) —7 , 7—ジメチルー 5—ォキシラニルメチル _ 5， 9—ジヒドロー 6 , 8—ジォキサベンゾシクロヘプテン一 2—力ルポ二トリルの合成 2 mol/Lリチウムジィソプロピルアミド（1.94ml, 3.88mmol) を T H F (6ml) に希釈して一 5 5〜― 5 0 °Cに冷却し、 5— （4—フルオロフェニル） —7 , 7—ジメチルー 5 ,

9ージヒドロ— 6， 8—ジォキサベンゾシクロヘプテン一 2—力ルポ二トリル（l.Og, 3.36mmol) の TH F (6ml) 溶液を一 5 5〜― 5 0 °Cで滴下し、 1時間で室温まで昇温した。ついで、（S ) —ェピクロロヒドリン（0.36g, 3.89mmol) の TH F (5ml) 溶液を滴下し、室温で 5時間反応させた。反応終了後、水 (10ml)およびトルエン (10ml)を加えて抽出し、水層を再度トルエン (10ml)で抽出した液と合わせて水 (10ml) で 2回洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後、溶液を濃縮し橙色のオイルとして標題化合物（l.llg、収率 84.9%) を得た。

1H-NMR(CDCl₃,400MHz) dppm 0.69(1.8H,s) 0.69(1.2H,s) 1.41(1.2H，s) 1.44(1.8H,s) 2.05(0.6H,dd,J=6.8,14.2Hz) 2.10(0.6H,dd,J=2.4,4.9Hz) 2.32(0.4H,dd,J=5.9,14.2Hz)

2.42(0.6H,dd,J=4.4,4.4Hz) 2.50(0.4H,dd,J=2.4,4.9Hz) 2.66(0.4H,dd,J=4.4,4.4Hz)

2.76(0.4H,dd,J=4.9,14.2Hz) 2.83-2.87(0.4H,m) 2.94-2.99(0.6H,m) 3.06(0.6H,dd,J=3.9,14.2Hz) 4.48(0.6H,d,J=14.2Hz) 4.50(0.4H,d,J=14.2Hz) 5.25(0.4H,d,J=14.6Hz) 5.29(0.6H,d,J=14.6Hz) 6.96-7.01(2H,m) 7.13-7.32(3H,m) 7.50-7.56(2H,m). 実施例 2 光学活性 5 _ ( 3—ジメチルァミノ— 2—ヒドロキシプロピル）一 5— ( 4—フルオロフェニル）一 7 , 7—ジメチルー 5 , 9—ジヒドロー 6， 8—ジォキサベンゾシクロヘプテン _ 2 _力ルポ二トリル

光学活性 5— ( 4—フルオロフェニル） —7 , 7―ジメチルー 5—才キシラニルメチル— 5， 9—ジヒドロー 6 , 8—ジォキサベンゾシクロヘプテン— 2―カルポニトリル（l.llg,2.8mmol) を TH F (10ml) に溶解させた溶液に、 5 0 セ％ジメチルァミン (2.52g,28.0mmol)を室温で加え、終夜攪拌した。反応液にトルエン（10ml) および水 (15ml) を加え、有機層を分離後、水層をさらにトルエン（10ml) で抽出した。有機層を合わせて水（10ml) で 2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え脱水後、濾過し、溶媒を留去することにより得られる油状物を、シリカゲルクロマトグラフィ一により精製し、標題化合物（0.72g、収率 63%) を得た。 1H-NMR(CDCl₃,400MHz) dppm 0.64(1.8H，s) 0.66(1.2H,s) 1.39(1.2H,s) 1.46(1.8H,s) 2.04(3.6H,s) 2.07-2.72(4H,m) 2.17(2.4H,s) 3.36-3.43(0.6H,m) 3.46-3.55(0.4H,m)

4.48(0.6H,d,J=14.2Hz) 4.50(0.4H,d,J=15.1Hz) 5.20(0.6H,d,J=14.2Hz) 5.35(0.4H,d,J=15.1Hz) 6.93-7.02(2H，m) 7.11-7.32(3H,m) 7.46-7.56(2H,m). 実施例 3 光学活性 5— [ 2 - (tert—プチルジメチルシリルォキシ)一 3—ジメチルァミノプロピル] — 5— ( 4—フルオロフェニル）一 7， 7—ジメチル一 5， 9—ジヒドロ— 6 , 8—ジォキサベンゾシクロヘプテン— 2—力ルポ二トリルの合成

5— （4—フルオロフェニル） — 7 , 7—ジメチルー 5 , 9—ジヒドロ— 6， 8— ジォキサベンゾシクロヘプテン一 2—力ルポ二トリル (l.Og, 3.4mmol) 、 ( S ) - [ 2 - (tert-プチルジメチルシリルォキシ) 一 3 _クロ口一プロピル] ージメチルァミン（1.10g,4.4mmol) およびヨウ化テトラブチルアンモニゥム（2.73g， 7.4mmol) を D M I (Ν,Ν-ジメチルイミダゾリジノン）（10ml) に溶解させた溶液を脱気した後、窒素雰囲気下 6 O w t %水素化ナトリウム（161mg, 4.0mmol) を添加し、 8 0〜 8 5 °Cに加熱して 5時間反応させた。反応終了後、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml) およびトルエン（20ml) を加えて抽出し、水層をトルエン（20ml) で再度抽出した有機層を合わせて 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml) で 2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え脱水後、濾過し、溶媒を留去することにより得られる油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（0.48g、収率 28%) を得た。実施例 4 光学活性 5— （3—ジメチルァミノプロピル）一 5— （4—フルオロフェニル） — 7 , 7—ジメチルー 5， 9ージヒドロー 6 , 8—ジォキサベンゾシクロヘプテン一 2—力ルポ二トリルの合成

光学活性 5— （3—ジメチルァミノ— 2—ヒドロキシプロピル）一 5— （4一フルオロフェニル） — 7 , 7—ジメチルー 5 , 9—ジヒドロ— 6 , 8—ジォキサベンゾシクロヘプテン— 2—力ルポ二トリル (300mg, 0.77mmol)を、 T H F (3ml)中、トリェチルァミン (400mg, 3.95mmol)存在下、メ夕ンスルホニルク口リド (130mg, 1.13mmoDを作用させ対応するメタンスルホニルエステルとした後、キシレン (3ml)中で、 1, 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ一 7—ェン（DBU) (230mg,1.51mmol)を作用させ、さらに硫黄で被毒した酢酸ェチル (5ml)中、パラジウム炭素触媒下、水素添加してカラム精製することにより、表題化合物を得る。

1H-NMR(CDCl₃,400MHz) dppm 0.66(3H,s) 0.81-0.98(lH,m) 1.38(3H,m) 1.60- 1.72(lH,m) 2.00-2.08(lH,m) 2.11(6H,s) 2.13-2.25(2H，m) 2.52-2.60(lH,m)

4.43(lH,d,J=14.6Hz) 5.20(lH,d,J=14.2Hz) 6.93-6.97(2H,m) 7.16-7.33(3H,m) 7.45-7.52(2H,m). 実施例 5 光学活性 5— （3—ジメチルァミノプロピル）一 5— （4—フルオロフェニル） —7， 7—ジメチル— 5, 9—ジヒドロー 6, 8—ジォキサベンゾシクロヘプテン一 2—力ルポ二トリルの合成

光学活性 5— （3—ジメチルアミノー 2—ヒドロキシプロピル）一 5— (4—フルオロフェニル）一7， 7—ジメチル— 5， 9—ジヒドロ _ 6， 8—ジォキサベンゾシクロヘプテン _ 2—力ルポ二トリルを、 THF中、トリェチルァミン存在下、メタンスルホニルクロリドを作用させ、対応するメタンスルホニルエステルとした後、 DM

Fを溶媒としてヨウ化ナトリウムを作用させ、対応するヨウ素化物に変換した後、トルェン中、トリプチルスズヒドリドとァゾビスイソプチロニトリル（AI BN) を作用させることにより、表題化合物を得る。実施例 6 光学活性一 1一（4一フルオロフェニル） _ 1一（3—ジメチルアミノブ口ピル）一 5_フタラン力ルポ二トリル（光学活性シタロプラム）

光学活性 5— （3—ジメチルァミノプロピル） — 5— （4一フルオロフェニル） ― 7, 7—ジメチルー 5, 9—ジヒドロ— 6, 8—ジォキサベンゾシクロヘプテン一 2 一力ルポ二トリルをメタノール中、 p—トルエンスルホン酸ピリジニゥムを触媒量加えることにより開環させ、 THF中、トリェチルァミン存在下、メタンスルホエルク口リドを作用させることにより、表題化合物を得る。本発明の光学活性シタロプラムの製造方法によれば、工業的にも適用可能な方法で効率的に光学活性シ夕ロプラムを製造することができる。また、本発明の製造方法におけるキー中間体である化合物（Π ) は光学活性シタロプラムの製造に有用である。

Claims

求の範

1 . 式（II)

(式中、 R ¹および R ²は、それぞれ独立して低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロアリール基、置換されていてもよいァラルキル基、置換されていてもよいへテロアリールアルキル基または水素原子を示し、 Xは保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、 Yはジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基を示すか、 X と Yとが結合し、 X及び Yのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成し、 Zは水素原子、ヒドロキシル基または酸素原子を示し、

■I

¹¹は、 Zが水素原子またはヒドロキシル基である場合には単結合を、 Zが酸素原子である場合には二重結合を示す。 *は、最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。）

で表される化合物またはその塩。

2 . Zが水素原子であり、 Xが保護基を有していてもよいヒドロキシル基であり、 Yがジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基である請求の範囲 1に記載の化合物またはその塩。

3 式（I )

(式中、 R¹および R²は、それぞれ独立して低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロアリール基、置換されていてもよいァラルキル基、置換されていてもよいへテロアリールアルキル基または水素原子を示す。）

で表される化合物を式（VI)

〔式中、 X，は保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、 Y' はジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基を示すか、 X' と Y' とが結合し、 X，及び Y' のそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成し、

Qは、式 ( )

(式中、 Aは水素原子または酸素原子を示し、

¹¹は、 Aが水素原子である場合には単結合を、 Aが酸素原子である場合には二重結合を示し、 Jは水素原子または LGを示すが、 A及び Jの両方が同時に水素原子ではなく、

L Gはハロゲン原子または R³ S〇₂0-基を示し、 R ³は低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示すか、 Aが X ' と結合し、 X ' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する。但し、 Aが X ' と結合し、 X ' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する場合には、 'Iは単結合であり、 Jは水素原子であり、ォキシラン環基と反応する基は前記 Y ' の定義から除かれる。）で表される基を示し、 *は、最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。〕

で表される化合物と反応させることを包含する式（II)

(式中、 *、 R ¹および R ²は前記と同義であり、 Xは保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、 Yはジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基を示すか、 Xと Yとが結合し、 X及び Yのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成し、 Zは水素原子、ヒドロキシル基または酸素原子を示し、 ¹¹は、 Zが水素原子またはヒドロキシル基である場合には単結合を、 Zが酸素原子である場合には二重結合を示す。）

で表される化合物またはその塩の製造方法。

4. 式（II) 中の Zが水素原子であり、 Xがヒドロキシル基であり、 Yがジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環基とは反応しない基であり、式

(VI) で表される化合物が、式（IX)

(式中、 *は前記と同義であり、 Y ' ' は、ジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環とは反応しない基を示す。）

で表される化合物である請求の範囲 3に記載の方法。

5 . 式 (III)

(式中、 R ¹および R ²は、同一または異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロアリール基、置換されていてもよいァラルキル基、置換されていてもよいへテロアリールアルキル基または水素原子を示す。 *は、最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。 )

で表される化合物またはその塩。

6 . ( i ) 式（II)

(式中、 R ¹および R ²は、同一または異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいァリ一ル基、置換されていてもよいへテロアリール基、置換されていてもよいァラルキル基、置換されていてもよいへテロアリールアルキル基または水素原子を示し、 Xは保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、 Yはジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基を示すか、 Xと Yとが結合し、 X及び Υのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成し、 Ζは水素原子、ヒドロキシル基または酸素原子を示し、

I I

で表される化合物またはその塩における、 Xと Υが一緒になつてそれぞれ結合する炭素原子と共にォキシラン環基を形成している場合に、該ォキシラン環基をァミン化合物により開環させることを含む工程、

( ii ) 式（Π) で表される化合物またはその塩における、 Yがジメチルァミノ基でない場合に、該 Yをジメチルァミノ基に変換することを含む工程、

(iii) 式（Π) で表される化合物またはその塩における、 Xを水素原子に変換することを含む工程、及び

を包含する式（III)

(式中、 *、 R ¹および R ²は前記と同義を示す。）

で表される化合物またはその塩の製造方法。

7 . 式（Π) で表される化合物が、式（I )

(式中、 R¹および R²は前記と同義を示す。）

〔式中、 X' は保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、 Y' はジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基を示すか、 X' と Y' とが結合し、 X' 及び Y' のそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成し、

Qは、式 ( )

(式中、 Aは水素原子または酸素原子を示し、

:1は、 Aが水素原子である場合には単結合を、 Aが酸素原子である場合には二重結合を示し、 Jは水素原子または LGを示すが、 A及び Jの両方が同時に水素原子ではなく、.

0はハロゲン原子または1 ³3〇₂〇-基を示し、

R ³は低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示すか、 Aが X' と結合し、 X' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する。但し、 Aが X' と結合し、 X' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する場合には、 ¹¹は単結合であり、 Jは水素原子であり、ォキシラン環基と反応する基は前記 Y ' の定義から除かれる。 ) で表される基を示し、 *は、最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。〕

で表される化合物と反応させることを含む方法により得られる請求の範囲 6に記載の方法。

8 . 式（II) において、 Zが水素原子であり、 Xがヒドロキシル基であり、 Yがジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環とは反応しない基である場合において、式（VI) で表される化合物が、式（IX)

で表される化合物である請求の範囲 7に記載の方法。

9 . 式（III)

(式中、 *は不斉炭素を示し、 R ¹および R ²は、同一または異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロアリール基、置換されていてもよいァラルキル基、置換されていてもよいへテロァリ一ルアルキル基または水素原子を示し、 *は、最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。）で表される化合物またはその塩を、酸により開環し、次いで開環により得られる化合物を環化することを含む式（V)

(式中、 *は前記と同義を示す。 )

で表される光学活性化合物またはその酸付加塩の製造方法。

1 0 . 式（III) で表される化合物が、（i ) 式（II)

(式中、 Xは保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、 Yはジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基を示すか、 Xと Yとが結合し、 X 及び Yのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成し、 Zは水素原子、ヒドロキシル基または酸素原子を示し、画 |

¹¹は、 Zが水素原子またはヒドロキシル基である場合には単結合を、 Zが酸素原子である場合には二重結合を示し、 *、 R ¹および R ²は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩における、 Xと Yが一緒になつてそれぞれ結合する炭素原子と共にォキシラン環基を形成している場合に、該ォキシラン環基をァミン化合物により開環させる工程、

( ii ) 式（Π) で表される化合物またはその塩における、 Yがジメチルァミノ基でない場合に、該 Yをジメチルァミノ基に変換する工程、 (iii) 式（π) で表される化合物またはその塩における、 Xを水素原子に変換するェ程、及び

(i) 〜（iii) のいずれかの工程の前または後で、 Zが水素原子でない場合に、該 Z を水素原子に変換する工程

を含む方法により得られる請求の範囲 9に記載の方法。式（Π) で表される化合物が、式（I)

(式中、 R¹および R²は前記と同義を示す。）

で表される化合物を式（VI)

Qは、式 (VE)

A

人 (VII)

z ゝ J

(式中、 Aは水素原子または酸素原子を示し、 :1は、 Aが水素原子である場合には単結合を、 Aが酸素原子である場合には二重結合を示し、 Jは水素原子または L Gを示すが、 A及び Jの両方が同時に水素原子ではなく、

L Gはハロゲン原子または R ³ S 0₂〇 -基を示し、

R ³は低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示すか、 Aが X ' と結合し、 X ' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する。但し、 Aが X ' と結合し、 X ' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する場合には、：1は単結合であり、 Jは水素原子であり、ォキシラン環基と反応する基は前記 Y ' の定義から除かれる。）で表される基を示し、 *は、最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。〕

で表される化合物と反応させることを含む方法により得られる請求の範囲 1 0に記載の方法。 1 2 . 式（Π) において、 Zが水素原子であり、 Xがヒドロキシル基であり、 Yがジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環とは反応しない基である場合において、式 (VI) で表される化合物が、式 (IX)

で表される化合物である請求の範囲 1 1に記載の方法。

1 3 . 式 (II)

(式中、！^ぉょび！^は、同一または異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロアリール基、置換されていてもよいァラルキル基、置換されていてもよいへテロアリールアルキル基または水素原子を示し、 Xは保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、 Yはジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基を示すか、 Xと Yとが結合し、 X及び Yのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成し、 Zは水素原子、ヒドロキシル基または酸素原子を示し、

Ί

で表される化合物またはその塩を、酸により開環し、次いで開環により得られる化合物を環化することにより式（IV)

(式中、 *、 X、 Υ、 Ζおよび¹¹は前記と同義である。）で表される化合物に変換し、さらに ( i ' ) 式（IV) で表される化合物における、 Xと Yが一緒になつてそれぞれ結合する炭素原子と共にォキシラン環を形成している場合に、該ォキシラン環をァミン化合物により開環させる工程、

( ii ' ) 式（IV) で表される化合物またはその塩における、 Yがジメチルァミノ基でない場合に、該 Yをジメチルアミソ基に変換する工程、

(iii' ) 式（IV) で表される化合物またはその塩における、 Xを水素原子に変換する工程、及び

( Γ ) 〜（iii ' ) のいずれかの工程の前または後で、 Ζが水素原子でない場合に、該 Ζを水素原子に変換する工程

を包含する

式（V)

(式中、 *は前記と同; である。）

で表される光学活性化合物またはその酸付加塩の製造方法。式（Π) で表される化合物が、式（I )

(式中、 R ¹および R ²は前記と同義を示す。）

〔式中、 X ' は保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、 Y ' はジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基を示すか、 X，と Y ' とが結合し、 X，及び Y ' のそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成し、 '

Qは、式（VH)

(式中、 Aは水素原子または酸素原子を示し、は、 Aが水素原子である場合には単結合を、 Aが酸素原子である場合には二重結合を示し、 Jは水素原子または L Gを示すが、 A及び Jの両方が同時に水素原子ではなく、

L Gはハロゲン原子または R ³ S 0₂〇-基を示し、

R ³は低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示すか、 Aが X ' と結合し、 X ' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する。但し、 Aが X ' と結合し、 X ' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する場合には、 "Iは単結合であり、 Jは水素原子であり、ォキシラン環基と反応する基は前記 Y ' の定義から除かれる。）で表される基を示し、 *は、最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。〕

で表される化合物と反応させることを含む方法により得られる請求の範囲 1 3に記載の方法。

1 5 . 式（Π) において、 Zが水素原子であり、 Xがヒドロキシル基であり、 Yがジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環とは反応しない基である場合において、式（VI) で表される化合物が、式（IX)

で表される化合物である請求の範囲 14に記載の方法。 16. 式（I)

で表される化合物を式 (VI)

Qは、式（VE)

(式中、 Aは水素原子または酸素原子を示し、 ¹¹は、 Aが水素原子である場合には単結合を、 Aが酸素原子である場合には二重結合を示し、 Jは水素原子または L Gを示すが、 A及び Jの両方が同時に水素原子ではなく、

L Gはハロゲン原子または R ³ S 0₂0-基を示し、

R ³は低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示すか、 Aが X ' と結合し、 X ' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する。但し、 Aが X ' と結合し、 X ' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する場合には、：1は単結合であり、 Jは水素原子であり、ォキシラン環基と反応する基は前記 Y ' の定義から除かれる。 ) で表される基を示し、 *は、最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。〕

で表される化合物と反応させることにより式（II)

で表される化合物を得ることを包含する式（V)

(式中、 *は前記と同義を示す。）