PT1298124E - Método para a preparação de citalopram - Google Patents

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PT1298124E
PT1298124E PT02028326T PT02028326T PT1298124E PT 1298124 E PT1298124 E PT 1298124E PT 02028326 T PT02028326 T PT 02028326T PT 02028326 T PT02028326 T PT 02028326T PT 1298124 E PT1298124 E PT 1298124E
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citalopram
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Hans Petersen
Michael Harold Rock
Peter Ellegaard
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Lundbeck & Co As H
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Description

DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE CITALOPRAM" A presente invenção refere-se a um método para a preparação do bem conhecido fármaco antidepressivo citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-di-hidro-5-isobenzofuranocarbonitrilo.
Antecedentes da Invenção 0 citalopram é um fármaco anti-depressivo bem conhecido que está no mercado há já alguns anos e tem a seguinte estrutura:
É um inibidor de recaptação da serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), selectivo, que actua a nível central tendo, por conseguinte, actividades antidepressivas. A actividade antidepressiva do composto foi descrita em várias publicações, e. g., J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 e A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. 0 composto foi ainda divulgado como 1 exibindo efeitos no tratamento de demência e distúrbios cerebrovasculares, documento EP-A 474580. 0 citalopram foi inicialmente divulgado no documento DE 2657271, correspondendo ao documento US 4136193. Esta publicação de patente descreve a preparação de citalopram por um método e resume um outro método que pode ser utilizado para preparar citalopram.
De acordo com o processo descrito, o 1-(4-fluorofenil)-1,3-di-hidro-5-isobenzofuranocarbonitrilo correspondente é feito reagir com cloreto de 3-(N,N-dimetilamino)propilo na presença de metilsulfinilmetido como agente de condensação. O material de partida foi preparado a partir do derivado 5-bromo correspondente por reacção com cianeto de cobre.
De acordo com o método, que só é apresentado em termos gerais, o citalopram pode ser obtido por fecho do anel do composto:
na presença de um agente de desidratação e subsequente troca do grupo 5-bromo com cianeto de cobre. O material de partida de Fórmula II é obtido a partir de 5-bromoftalida por duas reacções de Grignard sucessivas, i. e., com cloreto de 2 4-fluorofenilmagnésio e cloreto de N,N-dimetilaminopropil- magnésio, respectivamente.
Um novo e surpreendente método, e um intermediário para a preparação de citalopram, foram descritos na Patente US N° 4650884, de acordo com a qual um intermediário da fórmula
é submetido a uma reacção de fecho de anel por desidratação com ácido sulfúrico concentrado de modo a obter citalopram. O intermediário de Fórmula III foi preparado a partir de 5-cianoftalida por duas reacções de Grignard sucessivas, i. e., com halogeneto de 4-fluorofenilmagnésio e halogeneto de N,N-dimetilaminopropilmagnésio, respectivamente.
Outros processos são divulgados no Pedido de patente internacional N° WO 98019511, WO 98019512 e WO 98019513. Os documentos WO 98019512 e WO 98019513 referem-se a métodos em que um 5-amino-, 5-carboxi- ou 5-(sec-aminocarbonil)ftalida é submetido a duas reacções de Grignard sucessivas, fecho de anel e conversão do derivado 1,3-di-hidroisobenzofurano resultante no composto 5-ciano correspondente, i. e., citalopram. O Pedido de patente internacional N° WO 98019511 divulga um processo para o fabrico de citalopram, em que um composto (4-substituído-2-hidroximetilfenil-(4-fluorofenil)metanol é submetido a fecho de 3 anel e o 1-(4-fluorofenil)-1,3-di-hidroisobenzofurano substituído em 5 resultante, convertido no derivado 5-ciano correspondente, o qual é alquilado com um halogeneto de (3-dimetilamino)propilo, de modo a obter citalopram.
Finalmente, os métodos para preparar os enantiómeros individuais de citalopram estão descritos na Patente US N° 4943590, a partir da qual também parece que o fecho de anel do intermediário de Fórmula III pode ser realizado por meio de um éster instável com uma base.
Constatou-se agora, de um modo surpreendente, que o citalopram pode ser fabricado por um processo novo, favorável e seguro, utilizando materiais de partida convenientes.
Sumário da invenção
Em conformidade, a presente invenção refere-se a um novo método para a preparação de citalopram compreendendo a reacção de um composto de Fórmula IV
CN
em que R é alquiloCi-6, acilo, alquilCi_6sulfonilo ou arilsulfonilo com halogeneto de 3-(N,N-dimetilamino)- 4 propilmagnésio, de um modo preferido, cloreto de 3-(N,N-dimetilamino)propilmagnésio para proporcionar citalopram
que é isolado como a base ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona os novos intermediários de Fórmula IV.
Ainda noutro aspecto, a invenção refere-se a métodos para preparar os intermediários de Fórmula IV.
Em ainda outro aspecto da invenção, os compostos de Fórmula IV são utilizados para a preparação do composto racémico de Fórmula III.
5
Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica antidepressiva compreendendo citalopram fabricado pelo processo da invenção.
Pelo processo da invenção, o citalopram é obtido por uma reacção de Grignard, num único passo, a partir dos compostos de Fórmula IV, em que R é alquiloCi-6, acilo, alquilCi-6sulfonilo ou arilsulfonilo
CN
Surpreendentemente, o anel, produto da reacção de Grignard, fecha espontânea e directamente para dar citalopram e, em conformidade, a reacção do composto de Fórmula IV com o reagente de Grignard conduz ao citalopram num só passo.
Além disso, de acordo com a invenção, os compostos de Fórmula IV podem ser preparados por três métodos diferentes.
Um destes métodos inclui a protecção do álcool hidroximetílico de (4-ciano-2-hidroximetilfenil)(4-fluorofenil)metanol de Fórmula VI: 6
F
CN
OH Protecção VI
CN F
OR Oxidação
F
CN
R I O IV seguido de uma oxidação para proporcionar os compostos de Fórmula IV, em que R é alquiloCi-6, acilo, alquilCi-6sulfonilo ou arilsulfonilo. A oxidação dos compostos de Fórmula V pode ser realizada por qualquer agente de oxidação conveniente, de um modo preferido, realizada por Na2W04. 0 material de partida do composto de Fórmula VI pode ser preparado como descrito no Pedido de Patente Internacional N° PCT/DK97/00511.
Outro método para preparar os compostos de Fórmula IV inclui a reacção de 5-cianoftalida com halogeneto de 4-fluorofenilmagnésio, de um modo preferido, brometo de 4-fluorofenilmagnésio seguido pela reacção com R-X, em que R é como definido acima e X é um grupo abandonante, de um modo preferido, R-X é cloreto de pivaloilo, cloreto de 3,5-dimetoxibenzoilo, iodeto de metilo, brometo de etilo, cloreto de tosilo, Me2S04 ou MeS02Cl. 7 A reacção é ilustrada a seguir:
0 material de partida, 5-cianoftalida, pode ser preparado como descrito em Tirouflet, J.; Buli. Soc. Sei. Bretagne 26, 1959, 35.
De acordo com o terceiro método para preparar o composto de Fórmula IV, um dos enantiómeros do composto de Fórmula III, í. e., o enantiómero R, é submetido a protecção e desidratação para dar o composto de Fórmula VII, que é oxidado para dar a cetona de Fórmula IV.
Deste modo, o enantiómero R de Fórmula III pode ser utilizado na preparação de citalopram racémico. A clivagem oxidativa do composto de Fórmula VII é efectuada por oxidação, de um modo preferido, realizada por MnCV (permanganatos), ou ozono, RUCI3, OSO4. 0 citalopram está no mercado como um fármaco antidepressivo na forma do racemato. No entanto, no futuro próximo, o enantiómero S activo de citalopram também irá ser introduzido no mercado. 0 enantiómero S activo de citalopram pode ser preparado a partir do composto de Fórmula III por separação do enantiómero S e do enantiómero R seguido de fecho de anel do enantiómero S como descrito na Patente US N° 4 943590. O enantiómero R do composto de Fórmula III não foi anteriormente utilizado após separação.
Além disso, de acordo com um outro aspecto da invenção, após conversão do enantiómero R de Fórmula III no composto de Fórmula IV, não opticamente activo, o composto racémico de Fórmula III pode ser preparado como ilustrado a seguir:
O composto racémico de Fórmula III pode ser separado nos enantiómeros opticamente activos pelo processo descrito na Patente US N° 4943590 obtendo, assim, o enantiómero S do composto de Fórmula III, que é utilizado na preparação de S-citalopram. O enantiómero R do composto de Fórmula III pode ser reciclado uma vez mais no ciclo de processo descrito acima.
Deste modo, o enantiómero R de Fórmula III pode ser convertido no S-citalopram. 9
Outras condições reaccionais, solventes, etc. para as reacções descritas acima são condições correntes para as referidas reacções e podem ser facilmente determinadas por um perito na técnica.
Ao longo da descrição e reivindicações, o termo alquiloCi-6 refere-se a um grupo alquilo ramificado ou não ramificado tendo desde um até seis átomos de carbono inclusive, tais como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2,2-dimetil-l-etilo e 2-metil-l-propilo. 0 termo arilo refere-se a um grupo carbociclico aromático, mono- ou biciclico, tais como fenilo e naftilo, em particular, fenilo ou fenilo substituído no anel. 0 termo heteroarilo refere-se a um grupo heterocíclico aromático, mono- ou biciclico, tais como indolilo, tienilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, piridilo e furanilo, em particular, pirimidilo, indolilo e tienilo. 0 acilo é utilizado no sentido de alquilCi_6- ou aril- ou heteroarilcarbonilo, em que alquiloCi-6 e arilo e heteroarilo são como definidos acima.
Halogéneo significa cloro, bromo ou iodo.
De um modo preferido, grupo abandonante significa halogeneto ou sulfonato. 10
Numa forma de realização preferida da invenção, R é acilo, de um modo preferido, pivaloílo, acetilo ou benzoílo opcionalmente substituído.
Exemplos A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos.
Exemplo 1 Éster 5-ciano-2-[1- (4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-metil]-benzílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico.
Foi adicionado cloreto de pivaloílo (4,2 g, 0,39 mol) a uma solução agitada de (4-ciano-2-hidroximetilfenil) (4-fluorofenil)metanol (9,2 g, 0,037 mol) e trietilamina (4,0 g, 0,04 mol). Após agitação durante 60 minutos, a mistura reaccional foi vertida em gelo, extraída com éter dietílico (2 x 75 mL), seca (MgSCH) e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo incolor (12,0 g) . O composto foi purificado por cromatografia (eluente hexano/acetato de etilo 1:9 para dar o composto em epígrafe (8,2 g, 70%). RMN de 2Η (DMSO-Ds) : 1,1 (s, 9H) , 5,15 (m, 2H) , 6 (bs, 1H) , 6,25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 3H). 11
Exemplo 2 Éster 5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoíl]-benzílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico.
Foi adicionada, a uma solução agitada de éster 5-ciano-2- [1- (4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-metil]-benzilico do ácido 2,2-dimetil-propiónico (8,0 g, 0,025 mol) em acetato de etilo (20 mL) , solução de peróxido de hidrogénio a 30% em p (10 g, 0,079 mol), Na2W04.2H20 (0,15 g, 0,0005 mol) e (n-Octil)3NCH3.HSO4 (0,23 g, 0,0005 mol). A mistura foi então aquecida ao refluxo, durante 4 h, deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e vertida em HC1 diluído, extraída com éter dietílico (2 x 50 mL) , seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto cetona em epígrafe (7,8 g, 97,5%).
Exemplo 3 Éster 5-ciano-2-[4-dimetilamino-l - (4-fluoro-fenil)-but-1-enil]-benzílico do ácido acético, e o seu sal de oxalato. Método 3A. Foi adicionado a 20 °C, gota a gota,
anidrido acético (103 g, 1 mol) a uma solução agitada de 4-[4-dimetilamino-l-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo (72 g, 0,21 mol) em acetonitrilo (438 g) . Após a adição estar completa, foi adicionado, gota a gota, cloreto de trimetilsililo (5,5 g, 0,05 mol) (resultando numa reacção exotérmica, a temperatura subiu de 20 até 28 °C) e agitada durante a noite. Em seguida, foi adicionado H2S04 concentrado (14,5 g, 0,14 mol) à mistura reaccional e a mistura reaccional foi então aquecida a 50 °C durante 30 minutos (HPLC 12 indicou o término da reacção) . Após arrefecimento, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e neutralizada com solução de amónia aquosa (23%) e extraída com tolueno (2 vezes) . A fase orgânica foi seca (MgSCM e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo laranja claro (69,5 g, 85%).
Caracterizado como o sal de oxalato. Foi adicionada uma solução quente de ácido oxálico (1 g, 0,0177 mol) em metanol (50 mL) a uma solução agitada do composto alceno em epígrafe (6,63 g, 0,0173 mol) em metanol (50 mL). Após arrefecimento, os cristais foram isolados por filtração (7,4 g) e lavados com metanol frio (10 mL) . P.f. 168 °C RMN de ΧΗ (DMSO -d6) : 1,9 (s, 3H), 2,2 (m, 2H) , 2,62 (s, 6H) , 3,1 (t, J = 6,2 Hz, - 2H), 4,8 (s, 2H) , 6,35 (t, J = 7 Hz, 1H) 7,1- 7,25 (m, 4H) , 7, 42 (d, J = 7 Hz , 1H) , 7,9· -8 (m, 2H) . RMN de 13C (DMSO- -D6) : 20,35 , 24 ,98, 42,: LO LO LO 62,51, 111 ,17, 115, 25, 115,59, 118 ,51, 124,85 i, 128,0, 128, 18, 131,32, 132 ,43, 132, 73, 135,65, 135, 99, 138 ,68, 142 ,9, 1 64,72 , 169, 96.
Anal. Calcd para C24H25N2O6F C, 63,14; H, 5,53; N, 6,14. Encontrada, C, 63,1; H, 5,58; N, 6,12 Éster 5-ciano-2-[4-dimetilamino-l-(4-fluoro-fenil) -but-1-enil]-benzílico do ácido acético Método 3B. Foi adicionado a 20 °C, gota a gota, anidrido acético (1112 g, 10,8 mol) a uma solução agitada de 4-[4-Dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3- 13 hidroximetil-benzonitrilo (1000 g, 2,9 mol) em acetonitrilo (1000 g) (resultando numa reacção exotérmica, a temperatura subiu de 20 até 50 °C) e agitada durante 2 h. Foi adicionado H2SO4 concentrado (300 g, 3 mol) à mistura reaccional, e a mistura reaccional foi então aquecida a 50 °C durante 3 h (HPLC indicou o término da reacção) . Após arrefecimento, a mistura reaccional foi neutralizada com solução aquosa de amónia (25%) e extraída com tolueno (2 vezes) . A fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo laranja claro (1023 g, 92%) .
Exemplo 4 Éster 5-ciano-2-[4-dimetilamino-l-(4-fluoro-fenil)-but-1-enil]-benzílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico, e o seu sal de oxalato. Método 4A. Foi adicionada, a 20 °C, uma solução de cloreto de pivaloílo (26,0 g, 0,215 mol) a uma solução agitada de 4-[4-Dimetilamino-l-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo (72 g, 0,21 mol) e trietilamina (25,0 g, 0,247 mol) em acetonitrilo (438 g) . Após 60 minutos, foi adicionado, gota a gota, H2S04 concentrado (40 mL) e a mistura reaccional foi aquecida a 70 °C durante 180 min. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, neutralizada com amónia aquosa (25%) e extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (82 g, 96%).
Caracterizado como o sal de oxalato. (acetona) Pf 188 °C. 14 RMN de 1H (DMSO-D6) : 1, 07 (s, 9H) , 2 ,2 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 4,725 (d f J = 12 Hz, 1H) , 4,85 (d, J = = 12 Hz, 1H) , 6, 3 (t r J = 6, 3 hz, ih; 1 7,1-7,3 (m, 4H), 7, , 42 (d, J = 7 Hz, 1H) , , 7,9- -8 (m, 2H) • RMN de 13C (DMSO-D6): 25,1, 26 ,71, 42 ,3, 55, 67 , 62,55 , 111,21, 115, 3, 115 ,64 , 128,17 , 131 ,33, 132, 28 , 136,13, 138,58 , 142,76, 164, 4 Anal Calcd para C27H31N2O 6F: c, 65 ,04; H r 6,28; N, 5,62.
Encontrada, C, 64,86; H, 6,63; N, 5,6 Éster 5-ciano-2-[4-dimetilamino-l - (4-fluoro-fenil)-but-1-enil]-benzílico do ácido 2,2-dimetil-propíónico, e o sal cloridrato. Método 4B. Foi adicionada, a 0 °C, uma solução de cloreto de pivaloilo (30,1 g, 0,25 mol) a uma solução agitada de 4-[4-Dimetilamino-l-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil] -3-hidroximetil-benzonitrilo (85,5 g, 0,21 mol) em acetonitrilo (290 mL) . A mistura reaccional foi agitada por mais 60 minutos antes de se adicionar H2SO4 concentrado (32,5 g, 0,33 mol). Após a adição estar completa, a reacção foi aquecida a 70 °C durante 180 minutos. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e o acetonitrilo (220 mL) foi removido sob pressão reduzida antes de neutralização com amónia aquosa (23%) e extracção com éter dietílico. A fase orgânica foi seca (MgSO,}) e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo rosa do composto em epígrafe (102,1 g) . 15
Foi adicionada, a uma solução agitada de HC1 anidro em metanol (200 mL) , uma solução do composto alceno II em epígrafe (50,0 g, 0,11 mol), em metanol. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, o solvente foi removido sob pressão reduzida, foi adicionado éter dietílico e o sólido branco resultante foi filtrado e lavado com éter dietílico para dar o sal de HC1 (48,1 g). Pf = 165 °C. Éster 5-ciano-2-[4-dimetilamino-l- (4-fluoro-fenil)-but-l-enil]-benzílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico, hidrogenossulfato. Método 4C. Foi adicionada, a 0 °C, uma solução de cloreto de pivaloílo (29 g, 0,24 mol) a uma solução agitada de 4- [4-Dimetilamino-l- (4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil] -3-hidroximetil-benzonitrilo (85,5 g, 0,21 mol) em acetonitrilo (290 mL) . A mistura reaccional foi agitada por mais 60 minutos antes de se adicionar H2SO4 concentrado (32,5 g, 0,33 mol). Após a adição estar completa, a reacção foi aquecida a 70 °C durante 180 minutos. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e o acetonitrilo removido sob pressão reduzida, foi adicionado tolueno (200 mL) e removido sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo rosa claro. (112,4 g). 16 Éster 5-ciano-2-[4-dimetilamino-l - (4-fluoro-fenil)-but-1-enil]-benzílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico, cloridrato. Método 4D. Foi adicionado, gota a gota, à temperatura ambiente, cloreto de pivaloilo (7,6 g, 0,63 mol) a uma solução agitada de 4-[4-Dimetilamino-l-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo (21,35 g, 0,052 mol) em acetonitrilo (21,35 g). Após a adição estar completa, foi adicionada uma solução de cloreto de metanossulfonilo (6,1 g, 0,053 mol) em CH2C12 (50 mL) , seguido da adição de trietilamina (10,6 g, 0,105 mol). A mistura reaccional foi agitada por mais 30 minutos, vertida em água, extraída com CH2C12, a fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o óleo resultante foi dissolvido em etanol anidro/HCl, concentrado sob pressão reduzida e tratado com éter dietílico, filtrado para dar o sal HC1 do alceno (22,6 g, 98%).
Exemplo 5 Éster 5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico. Método 5A. Foi adicionada uma solução de NaMn04 em H20 (40% vv) (3,7 mol) a uma solução agitada do sal HC1 do alceno éster 5-ciano-2-[4-dimetilamino-l-(4-fluoro-fenil)-but-l-enil]-benzílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico (165 g, 0,337 mol) em H20 (1100 mL) , a uma velocidade tal que a temperatura reaccional foi mantida entre 45-50 °C. Após a adição estar completa, deixou-se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado sólido foi lavado com água fria (3 X 150 mL) e o resíduo sólido foi agitado em acetona (2000 mL) 17 e filtrado, a evaporação deu a cetona em bruto que foi purificada por filtração através de uma camada de sílica (eluente hexano:acetato de etilo 8:2) para dar a cetona em epígrafe como um composto puro 82 g, (75%). PF = 81 °C. RMN de 3H (DMSO-D6) : 0,9 (s, 9H) , 5,1 (s, 2H) , 7,35-7,5 (m, 3H) , 7,65 (d, J= 1 Hz, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H) , 8,1 (s, 1H) 116,0, 116,36, 133,34, 135,98, RMN de 13C (DMS0-D6) : 26, 5, 63, 01, 113,183, 118,02, 129,35, 132,19, 132,58, 133,03, 133,18, 141,7, 163,62, 167,65, 176,87, 193,94
Anal. Calcd para C2oHi8N03F: C, 70,79; H, 5,35; N, 4,13. Encontrada, C, 70,49; H, 5,30; N, 4,07
Ester 5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzilico do ácido 2,2-dimetil-propiónico. Método 5B. Fez-se borbulhar ozono em 02 através de uma solução agitada do alceno éster 5-ciano-2-[4-dimetilamino-l-(4-fluoro-fenil)-but-l-enil]-benzilico do ácido 2,2-dimetil-propiónico (38,0 g, 0,093 mol) em H20 (1300 mL) e HC1 concentrado (70 mL), com a reacção seguida por HPLC. Durante a reacção, formou-se um precipitado branco e, no fim da reacção, o sólido branco foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para dar a cetona em epígrafe protegida como um composto puro (22,5 g, 72%). 18 Éster 5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico. Método 5C. Foi adicionado NaI04 (30 g, 0,14 mol) e RuC13, hidrato (0,35 g) a uma suspensão do alceno éster 5-ciano-2-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-but-l-enil]-benzílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico, H2S04 (11,0 g, 0, 022 mol) em água (250 mL) e acetato de etilo (100 mL) . A suspensão foi vigorosamente agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada através de uma camada de sílica. A fase orgânica foi separada e lavada com água (50 mL) . A evaporação do solvente in vácuo deu o composto em epígrafe como um óleo que cristalizou em repouso. Rendimento: 7,4 g (99%) .
Exemplo 6 Éster 5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzílico do ácido 2, 2-dimetil-propiónico.
Foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão de 5-cianoftalida (15,9 g, 0,1 mol) em THF seco (150 mL) , uma solução de brometo de 4-fluorofenilmagnésio, preparada a partir de 4-fluorobromobenzeno (19,2 g, 0,11 mol) e aparas de magnésio (3,2 g, 0,13 mol) em THF seco (100 mL) . A temperatura foi mantida abaixo de 5 °C. Após a adição estar completa, a mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.
Foi adicionado cloreto de pivaloílo (13,3 g, 0,11 mol) à mistura reaccional e a temperatura foi aumentada para 60 °C durante 19 2 horas. A solução resultante foi adicionada a uma solução saturada de NH4C1 (100 mL, aq) e gelo (50 g). Foi adicionado éter dietílico (100 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com NaOH a 0,1 N (2 x 100 mL) e água (100 mL) e a fase orgânica foi seca com MgS04 (20 g) . A evaporação dos solventes deu o composto em epígrafe em bruto (29,8 g, 88%) como um óleo gue foi considerado suficientemente puro para reacção posterior.
Uma amostra pura é obtida por cristalização a partir de EtOAc/n-Heptano (1:9). 0 composto em epígrafe é obtido como cristais de cor branco sujo.
Exemplo 7 1- (3-Dimetilamino-propil) -1- (4-fluoro-fenil) -1,3-di-hidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo, e o seu sal de oxalato.
Foi adicionada, a 0 °C, uma solução de cloreto de 3-(Ν,Ν-dimetilamino)propilmagnésio (2,2 equivalentes) a uma solução de éster 5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico (28,5 g, 0,084 mol) em THF anidro (150 mL) e a reacção seguida por HPLC. Após 1 hora a 0 °C, foi adicionado cloreto de amónio saturado e a mistura foi extraída com acetato de etilo, seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo. (28,0 g, (pureza 87% por HPLC)). O sal de oxalato é obtido por cristalização a partir de acetona. 20
Exemplo 8 4-[1-(4-Fluoro-fenil)-metanoil]-3-hidroximetil-benzonitrilo A cetona éster 5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico (20 g, 0,061 mol) foi adicionada a metóxido de Na, recentemente preparado (Sódio 0,25 g, em Metanol 100 mL) e agitada à temperatura ambiente (HPLC indicou desprotecção completa) . Em seguida, o metanol foi removido sob pressão reduzida, dissolvido em MTBE, lavado com cloreto de amónio saturado e seco (MgSCA) , e concentrado sob pressão reduzida para dar a cetona desprotegida do composto em epígrafe (14,6 g).
Exemplo 9 4-[4-Dimetilamino-1 -(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butíl]-3- hidroximetil-benzonitrilo
Foi adicionada, a 0 °C, uma solução de cloreto de 3-(N,N-dimetilamino)propilmagnésio (2,2 equivalentes) a uma solução da cetona 4-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-3-hidroximetil-benzonitrilo (15,0 g, 0,046 mol) em THF anidro e a reacção seguida por HPLC. Após 1 hora a 0 °C, foi adicionado cloreto amónio saturado e a mistura foi extraída com MTBE, seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo. (16,7 g (pureza 85%)).
Lisboa, 22 de Maio de 2007 21

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula IV: CN
    em que R é alquiloCi-6, acilo, alquilCi-6Sulfonilo ou arilsulfonilo, de um modo preferido, pivaloílo, acetilo ou benzoílo opcionalmente substituído.
  2. 2. Método para a preparação de escitalopram a partir do composto da reivindicação 1, compreendendo os passos de a) desproteger um composto de Fórmula IV CN
    em que R é como definido na Reivindicação 1 1 b) reagir o composto resultante de Fórmula VIII CN
    com halogeneto de 3-(N,N-dimetilamino)-propilmagnésio, de um modo preferido, cloreto de 3-(N,N-dimetilamino)propilmagnésio para preparar o composto racémico de Fórmula III CN
    seguido por c) separação do enantiómero R e S do composto de fórmula III, d) fecho de anel do enantiómero S do composto de fórmula III e isolamento de escitalopram ou de um seu sal. 2
  3. 3. Método da reivindicação 2, em que o enantiómero R do composto de fórmula III, obtido no passo c) , é convertido no composto de fórmula IV por: e) protecção do enantiómero R do composto de fórmula III seguido de desidratação para formar um composto de fórmula CN
    f) clivagem oxidativa do composto de fórmula VII para formar um composto de fórmula IV; e, a seguir, de um modo opcional, repetição dos passos a) a f) enquanto for desejado.
    4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que a clivagem oxidativa do composto de fórmula VII é efectuada por oxidação realizada por ΜηΟΓ (permanganatos), ozono, RUCI3 OU OSO4.
    5. Método para a preparação de citalopram a partir do composto da reivindicação 1 compreendendo os passos de a) desproteger um composto de Fórmula IV 3 CN
    em que R é como definido na Reivindicação 1 b) reagir o composto resultante de Fórmula VIII
    com halogeneto de 3-(N,N-dimetilamino)propilmagnésio, de um modo preferido, cloreto de 3-(N,N-dimetilamino)propilmagnésio para preparar o composto racémico de Fórmula III CN
  4. 4 seguido por fecho de anel do composto racémico de fórmula III e isolamento de citalopram racémico ou de um seu sal. que R é benzilo Método de qualquer uma das Reivindicações 1-5, em acilo, de um modo preferido, pivaloilo, acetilo ou opcionalmente substituído. Lisboa, 22 de Maio de 2007
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