PL209617B1 - Nowy związek i jego zastosowanie do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramu - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy nowego związku o wzorze IV i jego zastosowania do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramu.

Citalopram jest dobrze znanym lekiem przeciwdepresyjnym, obecnym od kilku lat na rynku, i ma następującą strukturę:

Jest to selektywny, działający ośrodkowo inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (5-hydroksytryptaminy, 5-HT), posiadający działanie przeciwdepresyjne. Aktywność przeciwdepresyjną citalopramu opisano w szeregu publikacji, na przykład J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 i A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Ponadto w zgłoszeniu europejskim EP-A-474580 ujawniono, że citalopram wykazuje skuteczność w leczeniu demencji i zaburzeń naczyń mózgowych.

Citalopram po raz pierwszy ujawniono w niemieckim opisie patentowym DE 2,657,271 odpowiadającym patentowi Stanów Zjednoczonych nr 4,136,193. W publikacji tego patentu opisano sposób wytwarzania citalopramu jedną metodą i wskazano kolejny sposób, który może być zastosowany do wytwarzania citalopramu.

Zgodnie z opisanym sposobem, odpowiadający 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitryl poddaje się reakcji z chlorkiem 3-(N,N-dimetyloamino)propylu w obecności metylosulfinylometydu jako czynnika kondensującego. Związek wyjściowy otrzymuje się z odpowiadającej pochodnej 5-bromowej w wyniku reakcji z cyjankiem miedziawym.

Zgodnie z drugą metodą, przedstawioną jedynie w ogólnym zarysie, citalopram można otrzymać ze związku:

PL 209 617 B1 poprzez zamknięcie pierścienia w obecności czynnika odwadniającego, a następnie wymianę grupy

5-bromowej na cyjanową za pomocą cyjanku miedziawego. Związek wyjściowy o wzorze II otrzymuje się z 5-bromoftalidu w wyniku dwu kolejnych reakcji Grignarda, odpowiednio z chlorkiem 4-fluorofenylomagnezowym i chlorkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezowym.

Nowy i zaskakujący sposób oraz związek pośredni do wytwarzania citalopramu opisano w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,650,884, zgodnie z którym związek pośredni o wzorze

poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia poprzez odwodnienie za pomocą mocnego kwasu siarkowego, uzyskując citalopram. Związek pośredni o wzorze III otrzymuje się z 5-cyjanoftalidu w wyniku dwóch kolejnych reakcji Grignarda, odpowiednio z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym i halogenkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezowym.

Kolejne sposoby ujawniono w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO98/019511, WO98/019512 i WO98/019513. Zgłoszenia WO98/019512 i WO98/019513 dotyczą sposobów, w których 5-amino-, 5-karboksy- lub 5-(II-rz. aminokarbonylo)ftalid poddaje się dwóm następującym kolejno reakcjom Grignarda, zamknięciu pierścienia i przekształceniu otrzymanej pochodnej 1,3-dihydroizobenzofuranu w odpowiednią pochodną 5-cyjanową, czyli citalopram. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO98/019511 ujawnia sposób wytwarzania citalopramu, w którym (4-podstawiony-2-hydroksymetylofenylo-(4-fluorofenylo)metanol poddaje się zamknięciu pierścienia, a otrzymany 5-podstawiony 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran przekształca się w odpowiadającą pochodną 5-cyjanową i alkiluje halogenkiem (3-dimetyloamino)propylu w celu uzyskania citalopramu.

Wreszcie, sposoby wytwarzania pojedynczych enancjomerów citalopramu ujawniono w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,943,590, z którego wynika ponadto, że zamknięcia pierścienia w związku pośrednim o wzorze III można dokonać poprzez nietrwały ester za pomocą zasady.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że można otrzymać citalopram korzystnym i bezpiecznym sposobem, stosując nowy związek według wynalazku o wzorze IV.

Przedmiot wynalazku stanowi nowy związek o wzorze IV

w którym R oznacza grupę acylową, korzystnie acetylową, 2,2-dimetylopropionylową lub ewentualnie podstawioną benzoilową.

W następnym aspekcie przedmiot wynalazku stanowi zastosowanie nowego związku o wzorze IV do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramu.

Citalopram wytwarza się w jednoetapowej reakcji Grignarda ze związków o wzorze IV, w którym

R oznacza grupę acylową, korzystnie acetylową, 2,2-dimetylopropionylową lub ewentualnie podstawioną benzoilową.

PL 209 617 B1

Nieoczekiwanie, w produkcie reakcji Grignarda następuje spontaniczne zamknięcie pierścienia bezpośrednio do citalopramu, zgodnie z czym reakcja związku o wzorze IV z reagentem Grignarda prowadzi do citalopramu w jednym etapie.

Ponadto, związki o wzorze IV można wytwarzać trzema różnymi sposobami.

Pierwszy z tych sposobów polega na zabezpieczeniu hydroksymetylowej grupy alkoholowej z (4-cyjano-2-hydroksymetylofenylo)(4-fluorofenylo)metanolu o wzorze VI:

a nastę pnie utlenienie z wytworzeniem zwią zku o wzorze IV, w którym R oznacza acylową grupę zabezpieczającą.

Utlenianie związków o wzorze V można przeprowadzić dowolnym dogodnym środkiem utleniającym, korzystnie Na2WO4.

Wyjściowy związek o wzorze VI można wytworzyć w sposób opisany w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/DK97/00511.

Drugi sposób wytwarzania związków o wzorze IV polega na reakcji 5-cyjanoftalidu z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym, korzystnie bromkiem 4-fluorofenylomagnezowym, następnie reakcji z R-X, w którym R ma znaczenie określone powyżej, a X oznacza grupę odchodzącą, korzystnie R-X oznacza chlorek 2,2-dimetylopropionylu lub chlorek 3,5-dimetoksybenzoilu.

Reakcja jest zilustrowana poniżej.

Związek wyjściowy, 5-cyjanoftalid, można wytworzyć w sposób opisany przez Tirouflet, J., Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35.

PL 209 617 B1

Zgodnie z trzecim sposobem wytwarzania związku o wzorze IV, jeden z enancjomerów związku o wzorze III, to jest enancjomer R, poddaje się zabezpieczeniu i odwodnieniu z wytworzeniem związku o wzorze VII, który utlenia się z wytworzeniem ketonu o wzorze IV.

W ten sposób enancjomer R związku o wzorze III można zastosować do wytwarzania racemicznego citalopramu.

Korzystnie utleniające rozszczepienie związku o wzorze VII przeprowadza się przez utlenianie, korzystnie MnO4^- (nadmanganiany) lub ozonem, RuCl3, OsO4.

Citalopram występuje na rynku jako lek antydepresyjny w formie racematu. Jednakże, w najbliższej przyszłości na rynek ma być wprowadzony enancjomer S citalopramu.

Czynny enancjomer S citalopramu można wytworzyć ze związku o wzorze III przez rozdział enancjomerów R i S, a następnie zamknięcie pierścienia enancjomeru, jak opisano w opisie patentowym USA nr US 4943590. Poprzednio po separacji enancjomeru R związku o wzorze III nie wykorzystywano.

Następnie, po konwersji enancjomeru R o wzorze III do nieczynnego optycznie związku o wzorze IV, racemiczny związek o wzorze III można wytworzyć w sposób zilustrowany poniżej:

Racemiczny związek o wzorze III można rozdzielić na enancjomery optycznie czynne sposobem opisanym w opisie patentowym USA nr 4943590, otrzymując w ten sposób enancjomer S związku o wzorze III, który stosuje się do wytwarzania S-citalopramu. Enancjomer R związku o wzorze III można zawracać ponownie do cyklu procesu opisanego powyżej.

W ten sposób enancjomer R związku o wzorze III moż na przekształcić w S-citalopram.

Pozostałe warunki reakcji, rozpuszczalniki, etc., dla reakcji opisanych powyżej są typowymi warunkami takich reakcji i mogą być łatwo ustalone przez znawcę.

Związek o wzorze I można stosować w postaci wolnej zasady lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem. Jako sole addycyjne można stosować sole utworzone z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Przykłady odpowiednich soli organicznych stanowią sole kwasu maleinowego, fumarowego, benzoesowego, askorbinowego, bursztynowego, szczawiowego, bis-metylenosalicylowego, metanosulfonowego, etanodisulfonowego, octowego, propionowego, winowego, salicylowego, cytrynowego, glukonowego, mlekowego, malonowego, migdałowego, cynamonowego, cytrakonowego, asparaginowego, stearynowego, palmitynowego, itakonowego, glikolowego, p-aminobenzoesowego, glutaminowego, benzenosulfonowego i teofilinooctowego, jak również 8-halogenoteofilinowego, na przykład 8-bromoteofilinowego. Przykłady odpowiednich soli kwasów nieorganicznych stanowią sole utworzone z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, sulfaminowym, fosforowym i azotowym.

Sole addycyjne związków można otrzymać metodami znanymi z techniki. Zasadę poddaje się reakcji z obliczoną ilością kwasu w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak aceton lub

PL 209 617 B1 etanol, a następnie wyodrębnia się sól przez zatężanie i oziębianie, albo też poddaje się reakcji z nadmiarem kwasu w rozpuszczalniku nie mieszają cym się z wodą , takim jak eter etylowy, octan etylu lub dichlorometan, otrzymując samorzutnie wytrącającą się sól.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady.

P r z y k ł a d 1

Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksymetylo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego

Do mieszanego roztworu (4-cyjano-2-hydroksymetylofenylo)(4-fluorofenylo)metanolu (9,2 g, 0,037 moli) i trietyloaminy (4,0 g, 0,04 moli) dodano chlorek 2,2-dimetylopropionylu (4,2 g, 0,39 moli). Mieszano przez 60 minut, po czym wylano mieszaninę reakcyjną do lodu, ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 75 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując bezbarwny olej (12,0 g). Związek oczyszczono przez chromatografię (eluent heksan/octan etylu 1:9), otrzymując związek tytułowy (8,2 g, 70%).

¹H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,1 (s, 9H), 5,15 (m, 2H), 6 (bs, 1H), 6,25 (d, J=6Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 3H).

P r z y k ł a d 2

Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego

Do mieszanego roztworu estru 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksymetylo]benzylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego (8,0 g, 0,025 moli) w octanie etylu (20 ml) dodano 30% wag. roztwór nadtlenku wodoru (10 g, 0,079 moli), Na2WO4.2H2O (0,15 g, 0,0005 moli) i (n-oktyl)3NCH3.HSO4 (0,23 g, 0,0005 moli). Mieszaninę następnie ogrzewano we wrzeniu przez 4 godziny, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i wylano do rozcieńczonego HCl, ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 50 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek ketonowy (7,8 g, 97,5%).

P r z y k ł a d 3

Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu octowego i jego szczawian

Metoda 3A. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (72 g, 0,21 moli) w acetonitrylu (438 g) w temperaturze 20°C wkroplono bezwodnik octowy (103 g, 1 mol). Po zakończeniu dodawania wkroplono chlorek trimetylosililu (5,5 g, 0,05 moli) (co spowodowało wzrost temperatury wywołany reakcją egzotermiczną z 20 do 28°C) i mieszano do następnego dnia. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano stężony H2SO4 (14,5 g, 0,14 moli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C przez 30 minut (HPLC wskazała zakończenie reakcji). Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i zobojętniono wodnym roztworem amoniaku (23%) i ekstrahowano toluenem (2 razy). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy jako jasno pomarańczowy olej (69,5 g, 85%).

Scharakteryzowano jako sól szczawianową. Do mieszanego roztworu tytułowego związku alkenowego (6,63 g, 0,0173 moli) w metanolu (50 ml) dodano ciepły roztwór kwasu szczawiowego (1 g, 0,0177 moli) w metanolu (50 ml). Po ochłodzeniu wyodrębniono kryształy przez filtrację (7,4 g) i przemyto zimnym metanolem (10 ml). T.t. 168°C.

¹H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,9 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 3,1 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,35 (t, J=7Hz, 1H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,42 (d, J=7Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H).

¹³C-NMR (DMSO-D6) δ: 20,35, 24,98, 42,16, 55,54, 62,51, 111,17, 115,25, 115,59, 118,51, 124,85, 128,0, 128,18, 131,32, 132,43, 132,73, 135,65, 135,99, 138,68, 142,9, 164,72, 169,96.

Analiza. Obliczono dla C24H25N2O6F: C, 63,14; H, 5,53; N, 6,14.

Znaleziono: C, 63,1; H, 5,58; N, 6,12.

Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu octowego

Metoda 3B. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (1000 g, 2,9 moli) w acetonitrylu (1000 g) w temperaturze 20°C wkroplono bezwodnik octowy (1112 g, 10,8 moli) (co spowodowało wzrost temperatury wywołany reakcją egzotermiczną z 20 do 50°C) i mieszano przez 2 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano stężony H2SO4 (300 g, 3 mole) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C przez 3 godziny (HPLC wskazał a zakończenie reakcji). Po ochł odzeniu mieszaninę reakcyjną zoboję tniono wodnym roztworem amoniaku (25%) i ekstrahowano toluenem (2 razy). Fazę organiczną wysuszono

PL 209 617 B1 (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy jako jasno pomarańczowy olej (1023 g, 92%).

P r z y k ł a d 4

Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego i jego szczawian

Metoda 4A. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (72 g, 0,21 moli) i trietyloaminy (25,0 g, 0,247 moli) w acetonitrylu (438 g) w temperaturze 20°C dodano roztwór chlorku 2,2-dimetylopropionylu (26,0 g, 0,215 moli). Po 60 minutach wkroplono stężony H2SO4 (40 ml) i ogrzewano mieszaninę reakcyjną w temperaturze 70°C przez 180 minut. Pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ochłodzenia do temperatury pokojowej, zobojętniono wodnym roztworem amoniaku (25%) i ekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy w postaci ż ó ł tego oleju (82 g, 96%).

Scharakteryzowano jak sól szczawianową (aceton). T.t. 188°C.

¹H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,07 (s, 9H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,05 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,725 (d, J=12Hz, 1H), 4,85 (d, J=12Hz, 1H), 6,3 (t, J=6,3Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,42 (d, J=7Hz, 1H), 7,98 (m, 2H).

¹³C-NMR (DMSO-D6) δ: 25,1, 26,71, 42,3, 55,67, 62,55, 111,21, 115,3, 115,64, 128,17, 131,33, 132,28, 136,13, 138,58, 142,76, 164,4.

Analiza. Obliczono dla C27H31N2O6F: C, 65,04; H, 6,28; N, 5,62.

Znaleziono: C, 64,86; H, 6,63; N, 5,6.

Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego i jego chlorowodorek

Metoda 4B. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (85,5 g, 0,21 moli) w acetonitrylu (290 ml) w temperaturze 0°C dodano roztwór chlorku 2,2-dimetylopropionylu (30,1 g, 0,25 moli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 60 minut, po czym wkroplono stężony H2SO4 (32,5 g, 0,33 moli) i ogrzewano w temperaturze 70°C przez 180 minut. Pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ochłodzenia do temperatury pokojowej, usunięto acetonitryl (220 ml) pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym zobojętniono wodnym roztworem amoniaku (23%) i ekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy w postaci różowego oleju (102,1 g).

Roztwór tytułowego związku alkenowego II (50,0 g, 0,11 moli) w metanolu dodano do mieszanego roztworu bezwodnego HCl w metanolu (200 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano eter dietylowy i uzyskany biały osad odfiltrowano i przemyto eterem dietylowym, otrzymując sól HCl (48,1 g). T.t. = 165°C.

Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego i jego kwaśny siarczan

Metoda 4C. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (85,5 g, 0,21 moli) w acetonitrylu (290 ml) w temperaturze 0°C wkroplono chlorek 2,2-dimetylopropionylu (29 g, 0,24 moli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 60 minut, po czym wkroplono stężony H2SO4 (32,5 g, 0,33 moli). Po zakończeniu dodawania ogrzewano mieszaninę reakcyjną w temperaturze 70°C przez 180 minut. Pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ochłodzenia do temperatury pokojowej, usunięto acetonitryl pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano toluen (200 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy w postaci jasnoróżowego oleju (112,4 g)

Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego i jego chlorowodorek

Metoda 4D. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (21,35 g, 0,052 moli) w acetonitrylu (21,35 g) w temperaturze pokojowej wkroplono chlorek 2,2-dimetylopropionylu (7,6 g, 0,63 moli). Po zakończeniu dodawania dodano roztwór chlorku metanosulfonylu (6,1 g, 0,053 moli) w CH2CI2 (50 ml), następnie trietyloaminę (10,6 g, 0,105 moli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 30 minut, wylano do wody, ekstrahowano CH2Cl2, fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej rozpuszczono w mieszaninie bezwodny etanol/HCl, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i zadano eterem dietylowym, po czym odfiltrowano, otrzymując sól HCl alkenu (22,6 g, 98%).

PL 209 617 B1

P r z y k ł a d 5

Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego

Metoda 5A. Do mieszanego roztworu soli HCl alkenu estru 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego (165 g, 0,337 moli) w H2O (1100 ml) dodano roztworu NaMnO4 w H2O (40% v/v) (3,7 moli) z taką szybkością, aby temperatura reakcji utrzymywała się w zakresie 45-50°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i odsączono. Stały filtrat przemyto zimną wodą (3 x 150 ml), i stałą pozostałość mieszano w acetonie (2000 ml) i odsączono, następnie odparowano, otrzymując surowy keton, który oczyszczono przez filtrację przez silikażel (eluent: heksan/octan etylu 8:2), otrzymując tytułowy keton jako czysty związek (82 g, 75%). T.t. = 81°C.

¹H-NMR (DMSO-D6) δ: 0,9 (s, 9H), 5,1 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,65 (d, J=7Hz, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (s, 1H).

¹³C-NMR (DMSO-D6) δ: 26,5, 63,01, 113,183, 116,0, 116,36, 118,02, 129,35, 132,19, 132,58, 133,03, 133,18, 133,34, 135,98, 141,7, 163,62, 167,65, 176,87, 193,94.

Analiza. Obliczono dla C20H18NO3F: C, 70,79; H, 5,35; N, 4,13.

Znaleziono: C, 70,49; H, 5,30; N, 4,07.

Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego

Metoda 5B. Przez mieszany roztwór alkenu estru 5-cyjano-2-[4-dimeryloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego (38,0 g, 0,093 moli) w H2O (1300 ml) i stężonym HCl (70 ml) przepuszczano gazowy ozon w O2, obserwując przebieg reakcji metodą HPLC. Podczas reakcji wytrącił się biały osad, a na końcu reakcji odsączono biały osad, przemyto go wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując zabezpieczony tytułowy keton jako czysty związek (22,5 g, 72%).

Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego

Metoda 5C. Do zawiesiny alkenu estru 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego, H2SO4 (11,0 g, 0,022 mole) w wodzie (250 ml) i octanie etylu (100 ml) dodano NaIO4 (30 g, 0,14 moli) i wodzian RuCl3 (0,35 g). Zawiesinę mieszano energicznie przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Uzyskaną zawiesinę przefiltrowano przez silikażel. Fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą (50 ml). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek tytułowy w postaci oleju, który krystalizował podczas stania. Wydajność: 7,4 g (99%).

P r z y k ł a d 6

Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego

Do zawiesiny 5-cyjanoftalidu (15,9 g, 0,1 moli) w suchym THF (150 ml) wkroplono roztwór bromku 4-fluorofenylomagnezowego, wytworzony z 4-fluorobromobenzenu (19,2 g, 0,11 moli) i wiórków magnezowych (3,2 g, 0,13 moli) w suchym THF (100 ml). Utrzymywano temperaturę poniżej 5°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej.

Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 2,2-dimetylopropionylu (13,3 g, 0,11 moli) i podniesiono temperaturę do 60°C na okres 2 godzin. Uzyskany roztwór dodano do nasyconego roztworu NH4CI (100 ml, aq) i lodu (50 g). Dodano eter dietylowy (100 ml) i rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto 0,1N NaOH (2 x 100 ml) i wodą (100 ml) i wysuszono fazę organiczną MgSO4 (20 g). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano surowy związek tytułowy (29,8 g, 88%) jako olej, który uznano za dostatecznie czysty do dalszej reakcji.

Czystą próbkę otrzymano przez krystalizację z mieszaniny EtOAc/n-heptan (1:9). Tytułowy związek otrzymano w postaci białych kryształów.

P r z y k ł a d 7

1-(3-Dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-izobenzofuranokarbonitryl i jego szczawian

Do roztworu estru 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego (28,5 g, 0,084 moli) w bezwodnym THF (150 ml) w temperaturze 0°C dodano roztwór chlorku 3-(N,N-dimetyloamino)propylomagnezowego (2,2 równoważnika) i obserwowano przebieg reakcji metodą HPLC. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C dodano nasycony chlorek amonu i ekstrahowano mieszaninę octanem etylu, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek w postaci oleju (28,0 g, czystość 87% na podstawie HPLC). Szczawian otrzymano przez krystalizację z acetonu.

PL 209 617 B1

P r z y k ł a d 8

4-[1-(4-Fluorofenylo)metanoilo]-3-hydroksymetylobenzonitryl

Keton ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego (20 g, 0,061 moli) dodano do świeżo sporządzonego metanolanu sodu (sód 0,25 g, w 100 ml metanolu) i mieszano w temperaturze pokojowej (HPLC wskazała całkowite odbezpieczenie). Następnie metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w MTBE, przemyto nasyconym chlorkiem amonu i wysuszono (MgSO4) oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując odbezpieczony keton związku tytułowego (14,6 g).

P r z y k ł a d 9

4-[4-Dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitryl Do roztworu ketonu 4-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (15,0 g, 0,046 moli) w bezwodnym THF w temperaturze 0°C dodano roztwór chlorku 3-(N,N-dimetyloamino)propylomagnezowego (2,2 równoważnika) i obserwowano przebieg reakcji metodą HPLC. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C dodano nasycony chlorek amonu i ekstrahowano mieszaninę MTBE, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy w postaci oleju (16,7 g, czystość 85%).

Claims (2)

1. Nowy związek o wzorze IV:

w którym R oznacza grupę acylową, korzystnie acetylową, 2,2-dimetylopropionylową lub ewentualnie podstawioną benzoilową.

2. Zastosowanie związku o wzorze IV określonego jak w zastrz. 1 do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramu.