UA72238C2 - A method for the preparation of citalopram (variants), s-citalopram, intermediary ketones and a method for the preparation of racemic compounds - Google Patents
A method for the preparation of citalopram (variants), s-citalopram, intermediary ketones and a method for the preparation of racemic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- UA72238C2 UA72238C2 UA2001075224A UA2001075224A UA72238C2 UA 72238 C2 UA72238 C2 UA 72238C2 UA 2001075224 A UA2001075224 A UA 2001075224A UA 2001075224 A UA2001075224 A UA 2001075224A UA 72238 C2 UA72238 C2 UA 72238C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- citalopram
- acyl
- dimethylamino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- -1 4-fluorophenylmagnesium halide Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- JOWBVIAXILQDHG-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC(C#N)=CC=C1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 JOWBVIAXILQDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(Cl)=O)=C1 FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 3
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001344 alkene derivatives Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004265 3D NMR spectra Methods 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- IGABGQDRDPWCGR-UHFFFAOYSA-N cyanide;hydrate Chemical compound O.N#[C-] IGABGQDRDPWCGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical class C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Цей винахід відноситься до способу одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу циталопраму, 1-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу.
Циталопрам являє собою добре відомий антидепресивний лікарський засіб, який представлений на ринку протягом декількох років і має наступну структуру:
Ме воду
М
Формула
Він є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) центральної дії, що відповідно проявляє антидепресивну активність. У літературі мається кілька публікацій, що описують антидепресивну активність розглянутої сполуки, наприклад, 5. Нуйце!, Ргод. Меийго-
Рзуспорпаттасої.5 Віої. Рзуспіаї, 1982, 6, 277-295 і А. СОгамет, Асіа Рзуспіаїг. зсапа., 1987, 75, 478-486.
Крім цього, додатково виявлено, що ця сполука має ефективність при лікуванні слабоумства і церебрально- судинних захворювань, ЕР-А-474 580.
Уперше циталопрам був описаний у ОЕ 2657271, що відповідає патенту США Мо4136193. У зазначеному опублікованому патенті описано один із способів одержання циталопраму і приводиться схема іншого способу, який може використовуватися для одержання циталопраму.
Згідно з описаним способом відповідний 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил реагує з 3-(М,М-диметиламіно)пропілхлоридом у присутності метилсульфінілметиду в якості конденсуючого агента. Вихідну речовину одержують з відповідного 5-бромопохідного реакцією з ціанідом одновалентної міді.
У відповідності зі способом, який був окреслений тільки в загальних рисах, циталопрам може бути отриманий замиканням кільця в сполуці
Ве. снОон
М
-Ь і | Формула ІІ у присутності дегідратуючого агента з наступною заміною 5-бромогрупи з використанням ціаніду одновалентної міді. Вихідну речовину формули ІІ одержують з 5-бромофталіду шляхом здійснення двох послідовних реакцій Гриньяра, тобто З 4-фторфенілмагнійхлоридом і М,М- диметиламінопропілмагнійхлоридом, відповідно.
Новий і несподіваний спосіб, а також проміжну сполуку для одержання циталопраму описано в патенті
США Ме4650884, згідно з яким проміжну сполуку формули:
Ме. сн,чОн
Ми у
Формула Ії наражають на реакцію замикання циклу шляхом дегідратації у присутності концентрованої сірчаної кислоти з одержанням циталопраму. Проміжну сполуку формули Ії одержують з 5-ціанофталіду двома послідовними реакціями Гриньяра, тобто з 4-фторфенілмагнійгалогенідом і М,М-диметиламінопропілмагній- галогенідом, відповідно.
Інші способи розкриті в міжнародних заявках на патенти МоМо МУО 98019511, УМО 98019512 і МО 98019513. Заявки Мо М/О 98019512 і Мо МО 98019513 відносяться до способів, у яких 5-аміно-, 5-карбокси- або 5-(втор.-амінокарбоніл)фталід піддають двом послідовним реакціям Гриньяра, реакції замикання циклу, та отримане похідне 1,3-дигідроїзобензофурану перетворюють у відповідне 5-ціанопохідне, тобто циталопрам. У міжнародній заявці на патент Мо УМО 98019511 розкрито спосіб одержання циталопраму, у якому похідне (4-заміщений-2-гідроксиметилфеніл-(4-фторфеніл)метанолу піддають реакції замикання циклу, та отриманий 5-заміщений 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-ізобензофуран перетворюють у відповідне 5- ціанопохідне, яке алкілують (З-диметиламіно)пропілгалогенідом з одержанням циталопраму.
Нарешті, способи одержання індивідуальних енантіомерів циталопраму розкриті в патенті США
Ме4943590, з якого також випливає, що реакцію замикання кільця проміжної сполуки формули ЇЇ можна здійснювати через утворення лабільного складного ефіру за допомогою основи.
Несподівано було виявлено, що циталопрам може бути отриманий новим, зручним і безпечним способом з використанням традиційних вихідних речовин.
Таким чином, цей винахід відноситься до нового способу одержання циталопраму, який містить реакцію сполуки формули ІМ:
см й о
Е
Формула ІМ де ЖК являє собою Сівалкіл, ацил, Сівалкілсульфоніл або арилсульфоніл, з 3-(М,М- диметиламіно)пропілмагнійгалогенідом, переважно з 3-(М,М-диметиламіно)пропілмагнійхлоридом, з одержанням циталопраму
МС
М.
Формула І, який виділяють у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з другим аспектом цього винаходу запропоновано нові проміжні сполуки формули ІМ.
Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до способів одержання проміжних сполук формули ІМ.
Згідно з ще іншим аспектом цього винаходу сполуки формули ІМ використовують для одержання рацемічної сполуки формули ПЇ:
Мо снІон
ФІ он
М.
Формула ІІ!
Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до антидепресивної фармацевтичної композиції, яка містить циталопрам, одержаний за способом винаходу.
Згідно зі способом цього винаходу циталопрам одержують в одну стадію реакцією Гриньяра зі сполук формули ІМ, де Е являє собою С-валкіл, ацил, Сі-єалкілсульфоніл або арилсульфоніл,
М о;
Ге)
В
Е Формула ІМ.
Несподівано було встановлено, що в продукті, одержаному за реакцією Гриньяра, відбувається спонтанно і безпосередньо замикання кільця з утворенням циталопраму, і, відповідно, одностадійна взаємодія сполуки формули ІМ з реагентом Гриньяра приводить до утворення циталопраму.
Крім цього, відповідно до цього винаходу сполуки формули ІМ можуть бути одержані трьома різними способами.
Один з таких способів містить захист гідроксиметилспиртової групи (4-ціано-2-гідроксиметилфеніл)(4- фторфеніл)метанолу формули МІ: т - м Фе . Со» Закикт й С з» Окрсокаюнце | г чан пи оВ - і ї Н Е о «Кая в «А У води з наступним окислюванням, що приводить до одержання сполук формули ІМ, де К являє собою Сі- валкіл, ацил, Сі-єалкілсульфоніл або арилсульфоніл.
Окислювання сполук формули М може здійснюватися за допомогою будь-якого придатного окислювача, переважно, за допомогою МагумОх.
Вихідний матеріал для одержання сполуки формули МІ може бути отриманий за способом, описаним в міжнародній заявці на патент МеРСТ/ОК97/00511.
Інший спосіб одержання сполук формули ІМ містить реакцію 5-ці«анофталіду з 4- фторфенілмагнійгалогенідом, переважно з 4-фторфенілмагнійбромідом з наступною реакцією з В-Х, де ЕВ є таким, як визначено вище, а Х являє собою групу, що уходить, переважно К-Х являє собою півалоїлхлорид, 3,5-диметоксибензоїлхлорид. метилиодид, етилбромід, тозилхлорид, Ме25О»х або Мезогсі.
Реакція може бути проілюстрована наступною схемою:
ни он ок о Ме не.
Ме Ї ія о ях фі о
Фа; --жя- --- ! 8 С
Вихідний матеріал, 5-ціанофталід, може бути одержаний за способом, описаним Тігошптеї, у.; ВиїЇ. ос. зві. Вгеїадпе 26, 1959, 35.
Відповідно до третього способу одержання сполуки формули ІМ один з енантіомерів сполуки формули
ІП, наприклад, К-енантіомер, піддають захисту і дегідратації з одержанням сполуки формули МІЇ, яку окислюють з утворенням кетону формули ІМ.
І й На Фе з Зидктї КО й Панемомохи у 8
МЕМ спите СЕМ, осно Кей яр счкцю 0 праг г обтчнин І У й дб Ж вл мі я. м
Таким способом Е-енантіомер формули ШШ може використовуватися для одержання рацемічного циталопраму.
Окисне розщеплення сполуки формули МІ! здійснюють окислюванням, переважно МпОг (перманганатами) або озоном, Висіз, О50Ох.
Циталопрам надходить на ринок у якості антидепресивного лікарського засобу у формі рацемату.
Однак, у найближчому майбутньому на ринок поступить також активний 5-енантіомер циталопраму.
Активний 5-енантіомер циталопраму може бути одержаний зі сполуки формули ІІЇ шляхом сепарації 5- енантіомера і К-енантіомера з наступним замиканням кільця 5-енантіомера за способом за патентом США мМе4943590. Раніше після сепарації К-енантіомер сполуки формули ЇЇ не використовували.
Крім цього, згідно з ще одним аспектом цього винаходу, після перетворення К-енантіомера формули ПЇЇ в оптично неактивну сполуку формули ІМ, рацемічна сполука формули ІШ може бути одержана у відповідності з наступною схемою: в | о М б Зпяття захисту ОН Гриньяр он патент. ій тя б,
Е М. е МВ Е Ш
Рацемічна сполука формули П може бути розділена на оптично активні енантіомери за способом, описаним в патенті США Мо4943590, в результаті чого одержують 5з-енантіомер сполуки формули І, який використовують для одержання 5-циталопраму. К-енантіомер сполуки формули І можна ще раз рециркулювати в описаний вище технологічний цикл.
Таким чином, К-енантіомер формули ІІЇ може бути перетворений у 5-енантіомер циталопраму.
Інші умови проведення реакції, розчинники і т.ін. для кожної з описаних вище реакцій є традиційними для таких реакцій і можуть бути легко визначені фахівцем у даній області.
У описі і формулі винаходу термін "Сі-валкіл" відноситься до алкільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від одного до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1- пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2,2-диметил-1-етил і 2-метил-1-пропіл.
Термін "арил" відноситься до моно- або біциклічної карбоциклічної ароматичної групи, такої як феніл і нафтил, особливо феніл або заміщений по кільцю феніл.
Термін "гетероарил" відноситься до моно- або біциклічної гетероциклічної ароматичної групи, такої як індоліл, тієніл, піримідил, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, бензофураніл, бензотієніл, піридил і фураніл, особливо піримідил, індоліл і тієніл.
Термін "ацил" означає Сі-валкіл- або арил-, або гетероарил карбоніл, де Сі-валкіл і арил, а також гетероарил є такими, як визначено вище.
Термін "галоген" означає хлор, бром або йод.
Переважно, термін "група, що уходить" означає галогенід або сульфонат.
Відповідно до кращого варіанта винаходу К являє собою ацил, переважно півалоїл, ацетил або необов'язково заміщений бензоїл.
Сполука загальної формули | може застосовуватися у вигляді вільної основи або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. У якості кислотно-адитивних солей можуть застосовуватися солі органічних або неорганічних кислот. Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, п- амінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а також 8-галогентеофіліну, наприклад, 8-бромотеофіліну. Прикладами таких неорганічних солей є солі хлористоводневої, бромістоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот.
Кислотно-адитивні солі розглянутих сполук можуть бути отримані способами, відомими з рівня техніки.
Основа взаємодіє з розрахованою кількістю кислоти в розчиннику, який змішується з водою, такому як ацетон або етанол, з наступним виділенням отриманої солі концентруванням і охолодженням, або з надлишком кислоти в розчиннику, який не змішується з водою, такому як діетиловий ефір, етилацетат або дихлорометан, з наступним спонтанним відділенням солі.
Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть бути введені будь-яким придатним способом і в будь- якій придатній формі, наприклад, перорально у вигляді таблеток, капсул, порошків або сиропів, або парентерально у вигляді звичайних стерильних розчинів для ін'єкцій.
Фармацевтичні препаративні форми цього винаходу можуть бути одержані звичайними способами. Так наприклад, таблетки можуть бути виготовлені змішуванням активного інгредієнта з традиційними ад'ювантами та/або розріджувачами з наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині.
Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, смоли і т.п. Можуть використовуватися будь-які інші ад'юванти або барвники, ароматизатори, консерванти і т.п. за умови їхньої сумісності з активними інгредієнтами.
Розчини для ін'єкцій можуть бути отримані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок у частині розчину для ін'єкцій, переважно у стерильній воді, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням їм підхожих ампул або пляшечок. Можуть бути додані будь-які підхожі додатки, які звичайно використовуються в даній галузі, такі як тонізуючі агенти, консерванти, антиоксиданти тощо.
Приклади
Далі цей винахід ілюструється наступними прикладами.
Приклад 1 5-ціано-2-(1-(4-фторфеніл)-1-гідроксиметил|бензиловий ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти.
У розчин, що перемішується, (4-ціано-2-гідроксиметилфеніл)(4-фторфеніл) метанолу (9,2г, 0,037моль) і триетиламіну (4,0г, О0,04моль) додавали півалоїлхлорид (4,2г, 0,39моль). Після перемішування протягом 60 хвилин реакційну суміш виливали на лід, екстрагували діетиловим ефіром (2х75мл), сушили (Мд5Оа) і концентрували при зниженому тиску з одержанням безбарвного масла (12,0г). Отриману сполуку очищали хроматографією (елюент: гексан/етилацетат у співвідношенні 1:9) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (8,2г, 70905).
Спектр "Н ЯМР (ДМСО-Ов): 1,1 (с, 9Н), 5,15 (м, 2Н), 6 (широкий с, 1Н), 6,25 (д, 9-6Гц, 1Н), 7,1-7,2 (м, 2Н), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,7-7,9 (м, ЗН).
Приклад 2 5-ціано-2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл|бензиловий ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти.
У розчин, що перемішується, 5-ціано-2-(1-(4-фторфеніл)-1-гідроксиметил| бензилового ефіру 2,2- диметилпропіонової кислоти (8,0г, 0,025моль) у етилацетаті (20мл) додавали розчин пероксиду водню з концентрацією 3095 (вагових) (10г, 0,079моль), МагумОа:2Н2О (0,15г, 0,0005моль) і (н-октил)у ЗМОНз-НБЗОХ (0,23г, 0,0005моль). Отриману суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин, дали охолонути до кімнатної температури і вилили в розведену НСІ, екстрагували діетиловим ефіром (2х50мл), сушили (Ма95054) і концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеного в заголовку кетонного похідного (7,8г, 97,59).
Приклад З 5-ціано-2-(4-диметиламіно-1-(4-фторфеніл)бут-1-еніл|Ібензиловий ефір оцтової кислоти і його оксалатна сіль.
Спосіб ЗА. Оцтовий ангідрид (103г, тТмоль) додавали краплями в розчин, що перемішується, 4-|4- диметиламіно-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутил|-З-гідрокси-метилбензонітрилу (72г, 0,21моль) в ацетонітрилі (438г) при 20"С. Після завершення додавали краплями хлористий триметилсиліл (5,5г,
О,О05моль) (в результаті протікання екзотермічної реакції температура підвищувалася від 20 до 2870) |і отриману суміш перемішували протягом ночі. Потім у реакційну суміш додавали концентровану Н2бО4 (14,5г, 0,14моль), після чого суміш нагрівали протягом 30 хвилин при 50"С (завершення реакції реєстрували методом рідинної хроматографії високого розділення (НРІС)). Після охолодження реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і нейтралізували водним розчином аміаку (2395) з наступною екстракцією толуолом (2 рази). Органічну фазу сушили (Мд5О»4) і концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді блідо-оранжевого масла (69,5г, 8590).
Фізико-хімічні характеристики отримані для оксалатної солі. Теплий розчин щавлевої кислоти (1,0Гг, 0,0177моль) у метанолі (5Омл) додавали в розчин, що перемішується, зазначеного в заголовку алкенового похідного (6,63г, 0,017З3моль) у метанолі (5Омл). Після охолодження кристали, що утворилися, виділяли фільтрацією (7,4г) і промивали холодним метанолом (1Омл). Т. пл. 16870.
Спектр "Н ЯМР (ДМСО-Ов): 1,9 (с, ЗН), 2,2 (м, 2Н), 2,62 (с, 6Н), 3,1 (т, У-6,2Гц, 2Н), 4,8 (с, 2Н), 6,35 (т,
У7 ГЦ, 1), 7,1-7,25 (м, АН), 7,42 (д, 9-7ГцЦ, 1Н), 7,9-8 (м, 2Н).
Спектр З3С ЯМР (ДМСО-Ов): 20,35, 24,98, 42,16, 55,54, 62,51, 111,17, 115,25, 115,59, 118,51, 124,85, 128,0, 128,18, 131,32, 132,43, 132,73, 135,65, 135,99, 138,68, 142,9, 164,72, 169,96.
Елементний аналіз:
Обчислено для С24На25М2О6Е С, 63,14; Н, 5,53; М, 6,14. Знайдено; С, 63,1; Н, 5,58; М, 6,12. 5-ціано-2-(4-диметиламіно-1-(4-фторфеніл)бут-1-еніл|бензиловий ефір оцтової кислоти
Спосіб 3В. Оцтовий ангідрид (1112г, 10, вмоль) додавали краплями до розчину, що перемішується, 4-|4- диметиламіно-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутил|-З-гідроксиметилбензонітрилу (1000г, 2,9моль) в ацетонітрилі (1000г) при 207С (в результаті протікання екзотермічної реакції температура підвищувалася від до 50"С) і отриману суміш перемішували протягом 2 годин. У реакційну суміш додавали концентровану
На5БО» (300г, Змоль) і потім суміш нагрівали протягом З годин при 50"С (про завершення реакції судили за даними НРІС). Після охолодження реакційну суміш нейтралізували водним розчином аміаку (25905) і екстрагували толуолом (двічі). Органічну фазу сушили (М95О4) і концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді блідо-оранжевого масла (1023г, 9290).
Приклад 4 5-ціано-2-(4-диметиламіно-1-(4-фторфеніл)-бут-1-еніл|Ібензиловий ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти і його оксалат.
Спосіб 4А. У розчин, що перемішується, 4-І4-диметиламіно-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутил|-3- гідроксиметилбензонітрилу (72г, 0,21моль) і триетиламіну (25,0г, 0,247моль) в ацетонітрилі (438г) при 207 додавали розчин півалоїлхлориду (26,0г, 0,215моль). Через 60 хвилин додавали краплями концентровану
НаБО. (40мл) і реакційну суміш нагрівали протягом 180 хвилин при 70"С. Реакційній суміші дали прохолонути до кімнатної температури, нейтралізували водним розчином аміаку (2595) і екстрагували діетиловим ефіром. Органічну фазу сушили (Мда5Ох) і концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (82г, 96965).
Фізико-хімічні характеристики отримані для оксалатної солі, (ацетон) Т. пл. 18820.
Спектр "Н ЯМР (ДМСО-Ов): 1,07 (с, 9Н), 2,2 (м, 2Н), 2,6 (с, 6Н), 3,05 (т, 9У-6,2Гц, 2Н), 4,725 (д, У9-12Гц, 1Н), 4,85 (д, 9-12ГцЦ, 1Н), 6,3 (т, У-6,3Гц, 1), 7,1-7,3 (м, 4Н), 7,42 (д, 9-7 Гц, 1Н), 7,9-8 (м, 2Н).
Спектр ЗС ЯМР (ДМСО-Ов): 25,1, 26,71, 42,3, 55,67, 62,55, 111,21, 115,3, 115,64, 128,17, 131,33, 132,28, 136,13, 138,58, 142,76, 164,4.
Елементний аналіз: Обчислено для С27НзіМ2ОєЕ: С, 65,04; Н, 6,28; М, 5,62; Знайдено; С, 64,86; Н, 6,63;
М,5,6. 5-ціано-2-(4-диметиламіно-1-(4-фторфеніл)-бут-1-еніл|Ібсензилоеий ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти та його гідрохлорид.
Спосіб 4ЩВ. Розчин півалоїлхлориду (30,1г, 0,25моль) додавали у розчин, що перемішується, 4-|4- диметиламіно-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутил|-З-гідроксиметилбензонітрилу (85,5г, 0,21моль) в ацетонітрилі (290мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували ще протягом 60 хвилин перед додаванням концентрованої Н2г5Ох (32,5г, 0,3Змоль). Відразу після завершення додавання реакційну суміш нагрівали протягом 180 хвилин при 70"С. Реакційній суміші дали охолонути до кімнатної температури та ацетонітрил (220мл) видаляли при зниженому тиску, після чого проводили нейтралізацію водним розчином аміаку (23965) і екстракцію діетиловим ефіром. Органічну фазу сушили (Мд5О)») і концентрували при зниженому тиску з утворенням зазначеного в заголовку продукту у вигляді рожевого масла (102,1г).
Розчин отриманого алкенового похідного ІІ (50,0г, 0,1їмоль) у метанолі додавали до розчину, що перемішується, безводної НСІ у метанолі (200мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин розчинник видаляли при зниженому тиску, додавали діетиловий ефір і отриману в результаті тверду речовину відфільтровували і промивали діетиловим ефіром з утворенням гідрохлориду (48,1г). Т. пл. - 16576.
Бісульфат 5-ціано-2-(4-диметиламіно-1-(4-фторфеніл)-бут-1-еніл|бензилового ефіру 2,2- диметилпропіоновоїкислоти.
Спосіб 4С. Розчин півалоїлхлориду (29г, 0,24моль) додавали до розчину, що перемішується, 4-|4- диметиламіно-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутил|-З-гідроксиметилбензонітрилу (85,5г 0,21моль) в ацетонітрилі (290мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували ще протягом 60 хвилин перед додаванням концентрованої Н25Ох (32,5г, 0,3Змоль). Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали при 707 протягом 180 хвилин. Суміші дали охолонути до кімнатної температури й ацетонітрил видаляли при зниженому тиску, додавали толуол (200мл) і потім його видаляли при зниженому тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді блідо-рожевого масла (112,4г).
Гідрохлорид 5-ціано-2-(4-диметиламіно-1-(4-фторфеніл)бут-1-еніл|бСензилового ефіру 2,2- диметилпропіонової кислоти.
Спосіб 40. Півалоїлхлорид (7,6г, 0,6Змоль) додавали краплями до розчину, що перемішується, 4-|4- диметиламіно-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутил|-З-гідроксиметилбензонітрилу / (21,35г, 0,052моль) в ацетонітрилі (21,35г) при кімнатній температурі. Після завершення цієї операції додавали розчин хлористого метансульфонілу (6,1г, 0,053моль) у СНесСі2 (50мл), після чого додавали триетиламін (10,6бг, 0О,105моль). Реакційну суміш перемішували ще протягом 30 хвилин, вилили у воду, екстрагували СНесі», органічну фазу сушили (Мд5О5х) і концентрували при зниженому тиску. Потім отримане в результаті масло розчиняли в суміші безводний етанол/НсСіІ, концентрували при зниженому тиску, обробляли діетиловим ефіром і фільтрували з одержанням гідрохлориду алкену (22,6г, 9895).
Приклад 5 5-ціано-2-(1-(4-фторфеніл)-метаноїл|бензиловий ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти.
Спосіб 5А. До розчину гідрохлориду, що перемішується, алкенового похідного 5-ціано-2-|(4- диметиламіно-1-(4-фторфеніл)-бут-1-еніл|ЇбФензилового ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти (165Гг, 0,337моль) у НгО (1100мл) додавали розчин МаМпоОх у НгО (4095 об'єм/об'єм) (3,7моль) з такою швидкістю, що температура реакційної суміші підтримувалася в інтервалі 45-50". Після завершення додавання реакційній суміші дали охолонути до кімнатної температури і суміш фільтрували. Твердий фільтрат промивали холодною водою (З3х15О0мл) і твердий залишок перемішували в ацетоні (200Омл) і фільтрували, в результаті випарювання одержували сирий кетон, що очищали фільтрацією через шар силікагелю (елюент: гексан'етилацетат у співвідношенні 8:2) з одержанням зазначеного в заголовку кетону у вигляді чистої сполуки (82г, 7595). Т. пл. - 8176.
Спектр "Н ЯМР (ДМСО-Ов): 0,9 (с, 9Н), 5,1 (с, 2Н), 7,35-7,5 (м, ЗН), 7,65 (д, 9-7Гц, 1Н), 7,8-7,9 (м, 2Н), 8,0 (м, 1Н), 8,1 (с, 1Н).
Спектр С ЯМР (ДМСО-Ов): 26,5, 63,01, 113,183, 116,0, 116,36, 118,02, 129,35, 192,19, 132,58, 133,03, 133,18, 133,34, 135,98, 141,7, 163,62, 167,65, 176,87, 193,94.
Елементний аналіз:
Обчислено для СгоНівМОзЕ: С, 70,79; Н, 5,35; М, 4,13. Знайдено: С, 70,49; Н, 5,30; М, 4,07. 5-ціано-2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл|бензиловий ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти.
Спосіб 58. Озон у Ого барботували через розчин, що перемішується, алкенового похідного 5-ціано-2-|(4- диметиламіно-1-(4-фторфеніл)бут-1-еніл)/убензилового ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти (38,0г, 0,09З3моль) у НгО (1300мл) і концентрованої НСІ (7Омл), причому за ходом реакції стежили за допомогою
НРІС. У ході реакції утворювався білий осад, і після закінчення реакції білу тверду речовину відфільтровували, промивали водою і сушили при зниженому тиску з одержанням зазначеного в заголовку захищеного кетону у чистому вигляді (22,5г, 72905). 5-ціано-2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл|бензиловий ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти.
Метод 5С. До суспензії алкенового похідного 5-ціано-2-(4-диметиламіно-1-(4-фторфеніл)бут-1- еніл|Інензилового ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти, Н25О4 (11,0г, 0,022моль) у воді (25О0мл) і етилацетаті (100мл) додавали МаїОх (З0г, 0,14моль) і гідрат Кисіз (0,35г). Отриману суспензію інтенсивно перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Суспензію фільтрували через шар діоксиду кремнію. Органічну фазу відокремлювали і промивали водою (50мл). У результаті випарювання розчинника у вакуумі одержували зазначену в заголовку сполуку у вигляді масла, яке кристалізувалося при вистоюванні. Вихід: 7,4г (99905).
Приклад 6
5-ціано-2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл|бензиловий ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти.
Розчин 4-фторфенілмагнійброміду, отриманого з 4-фторбромбензолу (19,2г, 0,11моль) і магнієвої стружки (3,2г, 0,1Змоль) у сухому ТГФ (100мл), додавали краплями в суспензію 5-ціанофталіду (15,9г,
О,моль) у сухому ТГФ (150мл). Температуру підтримували на рівні нижче 5"С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
У реакційну суміш додавали півалоїлхлорид (13,3г, 0,11моль) і температуру підтримували протягом 2 годин на рівні 60"С. Отриманий у результаті розчин додавали в насичений розчин МНАСІ (100мл, водн.) та льоду (50г). У результаті додавання діетилового ефіру (100мл) відбувався розподіл фаз. Органічну фазу промивали 0,1 М Ммаон (2х100мл) і водою (100мл) і сушили над МдзоОх (20г). У результаті випарювання розчинників одержували зазначену в заголовку неочищену речовину (29,8г, 88905) у вигляді масла, яке вважали досить чистим для подальшої реакції.
Чистий зразок одержували кристалізацією із суміші ЕЮАс/н-гептан (1:9). Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білуватих кристалів.
Приклад 7 1-(3-Диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил та його оксалат.
До розчину 5-ціано-2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл|рензилового ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти (28,5г, 0,084моль) у безводному ТГФ (150мл) при 0"С додавали розчин //-3-(М,М- диметиламіно)пропілмагнійхлориду (2,2 еквіваленти) і за ходом реакції стежили за допомогою НРІ С. Через 1 годину при 0"С додавали насичений хлористий амоній і отриману суміш екстрагували етилацетатом, сушили (Ма»5Ой4) і концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла (28,0г (чистота згідно з НРІ С 8795)). Оксалат одержували перекристалізацією отриманої речовини з ацетону.
Приклад 8 4-П-(4-Фторфеніл)метаноїл|-3-гідроксиметилбензонітрил.
Кетонне похідне 5-ціано-2-П1-(4-фторфеніл)метаноїл|бензилового ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти (20г, 0,061моль) додавали до щойно виготовленого метилату Ма (0,25г натрію в 100мл метанолу) і перемішували при кімнатній температурі (зняття захисту визначали за допомогою НРІ С). Потім метанол видаляли при зниженому тиску, залишок розчиняли в МТБЕ, промивали насиченим хлористим амонієм, сушили (Муд5О4) і концентрували при зниженому тиску з одержанням звільненого від захисної групи кетонного похідного сполуки, зазначеної в заголовку (14.,6г).
Приклад 9 4-(Ї4-диметиламіно-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутил|-3-гідроксиметилбензонітрил.
До розчину кетонного похідного 4-(/1-(4-фторфеніл)метаноїл|-3-гідроксиметилбензонітрилу (15,0г, 0,046бмоль) у безводному ТГФ при 0"С додавали розчин 3-(М,М-диметиламіно)пропілмагнійхлориду (2,2 еквіваленти), причому за ходом реакції стежили за допомогою НРІ С. Через 1 годину при 0"С додавали насичений розчин хлористого амонію та отриману суміш екстрагували МТБЕ, сушили (Модзо.з) і концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла (16,7г (чистота 8590)).
Claims (17)
1. Спосіб одержання циталопраму, згідно з яким здійснюють реакцію сполуки формули ІМ ф й КА і Е мМ де ЕК являє собою ацил, з 3-(М,М-диметиламіно)пропілмагнійгалогенідом, переважно з 3-(М,М- диметиламіно)пропілмагнійхлоридом, з одержанням циталопраму формули І МС Ще о
М . а який виділяють у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ІМ одержують окисненням відповідної сполуки формули М СМ КА Й Е М де К являє собою ацил.
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що сполуку формули М одержують захистом гідроксиметилспиртової групи (4-ціано-2-гідроксиметилфеніл)(4-фторфеніл)метанолу формули МІ М Ще он КА он Е
МІ.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ІМ одержують окисним розщепленням відповідної сполуки формули МІЇ
М Ще й хе М Е з МІ де К являє собою ацил.
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що окисне розщеплення сполуки формули МіІ здійснюють окисненням, переважно за допомогою МпОх- (перманганатів) або озону, ВиСіз, О5Ох.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 4-5, який відрізняється тим, що проміжний алкен формули МІЇ одержують захистом і дегідратацією відповідної сполуки формули І М фі он но М Е п де сполука формули І є К-енантіомер.
7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ІМ одержують реакцією 5- ціанофталіду з 4-фторфенілмагнійгалогенідом, переважно з 4-фторфенілмагнійбромідом, з наступною реакцією зі сполукою 2-Х з одержанням кетону формули ІМ, де ЕК являє собою ацил, а Х являє собою групу, що відходить, причому переважно сполука К-Х являє собою ацилхлорид, переважно півалоїлхлорид або 3,5- диметоксибензоїлхлорид.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що Е являє собою півалоїл, ацетил або необов'язково заміщений бензоїл.
9. Спосіб одержання рацемічної сполуки формули І, згідно з яким а) здійснюють зняття захисної групи в сполуці формули ІМ М Щі й КЗ І Е М де К являє собою ацил, та р) проводять взаємодію одержаної сполуки формули МІ фі он Е М з 3-(М,М-диметиламіно)пропілмагнійгалогенідом, переважно з 3-(М,М-диметиламіно)пропілмагнійхлоридом, з одержанням рацемічної сполуки формули ІІ М Щ он І Е
ШІ.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що Е є півалоїл, ацетил або необов'язково заміщений бензоїл.
11. Кетони загальної формули ІМ М Ці й КА І Е М де Е являє собою Сі-валкіл, ацил, Сіалкілсульфоніл або арилсульфоніл, переважно півалоїл, ацетил або необов'язково заміщений бензоїл.
12. Спосіб одержання 5-циталопраму, згідно з яким а) здійснюють захист Н-енантіомера сполуки формули ІІ М Ще он / Е ШІ з наступною дегідратацією з утворенням сполуки формули МІЇ
М Ще й хе М Е з МІ де Е являє собою Сі-валкіл, ацил, Сіалкілсульфоніл або арилсульфоніл, переважно півалоїл, ацетил або необов'язково заміщений бензоїл, р) здійснюють окисне розщеплення сполуки формули МІ! з утворенням сполуки формули ІМ ф й КА і Е мМ де Е є таким, як визначено вище, с) здійснюють зняття захисної групи в сполуці формули ІМ та проводять взаємодію одержаної сполуки формули МІ Щі он КА І Е М з 3-(М,М-диметиламіно)пропілмагнійгалогенідом, переважно з 3-(М,М-диметиламіно)пропілмагнійхлоридом, з одержанням рацемічної сполуки формули ІІ М Ще он КА й Е ШІ з наступним а) розділенням К- та 5-енантіомерів сполуки формули ПІ, е) замиканням кільця 5-енантіомера сполуки формули ПІІ та виділенням 5-циталопраму або його солі.
13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що К-енантіомер сполуки формули ІІ, одержаний на етапі 4), перетворюють на сполуку формули ІМ шляхом здійснення: І) захисту К-енантіомера сполуки формули І з наступною дегідратацією з утворенням сполуки формули МІЇ
М Ще й хе М Е з МІ де Е є таким, як визначено в п. 12, 9) окисного розщеплення сполуки формули МІ! з утворенням сполуки формули ІМ, і після цього необов'язково повторюють етапи с) - 4) скільки бажано.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що окисне розщеплення сполуки формули МіЇ здійснюють окисненням за допомогою МпО- (перманганатів), озону, ВиСіз або О50х.
15. Спосіб за будь-яким з пп. 12-14, який відрізняється тим, що Е є ацил, переважно півалоїл, ацетил або необов'язково заміщений бензоїл.
16. Спосіб одержання циталопраму, згідно з яким а) здійснюють захист Н-енантіомера сполуки формули ІІ М Щ он КА й Е ШІ з наступною дегідратацією з утворенням сполуки формули МІЇ М Ще й - М Е з МІ де Е є Сі-валкіл, ацил, Сі-єгалкілсульфоніл або арилсульфоніл, переважно півалоїтл, ацетил або необов'язково заміщений бензоїл, Юр) проводять окисне розщеплення сполуки формули МІЇ з утворенням сполуки формули ІМ фі й хе і Е М де Е є таким, як визначено вище, с) здійснюють зняття захисної групи в сполуці формули ІМ та проводять взаємодію одержаної сполуки формули МІ фі он КА І Е М з 3-(М,М-диметиламіно)пропілмагнійгалогенідом, переважно з 3-(М,М-диметиламіно)пропілмагнійхлоридом, з одержанням рацемічної сполуки формули ІІ М но КА й Е ШІ з наступним замиканням кільця рацемічної сполуки формули ПІ та виділенням рацемічного циталопраму або його солі.
17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що К є ацил, переважно півалоїл, ацетил або необов'язково заміщений бензоїл. б
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/DK1999/000581 WO2000012044A2 (en) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72238C2 true UA72238C2 (en) | 2005-02-15 |
Family
ID=8157164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001075224A UA72238C2 (en) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | A method for the preparation of citalopram (variants), s-citalopram, intermediary ketones and a method for the preparation of racemic compounds |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6566540B2 (uk) |
| EP (1) | EP1298124B1 (uk) |
| KR (1) | KR100505820B1 (uk) |
| AR (1) | AR024518A1 (uk) |
| AT (2) | ATE355268T1 (uk) |
| CA (1) | CA2291133C (uk) |
| CY (1) | CY1107635T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ292894B6 (uk) |
| DE (3) | DE69920526T2 (uk) |
| DK (2) | DK1298124T3 (uk) |
| EA (1) | EA002801B1 (uk) |
| ES (1) | ES2282365T3 (uk) |
| HK (1) | HK1043129B (uk) |
| HR (1) | HRP20020344B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0200169A3 (uk) |
| IL (3) | IL143875A0 (uk) |
| IS (1) | IS2260B (uk) |
| NO (1) | NO20071311L (uk) |
| NZ (1) | NZ512406A (uk) |
| PL (1) | PL201056B1 (uk) |
| PT (2) | PT1228056E (uk) |
| SI (2) | SI1228056T1 (uk) |
| SK (1) | SK287140B6 (uk) |
| TR (1) | TR200401456T1 (uk) |
| UA (1) | UA72238C2 (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR034612A1 (es) * | 2001-06-25 | 2004-03-03 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram |
| TWI306846B (en) * | 2002-08-12 | 2009-03-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| PT1578738E (pt) * | 2002-12-23 | 2008-04-11 | Lundbeck & Co As H | Bromidrato de escitalopram e um método para a sua preparação |
| US20050137255A1 (en) * | 2002-12-23 | 2005-06-23 | H. Lundbeck A/S | Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| US20050196453A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
| BRPI0617382A2 (pt) * | 2005-10-14 | 2017-07-11 | H Lundbeck As | Métodos para tratar um distúrbio do sistema nervoso central em um paciente, para tratar um paciente sofrendo de condições e uma disfunção sexual, e para reduzir um retardo na eficácia terapêutica em seguida ao início do tratamento |
| US20070112075A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-05-17 | Forest Laboratories, Inc. | Stable pharmaceutical formulations containing escitalopram and bupropion |
| EP2185155B1 (en) * | 2007-08-03 | 2017-10-04 | Richter Gedeon Nyrt. | Pharmaceutical compositions containing dopamine receptor ligands and methods of treatment using dopamine recptor ligands |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (uk) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DE3926765A1 (de) | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| EA002770B1 (ru) | 1997-11-11 | 2002-08-29 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| KR100411505B1 (ko) | 1998-10-20 | 2003-12-18 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조방법 |
| CA2356188C (en) | 1998-12-23 | 2006-05-23 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) * | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| FI20011621A (fi) | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
| EA003459B1 (ru) | 2000-12-28 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
-
1999
- 1999-10-25 DE DE69920526T patent/DE69920526T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-25 PL PL349440A patent/PL201056B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-25 AT AT02028326T patent/ATE355268T1/de active
- 1999-10-25 UA UA2001075224A patent/UA72238C2/uk unknown
- 1999-10-25 EA EA200100593A patent/EA002801B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-25 EP EP02028326A patent/EP1298124B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-25 TR TR2004/01456T patent/TR200401456T1/xx unknown
- 1999-10-25 IL IL14387599A patent/IL143875A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-25 SK SK50008-2009A patent/SK287140B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-25 DK DK02028326T patent/DK1298124T3/da active
- 1999-10-25 DE DE19983836A patent/DE19983836C1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-25 ES ES02028326T patent/ES2282365T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-25 KR KR10-2001-7008100A patent/KR100505820B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-25 SI SI9930703T patent/SI1228056T1/xx unknown
- 1999-10-25 AT AT99950511T patent/ATE277032T1/de active
- 1999-10-25 PT PT99950511T patent/PT1228056E/pt unknown
- 1999-10-25 DK DK99950511T patent/DK1228056T3/da active
- 1999-10-25 DE DE69935355T patent/DE69935355T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-25 PT PT02028326T patent/PT1298124E/pt unknown
- 1999-10-25 HU HU0200169A patent/HUP0200169A3/hu unknown
- 1999-10-25 CA CA002291133A patent/CA2291133C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-25 NZ NZ512406A patent/NZ512406A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-25 SI SI9930960T patent/SI1298124T1/sl unknown
- 1999-11-10 AR ARP990105703A patent/AR024518A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-06-15 IS IS5970A patent/IS2260B/is unknown
- 2001-06-20 IL IL143875A patent/IL143875A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-19 HR HR20020344A patent/HRP20020344B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-03 US US10/138,811 patent/US6566540B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-05 HK HK02105036.3A patent/HK1043129B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-08-29 CZ CZ20022925A patent/CZ292894B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-18 IL IL176943A patent/IL176943A0/en unknown
-
2007
- 2007-03-09 NO NO20071311A patent/NO20071311L/no unknown
- 2007-05-21 CY CY20071100690T patent/CY1107635T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU742554B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| KR100604156B1 (ko) | 시탈로프람의 제조방법 | |
| UA62984C2 (en) | A method for the preparation of citalopram | |
| JP4315637B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| UA70987C2 (uk) | Спосіб одержання 5-ціанофталіду | |
| BG107015A (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| JP2003012663A6 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| UA72238C2 (en) | A method for the preparation of citalopram (variants), s-citalopram, intermediary ketones and a method for the preparation of racemic compounds | |
| SK17542002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu | |
| JP3365764B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| FI118765B (fi) | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi | |
| KR100821912B1 (ko) | 시탈로프람의 제조 방법 | |
| MXPA01006361A (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| BG65425B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| CZ20012246A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| BG65271B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| JPH0570630B2 (uk) |