NO327038B1

NO327038B1 - Fremgangsmate for fremstilling av citalopram

Info

Publication number: NO327038B1
Application number: NO20011936A
Authority: NO
Inventors: Hans Petersen; Asta Leone Dall; Umberto Casazza
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1998-10-20
Filing date: 2001-04-19
Publication date: 2009-04-06
Also published as: HUP0104128A2; BR9915158A; BR9915158B1; IS2256B; KR20010080236A; SK5352001A3; PL199423B1; NZ510858A; CA2291134C; EP1123284A1; JP3892667B2; NO20011936D0; SK285719B6; DE69904853T2; CZ299920B6; DK1123284T3; HK1042297B; BG64704B1; WO2000023431A1; IS5911A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av det velkjente antidepressive legemidlet citalopram, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril.

Oppfinnelsens bakgrunn

Citalopram er et velkjent antidepressivt legemiddel som nå har vært på markedet i noen år og har følgende struktur:

Det er en selektiv, sentralt virkende serotonin (5-hydrok-sytryptamin; 5-HT) reopptaksinhibitor, som har antidepressive aktiviteter. Den antidepressive aktiviteten til forbindelsen har blitt rapportert i flere publikasjoner, f.eks. J.Hyttel, Prog. Neuro- Psychopharmacol. & Biol. Psy-chiat., 1982, 6, 277-295 og A. Gravern, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Forbindelsen har også blitt beskrevet å vise virkninger i behandlingen av demens og cerebrovaskulære forstyrrelser, cf. EP-A-474580.

Citalopram ble først beskrevet i DE 2,657,013, tilsvarende US 4,136,193. Denne patentpublikasjonen beskriver fremstillingen av citalopram ved en fremgangsmåte og skisserer en ytterligere fremgangsmåte som kan anvendes for å fremstille citalopram.

Ifølge den beskrevne fremgangsmåten reageres det tilsvarende 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran-karbonitril med 3-(N,N-dimetylamino)propylklorid i nærvær av metylsulfinylmetid som kondenseringsmiddel. Utgangsmaterialet ble fremstilt fra det tilsvarende 5-brom-derivatet ved reaksjon med kobbercyanid.

Ifølge den andre fremgangsmåten, som kun er skissert i generelle termer, kan citalopram oppnås ved ringlukning av forbindelsen:

i nærvær av et dehydreringsmiddel og etterfølgende utskift-ning av 5-bromgruppen med cyano ved anvendelse av kobbercyanid. Utgangsmaterialet med formel II oppnås fra 5-bromftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis 4-fluorfenylmagnesiumklorid og N,N-dimetyl-aminopropylmagnesiumklorid. En ny og overraskende metode og et mellomprodukt for fremstillingen av citalopram ble beskrevet i US patent nr. 4,650,884 ifølge hvilket et mellomprodukt med formel

utsettes for en ringlukningsreaksjon ved dehydrering med sterk svovelsyre for å oppnå citalopram. Mellomproduktet med formel III ble fremstilt fra 5-cyanoftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis 4-fluor-

fenylmagnesiumhalogenid og N,N-dimetylaminopropylmagnesi-umhalogenid.

Ytterligere fremgangsmåter er beskrevet i internasjonale patentsøknader nr. WO 98/019511, WO 98/019512 og WO 98/019513. WO 98/019512 og WO 98/019513 vedrører fremgangsmåter hvori et 5-amino, 5-karboksy eller 5-(sek. aminokarbonyl)ftalid utsettes for to suksessive Grignard-reaksjoner, ringlukning og omforming av det resulterende 1,3-dihydroisobenzofuranderivat til den tilsvarende 5-cyanoforbindelsen, dvs. citalopram. Internasjonal patent-søknad nr. WO 98/019511 beskriver en fremgangsmåte for fremstillingen av citalopram hvori en (4-substituert-2-hyd-roksyrnetylfenyl)-(4-fluorfenyl)metanolforbindelse utsettes for ringlukning og det resulterende 5-substituerte l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran omdannes til det tilsvarende 5-cyanoderivatet og alkyleres med et (3-dimetylamino)propylhalogenid for å oppnå citalopram.

Til slutt er fremgangsmåter for å fremstille de individu-elle enantiomerene av citalopram beskrevet i US patent nr. 4,943,590 fra hvilket det også fremkommer at ringlukningen av mellomproduktet med formel III kan utføres via en labil ester med en base.

Det har nå blitt funnet at citalopram kan oppnås i et høyt utbytte som et svært rent produkt ved en ny fremgangsmåte i hvilken et eventuelt substituert 2-[1-[3-(dimetylamino)pro-pyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl]oksazolin eller -tiazolin omdannes i ett trinn til citalopram

hovedsakelig uten noen forekomst av uønskede bireaksjoner.

Det har også blitt funnet at det er mulig å fremstille det eventuelt substituerte 2-[1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl]oksazolin eller tiazolinmellomprodukt ved å starte direkte fra 5-karboksyftalid, ved dannelse av dets amid med et eventuelt substituert 2-hydroksy-etylamin eller 2-markapto-etylamin og ringlukning. Mellomprodukt oksazoliner og tiazoliner er stabil under Grignard-reaksjonsbetingelser.

Oppsummering av oppfinnelsen

Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for fremstillingen av citalopram, dets enantiomerer og syreaddisjonssalter derav omfattende behandling av en forbindelse med formel IV

hvori X er 0 eller S;

R1 og R<2> er begge uavhengig valgt fra hydrogen og Ci_6 alkyl, eller R<1> og R2 danner sammen en C2-5 alkylenkjede som derved danner en spiroring; R<3> velges fra hydrogen og C1-6 alkyl, R4 velges fra hydrogen, Ci_6 alkyl, en karboksygruppe eller en forløpergruppe derfor, eller R<3> og R<4> danner sammen en C2-5 alkylenkjede som derved danner en spiroring; med et dehydreringsmiddel eller alternativt hvor X er S, termisk spaltning av tiazolinringen eller behandling med en radikalinitiator, slik som peroksid eller med lys, for å danne citalopram som har formelen som basen eller et syreaddisjonssalt, og deretter eventuell omdannelse av nevnte base eller nevnte syreaddisjonssalt til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Dehydreringsmidlet kan være ethvert passende dehydreringsmiddel konvensjonelt anvendt i faget, slik som fosforoksytriklorid, tionylklorid, fosforpentaklorid, PPA (polyfosforsyre) og P4O10. Reaksjonen kan utføres i nærvær av en organisk base, slik som pyridin.

Alternativt kan dehydreringsmidlet være et Vilsmeier-reagens, dvs. en forbindelse som dannes ved reaksjon av et kloreringsmiddel, fortrinnsvis et syreklorid, f.eks. fosgen, oksalylklorid, tionylklorid, fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, triklormetylklorformat, også kort referert til som "difosgen", eller bis(triklormetyl)karbonat, også kort referert til som "trifosgen", med et tertiært amid slik som N,N-dimetylformamid eller et N,N-dialkylalkanamid, f.eks. N,N-dimetylacetamid. Et klassisk Vilsmeier-reagens er klormetylendimetyliminiumklorid. Vilsmeier-reagenset fremstilles fortrinnsvis in situ ved å tilsette kloreringsmidlet til en blanding inneholdende utgangsoksazolin eller -tiazolinderivatet med formel IV og det tertiære amidet.

Når X er S og omdannelsen av tiazolingruppen til cyanogruppen gjøres ved termisk transformering, utføres den termiske dekomponeringen av forbindelsen IV fortrinnsvis i et vannfritt organisk løsningsmiddel, mer foretrukket et aprotisk polart løsningsmiddel, slik som N,N-dimetylform-amid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksid eller acetonitril. Temperaturen ved hvilken den termiske dekomponeringen transformerer 2-tiazolylgruppen til en cyanogruppe er mellom 60 °C og 14 0 °C. Den termiske dekomponeringen kan passende utføres ved refluks i et passende løsningsmiddel, fortrinnsvis acetonitril. Den termiske spaltningen kan passende utføres i nærvær av oksygen eller et oksidasjonsmiddel. Forbindelser med formel IV hvor X er S og R4 er en karboksygruppe eller et forstadium til en karboksygruppe kan også omdannes til citalopram ved behandling med en radikalinitiator slik som lys eller peroksider.

I et videre aspekt vedrører oppfinnelsen ovennevnte fremgangsmåte i hvilken forbindelsen med formel IV er i form av S-enantiomeren.

Citalopram og S-citalopram fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en antidepressiv farmasøytiske sammensetning.

Ifølge foreliggende oppfinnelse har det overraskende blitt funnet at oksazolin- eller tiazolingruppen kan introuseres i 5-posisjonen i ftalid og det forblir stabilt under de etterfølgende reaksjonene.

Videre har det blitt funnet at den 1,1-disubstituerte iso-benzofurankarbonylgruppen i mellomproduktet med formel IV er overraskende stabil og at reaksjonen av 2-[1-[3-(dime-tylamino) propyl] -1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl]oksazolinet eller -tiazolinet med et dehydreringsmiddel, spesielt med et Vilsmeier-reagens, for å gi det tilsvarende nitril, dvs. citalopram, kan utføres ved høyere temperaturer enn de beskrevet i forbindelse med slike dehydreringsreaksjoner i litteraturen.

Det har også blitt funnet at på grunn av den kombinerte stabiliteten til den eventuelt substituerte 2-oksazolinyl-eller 2-tiazolinylgruppen og den 1,1-disubstituerte iso-benzofuranylgruppen, er det mulig å fremstille 2-[l-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzo-furan-5-yl]oksazolin- eller -tiazolinmellomproduktet IV og, følgelig, citalopram og dets salter i ren form, ved å starte direkte fra 5-karboksyftalid.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnås citalopram som et rent produkt i godt utbytte og reduserer derved kostbare renseprosesser.

Ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsen med formelen IV fremstilles fra 5-karboksyftalid og overføres til citalopram og dets salter ved en fremgangsmåte, omfattende: a) å reagere et funksjonell derivat av 5-karboksyftalid med formel V med et 2-hydroksy- eller 2-merkaptoetanamin med formel VI

hvor X, P^-R<4> er som definert over,

b) å utsette det således oppnådde amidet med formel VII

hvor X, P^-R4 er som definert over, for en ringlukning ved dehydrering; (c) å utsette det således oppnådde 2-(1-okso-l, 3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oksazolinet eller -tiazolinet med formel VIII hvor X, R1-R4 er som definert over, for to etterfølgende Grignard-reaksjoner, den første med et fluorfenylmagnesium-halid og den andre in situ med et [3-(dimetyl-amino) propyl]magnesiumhalid; (d) å utsette det således oppnådde 2-[3-hydroksymetyl-4-[(1-(4-fluorfenyl)-1-hydroksy-[4-(dimetylamino)butyl]-fenyl]oksazolinet med formel IX hvor X, P^-R4 er som definert over, for en ringlukning ved dehydrering; (e) å reagere det således oppnådde 2-[1-[3-(dimetylamino)-propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl]oksazolinet eller -tiazolinet med formel IV hvor X, R1-R4 er som definert over, med et dehydreringsmiddel eller alternativt hvis X er S å utsette forbindelsen med formel IV for en termisk dekomponeringsreaksjon, eller behandling med en radikalinitiator-; og isolere det således oppnådde citalopram i form av den frie basen eller som et syreaddisjonssalt derav; og (f) eventuelt omdanne nevnte frie basen eller nevnte syreaddisjonssaltet til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Totalsyntesen av citalopram som skissert over, omfatter anvendelsen av nye mellomprodukter for fremstillingen av mellomprodukt-oksazolinene eller -tiazolinene ved reaksjon av et 5-karboksyftalid med et eventuelt substituert etanolamin eller merkaptoetylamin og ringlukning av det således oppnådde amidet.

Det funksjonelle derivat av 5-karboksyftalid anvendt i trinn (a) er et syrehalid derav, anhydridet, et blandet anhydrid, en aktiv ester, for eksempel 4-nitrofenylesteren, eller den frie syren, passende aktivert for eksempel med dicykloheksylkarbodiimid. Et foretrukket funksjonelt derivat er syrekloridet, som kan oppnås ved reaksjon av den frie syren med tionylklorid og direkte laget for å reagere in situ med 2-hydroksy-etylaminet eller 2-merkapto etylaminet med formel VI. 5-karboksyftalidet kan fremstilles fra 5-cyanoftalid.

Et annet fordelaktig funksjonelt derivat er det blandede anhydridet med en monoester av karbonsyre, fortrinnsvis med karbonsyre-monoetylester, som kan oppnås fra 5-karboksyftalid og etylklorformat og laget direkte for å reagere in situ med 2-hydroksy-etylaminet eller 2-merkaptoetylaminet med formel VI.

I utgangsmaterialet med formel VI, er R<1->R<4> fortrinnsvis valgt fra metyl eller etyl eller hydrogen eller ett av parene av henholdsvis R<1> og R<2> eller R<3> og R<4>, er forbundet for å danne en 1,4-butylen- eller 1,5-pentylengruppe. Mest foretrukket er henholdsvis R<1> og R<2> og R<3> og R<4> identiske. De foretrukne reagensene er 2-amino-2-metyl-l-propanol, 2-amino-2-metyl-l-propantiol, 2-amino-3-hydroksy-propionsyre (R,S-serin, R-serin og S-serin) og R,S-cystein, R-cystein og S-cystein. Forbindelsene med formel VI er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige forbindelser ved anvendelse av konvensjonelle metoder.

Reaksjonen av det funksjonelle derivat av 5-karboksyftalid (V) med etanolaminet eller merkaptoetylaminet VI utføres ved en temperatur på 10-40 °C, fortrinnsvis ved 15-25 °C, i et aprotisk organisk løsningsmiddel slik som en eter, for eksempel metyl-t-butyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, et keton, for eksempel aceton eller metylisobutylketon, et hydrokarbon, for eksempel toluen, eller et klorert løsningsmiddel, for eksempel diklormetan, 1,2-dikloretan eller 1,1,1-trikloretan. Fortrinnsvis anvendes et hydrokarbon, passende toluen, når det funksjonelle derivatet er kloridet, mens et keton, passende aceton, anvendes når det funksjonelle derivatet er et blandet anhydrid. Reaksjonen skjer på den vanlige måten for dannelse av amidene. Imidlertid, når det aktiverte syrederivatet er 5-karboksyftalidkloridet, utføres reaksjonen passende i nærvær av en uorganisk base slik som natrium- eller kaliumkarbonat, mens en organisk base slik som trietylamin kan anvendes når, for eksempel, det blandede anhydridet med karbonsyre-monoetylester anvendes som funksjonelt derivat.

I trinn (b)utsettes amidet med formel VII for en ringlukningsreaksjon ved dehydrering, fortrinnsvis ved behandling med tionylklorid. Amidet med formel V settes til dehydreringsmidlet ved lav temperatur, nemlig ved mindre enn 10 °C, fortrinnsvis mindre enn 5 °C, mest foretrukket mellom -10 °C og 3 °C. Når tionylklorid anvendes, er temperaturen fordelaktig mindre enn 0 °C, fortrinnsvis omkring -10 °C. Deretter tillates temperaturen å stige til 20 °C og reaksjonen fullføres ved en temperatur på 20-40

°C, fortrinnsvis 25-35 °C, mest foretrukket ved 28 til 30

°C.

Når tionylklorid anvendes som dehydreringsmidlet, oppnås 2-(1-okso-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oksazolinet eller -tiazolinet med formel VIII i form av et hydroklorid som kan isoleres ved fortynning med et eterisk løsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Den tilsvarende basen kan isoleres ved utfelling fra en vandig alkalisk løsning av hydrokloridet.

Ovennevnte trinn (a) og (b) kan utføres som en "one-pot" prosess, nemlig uten isolering av amidet med formel VII.

I trinn (c)utsettes den således oppnådde forbindelsen med formel VIII for to etterfølgende Grignard-reaksjoner. Spesielt reageres den under vanlige betingelser med et 4-fluorfenylmagnesiumhalid, passende kloridet eller bromidet, fortrinnsvis bromidet, og fortrinnsvis ved anvendelse av tetrahydrofuran som løsningsmidlet. Reaksjonsblandingen behandles deretter med et [3-(dimetyl-amino) propyl] magnesiumhalogenid, passende kloridet eller bromidet, fortrinnsvis kloridet, løst i det samme løsnings-midlet anvendt for den tidligere Grignard-reaksjonen, fortrinnsvis tetrahydrofuran, ved anvendelse av de vanlige betingelsene for en Grignard-reaksjon.

Det således oppnådde 2-[3-hydroksymetyl-4-[(1-(4-fluorfenyl)-1-hydroksy-[4-(dimetylamino)butyl]fenyl]-oksazolinet eller -tiazolinet med formel IX kan isoleres ifølge de konvensjonelle teknikkene.

I trinn (d) utføres ringlukning av forbindelse IX gjennom eliminering av et vannmolekyl. Denne elimineringen kan utføres av en syre eller via en labil ester med en base. Sur ringlukning utføres med en uorganisk syre, slik som svovel- eller fosforsyre, eller en organisk syre, slik som metylsulfon-, p-toluensulfon- eller trifluoreddiksyre. Den basiske ringlukningen utføres via en labil ester, slik som metansulfonyl-, p-toluen sulfonyl-, 10-kamforsulfonyl-, trifluoracetyl- eller trifluormetansulfonylesteren i nærvær av en base, slik som trietylamin, dimetylanilin, pyridin, etc. Reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis med avkjøling, spesielt omkring 0 °C og utføres fortrinnsvis i en "one-pot"-prosedyre, dvs. med forestring i nærvær av en base.

Trinn (e), behandlingen av forbindelsen IV med dehydreringsmidlet utføres som beskrevet over. Reaksjonen av forbindelsen med formel IV, som den frie basen eller som et salt derav, med Vilsmeier-reagenset utføres i vannfritt organisk løsningsmiddel. Det vannfrie organiske løsnings-midlet kan være et apolart løsningsmiddel, slik som et hydrokarbon, f.eks. toluen eller xylen, eller et polart løsningsmiddel, eller det kan være N,N-dimetylformamidet eller N,N-dimetylacetamidet som danner Vilsmeier-reagenset, hvori det tertiære amidet er tilstede i minst den støkio-metriske mengden med hensyn til syrekloridet, fortrinnsvis i et overskudd derav, f.eks. i en dobbel mengde av den stø-kiometriske mengden. Tilsetning av kloreringsmidlet gjøres generelt ved lave temperaturer, men reaksjonen selv foregår ved en temperatur på fra 80-150 °C, fortrinnsvis 90-130 °C, eller mer foretrukket 100-120 °C. Disse temperaturområdene tillater reaksjonen å bli fullført innen 4 timer, spesielt innen 30-60 minutter.

Ringlukning i trinn d) og etterfølgende dehydrering for å omforme oksazolin eller tiazolin til CN i trinn e) kan i en foretrukket utførelsesform gjennomføres i ett trinn uten isolering av mellomproduktet med formel IV, dvs. ved å anvende tionylklorid som et dehydreringsmiddel.

Som fremlagt over, kan det således oppnådde citalopram isoleres i form av fri base eller et salt derav og omdannes til det valgte sluttproduktet, fortrinnsvis citalopram-hydrobromid.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse tillater fremstillingen av citalopram og av dets salter startende fra forbindelser som bærer oksazolin- eller tiazolingrupper som representerer verdifulle og direkte forløpere til cyanogruppen som er stabile under betingelsene i en Grignard-reaks j on . Termisk dekomponering av oksazolin- eller tiazolingruppene i forbindelsen med formel IV kan være svært enkel og hensiktsmessig.

Videre tillater prosessen ifølge foreliggende oppfinnelse fremstillingen av to av enantiomerene av citalopram og de-res salter startende fra de tilsvarende enantiomerene av forbindelsen med formel IV eller, når totalsyntesen anvendes startende fra 5-karboksyftalid, ved oppløsning av forbindelsen med formel IX. Forbindelser med formel IV eller IX, hvor R<3> og R<4> representerer metyl og R<1> og R<2> er hydrogen, er spesielt indikert.

Mellomproduktene med formel IV og IX i form av enantiomerer, kan oppnås ved anvendelse av konvensjonelle separasjonsteknikker eller som beskrevet i US-A-4.943.590.

Det er fordelaktig å behandle forbindelsene med formel IX som racemat, med en optisk aktiv syre, for eksempel med (-)- eller (+)-vinsyre eller (-)- eller (+)-kamfor-10-sulfon-syre, for å separere den diastereoisomere saltblandingen og for å isolere den optisk aktive forbindelsen med formel IX, som fri base eller som et salt derav.

Totalsyntesen av citalopram og av dets salter direkte fra 5-karboksyftalid, representerer en foretrukket utførelses-form, og involverer en rekke mellomprodukter som er en ytterligere gjenstand av foreliggende oppfinnelse.

Ifølge en annen av dens gjenstander vedrører således oppfinnelsen forbindelsene med formel IV oppnåelige ifølge trinn (d) og forbindelsene med formel VIII og IX oppnådd ifølge trinn (b) og (c).

Saltene av forbindelsene IV, VIII og IX kan være ethvert syreaddisjonssalt, inkludert farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, for eksempel, hydrokloridet, hydrobromi-det, hydrogen.

Andre reaksjonsbetingelser, løsningsmidler, etc. er konvensjonelle betingelser for slike reaksjoner og kan lett be-stemmes av fagmannen.

Forbindelsen med generell formel I kan anvendes som den frie basen eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Som syreaddisjonssalter kan slike dannet med organiske eller uorganiske syrer anvendes. Eksempler på organiske salter er de med malein-, fumar-, benzo-, askor-bin-, rav-, oksal-, bismetylensalisyl-, metansulfon-, etan-disulfon-, eddik-, propion-, vin-, salisyl-, sitron-, glu-kon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, metylmalein-, aspargin-, stearin-, palmitin-, itakon-, glykol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzensulfon- og teofyllineddik-syrene, så vel som 8-haloteofyllinene, for eksempel 8-bromteofyllin. Eksempler på slike uorganiske salter er de med salt-, hydrobrom-, svovel-, sulfam-, fosfor- og salpetersyre.

Syreaddisjonssaltene av forbindelsene kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent innen faget. Basen reageres med enten den beregnede syremengden i et vannblandbart løsnings-middel, slik som aceton eller etanol, med etterfølgende isolering av saltet ved konsentrering og avkjøling, eller med et overskudd av syren i et vannublandbart løsningsmid-del, slik som etyleter, etylacetat eller diklormetan, med saltet separerende spontant.

Farmasøytiske sammensetninger inneholdende forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres på enhver passende måte og i enhver passende form, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, pulvere eller siruper eller parenteralt i form av vanlige sterile injeksjonsløsninger.

De farmasøytiske formuleringer kan fremstilles ved konvensjonelle metoder i faget. For eksempel kan tabletter fremstilles ved å blande den aktive ingrediensen med ordinære hjelpestoffer og/eller fortynningsmidler og etterfølgende komprimering av blandingen i en konvensjonell tablett-eringsmaskin. Eksempler på hjelpestoffer eller fortynningsmidler omfatter: maisstivelse, potetstivelse, talkum, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier og lignende. Ethvert annet hjelpestoff eller additiv, fargestoffer, aroma, konserveringsmidler etc. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingrediensene.

Injeksjonsoppløsninger kan fremstilles ved å løse opp den aktive ingrediensen og mulige additiver i en del av injek-sjonsløsningsmidlet, fortrinnsvis sterilt vann, justere løsningen til det ønskede volum, sterilisere løsningen og fylle den i passende ampuller eller flakser. Ethvert passende additiv konvensjonelt anvendt i faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, konserveringsmidler, anti-oksidanter, etc.

Oppfinnelsen illustreres videre ved følgende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling av citalopram-hydrobromid

Til en blanding av 4,4-dimetyl-2-[1-[3-(dimetylamino)pro-pyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl]oksazolin (19 g, 0,0479 mol) i N,N-dimetylformamid (50 ml), avkjølt til -20 °C, tilsettes det 8,93 ml P0C13

(0,0958 mol), uten å tillate temperaturen å stige over -10 °C. Ved slutten av tilsetningen tillates temperaturen å stige til 10-15 °C, deretter varmes blandingen til 110-115 °C i 45-60 minutter og avkjøles deretter umiddelbart til 20-25 °C. Blandingen behandles med 80 ml avionisert vann og pH justeres til 9 ved tilsetning av en konsentrert løsning av ammoniumhydroksid. Produktet ekstraheres grundig med toluen, ved å utføre operasjonen fire ganger med henholdsvis 80, 60, 50 og 40 ml toluen, deretter samles de organiske fasene, og avfarges ved behandling med trekull i 30 minutter. Trekullet filtreres fra og løsningsmidlet dampes inn, etterlatende 13,5 g av en olje. Det oljeaktige residuet tas opp med 80 ml aceton og den oppnådde løsningen behandles med en 48 % HBr (4 ml) løsning. Den således oppnådde blandingen konsentreres in vacuo, og det oljeaktige residuet tas opp med aceton (40 ml) og løsningen tillates å stå over natten ved 4-5 °C. Faststoffet filtreres fra, vaskes først med toluen, deretter med aceton og tørkes. Således oppnås 9,4 g citalopram-hydrobromid.

Moderlutene konsentreres til tørrhet, residuet tas opp med 20 ml aceton, løsningen holdes 4 timer ved 4-5 °C, deretter filtreres den, vaskes med en liten mengde aceton og tørkes. Således oppnås det ytterligere 1,44 g citalopram-hydrobromid.

Eksempel 2

Syntese av citalopram-hydrobromid startende fra 5-karbok-syf talid

(a) 2[[(1-okso-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)karbonyl]-amino]-2-metyl-l-propanol

Til en omrørt blanding av tionylklorid (1850 ml) og N,N-dimetylformamid (5,5 ml) tilsettes 5-karboksyftalid (525 g, 2,95 mol). Den omrørte blandingen varmes ved refluks i 6 timer. Tionylkloridet destilleres av under redusert trykk for å gi syrekloridet som residuet. Residuet tas opp i toluen (750 ml) og konsentreres under redusert trykk. Residuet tas opp i toluen (2 x 450 ml) og konsentreres under redusert trykk, tas deretter opp i tetrahydrofuran (2500 ml).

Til en løsning av 2-amino-2-metyl-l-propanol (800 g,

8,97 mol) i tetrahydrofuran (1300 ml) ved 5 °C, settes løsningen av syrekloridet dråpevis til, som opprettholder temperaturen mellom 5-10 °C. Deretter omrøres blandingen ved omkring 20 °C i 2 timer. Det kontrolleres at blandingen er alkalisk og deretter dampes løsningsmidlet av in vacuo ved 50 °C. Residuet tas opp i avionisert vann (2400 ml) og omrøres i en time. Det faste produktet isoleres ved filtrering og vaskes med avionisert vann. Produktet tørkes ved 50 °C in vacuo. Utbytte: 570 g (77 %) med smp.= 156-158 °C og renhet (HPLC, toppareal)>90 %.

(b) 4,4-dimetyl-2-(1-okso-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oksazolin

Til omrørt tionylklorid (800 ml), ved 0 °C, settes 2-[[(l-okso-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)karbonyl]amino]-2-metyl-1-propanol (560 g, 2,25 mol) til porsjonsvis mens temperaturen opprettholdes under 10 °C. Temperaturen tillates å stige, og deretter varmes blandingen mellom 28-30 °C i 5 timer. Tionylkloridet destilleres av under redusert trykk ved 60 °C. Residuet tas opp i toluen (2 x 700 ml) og konsentreres under redusert trykk ved 60 °C. Faststoffet filtreres av, vaskes med toluen (2 x 100 ml) og tørkes in vacuo. Produktet suspenderes i avionisert vann (3000 ml) . Suspensjonen avkjøles og pH justeres til basisk pH ved tilsetning av 28 % vandig ammoniakk (1000 ml). Produktet filtreres fra, vaskes med avionisert vann, og tørkes ved 50 °C in vacuo. Utbytte: 407 g (78 %) med smp.=109-111 °C og renhet (HPLC, toppareal) > 95 %.

(c) 4,4-dimetyl-2-[3-hydroksymetyl-4-[4-fluor-a-(dimetyl-amino) propyl]benzyl]fenyl]oksazolin

Under en nitrogenatmosfære omrøres en løsning av 4,4-dimetyl-2-(1-okso-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oksazolin (135 g, 0,58 mol) (oppnådd fra trinn (b)), i tetrahydrofuran (900 ml), ved -15 °C. Deretter settes en 20 % løsning av p-fluorfenylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran (1130 g) sakte til, mens temperaturen opprettholdes mellom -15 til

-10 °C. Temperaturen tillates å stige til 5-10 °C og opprettholdes ved 5-10 °C i 1 time. En kontroll ved HPLC gjøres for å verifisere at mengden utgangsmateriale er lavere enn 1 % (areal). Deretter avkjøles den omrørte løsningen til -5 °C og en 30 % løsning av (3-(dimetyl-amino) propyl) magnesiumklorid i tetrahydrofuran (430 g) settes sakte til mens temperaturen opprettholdes mellom -5 °C og -2 °C. Temperaturen tillates å stige til 5-10 °C og holdes og opprettholdes ved 5-10 °C i 1 time. Etter en kontroll ved HPLC, som viser at residuet til reaksjons-mellomproduktet er mindre enn 5 % (areal), settes en 15 % vandig løsning av ammoniumklorid (omkring 1000 g) sakte til og blandingen omrøres i 30 minutter. Fasene separeres og den lavere fasen ekstraheres med toluen (1000 + 700 ml). Deretter settes avionisert vann (1050 ml) til den øvre

fasen og pH justeres til 5-6 ved tilsetning av eddiksyre. Løsningsmidlet inndampes ved 50 °C in vacuo og til den resterende vandige fasen tilsettes toluenekstraktene. Etter avkjøling justeres pH i blandingen til 9-10 med 30 % vandig ammoniakk. Fasene separeres og den vandige fasen ekstraheres med toluen (300 ml). De organiske fasene kombineres og en blanding av eddiksyre (660 ml) og avionisert vann (1050 ml) tilsettes dertil (slutt-pH omkring 4,2). Fasene separeres, den vandige fasen gjenvinnes, behandles med avfargende trekull og filtreres. Til denne filtrerte løsningen tilsettes toluen (1200 ml), og løsningen avkjøles til 10-15 °C og suspensjonens pH justeres til pH 10 ved tilsetning av 30 % vandig ammoniakk. Fasene separeres og den vandige fasen ekstraheres med toluen (300 ml). Toluenfåsene kombineres og vaskes med avionisert vann (150 ml). Produktet tillates å krystallisere ved omgivelsestemperatur i tre timer og deretter ved 5 °C i 15 timer. Produktet filtreres fra og vaskes med vannfri toluen. Utbytte 154 g.

Ytterligere 18 g produkt gjenvinnes fra moderlutene.

Totalt utbytte: 154 + 18 g (71 %) med en renhet (HPLC, toppareal) > 95 %.

(d) 4,4-dimetyl-2-[1-[3-(dimetylamino)propyl-1-(4-fluor-fenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl]oksazolin

Til en omrørt løsning av 4,4-dimetyl-2-[3-hydroksymetyl-4-[4-fluor-a-hydroksy-a-[3-(dimetylamino)propyl]benzyl]]-fenyl]oksazolin (141 g, 0,34 mol) (oppnådd ved slutten av trinn (c)) i metylenklorid (2200 ml), tilsettes trietylamin (200 ml) . Den omrørte blandingen kjøles til 5 °C og en løs-ning av metansulfonylklorid (40 ml, 0,515 mol) i metylenklorid (400 ml) tilsettes mens temperaturen opprettholdes mellom 5-7 °C. Temperaturen bringes til 25 °C og blandingen opprettholdes under disse betingelsene i 2 timer. Blandingen kjøles og 0,1 N NaOH-løsning (1000 ml) tilsettes. Fasene separeres og den organiske fasen vaskes med avionisert vann (3 x 1000 ml). Den organiske fasen konsentreres under redusert trykk ved 50 °C resulterende i et oljeaktig residu. Utbytte: 130 g (96 %) med en renhet (HPLC, toppareal) >85 %.

(e) Citalopram-hydrobromid

Til en omrørt løsning av 4,4-dimetyl-2-[1-[3-(dimetyl-amino) propyl-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl]oksazolin (287 g, 0,724 mol) i pyridin (1000 ml), ved 5 °C, settes fosforoksyklorid (135 ml, 1,474 mol) sakte til mens temperaturen holdes ved 5 til 10 °C. Blandingen varmes ved refluks (115-116 °C) i 3 til 4 timer. Blandingen avkjøles til omkring 10 °C og behandles med avionisert vann (3200 ml), og pH justeres til omkring 9 ved tilsetning av 28 % vandig ammoniakk (800 ml). Produktet ekstraheres med toluen (1500 + 1000 + 500 + 500 ml) og de kombinerte organiske fasene avfarges med trekull. Den organiske fasen konsentreres under redusert trykk ved 60-70 °C for å gi et oljeaktig residu til hvilket aceton (3000 ml) tilsettes. Acetonløsningen kjøles til 10 °C og behandles med 60 ml 48 % HBr til en pH-verdi på 4-5. Løsningsmidlet fordampes under redusert trykk og residuet tas opp i aceton (800 ml). Blandingen varmes til 40-50 °C og avkjøles deretter til 5 °C. Etter 15 timer ved 5 °C filtreres produktet fra, vaskes med kald aceton (500 ml) og tørkes in vacuo ved 50 °C. 175-180 g citalopram-hydrobromid med en renhet (HPLC, toppareal) > 90 % oppnås.

Ytterligere 15 g med en renhet (HPLC, toppareal) > 90 % av produkt gjenvinnes fra moderlutene.

Utbytte: 190-195 g (65-67 %) med en renhet (HPLC, toppareal) > 90 %.

(f) Krystallisering av citalopram-hydrobromid

En blanding av ubearbeidet citalopram-hydrobromid (190 g) og avionisert vann (380 ml) varmes ved 50-60 °C inntil alt faststoff har blitt løst. Løsningen behandles med trekull (12 g), filtreres og vaskes med avionisert vann (50 ml). Den filtrerte løsningen avkjøles til 20 °C og omrøres ved omgivelsestemperatur i 5 timer og deretter ved 5 °C i 15 timer. Krystallene filtreres fra, vaskes med kaldt vann (200 ml) og tørkes in vacuo ved 60 °C i fire timer.

Eksempel 3

Fremstilling av citalopram-oksalat

En omrørt løsning av 4,4-dimetyl-2-[1-[3-(dimetylamino)pro-pyl] -1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl]oksazolin (2,3 g, 0,0058 mol) i tionylklorid (20 ml) varmes ved refluks i 3 timer. Den organiske fasen konsentreres under redusert trykk og residuet tas opp i toluen (20 ml) og avionisert vann (20 ml) tilsettes og blandingens pH justeres til omkring 9 ved tilsetning av vandig NaOH (2 N). Fasene separeres og den organiske fasen samles og vaskes med avionisert vann (2 x 10 ml).

Den organiske fasen konsentreres under redusert trykk for å etterlate et oljeaktig residu, 1,8 g. Oksalatsaltet utfelles fra aceton.

Eksempel 4

4,4-dimetyl-2-(1-okso-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oksazolin ("one-pot"-fremgangsmåte)

Til en blanding av tionylklorid (25 ml, 0,344 mol) og N,N-dimetylacetamid (0,2 ml) tilsettes 5-karboksyftalid (5 g, 0,028 mol). Den omrørte blanding varmes 30 minutter ved 60 °C og bringes deretter til refluks (omkring 80 °C) og holdes under disse betingelsene i 6 timer. Tionylkloridet destilleres av in vacuo til en indre temperatur på omkring 90 °C. Den konsentrerte blandingen tas opp med toluen (25 ml) og destilleres in vacuo etterlatende et residu, som tas opp igjen to ganger med toluen (10 ml) etterfulgt av konsentrering av løsningen. Det resterende syrekloridet tas opp med tetrahydrofuran (25 ml) og blandingen varmes ved 60 °C inntil fullstendig oppløsning oppnås. Løsningen av syrekloridet i tetrahydrofuran settes dråpevis til en blanding av mikronisert vannfri kaliumkarbonat (5 g, 0,036 mol), 2-amino-2-metyl-l-propanol (3,06 ml, 0,032 mol) og av tetrahydrofuran (15 ml) avkjølt til omkring 0 °C, mens temperaturen holdes ved 5-10 °C. Etter omkring 30 minutter under disse betingelsene, utføres en kontroll ved HPLC for å verifisere den fullstendige amiddannelsen. Blandingen kjøles til 0-3 °C og tionylklorid (2 ml, 0, 027 mol) settes dråpevis til blandingen. Ved slutten av tilsetningen bekrefter en kontroll ved HPLC at ringlukningen av amidet er fullført. Til blandingen tilsettes 50 ml avionisert vann sakte ved 5-10 °C. De organiske løsningsmidlene destilleres av in vacuo og pH justeres til 5 med 25 % ammoniakk. Blandingen varmes en time ved 50 °C, deretter tillates temperaturen å synke til omkring 20 °C, holdes ved denne verdien i 2 timer, senkes deretter til 10-15 °C og blandingen holdes under disse betingelsene i en time. Blandingen dispergeres ved omrøring, deretter filtreres den, vaskes med vann og tørkes in vacuo ved 4 0 °C. Utbytte: 3,87 g produkt. Totalt utbytte: 59,8 %.

Eksempel 5

Aceton (40 ml) omrøres og 5-karboksyftalid (2 g, 0,011 mol) tilsettes ved omkring 20 °C. Blandingen kjøles til -10 °C og etylklorformat (1,18 ml, 0,012 mol) tilsettes. Ved slutten av tilsetningen tilsettes en løsning av trietylamin (1,56 ml, 0,011 ml) i aceton (3,50 ml), mens temperaturen i blandingen holdes på eller under -10 °C. Temperaturen i blandingen tillates å stige til 10-13 °C og, etter 30 minutter, bringes den til -10 °C og en løsning av 2-amino-2-metyl-l-propanol (3,0 g, 0,034 mol) i aceton (5 ml) settes hurtig til blandingen. Temperaturen tillates å stige til 15-20 °C, hvorved reaksjonen fullføres, som det kan verifiseres ved HPLC. Til den således oppnådde blandingen, avkjølt til -5 °C, tilsettes tionylklorid (2,5 ml,

0,034 mol), temperaturen tillates å stige til omkring 20 °C og etter 30 minutter er ringlukningen fullført. Reaksjonsblandingen konsentreres in vacuo etterlatende et residu, som behandles med vann (20 ml). Blandingen konsentreres igjen og en ytterligere vannmengde (10 ml) settes til residuet, pH gjøres basisk ved tilsetning av 25 % ammoniakk og blandingen avkjøles til 5 °C. Produktet filtreres fra, vaskes med vann og tørkes in vacuo. Utbytte: 1,70 g. Totalt utbytte: 66,8 %.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av citalopram eller enhver av dets enantiomerer og syreaddisjonssalter derav omfattende behandling av en forbindelse med formel IV hvori X er 0 eller S; P^-R<2> er begge uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-6 alkyl, eller R<1> og R<2> danner sammen en C2-5 alkylenkjede som derved danner en spiroring; R<3> velges fra hydrogen og C1-6 alkyl, R<4> velges fra hydrogen, C1-6 alkyl, en karboksygruppe eller en forløpergruppe derfor, eller R<3> og R4 danner sammen en C2-5 alkylenkjede som derved danner en spiroring, med et dehydreringsmiddel eller alternativt hvor X er S, termisk spaltning av tiazolinringen, eller behandling i nærvær av en radikalinitiator, for å danne citalopram som har formelen og deretter eventuell omdannelse av den frie basen eller et syreaddisjonssalt derav oppnådd slik til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 omfattende: a) å reagere et funksjonelt derivat av 5-karboksyftalid med formel V med et 2-hydroksy- eller 2-merkaptoetanamin med formel VI hvor X, Rx<->R<4> er som definert over, (b) å utsette det således oppnådde amidet med formel VII hvor X, R1-R4 er som definert over, for en ringlukning ved dehydrering; (c) å utsette det således oppnådde 2-(1-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)oksazolinet eller -tiazolinet med formel VIII hvor X, P^-R4 er som definert over, for to etterfølgende Grignard-reaksjoner, den første med et fluorfenylmagnesium-halid og den andre in situ med et [3-(dimetyl-amino) propyl]magnesiumhalid; (d) å utsette det således oppnådde 2-[3-hydroksymetyl-4-[(1-(4-fluorfenyl)-1-hydroksy-[4-(dimetylamino)butyl]-fenyl]oksazolinet eller -tiazolinet med formel IX hvor X, R1-R4 er som definert over, for en ringlukning ved dehydrering; (e) å reagere det således oppnådde 2-[1-[3-(dimetylamino)-propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl]oksazolinet eller -tiazolinet med formel IV hvor X, P^-R4 er som definert over, med et dehydreringsmiddel eller alternativt hvis X er S å utsette forbindelsen med formel IV for en termisk dekomponeringsreaksjon, eller behandling med en radikalinitiator; og isolere det således oppnådde citalopram i form av den frie basen eller av et salt derav; og (f) eventuelt omdanne den oppnådde forbindelsen til farma-søytisk akseptabelt salt derav.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av citalopram ifølge krav 1-2 hvori forbindelsen med formel IV behandles med et dehydreringsmiddel valgt fra fosforoksytriklorid, tionylklorid, fosforpentaklorid, PPA (polyfosforsyre) og P4O10 eller et Vilsmeier-reagens.

4 . Fremgangsmåte ifølge krav 3 hvori Vilsmeier-reagenset dannes ved reaksjon av et kloreringsmiddel med et tertiært amid.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 hvori kloreringsmidlet er et acylklorid valgt fra fosgen, oksalylklorid, tionylklorid, fosforoksyklorid, fosforpentaklorid og triklormetylklorformat og det tertiære amidet velges fra N,N-dimetylformamid eller et N,N-dialkylalkanamid, f.eks. N,N-dimetylacetamid.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 3 til 5 hvori Vilsmeier-reagenset fremstilles in situ ved å tilsette kloreringsmidlet til en blanding inneholdende utgangsoksalin- eller tiazolinderivatet med formel IV og det tertiære amidet.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av citalopram ifølge krav 1 til 2 hvori den termiske spaltningen av tiazolinringen i en forbindelse med formel IV hvor X er S utføres i nærvær av oksygen eller et oksidasjonsmiddel.

8 . Fremgangsmåte for fremstilling av citalopram ifølge krav 1 til 2 hvori tiazolinringen i en forbindelse med formel IV hvor X er S og R<4> er karboksy eller et forstadium til karboksy behandles med en radikalinitiator, slik som lys eller peroksider.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 2 hvori trinn b) utføres ved å utsette amidet med formel VII for en ringlukningsreaksjon ved dehydrering, foretrukket ved behandling med tionylklorid ved lav temperatur, nemlig ved mindre enn 10 °C, fortrinnsvis mindre enn 0 °C, mest foretrukket ved -10 °C hvoretter temperaturen tillates å stige til 20 °C og reaksjonen fullføres ved en temperatur på 20-40 °C, fortrinnsvis ved 25-35 °C, mest foretrukket ved 28-30 °C.

10. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-6 hvori forbindelsen med formel IV er i form av S-enantiomeren.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 2 hvori forbindelsen med formel IX anvendes i form av S-enantiomeren.

12. Forbindelse med den generelle formel VIII eller enhver av dens enantiomerer og syreaddisjonssalter derav som har formelen hvor X, P^-R4 er som definert over i krav 1.

13. Forbindelse med den generelle formel IX eller enhver av dens enantiomerer og syreaddisjonssalter derav som har formelen hvor X, R1-R<4> er som definert i krav 1.

14. Forbindelse med den generelle formel IV eller enhver av dens enantiomerer og syreaddisjonssalter derav som har formelen hvor X, P^-R4 er som definert i krav 1.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 2 hvori trinn a) og b) utfø-res som en "one-pot" prosess.