PL201056B1 - Sposób wytwarzania citalopramu - Google Patents
Sposób wytwarzania citalopramuInfo
- Publication number
- PL201056B1 PL201056B1 PL349440A PL34944099A PL201056B1 PL 201056 B1 PL201056 B1 PL 201056B1 PL 349440 A PL349440 A PL 349440A PL 34944099 A PL34944099 A PL 34944099A PL 201056 B1 PL201056 B1 PL 201056B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- citalopram
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- -1 3-(N,N-dimethylamino)-propyl magnesium halide Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDVCPEMLEKULTN-UHFFFAOYSA-N [5-cyano-2-(4-fluorobenzoyl)phenyl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCC1=CC(C#N)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 KDVCPEMLEKULTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical group CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GNULRNVWXYXBQY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=C(CO)C=1C(O)(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 GNULRNVWXYXBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOWBVIAXILQDHG-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC(C#N)=CC=C1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 JOWBVIAXILQDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFTYWXFRGPBXCG-UHFFFAOYSA-N [5-cyano-2-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]phenyl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCC1=CC(C#N)=CC=C1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 FFTYWXFRGPBXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(Cl)=O)=C1 FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOCLIOVHKLEOU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzoyl)-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC(C#N)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GDOCLIOVHKLEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPONNGVWMGOGDF-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(=CC=C1CC1=CC=C(C#N)C=C1CO)F LPONNGVWMGOGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229910020350 Na2WO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910020341 Na2WO4.2H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPZFLQRLSGVIAA-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O WPZFLQRLSGVIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania citalopramu, obejmuj acego dzia lanie na zwi a- zek o wzorze (IV), w którym R oznacza acylow a grup e zabezpieczaj ac a, halogenkiem 3-(N,N-di- metyloamino)propylomagnezowym. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201056 B1 (21) Numer zgłoszeni: 349440 (13) (22) Date zgłoszenia: 25.10.1999 551 >lntcl·
C07D 307/87 (2006.01) (86) Date i numer zgłoszena międzynarodowego: A61K 3/33/3 (0°06.01)
25.10.1999, PCT/DK99/00581 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
09.03.2000, WO00/12044 PCT Gazette nr 10/00
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej
| (54) | Sposób wytwarzania citalopramu | ||
| (73) Uprawniony z patentu: | |||
| H. LUNDBECK A/S,Valby-Copenhagen,DK | |||
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | |||
| 29.07.2002 BUP 16/02 | (72) Twórca(y) wynalazku: Michael Harold Rock,Havidovre,DK Hans Petersen,Vanl0se,DK Peter Ellegaard,Jystrup,DK | ||
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |||
| 31.03.2009 WUP 03/09 | (74) Pełnomocnik: | ||
| Jadwiga Sitkowska, PATPOL Sp. z o.o. |
(57) Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania citalopramu, obejmującego działanie na związek o wzorze (IV), w którym R oznacza acylową grupę zabezpieczającą, halogenkiem 3-(N,N-dimetyloamino)propylomagnezowym.
PL 201 056 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dobrze znanego przeciwdepresyjnego leku citalopramu, czyli 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitrylu.
Citalopram jest dobrze znanym lekiem przeciwdepresyjnym, obecnym od kilku lat na rynku, i ma następującą strukturę:
Jest to selektywny, działający ośrodkowo inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (5-hydroksytryptaminy, 5-HT), posiadający działanie przeciwdepresyjne. Aktywność przeciwdepresyjną związku opisano w szeregu publikacji, na przykład J.Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 i A.Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Ponadto w zgłoszeniu europejskim EP-A-474580 ujawniono, że związek wykazuje skuteczność w leczeniu demencji i zaburzeń naczyń mózgowych.
Citalopram został po raz pierwszy ujawniony w niemieckim opisie patentowym DE 2,657,271 odpowiadającym patentowi Stanów Zjednoczonych nr 4,136,193. W publikacji tego patentu opisano sposób wytwarzania citalopramu jedną metodą i wskazano kolejny sposób, który może być zastosowany do wytwarzania citalopramu.
Zgodnie z opisanym sposobem, odpowiadający 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitryl poddaje się reakcji z chlorkiem 3-(N,N-dimetyloamino)propylu w obecności metylosulfinylometydu jako czynnika kondensującego. Związek wyjściowy otrzymuje się z odpowiadającej pochodnej 5-bromowej w wyniku reakcji z cyjankiem miedziawym.
Zgodnie z drugą metodą, przedstawioną jedynie w ogólnym zarysie, citalopram można otrzymać ze związku:
poprzez zamknięcie pierścienia w obecności czynnika odwadniającego, a następnie wymianę grupy 5-bromowej na cyjanową za pomocą cyjanku miedziawego. Związek wyjściowy o wzorze II otrzymuje się z 5-bromoftalidu w wyniku dwu kolejnych reakcji Grignarda, odpowiednio z chlorkiem 4-fluorofenylomagnezowym i chlorkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezowym.
Nowy i zaskakujący sposób oraz związek pośredni do wytwarzania citalopramu zostały opisane w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,650,884, zgodnie z którym związek pośredni o wzorze
poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia poprzez odwodnienie za pomocą mocnego kwasu siarkowego, uzyskując citalopram. Związek pośredni o wzorze III otrzymuje się z 5-cyjanoftalidu
PL 201 056 B1 w wyniku dwu kolejnych reakcji Grignarda, odpowiednio z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym i halogenkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezowym.
Kolejne sposoby ujawniono w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO98/019511, WO98/019512 i WO98/019513. Zgłoszenia WO98/019512 i WO98/019513 dotyczą sposobów, w których 5-amino-, 5-karboksy- lub 5-(II-rz. aminokarbonylo)ftalid poddaje się dwu kolejno nastepującym reakcjom Grignarda, zamknięciu pierścienia i przekształceniu otrzymanej pochodnej 1,3-dihydroizobenzofuranu w odpowiednią pochodną 5-cyjanową, czyli citalopram. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO98/019511 ujawnia sposób wytwarzania citalopramu, w którym (4-podstawiony-2-hydroksymetylofenylo-(4-fluorofenylo)metanol poddaje się zamknięciu pierścienia, a otrzymany 5-podstawiony 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran przekształca się w odpowiadającą pochodną 5-cyjanową i alkiluje halogenkiem (3-dimetyloamino)propylu w celu uzyskania citalopramu.
Wreszcie, sposoby wytwarzania pojedynczych enancjomerów citalopramu ujawniono w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,943,590, z którego wynika ponadto, że zamknięcia pierścienia w związku pośrednim o wzorze III można dokonać poprzez nietrwały ester za pomocą zasady.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że można otrzymać citalopram nowym, korzystnym i bezpiecznym sposobem, stosując dogodne materiały wyjściowe.
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania citalopramu, polegający na tym, że
w którym R oznacza acylową grupę zabezpieczającą, z halogenkiem 3-(N,N-dimetyloamino)propylomagnezowym, korzystnie chlorkiem 3-(N,N-dimetyloamino)propylomagnezowym, z wytworzeniem citalopramu o wzorze I
który wyodrębnia się jako zasadę lub jako jej dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Związki pośrednie o wzorze IV są związkami nowymi.
Sposobem według wynalazku citalopram wytwarza się w jednoetapowej reakcji Grignarda ze związków o wzorze IV,
w którym R oznacza acylową grupę zabezpieczającą.
Nieoczekiwanie, w produkcie reakcji Grignarda następuje spontaniczne zamknięcie pierścienia bezpośrednio do citalopramu, zgodnie z czym reakcja związku o wzorze IV z reagentem Grignarda prowadzi do citalopramu w jednym etapie.
PL 201 056 B1
Ponadto, zgodnie z wynalazkiem, można stosować wyjściowe związki o wzorze IV wytworzone trzema różnymi sposobami.
Pierwszy z tych sposobów polega na zabezpieczeniu hydroksymetylowej grupy alkoholowej z (4-cyjano-2-hydroksymetylofenylo)(4-fluorofenylo)metanolu o wzorze VI:
Utlenianie związków o wzorze V można przeprowadzić dowolnym dogodnym środkiem utleniającym, korzystnie Na2WO4.
Wyjściowy związek o wzorze VI można wytworzyć w sposób opisany w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/DK97/00511.
Drugi sposób wytwarzania związków o wzorze IV polega na reakcji 5-cyjanoftalidu z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym, korzystnie bromkiem 4-fluorofenylomagnezowym, następnie reakcji z R-X, w którym R ma znaczenie określone powyżej, a X oznacza, grupę odchodzącą, korzystnie R-X oznacza chlorek piwaloilu lub chlorek 3,5-dimetoksybenzoilu.
Reakcja jest zilustrowana poniżej.
Związek wyjściowy, 5-cyjanoftalid, można wytworzyć w sposób opisany przez Tirouflet, J., Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35.
Zgodnie z trzecim sposobem wytwarzania związku o wzorze IV, jeden z enancjomerów związku o wzorze III, to jest enancjomer R, poddaje się zabezpieczeniu i odwodnieniu z wytworzeniem związku
W ten sposób enancjomer R związku o wzorze III można zastosować do wytwarzania racemicznego citalopramu.
Korzystnie utleniające rozszczepienie związku o wzorze VII przeprowadza się przez utlenianie, korzystnie MnO4_ (nadmanganiany), ozonem, RuCh lub OsO4.
Citalopram występuje na rynku jako lek antydepresyjny w formie racematu. Jednakże, w najbliższej przyszłości na rynek ma być wprowadzony enancjomer S citalopramu.
Czynny enancjomer S citalopramu może być wytworzony ze związku o wzorze III przez rozdział enancjomerów R i S, a następnie zamknięcie pierścienia enancjomeru, jak opisano w opisie patentowym
USA nr US 4943590. Poprzednio po separacji enancjomeru R związku o wzorze III nie wykorzystywano.
PL 201 056 B1
Po konwersji enancjomeru R związku o wzorze III do nieczynnego optycznie związku o wzorze IV, racemiczny związek o wzorze III można wytworzyć w sposób zilustrowany poniżej:
Racemiczny związek o wzorze III można rozdzielić na enancjomery optycznie czynne sposobem opisanym w opisie patentowym USA nr 4943590, otrzymując w ten sposób enancjomer S związku o wzorze III, który stosuje się do wytwarzania S-citalopramu. Enancjomer R związku o wzorze III może być zawracany ponownie do cyklu procesu opisanego powyżej.
W ten sposób enancjomer R związku o wzorze III można przekształcić w S-citalopram.
Pozostałe warunki reakcji, rozpuszczalniki, etc., dla reakcji opisanych powyżej są typowymi warunkami takich reakcji i mogą być łatwo ustalone przez znawcę.
W opisie i zastrzeżeniach termin acyl oznacza C1-6 alkilo- lub arylo- lub heteroarylokarbonyl, gdzie C1-6 alkil, aryl i heteroaryl mają znaczenia zdefiniowane poniżej.
C1-6 alkil odnosi się do rozgałęzionej lub nierozgałęzionej grupy alkilowej, mającej od jednego do sześciu atomów węgla, włącznie, takich jak metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl, 2,2-dimetylo-1-etyl i 2-metylo-1-propyl.
Termin aryl odnosi się do mono- i bicyklicznej karbocyklicznej grupy aromatycznej, takiej jak fenyl i naftyl, zwłaszcza fenyl lub fenyl podstawiony w pierścieniu.
Termin heteroaryl odnosi się do mono- lub bicyklicznej grupy aromatycznej, takiej jak indolil, tienyl, pirymidyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, benzofuranyl, benzotienyl, pirydyl i furanyl, zwłaszcza pirymidyl, indolil i tienyl.
Halogen oznacza chlor, brom lub jod.
Korzystną grupą opuszczającą jest halogenek lub sulfonian.
W korzystnym wykonaniu grupą zabezpieczającą R jest piwaloil, acetyl lub ewentualnie podstawiony benzoil.
Związek o wzorze I może być stosowany w postaci wolnej zasady lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem. Jako sole addycyjne można stosować sole utworzone z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Przykłady odpowiednich soli organicznych stanowią sole kwasu maleinowego, fumarowego, benzoesowego, askorbinowego, bursztynowego, szczawiowego, bis-metylenosalicylowego, metanosulfonowego, etanodisulfonowego, octowego, propionowego, winowego, salicylowego, cytrynowego, glukonowego, mlekowego, malonowego, migdałowego, cynamonowego, cytrakonowego, asparaginowego, stearynowego, palmitynowego, itakonowego, glikolowego, p-aminobenzoesowego, glutaminowego, benzenosulfonowego i teofilinooctowego, jak również 8-halogenoteofilinowego, na przykład 8-bromoteofilinowego. Przykłady odpowiednich soli kwasów nieorganicznych stanowią sole utworzone z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, sulfaminowym, fosforowym i azotowym.
Sole addycyjne związków można otrzymać metodami znanymi z techniki. Zasadę poddaje się reakcji z obliczoną ilością kwasu w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak aceton lub etanol, a następnie wyodrębnia się sól przez zatężanie i oziębianie, albo też poddaje się reakcji z nadmiarem kwasu w rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą, takim jak eter etylowy, octan etylu lub dichlorometan, otrzymując samorzutnie wytrącającą się sól.
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1
Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksymetylo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego
Do mieszanego roztworu (4-cyjano-2-hydroksymetylofenylo)(4-fluorofenylo)metanolu (9,2 g, 0,037 moli) i trietyloaminy (4,0 g, 0,04 moli) dodano chlorek piwaloilu (4,2 g, 0,39 moli). Mieszano przez 60 minut, po czym wylano mieszaninę reakcyjną do lodu, ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 75 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując bezbarwny olej (12,0 g). Związek oczyszczono przez chromatografię (eluent heksan/octan etylu 1:9), otrzymując związek tytułowy (8,2 g, 70%).
PL 201 056 B1 1H-NMR (DMSO-Ds) δ: 1,1 (s, 9H), 5,15 (m, 2H), 6 (bs, 1H), 6,25 (d, J=6Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 3H).
P r z y k ł a d 2
Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego
Do mieszanego roztworu estru 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksymetylo]benzylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego (8,0 g, 0,025 moli) w octanie etylu (20 ml) dodano 30% wag. roztwór nadtlenku wodoru (10 g, 0,079 moli), Na2WO4.2H2O (0,15 g, 0,0005 moli) i (n-oktyl)3NCH3.HSO4 (0,23 g, 0,0005 moli). Mieszaninę następnie ogrzewano we wrzeniu przez 4 godziny, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i wylano do rozcieńczonego HCl, ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 50 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek ketonowy (7,8 g, 97,5%).
P r z y k ł a d 3
Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu octowego i jego szczawian
Metoda 3A. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]3-hydroksymetylobenzonitrylu (72 g, 0,21 moli) w acetonitrylu (438 g) w temperaturze 20°C wkroplono bezwodnik octowy (103 g, 1 mol). Po zakończeniu dodawania wkroplono chlorek trimetylosililu (5,5 g, 0,05 moli) (co spowodowało wzrost temperatury wywołany reakcją egzotermiczną z 20 do 28°C) i mieszano do następnego dnia. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano stężony H2SO4 (14,5 g, 0,14 moli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C przez 30 minut (HPLC wskazała zakończenie reakcji). Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i zobojętniono wodnym roztworem amoniaku (23%) i ekstrahowano toluenem (2 razy). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy jako jasno pomarańczowy olej (69,5 g, 85%).
Scharakteryzowano jako sól szczawianową. Do mieszanego roztworu tytułowego związku alkenowego (6,63 g, 0,0173 moli) w metanolu (50 ml) dodano ciepły roztwór kwasu szczawiowego (1 g, 0,0177 moli) w metanolu (50 ml). Po ochłodzeniu wyodrębniono kryształy przez filtrację (7,4 g) i przemyto zimnym metanolem (10 ml). T.t. 168°C.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,9 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 3,1 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,35 (t, J=7Hz, 1H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,42 (d, J=7Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-D6) δ: 20,35, 24,98, 42,16, 55,54, 62,51, 111,17, 115,25, 115,59, 118,51, 124,85, 128,0, 128,18, 131,32, 132,43, 132,73, 135,65, 135,99, 138,68, 142,9, 164,72, 169,96.
Analiza. Obliczono dla C24H25N2O6F: C, 63,14; H, 5,53; N, 6,14. Znaleziono: C, 63,1; H, 5,58; N, 6,12.
Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu octowego
Metoda 3B. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]3-hydroksymetylobenzonitrylu (1000 g, 2,9 moli) w acetonitrylu (1000 g) w temperaturze 20°C wkroplono bezwodnik octowy (1112 g, 10,8 moli) (co spowodowało wzrost temperatury wywołany reakcją egzotermiczną z 20 do 50°C) i mieszano przez 2 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano stężony H2SO4 (300 g, 3 mole) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C przez 3 godziny (HPLC wskazała zakończenie reakcji). Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zobojętniono wodnym roztworem amoniaku (25%) i ekstrahowano toluenem (2 razy). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy jako jasno pomarańczowy olej (1023 g, 92%).
P r z y k ł a d 4
Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylojbenzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego i jego szczawian
Metoda 4A. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (72 g, 0,21 moli) i trietyloaminy (25,0 g, 0,247 moli) w acetonitrylu (438 g) w temperaturze 20°C dodano roztwór chlorku piwaloilu (26,0 g, 0,215 moli). Po 60 minutach wkroplono stężony H2SO4 (40 ml) i ogrzewano mieszaninę reakcyjną w temperaturze 70°C przez 180 minut. Pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ochłodzenia do temperatury pokojowej, zobojętniono wodnym roztworem amoniaku (25%) i ekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego oleju (82 g, 96%).
Scharakteryzowano jak sól szczawianową (aceton). T.t. 188°C.
PL 201 056 B1 1H-NMR (DMSO-Ds) δ: 1,07 (s, 9H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,05 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,725 (d, J=12Hz, 1H), 4,85 (d, J=12Hz, 1H), 6,3 (t, J=6,3Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,42 (d, J=7Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H).
T-NMR (DMSO-D6) δ: 25,1,26,71,42,3, 55,67, 62,55, 111,21, 115,3, 115,64, 128,17, 131,33, 132,28, 136,13, 138,58, 142,76, 164,4.
Analiza. Obliczono dla C27H31N2O6F: C, 65,04; H, 6,28; N, 5,62. Znaleziono: C, 64,86; H, 6,63; N, 5,6.
Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego i jego chlorowodorek
Metoda 4B. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (85,5 g, 0,21 moli) w acetonitrylu (290 ml) w temperaturze 0°C dodano roztwór chlorku piwaloilu (30,1 g, 0,25 moli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 60 minut, po czym wkroplono stężony H2SO4 (32,5 g, 0,33 moli) i ogrzewano w temperaturze 70°C przez 180 minut. Pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ochłodzenia do temperatury pokojowej, usunięto acetonitryl (220 ml) pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym zobojętniono wodnym roztworem amoniaku (23%) i ekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy w postaci różowego oleju (102,1 g).
Roztwór tytułowego związku alkenowego II (50,0 g, 0,11 moli) w metanolu dodano do mieszanego roztworu bezwodnego HCI w metanolu (200 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano eter dietylowy i uzyskany biały osad odfiltrowano i przemyto eterem dietylowym, otrzymując sól HCI (48,1 g). T.t. = 165°C.
Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego i jego kwaśny siarczan
Metoda 4C. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (85,5 g, 0,21 moli) w acetonitrylu (290 ml) w temperaturze 0°C wkroplono chlorek piwaloilu (29 g, 0,24 moli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 60 minut, po czym wkroplono stężony H2SO4 (32,5 g, 0,33 moli). Po zakończeniu dodawania ogrzewano mieszaninę reakcyjną w temperaturze 70°C przez 180 minut. Pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ochłodzenia do temperatury pokojowej, usunięto acetonitryl pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano toluen (200 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy w postaci jasnoróżowego oleju (112,4 g).
Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego i jego chlorowodorek
Metoda 4D. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (21,35 g, 0,052 moli) w acetonitrylu (21,35 g) w temperaturze pokojowej wkroplono chlorek piwaloilu (7,6 g, 0,63 moli). Po zakończeniu dodawania dodano roztwór chlorku metanosulfonylu (6,1 g, 0,053 moli) w C^Ch (50 ml), następnie trietyloaminę (10,6 g, 0,105 moli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 30 minut, wylano do wody, ekstrahowano C^Cfe, fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej rozpuszczono w mieszaninie bezwodny etanol/HCl, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i zadano eterem dietylowym, po czym odfiltrowano, otrzymując sól HCl alkenu (22,6 g, 98%).
P r z y k ł a d 5
Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego
Metoda 5A. Do mieszanego roztworu soli HCl alkenu estru 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego (165 g, 0,337 gmoli) w H2O (1100 ml) dodano roztwór NaMnO4 w H2O (40% v/v) (3,7 moli) z taką szybkością, aby temperatura reakcji utrzymywała się w zakresie 45-50°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i odsączono. Stały filtrat przemyto zimną wodą (3 x 150 ml), i stałą pozostałość mieszano w acetonie (2000 ml) i odsączono, następnie odparowano, otrzymując surowy keton, który oczyszczono przez filtrację przez silikażel (eluent: heksan/octan etylu 8:2), otrzymując tytułowy keton jako czysty związek (82 g, 75%). T.t. = 81°C.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0,9 (s, 9H), 5,1 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,65 (d, J=7Hz, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (s, 1H).
T-NMR (DMSO-D6) δ: 26,5, 63,01, 113,183, 116,0, 116,36, 118,02, 129,35, 132,19, 132,58, 133,03, 133,18, 133,34, 135,98, 141,7, 163,62, 167,65, 176,87, 193,94.
Analiza. Obliczono dla C2ciH18NO3F: C, 70,79; H, 5,35; N, 4,13. Znaleziono: C, 70,49; H, 5,30; N, 4,07.
Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego
PL 201 056 B1
Metoda 5B. Przez mieszany roztwór alkenu estru 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego (38,0 g, 0,093 moli) w H2O (1300 ml) i stężonym HCl (70 ml) przepuszczano gazowy ozon w O2, obserwując przebieg reakcji metodą HPLC. Podczas reakcji utworzył się biały precypitat, a na końcu reakcji odsączono biały osad, przemyto go wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując zabezpieczony tytułowy keton jako czysty związek (22,5 g, 72%).
Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego
Metoda 5C. Do zawiesiny alkenu estru 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego, H2SO4 (11,0 g, 0,022 mole) w wodzie (250 ml) i octanie etylu (100 ml) dodano NaIO4 (30 g, 0,14 moli) i wodzian RuCh (0,35 g). Zawiesinę mieszano energicznie przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Uzyskaną zawiesinę przefiltrowano przez silikażel. Fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą (50 ml). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek tytułowy w postaci oleju, który krystalizował podczas stania. Wydajność: 7,4 g (99%).
P r z y k ł a d 6
Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego
Do zawiesiny 5-cyjanoftalidu (15,9 g, 0,1 moli) w suchym THF (150 ml) wkroplono roztwór bromku 4-fluorofenylomagnezowego, wytworzony z 4-fluorobromobenzenu (19,2 g, 0,11 moli) i wiórków magnezowych (3,2 g, 0,13 moli) w suchym THF (100 ml). Utrzymywano temperaturę poniżej 5°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek piwaloilu (13,3 g, 0,11 moli) i podniesiono temperaturę do 60°C na okres 2 godzin. Uzyskany roztwór dodano do nasyconego roztworu NH,:Cl (100 ml, aq) i lodu (50 g). Dodano eter dietylowy (100 ml) i rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto 0,1 N NaOH (2 x 100 ml) i wodą (100 ml) i wysuszono fazę organiczną MgSO4 (20 g). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano surowy związek tytułowy (29,8 g, 88%) jako olej, który uznano za dostatecznie czysty do dalszej reakcji.
Czystą próbkę otrzymano przez krystalizację z mieszaniny EtO-Ac/n-heptan (1:9). Tytułowy związek otrzymano w postaci białych kryształów.
P r z y k ł a d 7
1-(3-Dimetyloaminopropylo)- 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuranokarbonitryl i jego szczawian
Do roztworu estru 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]-benzylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego (28,5 g, 0,084 moli) w bezwodnym THF (150 ml) w temperaturze 0°C dodano roztwór chlorku 3-(N,N-dimetyloamino)propylomagnezowego (2,2 równoważnika) i obserwowano przebieg reakcji metodą HPLC. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C dodano nasycony chlorek amonu i ekstrahowano mieszaninę octanem etylu, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek w postaci oleju (28,0 g, czystość 87% na podstawie HPLC). Szczawian otrzymano przez krystalizację z acetonu.
P r z y k ł a d 8
4-[1-(4-Fluorofenylo)metanoilo]-3-hydroksymetylobenzonitryl
Keton ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego (20 g, 0,061 moli) dodano do świeżo sporządzonego metanolanu sodu (sód 0,25 g, w 100 ml metanolu) i mieszano w temperaturze pokojowej (HPLC wskazała całkowite odbezpieczenie). Następnie metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w MTBE, przemyto nasyconym chlorkiem amonu i wysuszono (MgSO4) oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując odbezpieczony keton związku tytułowego (14,6 g).
P r z y k ł a d 9
4-[4-Dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitryl
Do roztworu ketonu 4-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (15,0 g, 0,046 moli) w bezwodnym THF w temperaturze 0°C dodano roztwór chlorku 3-(N,N-dimetyloamino)propylomagnezowego (2,2 równoważnika) i obserwowano przebieg reakcji metodą HPLC. Po 1 godzinie w temperaturze
0°C dodano nasycony chlorek amonu i ekstrahowano mieszaninę MTBE, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy w postaci oleju (16,7 g, czystość 85%).
PL 201 056 B1
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania citalopramu, z znmieenn tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze IV w Ctbrym R senncen ncylswz grupę enbaeoiacenjzcz, a hnlsganCiam 3-(N,N-dimatylsnmins)orsoylsmngnaeswym, e wytwsreaniam citnlsornmu s wesrea ICtbry wysdrębnin się jnCs enóndę lub jnCs jaj dsousecenlnz fnrmncautycenia óbl.
- 2. Spopóbwyaług ζοιϊγζ.Ι , z znmieenntyrn, że stopójesięzwiązek popreaaiowyerzeI Vwwy twsresny oreae utlaninnia sdoswindnjzcags owizaCu s wesrea V:w Ctbrym R mn ennceania tnCia jnC sCraślsns w enstre. 1.
- 3. Possbb wadług enstre. 2, znamienny tym, ea ótssuja się ewizeaC s wesroa V wytwsresny oreae enbaeoiaceania hydrsCsymatylswaj gruoy nlCshslswaj o (4-cyjnns-2-hydrsCsymatylsfanyls)(4-flusrsfanyls)matnnslu s wesrea VI:
- 4. Spopóbwyaług ζοιΙγζ.Ι , z znmieenntyrn. że stopójesięzo/iązok popreaaiowyorzoI Vwwy twsresny oreae utlaninjzca rsosocoaoiania sdoswindnjzcags owizaCu s wesrea VII:PL 201 056 B1 w którym R ma znaczenie określone w zastrz, 1.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że utleniające rozszczepienie związku o wzorze VII przeprowadza się przez utlenianie, korzystnie MnO4_ (nadmanganianem), ozonem lub RuCh.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek pośredni o wzorze IV wytworzony przez reakcję 5-cyjanoftalidu z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym i następnie reakcję z R-X, w którym R ma znaczenie określone w zastrz. 1, a X oznacza grupę odchodzącą, z wytworzeniem związku ketonowego o wzorze IV.
- 7. Sppsóó weeług zzstrz. 1, zznmieenn tym, związzk o wzzrzz IV ppdddje się; reekcji z chlorkiem 3-(N,N-dimetyloamino)propylomagnezowym.
- 8. Sppsóóweeługzzstrz. 6,zznmieenntym. żż stosójesięzwiązzkppSreeniowezrzzl Vwwtworzony przez reakcję 5-cyjanoftalidu z bromkiem 4-fluorofenylomagnezowym.
- 9. Sppsóóweeług zzatrZz 1 a a)b2 a Ibb3 a a)b4 a 0lb5 a a)b6 a 0lb7 a a)b8, zznmieenytym. ż ż R oznacza grupę piwaloilową lub acetylową.Departament Wydawnictw UP RP
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL349440A PL201056B1 (pl) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Sposób wytwarzania citalopramu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/DK1999/000581 WO2000012044A2 (en) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Method for the preparation of citalopram |
| PL349440A PL201056B1 (pl) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Sposób wytwarzania citalopramu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL349440A1 PL349440A1 (en) | 2002-07-29 |
| PL201056B1 true PL201056B1 (pl) | 2009-03-31 |
Family
ID=8157164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL349440A PL201056B1 (pl) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Sposób wytwarzania citalopramu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6566540B2 (pl) |
| EP (1) | EP1298124B1 (pl) |
| KR (1) | KR100505820B1 (pl) |
| AR (1) | AR024518A1 (pl) |
| AT (2) | ATE355268T1 (pl) |
| CA (1) | CA2291133C (pl) |
| CY (1) | CY1107635T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ292894B6 (pl) |
| DE (3) | DE69920526T2 (pl) |
| DK (2) | DK1228056T3 (pl) |
| EA (1) | EA002801B1 (pl) |
| ES (1) | ES2282365T3 (pl) |
| HK (1) | HK1043129B (pl) |
| HR (1) | HRP20020344B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0200169A3 (pl) |
| IL (3) | IL143875A0 (pl) |
| IS (1) | IS2260B (pl) |
| NO (1) | NO20071311L (pl) |
| NZ (1) | NZ512406A (pl) |
| PL (1) | PL201056B1 (pl) |
| PT (2) | PT1298124E (pl) |
| SI (2) | SI1228056T1 (pl) |
| SK (1) | SK287140B6 (pl) |
| TR (1) | TR200401456T1 (pl) |
| UA (1) | UA72238C2 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR034612A1 (es) * | 2001-06-25 | 2004-03-03 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram |
| PE20040991A1 (es) * | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
| PT1578738E (pt) * | 2002-12-23 | 2008-04-11 | Lundbeck & Co As H | Bromidrato de escitalopram e um método para a sua preparação |
| US20050137255A1 (en) * | 2002-12-23 | 2005-06-23 | H. Lundbeck A/S | Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same |
| AU2003223105A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| US20050196453A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
| EP1945198A4 (en) * | 2005-10-14 | 2009-08-26 | Lundbeck & Co As H | STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING ESCITALOPRAM AND BUPROPION |
| JP2009511606A (ja) * | 2005-10-14 | 2009-03-19 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エスシタロプラムおよびブプロピオンの低用量の併用を用いる中枢神経系障害の治療方法 |
| WO2009020897A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Forest Laboratories Holdings Limited | Pharmaceutical compositions containing dopamine receptor ligands and methods of treatment using dopamine recptor ligands |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (pl) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DE3926765A1 (de) | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DK1015416T3 (da) * | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| JP3813820B2 (ja) * | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
| EA002977B1 (ru) | 1998-10-20 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| PT1140886E (pt) | 1998-12-23 | 2003-08-29 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ES2195554T5 (es) | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| EP1181272B1 (en) | 2000-12-28 | 2002-08-28 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
-
1999
- 1999-10-25 TR TR2004/01456T patent/TR200401456T1/xx unknown
- 1999-10-25 DK DK99950511T patent/DK1228056T3/da active
- 1999-10-25 IL IL14387599A patent/IL143875A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-25 PL PL349440A patent/PL201056B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-25 KR KR10-2001-7008100A patent/KR100505820B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-25 EP EP02028326A patent/EP1298124B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-25 ES ES02028326T patent/ES2282365T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-25 HU HU0200169A patent/HUP0200169A3/hu unknown
- 1999-10-25 DE DE69920526T patent/DE69920526T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-25 EA EA200100593A patent/EA002801B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-25 SI SI9930703T patent/SI1228056T1/xx unknown
- 1999-10-25 SK SK50008-2009A patent/SK287140B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-25 DE DE69935355T patent/DE69935355T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-25 SI SI9930960T patent/SI1298124T1/sl unknown
- 1999-10-25 CA CA002291133A patent/CA2291133C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-25 DE DE19983836A patent/DE19983836C1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-25 AT AT02028326T patent/ATE355268T1/de active
- 1999-10-25 NZ NZ512406A patent/NZ512406A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-25 UA UA2001075224A patent/UA72238C2/uk unknown
- 1999-10-25 PT PT02028326T patent/PT1298124E/pt unknown
- 1999-10-25 PT PT99950511T patent/PT1228056E/pt unknown
- 1999-10-25 DK DK02028326T patent/DK1298124T3/da active
- 1999-10-25 AT AT99950511T patent/ATE277032T1/de active
- 1999-11-10 AR ARP990105703A patent/AR024518A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-06-15 IS IS5970A patent/IS2260B/is unknown
- 2001-06-20 IL IL143875A patent/IL143875A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-19 HR HR20020344A patent/HRP20020344B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-03 US US10/138,811 patent/US6566540B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-05 HK HK02105036.3A patent/HK1043129B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-08-29 CZ CZ20022925A patent/CZ292894B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-18 IL IL176943A patent/IL176943A0/en unknown
-
2007
- 2007-03-09 NO NO20071311A patent/NO20071311L/no unknown
- 2007-05-21 CY CY20071100690T patent/CY1107635T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1228056B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| EP1173431B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| KR100491368B1 (ko) | 시탈로프람의 제조방법 | |
| KR100454008B1 (ko) | 5-시아노프탈리드의 제조방법 | |
| JP4315637B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| EP1254129B1 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| PL201056B1 (pl) | Sposób wytwarzania citalopramu | |
| JP2003012663A6 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| PL209617B1 (pl) | Nowy związek i jego zastosowanie do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramu | |
| JP3365764B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| KR100821912B1 (ko) | 시탈로프람의 제조 방법 | |
| AU2006201612B2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| FI118765B (fi) | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi | |
| CZ20012246A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| BG65271B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| BG65425B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| PL201519B1 (pl) | Sposób wytwarzania citalopramu i związki pośrednie do wytwarzania citalopramu | |
| HRP20020634A2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121025 |