KR20010092799A - 시탈로프람의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
시탈로프람을 제조하기 위한 화학식 4의 화합물
(화학식 4)
(상기식에서, R은 C1-6알킬, 아실, C1-6알킬술포닐 또는 아릴술포닐이다)
과 3-(N,N-디메틸아미노)-프로필 마그네슘 할라이드와의 반응을 포함하는 시탈로프람의 제조 방법.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 4의 신규한 중간체를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 4의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
시탈로프람(citalopram)은 현재 수년 동안 시중에 있어 왔고, 이하의 구조를 가지는 잘 알려진 항우울제이다.
이것은 선택적인 중추 작용 세로토닌(5-히드록시트립타민;5-HT) 재흡수 억제제이고, 따라서 항우울 활성을 가지고 있다. 이 화합물의 항우울 활성은 몇몇 문헌, 예컨대 J. Hyttel,Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6,277-295 및 A. Gravem,Acta Psychiatr. Scand.,1987, 75,478-486에 보고되어 있다. 이 화합물은 더 나아가 치매 및 뇌혈관 장애의 치료에 있어서의 효과를 나타내는 것으로 개시되었다 (EP-A 474580 참조).
시탈로프람은 US 4,136,193에 대응하는 DE 2,657,271에 최초로 개시되었다. 이 특허 공보는 한 가지 방법에 의한 시탈로프람 제조를 설명하고, 시탈로프람 제조에 사용될 수 있는 다른 방법을 개설한다.
설명된 방법에 따르면, 대응하는 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카보니트릴을 축합제로서 메틸술피닐메티드의 존재하에서 3-(N,N-디메틸아미노)프로필-클로라이드와 반응시킨다. 출발물질은 대응하는 5-브로모 유도체로부터 시안화 제1구리와의 반응에 의해 제조된다.
일반 용어로만 개설된 방법에 의하면, 시탈로프람은 탈수제의 존재하에서 화합물
의 폐환 및 이어서 시안화 제1구리와 5-브로모기의 교환에 의해 얻을 수 있다. 화학식 2의 출발물질은 5-브로모프탈리드로부터 2회의 연속하는 그리나드 반응, 즉 각각 4-플루오로페닐 마그네슘 클로라이드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드와의 그리나드 반응에 의해 얻는다.
신규하고 놀라운 시탈로프람의 제조 방법 및 중간체는 미국 특허 번호4,650,884에 개시되어 있는데, 이에 따르면 화학식 3의 중간체를 강한 황산으로 탈수에 의한 폐환을 반응시켜 시탈로프람을 얻는다. 화학식 3의 중간체는 5-시아노프탈리드로부터 2회의 연속하는 그리나드 반응, 즉 각각 4-플루오로페닐 마그네슘 할로게나이드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 할로게나이드와의 그리나드 반응에 의해 제조되었다.
다른 방법들이 국제특허 출원 번호 WO 98019511, WO 98019512 및 WO 98019513에 개시되어 있다. WO 98019512 및 WO 98019513은 5-아미노-, 5-카르복시- 또는 5-(sec. 아미노카르보닐)프탈리드가 2회의 연속하는 그리나드 반응, 폐환 및 결과의 1,3-디히드로이소벤조푸란 유도체를 대응하는 5-시아노 화합물 즉 시탈로프람으로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 국제 특허 출원 번호 WO 98019511은 4-치환된-2-히드록시메틸페닐-(4-플루오로페닐)메탄올 화합물을 폐환시키고 결과의 5-치환된1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란을 대응하는 5-시아노 유도체로 전환하여 이것을 (3-디메틸아미노)프로필할로게나이드로 알킬화하여 시탈로프람을 얻는 시탈로프람의 제조 방법을 개시한다.
마지막으로, 시탈로프람의 개개의 거울상 이성질체 제조방법은 미국 특허 번호 4,943,590에서 개시되어 있는데, 여기에는 또한 화학식 3의 중간체의 폐환은 염기와의 불안정한 에스테르에 의해 실행될 수 있는 것으로 나타나 있다.
놀랍게도, 시탈로프람이 편리한 출발 물질을 사용하여 신규한 바람직하고 안전한 과정에 의해 제조될 수 있다는 것을 바야흐로 발견하였다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은 화학식 4의 화합물
(상기식에서, R은 C1-6알킬, 아실, C1-6알킬술포닐 또는 아릴술포닐이다)
을 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 마그네슘 할라이드, 바람직하게는 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 마그네슘 클로라이드와 반응시켜 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로서 단리되는 시탈로프람
(화학식 1)
을 얻는 것을 포함하는 시탈로프람의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 4의 신규한 중간체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 4의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 4의 화합물은 화학식 3
(화학식 3)
의 라세미 화합물의 제조에 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 시탈로프람을 포함하는 항우울제의 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 의해서, 시탈로프람은 화학식 4의 화합물
(화학식 4)
(상기식에서, R은 C1-6알킬, 아실, C1-6알킬술포닐 또는 아릴술포닐이다)
로부터 단일 단계의 그리나드 반응에 의해서 얻어진다.
놀랍게도, 그리나드 반응의 생성물은 자발적이고 직접적으로 시탈로프람으로 폐환을 하고, 따라서 화학식 4의 화합물과 그리나드 시약과의 반응은 한 단계로 시탈로프람에 이른다.
더욱이, 본 발명에 의하면 화학식 4의 화합물은 3가지의 다른 방법에 의해서 제조될 수 있다.
이들 방법의 하나는 화학식 6:
의 (4-시아노-2-히드록시메틸페닐) (4-플루오로페닐)메탄올의 히드록시메틸알콜을보호하고, 이어서 산화하여 화학식 4의 화합물(상기식에서, R은 C1-6알킬, 아실, C1-6알킬술포닐 또는 아릴술포닐이다)을 얻는 것을 포함한다.
화학식 5의 화합물의 산화는 편리한 어떤 산화제, 바람직하게는 Na2WO4에 의해 실행될 수 있다.
화학식 6의 화합물의 출발 물질은 국제 특허 출원 번호 PCT/DK97/00511에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 4의 화합물의 다른 제조 방법은 5-시아노프탈리드를 4-플루오로페닐마그네슘 할라이드, 바람직하게는 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드와 반응시키고, 이어서 R-X(여기서, R은 제 1 항에서 정의된 바와 같고, X는 이탈기인데, 바람직하게 R-X는 피발로일클로라이드, 3,5-디메톡시벤조일클로라이드, 메틸요오드, 에틸브로마이드, 토실클로라이드, Me2SO4, 또는 MeSO2Cl이다)와 반응시키는 것을 포함한다.
본 반응은 이하에 도시되어 있다:
출발 물질인 5-시아노프탈리드는 Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26,1959,35에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 4의 화합물의 제 3의 제조 방법에 의하면, 화학식 3의 화합물의 거울상이성질체의 하나, 즉 R-거울상이성질체를 보호 및 탈수시켜서 화학식 7의 화합물을 얻고, 이것을 산화시켜 화학식 4의 케톤을 얻는다.
이 방법에 있어서, 화학식 3의 R-거울상이성질체가 라세미 시탈로프람의 제조에 사용될 수 있다.
화학식 7의 화합물의 산화 절단은 바람직하게는 MnO4 _(과망간산염), 또는 오존, RuCl3, OsO4에 의해서 실행된 산화에 의해 실행된다.
시탈로프람은 라세미체 형태로 항우울제로서 판매된다. 한편, 가까운 미래에시탈로프람의 활성 S-거울상이성질체가 또한 시중에 유입될 예정이다.
시탈로프람의 활성 S-거울상이성질체는 미국 특허 번호 4,943,590에서 설명된 바와 같이 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체를 분리하고 이어서 S-거울상이성질체를 폐환함으로써 화학식 3의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 3의 화합물의 R-거울상이성질체는 이전에는 분리 후에 사용되지 않았다.
또한, 본 발명의 다른 측면에 의하면, 화학식 3의 R-거울상이성질체의 화학식 4의 비-광학 활성 화합물로의 전환 후, 화학식 3의 라세미 화합물이 이하에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 3의 라세미 화합물은 미국 특허 번호 4,943,590에서 설명된 방법에 의해서 광학 활성 거울상이성질체로 분리되어 화학식 3의 화합물의 S-거울상이성질체를 얻을 수 있는데, 이것은 S-시탈로프람의 제조에 사용된다. 화학식 3의 화합물의 R-거울상이성질체는 상기에서 설명된 공정 사이클에서 한 번 더 재순환될 수 있다.
이 방법으로, 화학식 3의 R-거울상이성질체가 S-시탈로프람으로 전환될 수 있다.
상기에서 설명된 반응을 위한 다른 반응 조건, 용매 등은 그러한 반응을 위한 종래의 조건이고, 당업자에 의해서 쉽게 결정될 수 있다.
명세서와 청구항의 전체에 걸쳐서, 용어 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2,2-디메틸-1-에틸 및 2-메틸-1-프로필과 같은 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 분지형 또는 비분지형 알킬기를 말한다.
용어 아릴은 페닐 및 나프틸, 특히 페닐 또는 고리 치환된 페닐과 같은 모노-또는 비시클릭 탄소고리 방향족 기를 말한다.
용어 헤테로아릴은 인돌일, 티에닐, 피리미딜, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸란닐, 벤조티에닐, 피리딜, 및 푸란일, 특히 피리미딜, 인돌일, 및 티에닐과 같은 모노-또는 비시클릭 헤테로고리 방향족 기를 말한다.
아실은 C1-6알킬 및 아릴 및 헤테로아릴이 상기에서 정의된 바와 같은 C1-6알킬- 또는 아릴- 또는 헤테로아릴카르보닐의 의미로 사용된다.
할로겐은 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
바람직하게 이탈기는 할로게나이드 또는 술포네이트를 의미한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, R은 아실, 바람직하게는 피발로일, 아세틸 또는 선택적으로 치환된 벤조일이다.
화학식 1의 화합물은 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 사용될 수 있다. 산 부가 염으로서, 유기 또는 무기 산과 형성된 그러한 염이 사용될 수 있다. 그러한 유기 염의 보기는 예를 들어 8-브로모테오필린과 같은 8-할로테오필린 뿐만아니라 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 젓산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산과의 염들이다. 그러한 무기 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 염들이다.
본 화합물들의 산 부가염은 당업계에 공지된 방법으로 제조된다. 염기는 아세톤이나 에탄올과 같은 수혼화성 용매내의 계산양의 산과의 반응과 농축 및 냉각에 의한 후속의 염의 단리, 아니면 염이 자발적으로 분리되는 에틸에테르, 에틸아세테이트나 디클로로메탄과 같은 수 비혼화성 용매내의 과량의 산과 반응시킨다.
본 발명의 제약학적 조성물은 어떤 적당한 방식 및 어떤 적당한 형태로 예컨대 정제, 캅셀, 분말 이나 시럽등의 형태로 경구로 또는 주사를 위한 보통의 멸균용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 제약학적 제형은 당업계에서의 종래의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어 정제는 보통의 애주번트 및/또는 희석제와 유효 성분을 혼합하고 이어서 종래의 정제화 기계내에서 혼합물을 압착함으로써 제조할 수 있다. 애주번트 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 고무 등을 포함한다. 그 외의 어떤 애주번트 또는 첨가 색소, 향, 보존제 등은 그들이 유효 성분과 적합성이라면 사용될 수 있다.
주사용 용액은 주사용 용매, 바람직하게는 멸균수의 일부에 유효 성분 및 가능한 첨가제를 용해시키고, 용액을 원하는 부피로 조절하고, 용액을 살균소독하고, 그리고 적당한 앰플이나 바이알에 채우므로써 제조될 수 있다. 강장제, 보존제, 항산화제 등과 같은 당업계에서 종래에 사용된 어떤 적당한 첨가제도 첨가될 수 있다.
본 발명은 공지의 항우울제인 시탈로프람, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 더 나아가 이하의 실시예에 의해서 설명된다.
실시예 1
2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-[1-4-(플루오로-페닐)-1-히드록시-메틸]-벤질 에스테르.
(4-시아노-2-히드록시메틸페닐)(4-플루오로페닐)메탄올(9. 2 g, 0.037 mol)과 트리에틸아민 (4.0 g, 0.04 mol)의 교반 용액에 피발로일 클로라이드(4. 2 g, 0.39 mol)를 첨가하였다. 60분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 디에틸 에테르(2×75mL)로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 감압하에 농축하여 무색 오일(12.0 g)을 얻었다. 이 화합물을 크로마토그래피(용리제 헥산/에틸 아세테이트 1:9)에 의해 정제하여 표제 화합물(8.2 g, 70 %)을 얻었다.
실시예 2
2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-[1-(4-플루오로-페닐)-1-메타노일]-벤질 에스테르.
에틸 아세테이트(20 mL)중의 2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-[1-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시-메틸]-벤질 에스테르(8.0 g, 0.025 mol)의 교반 용액을 과산화수소 용액 30 중량 % (10 g, 0.079 mol), Na2WO4.2H2O (0.15 g, 0.0005 mol), 및 (n-옥틸) 3 NCH3.HSO4(0.23 g, 0.0005 mol)을 첨가하였다. 그리고나서 이 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 묽은 염산에 붓고, 디에틸 에테르(2×50 mL)로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 감압하에 농축하여 표제 게톤 화합물(7.8 g, 97.5 %)을 얻었다.
실시예 3
아세트산 5-시아노-2-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-부트-1-에닐]-벤질 에스테르, 및 그의 옥살산염.
방법 3A. 아세트산 무수물 (103 g, 1 mol)을 아세토니트릴(438 g) 중의 4-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴(72g, 0.21 mol)의 교반 용액에 20℃ 에서 적가하였다. 일단 첨가가 완결되면, 트리메틸실일 클로라이드(5.5g, 0.05 mol)를 적가하고(온도가 20에서 28℃로 올라간 발열 반응을 가져옴), 밤새도록 교반하였다. 그리고나서 반응 혼합물에 진한 H2SO4(14.5 g, 0.14 mol)을 가하고, 그 다음 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다(HPLC는 반응의 완결을 나타내었다). 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 암모니아수 용액(23%)으로 중화하고, 톨루엔으로(2회) 추출하였다. 유기상을 건조하고(MgSO4), 감압하에 농축하여 연한 오랜지색 오일로서 표제 화합물 (69.5 g, 85 %)을 얻었다.
옥살산 염으로서 특성화됨. 메탄올(50 mL)중의 옥살산(1. g, 0.0177 mol)의 가온 용액을 표제 알켄 화합물(6.63 g, 0.0173 mol)의 교반 용액에 가하였다. 냉각하도록 둔후, 이 결정을 여과(7.4 mol)에 의해서 단리하고, 찬 메탄올(10mL)로 세척하였다. M.p. 168℃
아세트산 5-시아노-2-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-부트-1-에닐]-벤질 에스테르.
방법 3B. 아세트산 무수물(1112 g, 10.8 mol)을 아세토니트릴(1000 g)중의 4-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴(1000g, 2.9 mol)의 교반 용액에 20℃에서 적가하고(온도가 20에서 50℃로 올라간 발열 반응을 가져옴), 2시간 동안 교반하였다. 진한 H2SO4(300 g, 3 mol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 그리고나서 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하였다(HPLC는 반응의 완결을 나타내었다). 냉각 후, 반응 혼합물을 암모니아수 용액(25%)으로 중화하고, 톨루엔으로(2회) 추출하였다. 유기상을건조하고(MgSO4), 감압하에 농축하여 연한 오랜지색 오일로서 표제 화합물(1023 g, 92 %)을 얻었다.
실시예 4
2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-부트-1-에닐]-벤질 에스테르, 및 그의 옥살산 염.
방법 4A. 피발로일 클로라이드(26.0 g, 0.0215 mol) 용액을 아세토니트릴(438 g)중의 4-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴(72 g, 0.21 mol)과 트리에틸아민(25.0 g, 0.0247 mol)의 교반 용액에 20℃에서 첨가하였다. 60분 후, 진한 H2SO4(40 mL)을 적가하고, 그 다음 반응 혼합물을 180분 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 암모니아수 (25%)로 중화하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 노란색 오일로서 표제 화합물(82 g, 96 %)을 얻었다.
옥살산 염으로서 특성화.(아세톤) M.p. 188℃.
2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-부트-1-에닐]-벤질 에스테르, 및 그의 염산 염.
방법 4B. 피발로일 클로라이드(30.1 g, 0.25 mol) 용액을 아세토니트릴(290 mL)중의 4-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸 -벤조니트릴(85.5g, 0.21mol)의 혼합 용액에 0℃에서 첨가하였다. 진한 H2SO4(32.5 g, 0.33 mol)을 첨가하기 전에, 반응 혼합물을 60분 더 교반하였다. 일단 첨가가 완결되면, 반응물을 180분 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 암모니아수(23%)로의 중화 및 디에틸에테르로의 추출전에, 아세토니트릴(220 mL)을 감압하에 제거하였다. 유기상을 건조하고(MgSO4), 감압하에 농축하여 핑크색 오일의 표제 화합물(102.1 g)을 얻었다.
메탄올중의 표제 알켄 화합물(화학식 2)(50.0 g, 0.11 mol)의 용액을 메탄올(200 mL)중의 무수 HCl의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 용매를 감압하에 제거하고, 디에틸에테르를 첨가하고, 결과된 백색의 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세척하여 염산염(48.1g)을 얻었다. Mp=165℃.
2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-부트-1-에닐]-벤질 에스테르, 황산수소염.
방법 4C. 피발로일 클로라이드(29 g, 0.24 mol) 용액을 아세토니트릴(290 mL)중의 4-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸 -벤조니트릴(85.5 g, 0.21 mol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 진한 H2SO4(32.5 g, 0.33 mol)을 첨가하기 전에, 반응 혼합물을 60분 더 교반하였다. 일단 첨가가 완결되면, 반응물을 180분 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 아세토니트릴을 제거하고, 톨루엔(200mL)을 첨가하고 감압하에 제거하여 연한 핑크색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(112.4 g).
2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-부트-1-에닐]-벤질 에스테르, 염산염.
방법 4D. 피발로일 클로라이드(7.6 g, 0.63 mol)를 아세토니트릴(21.35 g)중의 4-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴(21.35 g, 0.052 mol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 일단 첨가가 완결되면, CH2Cl2(50 mL)중의 메탄술포닐 클로라이드(6.1 g, 0.053 mol)의 용액을 첨가하고 이어서 트리메틸아민(10.6 g, 0.105 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 더 교반하고, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하고, 유기상을 건조하고(MgSO4), 감압하에 농축하였다. 그리고나서 결과된 오일을 무수 에탄올/염산에 용해시키고, 감압하에 농축하고, 디에틸에테르로 처리하고, 여과하여 알켄 염산염(22.6 g, 98%)을 얻었다.
실시예 5
2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-[1-(4-플루오로-페닐)-메타노일]-벤질 에스테르.
방법 5A. H2O(1100 mL)중의 알켄 2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-부트-1-에닐]-벤질 에스테르(165 g, 0.337 mol)의염산염의 교반 용액에 반응 온도를 45-50℃ 사이로 유지시키는 속도로 H2O(40% vv)(3.7 mol)중의 Na2MnO4의 용액을 첨가하였다. 일단 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체 여과물을 냉수(3×150 mL)로 세척하고, 고체 잔류물을 아세톤(2000 mL)에서 교반하고, 여과하고, 증발시켜 실리카 플러그(용리제 헥산: 에틸 아세테이트 8:2)를 통하여 여과에 의해서 정제된 조 케톤을 얻어서 순수 화합물 82 g, (75%)로서 표제 케톤을 얻었다. MP=81℃.
2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-[1-4-플루오로-페닐)-메타노일]-벤질 에스테르
방법 5B. O2중의 오존을 H2O(1300mL) 및 진한 염산(70ml)중의 알켄 2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-부트-1-에닐]-벤질 에스테르(38.0 g, 0.093 mol)의 교반 용액을 통하여, 기포발생시키고 이어서 HPLC를 하였다. 반응하는 동안, 백색의 침전물이 형성하였고, 반응의 마지막에, 백색의 고체를 여과하였고, 물로 세척하고 감압하에 건조하여 순수 화합물로서 보호된 표제 케톤을 얻었다(22.5 g, 72%).
2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-[1-4-플루오로-페닐)-메타노일]-벤질 에스테르.
방법 5C. 물(250 ml)과 에틸 아세테이트(100 ml)중의 알켄 2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-부트-1-에닐]-벤질 에스테르, H2SO4(11.0 g, 0.022 mole)의 현탁액에 NaIO4(30 g, 0.14 mole) 및 RuCl3, 수화물(0.35 g)을 첨가하였다. 이 현탁액을 주위 온도에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 결과의 현탁액을 실리카의 플러그를 통하여 여과하였다. 유기상을 분리하고, 물(50 ml)로 세척하였다. 진공중에서 용매를 증발하여 오일로서 표제 화합물을 얻었고 이것은 정치시 결정화하였다. 수율:7.4 g(99%).
실시예 6
2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-[1-4-플루오로-페닐)-메타노일]-벤질 에스테르.
건조 THF(100 mL)중의 4-플루오로브로모벤젠(19.2 g, 0.11 mol) 및 마그네슘 부스러기(3.2 g, 0.13 mol)로부터 제조된 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 용액을 건조 THF(150 mL)중의 5-시아노프탈리드(15.9 g, 0.1 mol)의 현탁액에 적가하였다. 온도를 5℃ 이하로 유지시켰다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다.
피발로일 클로라이드(13.3 g, 0.11 mol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 2시간 동안 60℃로 올렸다. 결과의 용액을 NH4Cl(100 mL, 수용액) 포화 용액 및 얼음(50 g)에 첨가하였다. 디에틸에테르(100 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 0.1 N NaOH(2×100 mL)와 물(100 mL)로 세척하고, 유기상을 MgSO4(20 g)로 건조하였다. 용매를 증발시켜 더 이상의 반응에 대해 충분히 순수하게 여겨지는 오일로서 조 표제 화합물(29.8 g, 88%)을 얻었다.
순수한 샘플을 EtOAc/n-헵탄(1:9)으로부터의 결정화에 의해서 얻었다. 표제 화합물은 회백색의 결정으로서 얻어진다.
실시예 7
1-(3-디메틸아미노-프로필)-1-(4-플루오로-페닐)-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-카르보니트릴, 및 그의 옥살산 염.
0℃ 에서 무수 THF(150 mL)중의 2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-[1-(4-플루오로-페닐)-메타노일]-벤질 에스테르(28.5 g, 0.084 mol)의 용액에 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 마그네슘 클로라이드(2.2 당량) 용액을 첨가하고, 반응후 HPLC를 하였다. 0℃에서 1 시간 후, 포화 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고(NaSO4), 감압하에 농축하여 오일로서 표제 화합물(28.0 g, (순도 87% HPLC))을 얻었다. 옥살산염은 아세톤으로부터의 결정화에 의해 얻어진다.
실시예 8
4-[1-(4-플루오로-페닐)메타노일]-3-히드록시메틸-벤조니트릴.
케톤 2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2[1-(4-플루오로-페닐)-메타노일]-벤질 에스테르(20 g, 0.061 mol)를 신선하게 제조된 Na 메톡시드(나트륨 0.25 g, 메탄올 100 mL중)에 첨가하고, 실온에서 교반하였다(HPLC는 완전한 탈보호를 나타내었다). 그리고나서 메탄올을 감압하에 제거하고, MTBE에 용해시키고, 포화 염화암모늄으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 감압하에 농축하여 표제 화합물의 탈보호된 케톤을 얻었다(14.6 g).
실시예 9
4-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴.
0℃ 에서 무수 THF중의 케톤 4-[1-(4-플루오로-페닐)-메타노일]-3-히드록시메틸-벤조니트릴(15.0 g, 0.046 mol)의 용액에 0℃에서 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 마그네슘 클로라이드(2.2 당량)을 첨가하고, 반응에 이어서 HPLC를 하였다. 0℃에서 1 시간 후, 포화 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 MTBE로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 감압하에 농축하여 오일로서 표제 화합물(16.7 g, (순도 85%))을 얻었다.
Claims (12)
- 화학식 4의 화합물(화학식 4)(상기식에서, R은 C1-6알킬, 아실, C1-6알킬술포닐 또는 아릴술포닐이다)을 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 마그네슘 할라이드, 바람직하게는 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 마그네슘 클로라이드와 반응시켜 시탈로프람(화학식 1)을 얻고 그것을 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로서 단리하는 것을 포함하는 시탈로프람의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 4의 중간체가 화학식 5의 대응하는 화합물:(화학식 5)(상기식에서, R은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 산화에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 화학식 5의 화합물이 화학식 6(화학식 6)의 (4-시아노-2-히드록시메틸페닐)(4-플루오로페닐)메탄올의 히드록시메틸알콜의 보호에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 4의 중간체가 화학식 7의 대응하는 화합물:(화학식 7)(상기식에서, R은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 산화 절단에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 화학식 7의 화합물의 산화 절단이 바람직하게는 MnO4 _(과망간산염), 또는 오존, RuCl3, OsO4에 의해서 실행된 산화에 의해 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 7의 중간체 알켄이 화학식 3의 대응하는 화합물:(화학식 3)(상기식에서, 화학식 3의 화합물은 R-거울상이성질체이다)의 보호 및 탈수에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 5-시아노프탈리드를 4-플루오로페닐마그네슘 할라이드, 바람직하게는 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드와 반응시키고, 이어서 R-X(여기서, R은 제 1 항에서 정의된 바와 같고, X는 이탈기인데, 바람직하게 R-X는 피발로일클로라이드, 3,5-디메톡시벤조일클로라이드, 메틸요오드, 에틸브로마이드, 토실클로라이드, Me2SO4, 또는 MeSO2Cl이다)와 반응시켜서 화학식 4의 케톤 화합물을 제조함으로써 화학식 4의 중간체가 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
- a) 화학식 4의 화합물(화학식 4)(상기식에서, R은 제 1 항에 정의된 바와 같다)을 탈보호하는 단계,b) 결과의 화학식 8의 화합물(화학식 8)을 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 마그네슘 할라이드, 바람직하게는 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 마그네슘 클로라이드와 반응시켜 화학식 3의 라세미 화합물(화학식 3)을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 3의 라세미 화합물의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R은 아실, 바람직하게는 피발로일, 아세틸 또는 선택적으로 치환된 벤조일인 것을 특징으로 하는 방법.
- 화학식 4의 화합물:(화학식 4)(상기식에서, R은 C1-6알킬, 아실, C1-6알킬술포닐 또는 아릴술포닐, 바람직하게는 피발로일, 아세틸 또는 선택적으로 치환된 벤조일이다)
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 시탈로프람을 포함하는 항우울제의 제약학적 조성물.
- 시탈로프람 또는 S-시탈로프람의 제조를 위한 제 10 항의 중간체의 용도.
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