KR100604156B1 - 시탈로프람의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

화학식 4(여기서, R은 N,N-2치환된 아미드기 또는 임의 치환된 4,5-디히드로 -1,3-옥사졸-2-일기이다)의 화합물을 환원적 가수분해시키고, 생성된 5-포르밀 화합물을 시탈로프람으로 전환시키는 것을 포함하는 시탈로프람의 제조방법.
시탈로프람, 거울상이성질체, 항우울제, 환원적 가수분해, 전환

Description

시탈로프람의 제조방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM}
본 발명은 공지의 항우울제인 시탈로프람, 즉 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴의 제조방법에 관한 것이다.
시탈로프람(citalopram)은 현재 수년 동안 시중에 있어 왔고, 이하의 구조를 가지는 잘 알려진 항우울제이다.
Figure 112001026096244-pct00001
이것은 선택적인 중추 작용 세로토닌(5-히드록시트립타민;5-HT) 재흡수 억제제이고, 따라서 항우울 활성을 가지고 있다. 이 화합물의 항우울 활성은 몇몇 문헌, 예컨대 J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6,277-295 및 A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75,478-486에 보고되어 있다. 이 화합물은 더 나아가 치매 및 뇌혈관 장애의 치료에 있어서의 효과를 나타 내는 것으로 개시되었다 (EP-A 474580 참조).
시탈로프람은 US 4,136,193에 대응하는 DE 2,657,271에 최초로 개시되었다. 이 특허 공보는 한 가지 방법에 의한 시탈로프람의 제조를 설명하고, 시탈로프람 제조에 사용될 수 있는 다른 방법을 개설한다.
설명된 방법에 따르면, 대응하는 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카보니트릴을 축합제로서 메틸술피닐메티드의 존재하에서 3-(N,N-디메틸아미노)프로필-클로라이드와 반응시킨다. 출발물질은 대응하는 5-브로모 유도체로부터 시안화 제1구리와의 반응에 의해 제조된다.
일반 용어로만 개설된 방법에 의하면, 시탈로프람은 탈수제의 존재하에서 화학식 2의 화합물
Figure 112001026096244-pct00002
의 폐환 및 이어서 시안화 제1구리와 5-브로모기의 교환에 의해 얻을 수 있다. 화학식 2의 출발물질은 5-브로모프탈리드로부터 2회의 연속하는 그리나드 반응, 즉 각각 4-플루오로페닐 마그네슘 클로라이드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드와의 그리나드 반응에 의해 얻는다.
신규하고 놀라운 시탈로프람의 제조방법 및 중간체는 미국 특허 번호 4,650,884에 개시되어 있는데, 이에 따르면 화학식 3
Figure 112001026096244-pct00003
의 중간체를 강한 황산으로 탈수에 의한 폐환을 반응시켜 시탈로프람을 얻는다. 화학식 3의 중간체는 5-시아노프탈리드로부터 2회의 연속하는 그리나드 반응, 즉 각각 4-플루오로페닐 마그네슘 할로게나이드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 할로게나이드와의 그리나드 반응에 의해 제조되었다.
다른 방법들이 국제특허 출원 번호 WO 98019511, WO 98019512 및 WO 98019513에 개시되어 있다. WO 98019512 및 WO 98019513은 5-아미노-, 5-카르복시- 또는 5-(sec. 아미노카르보닐)프탈리드가 2회의 연속하는 그리나드 반응, 폐환 및 결과의 1,3-디히드로이소벤조푸란 유도체를 대응하는 5-시아노 화합물 즉 시탈로프람으로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 국제 특허 출원 번호 WO 98019511은 4-치환된-2-히드록시메틸페닐-(4-플루오로페닐)메탄올 화합물을 폐환시키고 결과의 5-치환된 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란을 대응하는 5-시아노 유도체로 전환하여 이것을 (3-디메틸아미노)프로필할로게나이드로 알킬화하여 시탈로프람을 얻는 시탈로프람의 제조 방법을 개시한다.
마지막으로, 시탈로프람의 개개의 거울상 이성질체 제조방법은 미국 특허 번 호 4,943,590에서 개시되어 있는데, 여기에는 또한 화학식 3의 중간체의 폐환은 염기와의 불안정한 에스테르를 통하여 실행될 수 있는 것으로 나타나 있다.
놀랍게도, 시탈로프람이 편리한 출발 물질을 사용하여 신규한 바람직하고 안전한 과정에 의해 제조될 수 있다는 것을 바야흐로 발견하였다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은
a) 화학식 4
Figure 112001026096244-pct00004
(상기식에서, R은
Figure 112001026096244-pct00005
기
Figure 112001026096244-pct00006
(여기서, R1 및 R2는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 아니면 R1 및 R2는 결합되어 S, O 또는 N원자를 선택적으로 포함하는 4- 또는 5-원의 사슬을 함께 나타낸다), 또는
Figure 112001026096244-pct00007
4- 및/또는 5-위치에서 하나이상의 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기와 임의 치환된 4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일이다.))
의 화합물을 환원적 가수분해시키는 단계, 및
b) 생성된 화학식 5
Figure 112001026096244-pct00008
의 5-포르밀 화합물을 대응하는 5-시아노 화합물, 즉 시탈로프람
(화학식 1)
Figure 112001026096244-pct00009
으로 전환시키키고 이것을 염기 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 단리하는 단계를 포함하는 시탈로프람의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 5의 신규한 중간체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 4의 시탈로프람의 제조를 위한 신규한 중간체에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 4의 화합물이 S-거울상이성질체인 상기 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 시탈로프람을 포함하는 항우울제의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
명세서 및 청구항 전체에 걸쳐서, 저급 알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2,2-디메틸-1-에틸 및 2-메틸-1-프로필과 같은 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 분지형 또는 비분지형 알킬기를 말한다.
용어 아릴은 페닐 및 나프틸과 같은 모노- 또는 비시클릭 탄소고리 방향족 기, 특히 페닐을 말한다.
용어 헤테로아릴은 인돌릴, 티에닐, 피리미딜, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 피리딜 및 푸라닐, 특히 피리미딜, 인돌릴 및 티에닐과 같은 모노- 또는 비시클릭 헤테로고리 방향족 기를 말한다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
환원적 가수분해는 기 R의 환원에 이어서 H2O로 처리하여 알데히드기를 형성하는 것을 의미한다.
R1 및 R2가 결합되어 S, O 또는 N원자를 선택적으로 포함하는 4- 또는 5-원의 사슬을 함께 나타낼 경우, R1 및 R2는 이들이 결합된 N-원자와 함께 R1 및 R2가 결합된 N-원자외에 O, S, 및 N로부터 선택되는 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5- 또는 6-원환을 형성한다. 이러한 기의 예는 모르폴리닐, 피페리딜 등이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, R은 모르폴리노카르보닐, 디(저급 알킬)아미노카르보닐 또는 4,4-디(저급 알킬)-1,2-옥사졸리딘-2-일, 가장 바람직하게는 모 르폴리노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐 또는 4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-일이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 화학식 4의 중간체는 화학식 6
Figure 112001026096244-pct00010
의 대응하는 화합물을 폐환시켜 제조된다.
바람직하게는, 화학식 6의 화합물은 각각 4-할로겐-플루오로페닐의 그리나드 시약 및 3-할로겐-N,N-디메틸-프로필아민의 그리나드 시약과의 2회의 연속하는 그리나드 반응에 의하여 대응하는 5-R-치환된 프탈리드 유도체로부터 얻어진다. R이 임의 치환된 4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일기인 경우, 화학식 6의 화합물은 적당히 보호된 2-(히드록시메틸)-4-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-페닐 마그네슘 할로게나이드 유도체와 그리나드 반응에 의하여 4-디메틸아미노-1- (4-플루오로페닐)-부탄-1-온으로부터 택일적으로 제조될 수 있다.
화학식 4의 화합물의 환원적 가수분해는 알루미늄 또는 붕소 함유 시약, 편리하게는 Dibal-H, 수퍼히드리드, LiAlH4, BH4 -(Li+, Na+ 또는 K+)등과 같은 적합한 환원제로 화학식 4의 화합물의 환원에 이어서 H2O의 첨가에 의하여 편리하게 실행된 다. R은 4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일-기인 경우, 반응은 MeI와 같은 적당한 알킬화제, 디알킬술페이트 등과의 알킬화에 이어서 상기와 같은 환원 및 가수분해에 의하여 실행될 수 있다. 모든 경우에서 상기 환원은 엄격히 통제된 조건하에서, 바람직하게는 약 0℃에서 실행된다.
시탈로프람으로 화학식 5의 5-포르밀 화합물의 전환은 시약 R3-X-NH2(여기서 R3는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, X는 O, N 또는 S이다)와의 반응에 의한 옥심 또는 유사한 기로 포르밀기의 전환에 이어서, 일반적 탈수제 예컨대 티오닐클로라이드, 아세트산 무수물/피리딘, 피리딘/HCl 또는 오염화인으로의 탈수에 의하여 실행된다. 바람직한 시약 R3-X-NH2은 히드록실아민 및 R3가 알킬 또는 아릴이고 X가 N 또는 O인 화합물이다.
화학식 6의 화합물의 폐환은 산에 의하여 또는 염기와의 불안정한 에스테르를 통하여 실행될 수 있다. 산성 폐환은 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 메틸술폰산, P-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산에 의하여 실행된다. 염기성 폐환은 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 등과 같은 염기의 부가로 메탄술포닐 에스테르, P-톨루엔 술포닐 에스테르, 10-캄포르술포닐 에스테르, 트리플루오로아세틸 에스테르 또는 트리플루오로메탄술포닐 에스테르와 같은 불안정한 에스테르를 통하여 실행된다. 반응은 불활성 용매중에서, 바람직하게는 냉각하여, 특히 약 0℃에서 실행되고, 바람직하게는 원-포트 공정에 의하여 즉, 에스테르화와 동시에 염기의 부가에 의하여 실행된다. 더 이상의 반응 전에, 화학식 6의 중간체를 그것의 거울상이성질체로 분리함으로써 S-시탈로프람을 제공하는 거울상이성질체를 얻을 수 있다.
화학식 6의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 4-할로겐-플루오로페닐의 그리나드 시약은 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드와 같은 마그네슘 할로게나이드이다. 바람직하게는 마그네슘 브로마이드가 사용된다. 사용될 수 있는 3-할로겐-N,N-디메틸프로필아민의 그리나드 시약은 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드와 같은 마그네슘 할로게나이드이고, 마그네슘 클로라이드가 바람직하다. 바람직하게는 두 반응은 중간체의 단리없이 연속하여 실행된다.
용매등 다른 반응 조건들은 이러한 반응에 대한 종래의 조건이고, 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
그리나드 반응에 사용되는 5-R-치환된 프탈리드 출발 물질은 적당한 아민 화합물과의 반응에 의하여 5-클로로카르보닐프탈리드로부터 제조될 수 있다.
또한, 5-클로로카르보닐프탈리드는 티오닐클로라이드와의 반응에 의하여 5-카르복시프탈리드로부터 제조될 수 있다. 5-카르복시프탈리드는 시중 구입할 수 있고, 공지의 방법으로써 제조될 수 있다(Tirouflet, J.; Bull.Soc.Sci.Bretagne 26, 1959,35).
화학식 1의 화합물은 유리 염기 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 사용될 수 있다. 산 부가 염으로서, 유기 또는 무기 산과 형성된 그러한 염이 사용될 수 있다. 그러한 유기 염의 예는 8-할로테오필린, 예컨대 8-브로모테오필린뿐만 아니라 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 젖산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산과의 염들이다. 그러한 무기 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 염들이다.
본 화합물들의 산 부가염은 당업계에 공지된 방법으로 제조된다. 염기를 아세톤이나 에탄올과 같은 수혼화성 용매중의 계산양의 산과 반응시켜 뒤이어 농축 및 냉각에 의해 염을 단리하거나, 아니면 염을 자발적으로 분리하는 에틸에테르, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 수 비혼화성 용매중의 과량의 산과 반응시킨다.
본 발명의 약제학적 조성물은 어떤 적당한 방식 및 어떤 적당한 형태로 예컨대 정제, 캅셀, 분말 또는 시럽등의 형태로 경구로 또는 주사를 위한 보통의 멸균액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 당업계의 종래의 방법으로 제조될 수 있다. 예컨대, 정제는 보통의 애주번트 및/또는 희석제와 유효 성분을 혼합하고 이어서, 종래의 정제화 기계에서 혼합물을 압착함으로써 제조될 수 있다. 애주번트 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 고무 등을 포함한다. 그 외의 어떤 애주번트 또는 첨가 색소, 향, 보존제 등은 그들이 유효 성분과 적합성이라면 사용될 수 있다.
주사용 용액은 주사용 용매, 바람직하게는 멸균수의 일부에 유효 성분 및 가 능한 첨가제를 용해시키고, 용액을 원하는 부피로 조절하고, 용액을 살균소독하고, 그리고 적당한 앰플이나 바이알에 채우므로써 제조될 수 있다. 강장제, 보존제, 항산화제 등과 같은 당업계에서 종래에 사용된 어떤 적당한 첨가제도 첨가될 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해서 더 잘 설명된다.
실시예 1
5-(4-모르폴릴카르보닐)프탈리드.
0℃에서 THF(400ml)중의 5-클로로카르보닐프탈리드(39g, 0.2mole) 용액을 THF(200ml)중의 모르폴린(22g, 0.25mole) 및 트리에틸아민(26g, 0.25mole)의 용액에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 실온으로 가온시킨다. 그다음 반응혼합물을 얼음물(500ml)에 붓는다. THF를 진공중에서 증발시키고, 용액의 pH를 pH=2로 조절한다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하고 물(100ml)로 세척한다.
수율 38.0g, 78%. DSC 개시:83℃ 및 107℃. 순도: 99.6%(hplc, 피크면적).
Figure 112001026096244-pct00011
실시예 2
5-(N,N-디메틸카르바밀)프탈리드.
THF(300ml)중의 5-클로로카르보닐프탈리드(32g, 0.16mole) 용액을 디메틸아 민(물중 40%v/v, 300ml) 및 얼음(100g)에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. THF를 진공중에서 증발시키고, 침전된 결정을 5℃에서 여과하고 물(100ml)로 세척한다.
수율 30.0g, 90%. DSC 개시:154℃.
Figure 112001026096244-pct00012
실시예 3
5-(1-히드록시-2-메틸프로프-2-일)카르바밀프탈리드.
방법 A): 0℃에서 THF(400ml)중의 5-클로로카르보닐프탈리드(39g, 0.2mole) 용액을 THF(200ml)중의 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(22.3g, 0.25mole) 및 트리에틸아민(26g, 0.25mole)의 용액에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 실온으로 가온시킨다. 그다음 반응혼합물을 얼음물(500ml)에 붓는다. THF를 진공중에서 증발시키고, 용액의 pH를 pH=2로 조절한다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 밤새 방치한다. 침전된 결정을 여과하고 냉수(100ml)로 세척한다.
수율 34.0g, 68%. DSC 개시:165℃. 순도: 99.7%(hplc, 피크면적).
Figure 112001026096244-pct00013
방법 B): 5-에톡시카르보닐프탈리드(82g, 0.4mole)를 톨루엔(100ml)중의 2- 아미노-2-메틸프로판-1-올(44.6g, 0.5mole)에 첨가한다. 혼합물을 24시간 동안 환류온도로 가열한다. 냉각시, 표제 화합물을 여과하고 뜨거운 톨루엔으로부터 재결정한다.
수율 85.0g, 85%. 순도: 95.0%(hplc, 피크면적).
실시예 4
5-(4-모르폴릴카르보닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란, 옥살산염.
건조 THF(100 mL)중의 4-플루오로브로모벤젠(31g, 0.17mole) 및 마그네슘 부스러기(6g, 0.24mole)로부터 제조된 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 용액을 건조 THF(150 mL)중의 5-(4-모르폴릴카르보닐)프탈리드(36g, 0.15mole)의 현탁액에 적가한다. 온도를 5℃ 이하로 유지시킨다. 첨가를 완결한 후, 반응혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다.
건조 THF(150 mL)중의 3-디메틸아미노프로필 클로라이드(22.3g, 0.17mole) 및 마그네슘 부스러기(6g, 0.24mole)로부터 제조된 제2의 그리나드 용액을 반응혼합물에 가한다. 첨가하는 동안 온도를 10℃ 이하로 유지시킨다. 반응물을 교반하면서 실온에서 밤새 방치한다.
반응혼합물을 얼음물(300ml) 및 염화암모늄 포화 용액(100ml)에 붓는다. THF를 진공중에서 증발시킨다. 디클로로메탄(300ml)을 가하고, 유기상을 분리하고, 물(2×100ml) 및 염수(50ml)로 세척한다. 유기상을 2M HCl(2×100ml)로 추출한다. 수상에 4M NaOH(100ml)을 가하여 9이상의 최종 pH를 얻는다. 수상을 DCM(400ml)로 추출하고 유기상을 물(100ml), 염수(50ml)로 세척하고, MgSO4(20g)로 건조한다.
트리에틸아민(20g, 0.2mole)을 유기상에 가하고, 용액을 5℃로 냉각시킨다. DCM(100ml)중의 메탄술포닐 클로라이드(12g, 0.11mole)를 적가하고 첨가한 후에 반응혼합물을 1시간 동안 교반하면서 방치한다. 반응혼합물을 0.1M NaOH(2×100ml)로 세척하고, 유기상을 건조하고(MgSO4, 10g), 용매를 진공중에서 증발시킨다. 이렇게 얻은 물질을 아세톤(100ml)에 용해시키고, 아세톤(100ml)에 용해된 무수 옥살산 (13.5g, 0.15mole)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고 침전된 옥살산염을 여과한다.
수율: 19, 26%. DSC 개시 166℃.
Figure 112001026096244-pct00014
실시예 5
5-(N,N-디메틸카르바밀)-1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란, 옥살산염.
건조 THF(50 mL)중의 4-플루오로브로모벤젠(16.5g, 0.09mole) 및 마그네슘 부스러기(3g, 0.12mole)로부터 제조된 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 용액을 건조 THF(50 mL)중의 5-N,N-디메틸카르바밀프탈리드(16.5g, 0.08mole)의 현탁액에 적가한다. 온도를 5℃ 이하로 유지시킨다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온 에서 1.5시간 동안 교반한다.
건조 THF(50 mL)중의 3-디메틸아미노프로필 클로라이드(12g, 0.99mole) 및 마그네슘 부스러기(3g, 0.12mole)로부터 제조된 제2의 그리나드 용액을 반응혼합물에 가한다. 첨가하는 동안 온도를 10℃ 이하로 유지시킨다. 반응물을 교반하면서 실온에서 2시간 동안 둔다.
반응혼합물을 얼음물(100ml) 및 염화암모늄 포화 용액(50ml)에 붓는다. THF를 진공중에서 증발시킨다. 디클로로메탄(100ml)을 가하고, 유기상을 분리하고, 물 (2×50ml) 및 염수(50ml)로 세척한다. 유기상을 2M HCl(2×100ml)로 추출한다. 수상에 4M NaOH(100ml)을 가하여 9이상의 최종 pH를 얻는다. 수상을 디클로로메탄 (200ml)으로 추출하고 유기상을 물(50ml), 염수(50ml)로 세척하고, MgSO4(20g)로 건조한다. 디클로메탄을 진공중에서 증발시킨다. 이렇게 얻어진 물질에 DCM(250ml) 및 트리에틸아민(20g, 0.2mole)을 가한다. 용액을 5℃로 냉각시킨다. 메탄술포닐 클로라이드(18g, 0.16mole)를 적가하고 첨가한 후에 반응혼합물을 1시간 동안 교반하면서 방치한다. 반응혼합물을 0.1M NaOH(2×100ml)로 세척하고 유기상을 건조하고(MgSO4, 10g), 용매를 진공중에서 증발시킨다. 수율: 16.5g, 69%.
Figure 112001026096244-pct00015
옥살산염은 아세톤으로부터 침전된다.
실시예 6
5-(포르밀-1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란.
실시예 4의 아미드(0.025mole)를 톨루엔(100ml)에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시킨다. 온도를 0℃에서 유지시키면서 Dibal-H(30ml, 톨루엔중의 1M 용액, 0.03mole)을 적가한다. 냉각하여 제거하고 용액을 2시간 동안 더 교반한다. 얼음물(5g)을 조심스럽게 가하고, 30분 동안 교반하면서 방치한다. K2CO3(20g)을 가하고 10분 동안 계속 교반한다. 현탁액을 여과하고 유기상을 물(30ml)로 세척한다. 톨루엔을 진공중에서 증발시키고, 표제화합물(유리 염기형태)을 맑은 오일로서 얻는다. 수율: 7g, 88%.
옥살산염을 아세톤으로부터 제조한다: DSC 개시: 128℃.
Figure 112001026096244-pct00016
실시예 7
5-포르밀-1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란 옥심.
5-포르밀-1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란(33g, 0.1mole)을 EtOH(150ml)에 용해시킨다. 물(150ml)중의 히드록실아민, HCl(14g, 0.2mole)을 가하고 pH를 NaOH(28% aq)를 사용하여 pH=10으로 조절한다. 혼합물을 14시간 동안 교반하면서 방치한다. EtOH를 진공중에서 제거하고 EtOAc (200ml) 및 물(100ml)을 가하고 상을 분리한다. 유기상으로부터 용매를 증발시켜 오일로서 옥심을 얻는다. 수율 33g, 96%.
Figure 112001026096244-pct00017
표제화합물의 옥살산염을 아세톤으로부터 결정화한다. DSC: 반응 개시.
Figure 112001026096244-pct00018
실시예 8
1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴 및 그의 옥살산염.
방법 A): 5-포르밀-1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란 옥심, 또는 옥살산염(12g)을 아세트산 무수물(20ml) 및 피리딘 (80ml)에 용해시킨다. 용액을 2시간 동안 환류 온도로 가열한다. 휘발성 물질을 진공중에서 증발시키고, 잔사를 톨루엔(2×100ml)과 함께 공증발시킨다. 이렇게 얻은 물질을 아세톤에 용해시키고 옥살산(5g)을 가한다. 용액을 0℃에서 14시간 동안 방치한다. 여과하여 옥살산수소염으로서 표제화합물을 얻는다.
수율: 9.6g, 66%. DSC 개시:155℃
방법 B): 5-포르밀-1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란 옥심, 옥살산염(1.0g)을 톨루엔(10ml)에 현탁시킨다. SOCl2(2ml) 를 가하고 혼합물을 15분 동안 환류온도에서 가열한다. 휘발성 용매를 진공중에서 증발시켜 오일을 얻는다. 오일을 톨루엔(10ml)중에서 취하고, 2N NaOH(5ml, aq) 및 물(5ml)로 세척한다. 톨루엔층을 증발시켜 오일로서 표제화합물(유리 염기)를 얻는다. 수율= 0.62g, 83%. 순도:〉98.0%(hplc, 피크면적).

Claims (19)

  1. a) 화학식 4
    (화학식 4)
    Figure 112006001997679-pct00019
    (상기식에서, R은
    Figure 112006001997679-pct00020
    기
    Figure 112006001997679-pct00021
    (여기서, R1 및 R2는 C1-6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 아니면 R1 및 R2는 결합되어 S, O 또는 N원자를 선택적으로 포함하는 4- 또는 5-원의 사슬을 함께 나타낸다), 또는
    Figure 112006001997679-pct00022
    4- 및/또는 5-위치에서 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일이다.)
    의 화합물을 환원적 가수분해시키는 단계, 및
    b) 생성된 화학식 5
    (화학식 5)
    Figure 112006001997679-pct00023
    의 5-포르밀 화합물을 대응하는 5-시아노 화합물, 즉 시탈로프람
    (화학식 1)
    Figure 112006001997679-pct00024
    으로 전환시키고 이것을 염기 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 단리하는 단계를 포함하는 시탈로프람의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 5의 5-포르밀 화합물을 시탈로프람으로의 전환은 시약 R3-X-NH2(여기서 R3는 수소, C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, X는 O, N 또는 S이다)와의 반응에 의한 포르밀기의 전환에 이어서, 탈수제로 탈수하여 실행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R은 기
    Figure 112001026096244-pct00025
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 및 R2는 C1-6 알킬이거나, 아니면 R1 및 R2는 결합되어 S, O 또는 N원자를 선택적으로 포함하는 4- 또는 5-원의 사슬을 함께 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, R1 및 R2는 둘다 메틸이거나, 아니면 R1 및 R2는 이들이 결합된 N-원자와 함께 모르폴리닐기를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R은 4- 및/또는 5-위치에서 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, R은 4,5-디히드로-4,4-디메틸-1,3-옥사졸-2-일인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 4의 중간체를 화학식 6
    (화학식 6)
    Figure 112006001997679-pct00026
    (여기서, R은 제 1 항에서 정의한 바와 같다)
    의 대응하는 화합물을 폐환시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 화학식 6의 화합물을 각각 4-할로겐-플루오로페닐의 그리나드 시약 및 3-할로겐-N,N-디메틸-프로필아민의 그리나드 시약과 2회의 연속하는 그리나드 반응에 의하여 대응하는 5-치환된 프탈리드 유도체로부터 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 6 항에 있어서, 화학식 6의 화합물을 적당히 보호된 2-(히드록시메틸)-4-(1,3-옥사졸-2-일)-페닐 마그네슘 할로게나이드 유도체와 그리나드 반응에 의하여 4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-부탄-1-온으로부터 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 8 항에 있어서, 화학식 6의 화합물의 폐환을 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 메틸술폰산, P-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산에 의하여 실행되는 산성 폐환에 의하여 실행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 8 항에 있어서, 화학식 6의 화합물의 폐환은 바람직하게는 동시적인 에스테르화 및 염기의 부가로 불안정한 에스테르를 통하여 염기성 폐환에 의하여 실행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 불안정한 에스테르는 메탄술포닐 에스테르, P-톨루엔술포닐 에스테르, 10-캄포르술포닐 에스테르, 트리플루오로아세틸 에스테르 또는 트리플루오로메탄술포닐 에스테르이고, 상기 염기는 트리에틸아민, 디메틸아닐린 또는 피리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 11 항에 있어서, 더이상의 반응 전에, 화학식 6의 중간체를 그것의 거울상이성질체로 분리함으로써 S-시탈로프람을 제공하는 거울상이성질체를 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 화학식 5를 가지는 시탈로프람의 제조를 위한 중간체.
    (화학식 5)
    Figure 112001026096390-pct00027
  16. 화학식 4을 가지는 시탈로프람의 제조를 위한 중간체.
    (화학식 4)
    Figure 112001026096390-pct00028
    (여기서, R은 제 1 항에서 정의한 바와 같다)
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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