JP2002527511A - シタロプラムの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式ＩＶの化合物（式中、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ¹ −Ｒ² は相互に独立して水素及びＣ_1-6 アルキルから選ばれるか又はＲ¹ 及びＲ² は一緒になってＣ_2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってスピロ環を形成し、Ｒ³ は水素及びＣ_1-6 アルキルから選ばれ、Ｒ⁴ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、カルボキシ基又はそのための前駆体基から選ばれるか又はＲ³ 及びＲ⁴ は一緒になってＣ_2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってスピロ環を形成する。）を脱水剤で処理するか、又はその代わりにＸがＳである上記式ＩＶで表わされる化合物の場合、チアゾリン環を熱開裂させるか、又はラジカル開始剤の存在下に処理して、シタロプラムを生成することを特徴とする、シタロプラム又はそのすべての対掌体及びその酸付加塩の製造方法に関する。本発明はまたシタロプラムの新規製造法に使用される中間体並びに新規製造法にしたがって製造されるシタロプラムに関する。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Ｉの構造を有する：

【０００１】

【化１２】

【０００２】 これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第4,74,580号公報に開示されている
。

【０００３】 シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。

【０００４】 これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。

【０００５】 一般的にしか概要が述べられていない第二方法によれば、シタロプラムは下記
式ＩＩで表わされる化合物：

【０００６】

【化１３】

【０００７】 を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロモ基をシアン化第一銅を用いてシアン
と交換することによって得られる。式IIで表される出発化合物は、２つの連続グ
リニャール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド及び
Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって5-ブ
ロモフタリドから得られる。

【０００８】 シタロプラムの新規で、驚くべき製造方法及びシクロプラムの製造に使用され
る中間体は、米国特許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法によれ
ば、式ＩＩＩ

【０００９】

【化１４】

【００１０】 で表される中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸で脱水することによって
閉環反応させる。式IIIで表される中間体は、２つの連続グリニャール反応、す
なわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルアミノ プロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造さ れる。

【００１１】 別の処理は国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１１号、第（ＷＯ）９８／
０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８／０１９５１３号明細書に記載されている。
国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８／０１９５１
３号明細書に記載された発明は、５−アミノ−、５−カルボキシ−、５−（ｓ−
アミノカルボニル）フタリドを２つの連続グリニヤール反応させて、得られた１
，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する５−シアノ化合物
、すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願第（ＷＯ）９８／
０１９５１１号明細書には、（４−置換された−２−ヒドロキシメチルフェニル
−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させ、得られた５−置換さ
れた１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応
する５−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために（３−ジメチル
アミノ）プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラム
の製造方法が開示されている。

【００１２】 最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製造する方法は、米国特許第4,943,59
0 号明細書に記載され、この特許から、式IIIで表される中間体の閉環が塩基を
用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。

【００１３】 本発明者は、場合により置換された２−［１−［３−ジメチルアミノ）プロピ
ル］−１−(4- フルオロフエニル)-1 ，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イ
ル］オキサゾリン又は−チアゾリンを実質上望ましくない副反応の発生がなく一
工程でシタロプラムに変える新規の方法によれば、シタロプラムを極めて純粋な
生成物として高収率で得ることができることを見出した。

【００１４】 また、本発明者は、場合により置換された２−［１−［３−（ジメチルアミノ
）プロピル］−１−(4- フルオロフエニル)-1 ，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−イル］オキサゾリン又は−チアゾリン中間体を５−カルボキシフタリドか
ら直接出発して、これと場合により置換された２−ヒドロキシ−エチルアミン又
は２−メルカプト−エチルアミンとのアミドを形成させ、ついで閉環させること
によって製造することができることを見出した。中間体オキサゾリン及びチアゾ
リンは、グリニャール反応条件下で安定である。 発明の要旨 したがって、本発明は、式ＩＶ

【００１５】

【化１５】

【００１６】 （式中、ＸはＯ又はＳであり、 Ｒ¹ −Ｒ² は相互に独立して水素及びＣ_1-6 アルキルから選ばれるか又はＲ¹ 及
びＲ² は一緒になってＣ_2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってスピロ環を形
成し、Ｒ³ は水素及びＣ_1-6 アルキルから選ばれ、Ｒ⁴ は水素、Ｃ_1-6 アルキル
、カルボキシ基又はそのための前駆体基から選ばれるか又はＲ³ 及びＲ⁴ は一緒
になってＣ_2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってスピロ環を形成する。） で表わされる化合物を脱水剤で処理するか、又はその代わりにＸがＳである上記
式ＩＶで表わされる化合物の場合、チアゾリン環を熱開裂させるか、又はラジカ
ル開始剤、たとえば過酸化物又は光線を用いて処理して、その塩基又はその酸付
加塩として式Ｉ

【００１７】

【化１６】

【００１８】 で表わされるシタロプラムとし、その後得られたその遊離塩基又はその酸付加塩
を場合によりその薬学的に容認された塩に変えることを特徴とする、シタロプラ
ム又はその対掌体及びその酸付加塩の新規製造方法に関する。

【００１９】 脱水剤は、慣用的に技術上使用される適当なすべての脱水剤、たとえばオキシ
三塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、ＰＰＡ（ポリリン酸）及びＰ₄ Ｏ₁₀で
あることができる。反応は有機塩基、たとえばピリジンの存在下で行うことがで
きる。

【００２０】 あるいは脱水剤はビルスマイヤー試薬（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒａｇｅｎｔ），す
なわち塩素化剤、好ましくは酸クロライド、たとえばホスゲン、塩化オキザリル
、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン及びクロロギ酸トリクロロメチル
（“ジホスゲン”とも略称される）、又はビス（トリクロロメチル）炭酸塩（“
トリホスゲン”とも略称される）と第三アミド、たとえば、たとえばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジアルキルアルカンアミド、たとえばＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドとの反応によって生成される化合物であることができる。
このビルスマイヤー試薬は、塩素化剤を式ＩＶで表わされる出発オキサゾリン−
又はチアゾリン誘導体及び第三アミドを有する混合物に添加することによってそ
の場で製造されるのが好ましい。

【００２１】 ＸがＳであり、チアゾリン基のシアノ基への変換を熱変換によって行う場合、
化合物ＩＶの熱分解を無水有機溶剤、更に好ましくは非プロトン性溶剤、たとえ
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド又はアセトニトリル中で実施するのが好ましい。熱分解が２−チア
ゾリル基をシアノ基へ変換する温度は６０℃〜１４０℃である。熱分解は適当な
溶剤、好ましくはアセトニトリル中で還流によって慣用的に実施されてよい。熱
開裂は、酸素又は酸化剤の存在下に慣用的に実施されてよい。式ＩＶで表わされ
る化合物（式中、ＸはＳであり、Ｒ⁴ はカルボキシ基又はカルボキシ基の前駆体
基である。）は、ラジカル開始剤、たとえば光線又は過酸化物を用いて処理する
ことによってシタロプラムに変えることもできる。

【００２２】 別の観点において、本発明は式ＩＶで表わされる化合物がＳ−対掌体の形であ
る上記方法に関する。

【００２３】 もう一つの観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプ
ラム又はＳ−シタロプラム及び本発明の方法によって製造されたシタロプラム又
はＳ−シタロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。

【００２４】 本発明によれば、驚くべきことにオキサゾリン基又はチアゾリン基をフタリド
の５−位に導入することができ、かつ続いて起こる反応の間安定を維持すること
ができることが見出された。

【００２５】 更に、本発明者は、式ＩＶで表わされる中間体中の１，１−置換されたイソベ
ンゾフランカルボニル基が驚異的に安定であり、そして２−［１−［３−（ジメ
チルアミノ）プロピル］−１−(4- フルオロフエニル)-1 ，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−イル］オキサゾリン又は−チアゾリンと脱水剤、特にビルスマ
イヤー試薬とを反応させて対応するニトリル、すなわちシタロプラムを生じさせ
ることが、文献にこのような脱水反応に関連して記載された温度よりも高い温度
で行うことができることを見出した。

【００２６】 本発明者はまた、場合により置換された２−オキサゾリニル−又は２−チアゾ
リニル基と１，１−ジ置換されたイソベンゾフラニル基との組み合わせ安定性の
故に、２−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−(4- フルオロフエ
ニル)-1 ，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］オキサゾリン又は−チア
ゾリン中間体ＩＶを製造することができ、したがって５−カルボキシフタリドか
ら直ちに出発して純粋な形でシタロプラム及びその塩を製造することができるこ
とを見出した。

【００２７】 本発明の方法によって、良好な収率で純粋な生成物としてシタロプラムが得ら
れ、それによって精製処理が費用の面で節約される。

【００２８】 本発明によれば、 （ａ）式Ｖ

【００２９】

【化１７】

【００３０】 で表わされる５−カルボキシフタリドの官能誘導体を式ＶＩ

【００３１】

【化１８】

【００３２】 （式中、Ｘ、Ｒ¹ −Ｒ⁴ は上記に定義した通りである。） で表わされる２−ヒドロキシ−又は２−メルカプトエタンアミンと反応させ、 （ｂ）得られた式ＶＩＩ

【００３３】

【化１９】

【００３４】 （式中、Ｘ、Ｒ¹ −Ｒ⁴ は上記に定義した通りである。） で表わされるアミドを脱水によって閉環し、 （ｃ）得られた式ＶＩＩＩ

【００３５】

【化２０】

【００３６】 （式中、Ｘ、Ｒ¹ −Ｒ⁴ は上記に定義した通りである。） で表される２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）
オキサゾリン又は−チアゾリンを２つの連続グリニャール反応に、すなわち第一
反応としてフルオロフェニルマグネシウムハライドと、そして第二反応として［
３−（ジメチルアミノ）プロピル］マグネシウムハライドとその場で反応させ、
（ｄ）得られた式ＩＸ

【００３７】

【化２１】

【００３８】 （式中、Ｘ、Ｒ¹ −Ｒ⁴ は上記に定義した通りである。） で表わされる２−［３−ヒドロキシメチル−４−［（1-(4- フルオロフエニル)-
1 −ヒドロキシ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］フェニル］オキサゾリン又
は−チアゾリンを脱水によって閉環し、 （ｅ）式ＩＶ

【００３９】

【化２２】

【００４０】 （式中、Ｘ、Ｒ¹ −Ｒ⁴ は上記に定義した通りである。） で表される２−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−(4- フルオロ
フエニル)-1 ，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］オキサゾリン又は−
チアゾリンを脱水剤と反応させるか、あるいはＸがＳである上記式ＩＶの化合物
の場合、式ＩＶの化合物を熱分解反応させるか、又はラジカル開始剤で処理して
、得られたシタロプラムをその遊離塩基又はその酸付加塩の形で単離し、ついで
（ｆ）場合によりその遊離塩基又はその酸付加塩をその薬学的に容認された塩に
変える、 ことからなる方法によって、式ＩＶで表わされる化合物を５−カルボキシフタリ
ドから製造し、ついでシタロプラム及びその塩に変換することができる。

【００４１】 上記に概略を述べたように、シタロプラムの全合成は５−カルボキシフタリド
を場合により置換されたエタノールアミン又はメルカプトエチルアミンと反応さ
せ、ついで得られたアミドを閉環することによる中間体のオキサゾリン又はチア
ゾリンの製造に新規中間体を使用することから成る。

【００４２】 工程（ａ）で使用される５−カルボキシフタリドの官能誘導体はその酸ハライ
ド、無水物、混合無水物、活性エステル、たとえばその４−ニトロフェニルエス
テル、又は遊離塩基、好ましくはたとえばジシクロヘキシルカルボジイミドで活
性化されたものである。好ましい官能誘導体はその酸ハライドであって、これは
遊離酸とチオニルクロライドとの反応によって得ることができ、ついで直接式Ｖ
Ｉで表わされる２−ヒドロキシ−エチルアミン又は２−メルカプトエチルアミン
とその場で反応させることができる。この５−カルボキシフタリドは５−シアノ
フタリドから製造することができる。

【００４３】 その他の官能誘導体は炭酸のモノエステル、好ましくは炭酸モノエチルエステ
ルとの混合無水物であって、これは５−カルボキシフタリドとクロロギ酸エチル
から得ることができ、ついで式ＶＩで表わされる２−ヒドロキシ−エチルアミン
又は２−メルカプトエチルアミンとその場で直接反応させることができる。

【００４４】 式ＶＩで表わされる出発化合物において、Ｒ¹ −Ｒ⁴ はメチル又はエチル又は
ハロゲンから選ばれるかあるいはＲ¹ 及びＲ² 又はＲ³ 及びＲ⁴ の対の１つがそ
れぞれは１，４−ブチレン基又は１，５−ブチレン基を形成するために連結する
。最も好ましくはＲ¹ 及びＲ² 及びＲ³ 及びＲ⁴ は同一である。好ましい試剤は
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１−プ
ロパンジオール、２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｒ，Ｓ−セリン
、Ｒ−セリン及びＳ−セリン）及びＲ，Ｓ−システイン、Ｒ−システイン及びＳ
−システインである。式ＶＩで表わされる化合物は市場で入手できるか又は常法
を用いて市場で入手できる化合物から製造することができる。

【００４５】 ５−カルボキシフタリドの官能誘導体（Ｖ）とエタノールアミン又はメルカプ
トエチルアミン（ＶＩ）との反応は１０〜４０℃、好ましくは１５から２５℃で
非プロトン性有機溶剤、たとえばエーテル、たとえばメチルｔ−ブチルエーテル
、テトラヒドロフラン又はジオキサン、ケトン、たとえばアセトン又はメチルイ
ソブチルケトン、炭化水素、たとえばトルエン、又は塩素化された溶剤、たとえ
ばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン中
で行われる。官能誘導体が塩化物である場合、炭化水素、有利にはトルエンを使
用するのが好ましいが、官能誘導体が混合無水物である場合、ケトン、有利には
アセトンを使用するのが好ましい。反応はアミド形成の通常の方法で行われる。
しかし活性化された酸誘導体が５−カルボキシフタリド塩化物である場合、反応
を無機塩基、たとえば炭酸ナトリウム又はカリウムの存在下に行うのが好都合で
るが、たとえば炭酸モノエチルエステルとの混合無水物を官能誘導体として使用
する場合、有機塩基、たとえばトリエチルアミンを使用することができる。

【００４６】 工程（ｂ）で、式ＶＩＩで表わされるアミドを脱水によって、好ましくは塩化
チオニルで処理して閉環反応させる。式Ｖで表わされるアミドを低温度で、すな
わち１０℃より低い、好ましくは５℃より低い、最も好ましくは−１０〜３℃で
脱水剤に添加する。塩化チオニルを使用する場合、温度は０℃より低いのが有利
であり、好ましくは約−１０℃である。ついで温度を２０℃に上げ、反応を２０
〜４０℃、好ましくは２５〜３５℃、最も好ましくは２８〜３０℃の温度で完了
させる。

【００４７】 塩化チオニルを脱水剤として使用する場合、式ＶＩＩＩで表わされる２−（１
−オキソ−１，３−ジイヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキサゾリン又は
−チアゾリンが塩酸塩の形で得られ、これをエーテル性溶剤、好ましくはテトラ
ヒドロフランを用いて希釈して単離することができる。対応する塩基をこの塩酸
塩のアルカリ性水溶液から沈殿させて単離することができる。

【００４８】 上記工程（ａ）及び（ｂ）は、ワンポット（one-pot)処理として、すなわち式
ＶＩＩで表わされるアミドを単離せずに行うことができる。

【００４９】 工程（ｃ）で、得られら式ＶＩＩＩで表わされる化合物に２つの連続グリニャ
ール反応を行う。特に上記化合物を通常の条件下で４−フルオロフェニルマグネ
シウムハライド、有利にはその塩化物又はその臭化物、好ましくは臭化物と好ま
しくは溶剤としてテトラヒドロフランを用いて反応させる。ついで反応混合物を
前のグリニャール反応に使用された同一の溶剤、好ましくはテトラヒドロフラン
に溶解された［３−（ジメチルアミノ）プロピル］マグネシウムハライド、有利
にはその塩化物又はその臭化物、好ましくは塩化物でグリニヤール反応の通常の
条件下に処理する。

【００５０】 得られた式ＩＸで表わされる２−［３−ヒドロキシメチル−４−［（1-(4- フ
ルオロフエニル)-1 −ヒドロキシ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］フェニル
］オキサゾリン又は−チアゾリンを従来技術にしたがって単離することができる
。

【００５１】 工程（ｄ）で、化合物ＩＸの閉環を水分子の離脱によって行う。この離脱は酸
によって又は不安定なエステルを介して塩基を用いて行うことができる。酸性閉
環は、無機酸、たとえば硫酸又はリン酸、あるいは有機酸、たとえばメチルスル
ホン酸、p-トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸によって行われる。塩基性
閉環は、不安定なエステル、たとえばメタンスルホニル- 、p-トルエンスルホニ
ル- 、10- シヨウノウスルホニル- 、トリフルオロアセチル- 又はトリフルオロ
メタンスルホニル- エステルを介して塩基、たとえばトリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン、ピリジン等々の添加によって行われる。反応を不活性溶剤中で、好
ましくは冷却しながら、特に約０⁰Cに冷却しながら行い、ワンポット処理によっ
て、すなわち塩基の存在下でエステル化と同時に行うのが好ましい。

【００５２】 工程（ｅ）で、化合物ＩＶの脱水剤での処理は上述のように行われる。その遊
離塩基として又はその塩としての式ＩＶの化合物とビルスマイヤー試薬との反応
は無水有機溶剤中で行われる。無水有機溶剤は、無極性溶剤、たとえば炭化水素
、たとえばトルエン又はキシレン、又は極性溶剤であってよいか、あるいはビル
スマイヤー試薬を生成するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドであってよく、この際第三アミドが酸クロライドに対して少なくと
も化学量論量で、好ましくはその過剰で、たとえば化学量論量の２倍の量で存在
する。塩素化剤の添加は一般に低温で行われるが、反応それ自体は８０〜１５０
℃、好ましくは９０〜１３０℃又は更に好ましくは１００〜１２０℃で行われる
。これらの温度範囲は、４時間以内、好ましくは３０〜６０分以内で反応を完了
させることができる。

【００５３】 工程（ｄ）における閉環及び工程（ｅ）におけるオキサゾリン又はチアゾリン
をＣＮに変換するための引く続きの脱水は、式ＩＶで表わされる中間体を単離せ
ずに、たとえば脱水剤として塩化チオニルを用いて好ましい実施態様で一工程で
行うことができる。

【００５４】 上述のように、得られたシタロプラムをその遊離塩基又はその塩の形で単離し
、ついで選択された最終生成物、好ましくはシタロプラム臭化水素酸塩に変換す
ることができる。

【００５５】 本発明の方法によれば、グリニャール反応の条件下で安定である、有益かつ直
接のシアノ基の前駆体を示すオキサゾリン基又はチアゾリン基を有する化合物か
ら出発してシタロプラム及びその塩を製造することができる。式ＩＶで表わされ
る化合物中のオキサゾリン基又はチアゾリン基の熱分解は極めて簡単かつ有利で
ある。

【００５６】 更に、本発明の方法は式ＩＶで表わされる化合物の対応する対掌体から出発す
るか、又は５−カルボキシフタリドから出発する全合成を使用した場合、式ＩＸ
で表わされる化合物の分割によって、シタロプラム及びその塩の２つの対掌体を
製造することができる。式ＩＶ又はＩＸで表わされる化合物（式中、Ｒ³ 及びＲ ⁴ はメチルをを示し、Ｒ¹ 及びＲ² は水素である。）が特に注目される。

【００５７】 対掌体の形での式ＩＶ及びＩＸで表わされる化合物の中間体は、通常の分離技
術を用いて又は米国特許第４９４３５９０号明細書に記載されているようにして
得ることができる。

【００５８】 ラセミ化合物として式ＩＸで表わされる化合物を、ジアステレオマー塩混合物
を分離し、そして式ＩＸで表わされる光学的に活性な化合物をその遊離塩基とし
て又はその塩として単離するために、光学的に活性な酸、たとえば（−）−又は
（＋）−酒石酸又は（−）−又は（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸で処理
するのが有利である。

【００５９】 ５−カルボキシフタリドから直接シタロプラム及びその塩を製造する全工程は
、好ましい実施態様を表わし、そして本発明のもう一つの目的である一連の中間
体を含む。

【００６０】 したがってその目的のもう一つによれば、本発明は工程（ｄ）により得られる
式ＩＶで表わされる化合物及び工程（ｂ）及び（ｃ）により得られた式ＶＩＩＩ
及びＩＸで表わされる化合物に関する。

【００６１】 化合物ＩＶ、ＶＩＩＩ及びＩＸの塩は薬学的に容認された酸付加塩を含むすべ
ての酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、水素であってよい。

【００６２】 その他の反応条件、溶剤等はこのような反応に通常の条件であり、当業者によ
って容易に決定されることができる。

【００６３】 一般式Ｉの化合物は、その遊離塩基として又はその薬学的に容認された酸付加
塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸で
生成される塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フ
マル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリ
チル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸
、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ
酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸
、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及
びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイ
リンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフア
ミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。

【００６４】 この化合物の酸付加塩は当該技術において公知の方法で製造することができる
。その塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量
の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得
ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の
酸と反応させ、塩を自発的に単離させる。

【００６５】 本発明の薬学的調製物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。

【００６６】 本発明の薬学的調製物を、当該技術において慣用の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。

【００６７】 注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。 実施例 更に、本発明を次の例によって説明する。 例１ シタロプラム臭化水素酸塩の製造 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に４，４−ジメチル−２−［１
−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，
３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］オキサゾリン（１９ｇ、０．０４７
９モル）を有する、−２０℃に冷却された混合物に、温度を−１０℃以上に上昇
させずにＰＯＣｌ₃ ８．９３ｍｌ（０．０９５８モル）を添加する。添加の終了
時に、温度を１０〜１５℃に上げ、ついで混合物を４５〜６０分間１１０〜１１
５℃で加熱し、その後直ちに２０〜２５℃に冷却する。混合物を脱イオン水８０
ｍｌで処理し、ｐＨを濃水酸化アンモニウム溶液の添加によって９に調整する。
生成物をトルエンで、すなわち４回、それぞれトルエン８０ｍｌ、６０ｍｌ、５
０ｍｌ、ついで４０ｍｌで操作を行うことによって十分に抽出し、ついで有機相
を集め、３０分間木炭で処理して脱色する。この木炭を濾過し、溶剤を蒸発させ
て油状物１３．５ｇが残存する。油状残留物をアセトン８０ｍｌに取り、得られ
た溶液を４８％ＨＢｒ（４ｍｌ）溶液で処理する。得られた混合物を減圧で濃縮
し、油状残留物をアセトン（４０ｍｌ）に取り、この溶液を４〜５℃で一晩放置
する。固体を濾過し、最初トルエンで、ついでアセトンで洗浄し、乾燥する。こ
のようにしてシタロプラム臭化水素酸塩９．４ｇが得られる。

【００６８】 母液を濃縮乾固し、残留物をアセトン２０ｍｌに取り、この溶液を４〜５℃で
４時間保ち、ついで濾過し、少量のアセトンで洗浄し、ついで乾燥する。このよ
うにして別のシタロプラム臭化水素酸塩１．４４ｇが得られる。 例２ ５−カルボキシフタリドから出発するシタロプラム臭化水素酸塩の合成 （ａ）２−［［（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５イル）カ
ルボニル］アミノ］−２−メチル−１−プロパノール 塩化チオニル（１８５０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍｌ
）との攪拌された混合物に、５−カルボキシフタリド（５２５ｇ、２．９５モル
）を添加する。攪拌された混合物を６時間還流加熱する。塩化チオニルを減圧下
に蒸留し、残留物として酸クロライドを生じる。残留物をトルエン（７５０ｍｌ
）中に取り、減圧下で濃縮する。残留物をトルエン（２×４５０ｍｌ）中に取り
、減圧下で濃縮し、ついでテトラヒドロフラン（２５００ｍｌ）中に取る。

【００６９】 ５℃でテトラヒドロフラン（１３００ｍｌ）中に２−アミノ−２−メチル−１
−プロパノール（８００ｇ、８．９７モル）を有する溶液に、酸クロライドの溶
液を滴加し、温度を５〜１０℃に保つ。ついで混合物を約２０℃で２時間攪拌す
る。混合物はアルカリ性であるように調節され、ついで溶剤を５０℃で減圧蒸発
させる。残留物を脱イオン水（２４００ｍｌ）中に取り、１時間攪拌する。固体
生成物を濾過によって単離し、脱イオン水で洗浄する。生成物を５０℃で減圧乾
燥する。収量：５７０ｇ（７７％）。これは融点１５６−１５８℃及び純度（Ｈ
ＰＬＣ、ピーク面積）≧９０％を有する。 （ｂ）４，４−ジメチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン−５−イル）オキサゾリン ０℃で攪拌された塩化チオニル（８００ｍｌ）に、１０℃以下に温度を保ちな
がら、２−［［（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５イル）カ
ルボニル］アミノ］−２−メチル−１−プロパノール（５６０ｇ、２．２５モル
）を滴加する。温度を上昇させ、ついで混合物を２８〜３０℃で５時間加熱する
。塩化チオニルを６０℃で減圧下に蒸留する。残留物をトルエン（２×７００ｍ
ｌ）に取り、６０℃で減圧下に濃縮する。固体を濾過し、トルエン（２×１００
ｍｌ）で洗浄し、減圧で乾燥する。生成物を脱イオン水（３０００ｍｌ）に懸濁
させる。懸濁液を冷却し、ｐＨを２８％アンモニア水の添加によって塩基性ｐＨ
に調整する。生成物を濾過し、脱イオン水で洗浄し、５０℃で減圧乾燥する。収
量：４０７ｇ（７８％）。これは融点１０９−１１１℃及び純度（ＨＰＬＣ、ピ
ーク面積）≧９５％を有する。 （ｃ）４，４−ジメチル−２−［３−ヒドロキシメチル−４−「４−フルオロ−
α−ヒドロキシ−α−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンジル］フェニル］オキ
サゾリン 窒素雰囲気下に、テトラヒドロフラン（９００ｍｌ）中に４，４−ジメチル−
２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキサゾリ
ン（１３５ｇ、０．５８モル）（工程（ｂ）で得られた）を有する溶液を−１５
℃で攪拌する。ついでテトラヒドロフラン（１１３０ｇ）中の２０％ｐ−フルオ
ロフェニルマグネシウムブロマイド溶液を−１５〜−１０℃に温度を保ちながら
徐々に添加する。温度を５〜１０℃に上げ、１時間５〜１０℃で保つ。ＨＰＬＣ
によるコントロールは、出発化合物の量が１％（面積）より少ないことを証明す
る。ついで攪拌された溶液を−５℃に冷却し、テトラヒドロフラン（４３０ｇ）
中の３０％（３−（ジメチルアミノ）プロピル）マグネシウムクロライド溶液を
−５〜−２℃に温度を保ちながら徐々に添加する。温度を５〜１０℃に上げ、１
時間５〜１０℃で保つ。ＨＰＬＣによるコントロールの後、反応中間体の残留物
は５％より少ない（面積）を示し、１５％塩化アンモニウム溶液（約１０００ｇ
）を徐々に添加し、混合物を３０分間攪拌する。相を分離し、下相をトルエン（
１０００＋７００ｍｌ）で抽出する。ついで脱イオン水（１０５０ｍｌ）を上相
に添加し、ｐＨを酢酸の添加で５〜６に調整する。溶剤を５０℃で減圧蒸発させ
て、残留水相にトルエン抽出物を添加する。冷却後、混合物のｐＨを３０％アン
モニア水で９〜１０に調整する。相を分離し、水相をトルエン（３００ｍｌ）で
抽出する。有機相を一緒にし、酢酸（６６０ｍｌ）と脱イオン水（１０５０ｍｌ
）の混合物をこれに添加する（最終ｐＨ約４．２）。相を分離し、水相を回収し
、脱色する木炭を用いて処理し、濾過する。この濾過されたトルエン溶液（１２
００ｍｌ）に、溶液を１０〜１５℃に冷却し、懸濁液のｐＨを３０％アンモニア
水の添加によってｐＨ１０に調整する。相を分離し、水相をトルエン（３００ｍ
ｌ）で抽出する。トルエン相を一緒にし、脱イオン水（１５０ｍｌ）で洗浄する
。生成物を３時間環境温度で、その後５℃で１５時間結晶化させる。生成物を濾
過し、無水トルエンで洗浄する。収量：１５４ｇ 生成物の別の量１８ｇが母液から回収される。

【００７０】 全収量：１５４＋１８ｇ（７１％）。これは純度（ＨＰＬＣ、ピーク面積）≧
９５％を有する。 （ｄ）４，４−ジメチル−２−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１
−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］
オキサゾリン 塩化メチレン（２２００ｍｌ）中に４，４−ジメチル−２−［３−ヒドロキシ
メチル−４−「４−フルオロ−α−ヒドロキシ−α−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］ベンジル］フェニル］オキサゾリン（１４１ｇ，０．３４モル）（工程（ｃ
）の最後に得られた）を有する攪拌された溶液に、トリエチルアミン（２００ｍ
ｌ）を添加する。攪拌された混合物を５℃に冷却し、５〜７℃の温度を保ちなが
ら塩化メチレン（４００ｍｌ）中にメタンスルホニルクロライド（４０ｍｌ、０
．５１５モル）を有する溶液を添加する。温度を２５℃にし、混合物を２時間こ
の条件下で維持する。混合物を冷却し、０．１ＮＮａＯＨ溶液（１０００ｍｌ）
を添加する。相を分離し、有機相を脱イオン水（３×１０００ｍｌ）で洗浄する
。有機相を５０℃で減圧下に濃縮して、油状残留物が生じる。収量：１３０ｇ（
９６％）。これは純度（ＨＰＬＣ、ピーク面積）≧８５％を有する。 （ｅ）シタロプラム臭化水素酸塩 ５℃でピリジン（１０００ｍｌ）中に４，４−ジメチル−２−［１−［３−（
ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−イル］オキサゾリン（２８７ｇ、０．７２４モル）を
有する攪拌された溶液に、オキシ塩化リン（１３５ｍｌ、１．４７４モル）を温
度を５〜１０℃で保ちながら徐々に添加する。混合物を３〜４時間還流加熱（１
１５〜１１６℃）する。混合物を約１０℃に冷却し、脱イオン水（３２００ｍｌ
）で処理し、ｐＨを２８％アンモニア水（８００ｍｌ）の添加によってｐＨ約９
に調整する。生成物をトルエン（１５００＋１０００＋５００＋５００ｍｌ）で
抽出し、一緒にされた有機相を木炭で脱色する。有機相を６０〜７０℃で減圧下
に濃縮して、油状残留物を生じさせ、これにアセトン（３０００ｍｌ）を添加す
る。アセトン溶液を１０℃に冷却し、４８％ＨＢｒ６０ｍｌで処理し、ｐＨ値４
〜５にする。溶剤を減圧下に蒸発させて、残留物をアセトン（８００ｍｌ）中に
取る。混合物を４０〜５０℃に加熱し、その後５℃に冷却する。５℃で１５時間
後、生成物を濾過し、冷アセトン（５００ｍｌ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥さ
せる。純度（ＨＰＬＣ、ピーク面積）≧９０％を有するシタロプラム臭化水素酸
塩１７５〜１８０ｇが得られる。

【００７１】 純度（ＨＰＬＣ、ピーク面積）≧９０％を有する生成物の別の量１５ｇが母液
から回収される。

【００７２】 収量：１９０〜１９５ｇ（６５〜６７％）。これは純度（ＨＰＬＣ、ピーク面
積）≧９０％を有する。 （ｆ）シタロプラム臭化水素酸塩の結晶化 シタロプラム臭化水素酸塩（１９０ｇ）と脱イオン水（３８０ｍｌ）の混合物
を、すべての固体が溶解されるまで５０〜６０℃で加熱する。溶液を木炭（１２
ｇ）で処理し、濾過し、脱イオン水（５０ｍｌ）で洗浄する。濾過された溶液を
２０℃に冷却し、５時間環境温度で、ついで５℃で１５時間攪拌する。結晶を濾
過し、冷水（２００ｍｌ）で洗浄し、４時間６０℃で減圧乾燥する。 例３ シュウ酸シタロプラムの製造 塩化チオニル（２０ｍｌ）中に４，４−ジメチル−２−［１−［３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−イル］オキサゾリン（２．３ｇ、０．００５８モル）を有す
る攪拌された溶液を３時間還流加熱する。有機相を減圧下に濃縮し、残留物をト
ルエン（２０ｍｌ）及び脱イオン水（２０ｍｌ）に取り、混合物のｐＨをＮａＯ
Ｈ（２Ｎ）水溶液の添加によって約９に調整する。相を分離し、有機相を集め、
脱イオン水（２×１０ｍｌ）で洗浄する。

【００７３】 有機相を減圧下に濃縮し、油状残留物が残存する。１．８ｇ。そのシュウ酸塩
をアセトンから沈殿させる。 例４ ４，４−ジメチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５
−イル）オキサゾリン（ワンポット法） 塩化チオニル（２５ｍｌ、０．３４４モル）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（０．２ｍｌ）の混合物に、５−カルボキシフタリド（５ｇ、０．０２８モル）
を添加する。攪拌された混合物を３０分間６０℃で加熱し、ついで還流させ（約
８０℃）、６時間この条件で維持する。塩化チオニルを減圧で蒸留して、約９０
℃の内部温度にする。濃縮された混合物をトルエン（２５ｍｌ）に取り、減圧で
蒸留し、残留物が残存する。これを再度トルエン（１０ｍｌ）で２回取り、溶液
を濃縮する。残留する酸クロライドをテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に取り、
完全な溶解が得られるまで混合物を６０℃で加熱する。テトラヒドロフラン中に
酸クロライドを有する溶液を微粒子化された無水炭酸カリウム（５ｇ、０．０３
６モル）、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（３．０６ｍｌ，０．０
３２モル）及び約０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物に
温度を５〜１０℃に保ちながら滴加する。この条件下で約３０分間後、完全なア
ミド形成を証明するためにＨＰＬＣによるコントロールが行われる。混合物を０
〜３℃に冷却し、塩化チオニル（２ｍｌ、０．０２７モル）を混合物に滴加する
。添加の終了後、ＨＰＬＣによるコントロールはアミドの閉環が完了したのを確
認する。この混合物に脱イオン化水５０ｍｌを５〜１０℃で徐々に添加する。有
機溶剤を減圧で蒸留し、ｐＨを２５％アンモニアで５に調整する。混合物を１時
間５０℃で加熱し、ついでこの温度を約２０℃に下げ、２時間この値で保ち、１
０〜１５℃に下げ、混合物をこの条件下で１時間維持する。混合物を攪拌によっ
て分散させ、ついで濾過し、水洗し、４０℃で減圧乾燥する。収量：生成物３．
８７ｇ。総収率：５９．８％． 例５ ４，４−ジメチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５
−イル）オキサゾリン（ワンポット法） アセトン（４０ｍｌ）を攪拌し、５−カルボキシフタリド（２ｇ、０．０１１
モル）を約２０℃で添加する。混合物を−１０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（
１．１８ｇ，０．０１２モル）を添加する。添加の終了時に、アセトン（３．５
０ｍｌ）中にトリエチルアミン（１．５６ｍｌ，０．０１１モル）を有する溶液
を混合物の温度を−１０℃又はそれ以下に維持しながら添加する。混合物の温度
を１０〜１３℃に上げ、３０分後−１０℃にし、アセトン（５ｍｌ）中に２−ア
ミノ−２−メチル−１−プロパノール（３．０ｇ、０．０４３モル）を有する溶
液を混合物に迅速に添加する。温度を１５〜２０℃に上げ、これによってＨＰＬ
Ｃによって確認しながら反応が終了する。−５℃に冷却され、得られた混合物に
塩化チオニル（２．５ｍｌ，０．０３４モル）を添加し、温度を約２０℃に上げ
、３０分後閉環が終了する。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物が残存し、これ
を水（２０ｍｌ）で処理する。混合物を再度濃縮し、別の量の水（１０ｍｌ）を
残留物に添加し、ｐＨを２５％アンモニアの添加によって塩基性にし、混合物を
５℃に冷却する。生成物を濾過し、水洗し、減圧で乾燥する。収量：１．７０ｇ
．総収率：６６．８％。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年７月３０日（２００１．７．３０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６９】 ５℃でテトラヒドロフラン（１３００ｍｌ）中に２−アミノ−２−メチル−１
−プロパノール（８００ｇ、８．９７モル）を有する溶液に、酸クロライドの溶
液を滴加し、温度を５〜１０℃に保つ。ついで混合物を約２０℃で２時間攪拌す
る。混合物はアルカリ性であるように調節され、ついで溶剤を５０℃で減圧蒸発
させる。残留物を脱イオン水（２４００ｍｌ）中に取り、１時間攪拌する。固体
生成物を濾過によって単離し、脱イオン水で洗浄する。生成物を５０℃で減圧乾
燥する。収量：５７０ｇ（７７％）。これは融点１５６−１５８℃及び純度（Ｈ
ＰＬＣ、ピーク面積）≧９０％を有する。 （ｂ）４，４−ジメチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン−５−イル）オキサゾリン ０℃で攪拌された塩化チオニル（８００ｍｌ）に、１０℃以下に温度を保ちな
がら、２−［［（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５イル）カ
ルボニル］アミノ］−２−メチル−１−プロパノール（５６０ｇ、２．２５モル
）を滴加する。温度を上昇させ、ついで混合物を２８〜３０℃で５時間加熱する
。塩化チオニルを６０℃で減圧下に蒸留する。残留物をトルエン（２×７００ｍ
ｌ）に取り、６０℃で減圧下に濃縮する。固体を濾過し、トルエン（２×１００
ｍｌ）で洗浄し、減圧で乾燥する。生成物を脱イオン水（３０００ｍｌ）に懸濁
させる。懸濁液を冷却し、ｐＨを２８％アンモニア水（１０００ｍｌ）の添加に
よって塩基性ｐＨに調整する。生成物を濾過し、脱イオン水で洗浄し、５０℃で
減圧乾燥する。収量：４０７ｇ（７８％）。これは融点１０９−１１１℃及び純
度（ＨＰＬＣ、ピーク面積）≧９５％を有する。 （ｃ）４，４−ジメチル−２−［３−ヒドロキシメチル−４−「４−フルオロ−
α−ヒドロキシ−α−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンジル］フェニル］オキ
サゾリン 窒素雰囲気下に、テトラヒドロフラン（９００ｍｌ）中に４，４−ジメチル−
２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキサゾリ
ン（１３５ｇ、０．５８モル）（工程（ｂ）で得られた）を有する溶液を−１５
℃で攪拌する。ついでテトラヒドロフラン（１１３０ｇ）中の２０％ｐ−フルオ
ロフェニルマグネシウムブロマイド溶液を−１５〜−１０℃に温度を保ちながら
徐々に添加する。温度を５〜１０℃に上げ、１時間５〜１０℃で保つ。ＨＰＬＣ
によるコントロールは、出発化合物の量が１％（面積）より少ないことを証明す
る。ついで攪拌された溶液を−５℃に冷却し、テトラヒドロフラン（４３０ｇ）
中の３０％（３−（ジメチルアミノ）プロピル）マグネシウムクロライド溶液を
−５〜−２℃に温度を保ちながら徐々に添加する。温度を５〜１０℃に上げ、１
時間５〜１０℃で保つ。ＨＰＬＣによるコントロールの後、反応中間体の残留物
は５％より少ない（面積）を示し、１５％塩化アンモニウム溶液（約１０００ｇ
）を徐々に添加し、混合物を３０分間攪拌する。相を分離し、下相をトルエン（
１０００＋７００ｍｌ）で抽出する。ついで脱イオン水（１０５０ｍｌ）を上相
に添加し、ｐＨを酢酸の添加で５〜６に調整する。溶剤を５０℃で減圧蒸発させ
て、残留水相にトルエン抽出物を添加する。冷却後、混合物のｐＨを３０％アン
モニア水で９〜１０に調整する。相を分離し、水相をトルエン（３００ｍｌ）で
抽出する。有機相を一緒にし、酢酸（６６０ｍｌ）と脱イオン水（１０５０ｍｌ
）の混合物をこれに添加する（最終ｐＨ約４．２）。相を分離し、水相を回収し
、脱色する木炭を用いて処理し、濾過する。この濾過されたトルエン溶液（１２
００ｍｌ）を１０〜１５℃に冷却し、懸濁液のｐＨを３０％アンモニア水の添加
によってｐＨ１０に調整する。相を分離し、水相をトルエン（３００ｍｌ）で抽
出する。トルエン相を一緒にし、脱イオン水（１５０ｍｌ）で洗浄する。生成物
を３時間環境温度で、その後５℃で１５時間結晶化させる。生成物を濾過し、無
水トルエンで洗浄する。収量：１５４ｇ 生成物の別の量１８ｇが母液から回収される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ＭＩ９９Ａ００１７２４ (32)優先日 平成11年８月２日(1999．8．2) (33)優先権主張国 イタリア（ＩＴ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ペテルセン・ハンス デンマーク国、ＤＫ−2720 ヴァンレー ゼ、グルダーガルヴェイ、11 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC76 DD52 EE05 4C086 AA04 BA06 ZA12

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式ＩＶ 【化１】 （式中、ＸはＯ又はＳであり、 Ｒ¹ −Ｒ² は相互に独立して水素及びＣ_1-6 アルキルから選ばれるか又はＲ¹ 及
   びＲ² は一緒になってＣ_2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってスピロ環を形
   成し、Ｒ³ は水素及びＣ_1-6 アルキルから選ばれ、Ｒ⁴ は水素、Ｃ_1-6 アルキル
   、カルボキシ基又はそのための前駆体基から選ばれるか又はＲ³ 及びＲ⁴ は一緒
   になってＣ_2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってスピロ環を形成する。） で表わされる化合物を脱水剤で処理するか、又はその代わりにＸがＳである上記
   式ＩＶで表わされる化合物の場合、チアゾリン環を熱開裂させるか、又はラジカ
   ル開始剤の存在下に処理して、式Ｉ 【化２】 で表わされるシタロプラムとし、その後得られたその遊離塩基又はその酸付加塩
   を場合によりその薬学的に容認された塩に変えることを特徴とする、シタロプラ
   ム又はそのすべての対掌体及びその酸付加塩の製造方法。
2. 【請求項２】（ａ）式Ｖ 【化３】 で表わされる５−カルボキシフタリドの官能誘導体を式ＶＩ 【化４】 （式中、Ｘ、Ｒ¹ −Ｒ⁴ は上記に定義した通りである。） で表わされる２−ヒドロキシ−又は２−メルカプトエタンアミンと反応させ、 （ｂ）得られた式ＶＩＩ 【化５】 （式中、Ｘ、Ｒ¹ −Ｒ⁴ は上記に定義した通りである。） で表わされるアミドを脱水によって閉環し、 （ｃ）得られた式ＶＩＩＩ 【化６】 （式中、Ｘ、Ｒ¹ −Ｒ⁴ は上記に定義した通りである。） で表される２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）
   オキサゾリン又は−チアゾリンを２つの連続グリニヤール反応に、すなわち第一
   反応としてフルオロフェニルマグネシウムハライドと、そして第二反応としてそ
   の場で［３−（ジメチルアミノ）プロピル］マグネシウムハライドと反応させ、
   （ｄ）得られた式ＩＸ 【化７】 （式中、Ｘ、Ｒ¹ −Ｒ⁴ は上記に定義した通りである。） で表わされる２−［３−ヒドロキシメチル−４−［（1-(4- フルオロフエニル)-
   1 −ヒドロキシ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］フェニル］オキサゾリン又
   は−チアゾリンを脱水によって閉環し、 （ｅ）式ＩＶ 【化８】 （式中、Ｘ、Ｒ¹ −Ｒ⁴ は上記に定義した通りである。） で表される２−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−(4- フルオロ
   フエニル)-1 ，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］オキサゾリン又は−
   チアゾリンを脱水剤と反応させるか、又はその代わりにＸがＳである上記式ＩＶ
   の化合物の場合、式ＩＶの化合物を熱分解反応させるか、又はラジカル開始剤で
   処理して、得られたシタロプラムをその遊離塩基又はその塩の形で単離し、つい
   で （ｆ）得られた化合物を場合によりその薬学的に容認された塩に変える ことを特徴とする、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】式ＩＶで表わされる化合物をオキシ三塩化リン、塩化チオニル、
   五塩化リン、ＰＰＡ（ポリリン酸）及びＰ₄ Ｏ₁₀又はビルスマイヤー試薬から選
   ばれた脱水剤で処理する、請求項１又は２記載のシタロプラムの製造方法。
4. 【請求項４】ビルスマイヤー試薬が塩素化剤と第三アミドとの反応によって生
   成される、請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】塩素化剤がホスゲン、塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩
   化リン、五塩化リン及びクロロギ酸トリクロロメチルから選ばれ、そして第三ア
   ミドがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジアルキルアルカンアミド、
   たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選ばれる、請求項４記載の方法。
6. 【請求項６】ビルスマイヤー試薬が、塩素化剤を式ＩＶで表わされる出発オキ
   サゾリン−又はチアゾリン誘導体及び第三アミドを有する混合物に添加すること
   によってその場で製造される、請求項３〜５のいずれかに記載の方法。
7. 【請求項７】式ＩＶで表わされる化合物（式中、ＸがＳである。）のチアゾリ
   ン環の熱開裂が酸素又は酸化剤の存在下に行われる、請求項１又は２記載のシタ
   ロプラムの製造方法。
8. 【請求項８】式ＩＶで表わされる化合物（式中、ＸがＳであり、Ｒ⁴ がカルボ
   キシ基又はカルボキシ基のための前駆体基である。）のチアゾリン環をラジカル
   開始剤、たとえば光線又は過酸化物で処理する、請求項１又は２記載のシタロプ
   ラムの製造方法。
9. 【請求項９】工程（ｂ）が式ＶＩＩで表わされるアミドを脱水によって、好ま
   しくは低温度で、すなわち１０℃より低い、好ましくは０℃より低い、最も好ま
   しくは−１０℃で、塩化チオニルを用いて処理して閉環反応させ、その後温度を
   ２０℃に上昇させ、そして上記閉環反応を２０−４０℃、好ましくは２５−３５
   ℃、最も好ましくは２８−３０℃で終了させることによって行われる、請求項２
   記載の方法。
10. 【請求項１０】式ＩＶで表わされる化合物がＳ−対掌体の形にある、請求項１
    〜６のいずれかに記載の方法。
11. 【請求項１１】式ＩＸで表わされる化合物がＳ−対掌体の形にある、請求項２
    記載の方法。
12. 【請求項１２】式ＶＩＩＩ 【化９】 （式中、Ｘ、Ｒ¹ −Ｒ⁴ は請求項１に定義した通りである。） で表わされる化合物又はそのすべての対掌体及びその酸付加塩。
13. 【請求項１３】式ＩＸ 【化１０】 （式中、Ｘ、Ｒ¹ −Ｒ⁴ は請求項１に定義した通りである。） で表わされる化合物又はそのすべての対掌体及びその酸付加塩。
14. 【請求項１４】式ＩＶ 【化１１】 （式中、Ｘ、Ｒ¹ −Ｒ⁴ は請求項１に定義した通りである。） で表わされる化合物又はそのすべての対掌体及びその酸付加塩。
15. 【請求項１５】請求項１記載の方法によって製造されたシタロプラム。
16. 【請求項１６】請求項１０又は１１記載の方法によって製造されたＳ−シタロ
    プラム。
17. 【請求項１７】 工程（ａ）及び（ｂ）がワンポット法として行われる、請求
    項２記載の方法。