SK14402001A3 - Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu, medziprodukt a jeho použitie - Google Patents

Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu, medziprodukt a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK14402001A3
SK14402001A3 SK1440-2001A SK14402001A SK14402001A3 SK 14402001 A3 SK14402001 A3 SK 14402001A3 SK 14402001 A SK14402001 A SK 14402001A SK 14402001 A3 SK14402001 A3 SK 14402001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
citalopram
process according
compound
preparation
Prior art date
Application number
SK1440-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285604B6 (sk
Inventor
Hans Petersen
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8156954&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK14402001(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of SK14402001A3 publication Critical patent/SK14402001A3/sk
Publication of SK285604B6 publication Critical patent/SK285604B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzo-furán-karbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúci vzorec
Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT) a preto má antidepresívne účinky. Antidepresívna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa ďalej opisuje v EP-A474580 ako látka, ktorá je účinná pri liečbe demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvý raz opísaný v DE 2 657 271, ktorý zodpovedá patentu US 4,136,193. Tento patentový spis opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalšie spôsoby, ktoré možno na prípravu citalopramu použiť.
Podľa opísaného spôsobu sa príprava uskutočni reakciou príslušného 1-(4fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu s 3-(/V,A/-dimetylamino)propyl-2chloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková zlúčenina sa pripravila z príslušného 5-bróm-derivátu reakciou s kyanidom meďným.
Podľa iba vo všeobecnosti naznačeného spôsobu možno citalopram získať cyklizáciou zlúčeniny vzorca II
v prítomnosti dehydratačného činidla a následnou výmenou 5-brómskupiny s kyanidom meďným. Východiskový materiál vzorca II sa pripraví z 5-brómftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená so 4-fluórfenylmagnéziumchloridom alebo W,/V-dimetylaminopropylmagnéziurnchloridom.
V patente US 4,650,884 sa opisuje nový a neočakávaný spôsob a medziprodukt prípravy citalopramu, podľa ktorého sa medziprodukt vzorca III
podrobí cyklizačnej reakcii dehydratáciou so silnou kyselinou sírovou a získa sa tak citalopram. Medziprodukt vzorca III sa pripravil z 5-kyanoftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená reakciami so 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidom a A/,/V-dimetylaminopropylmagnéziumhalogenidom.
Ďalšie spôsoby prípravy sa opisujú v medzinárodných patentových prihláškach č. WO 98 019 511, WO 98 019 512 a WO 98 019 513. WO 98 019 512 a WO 98 019 513 sa týkajú spôsobov, pri ktorých sa 5-amino-, 5-karboxy- alebo 5-(sek-3aminokarbonyl)ftalid podrobí dvom po sebe nasledujúcim Grignardovým reakciám, uzatvoreniu kruhu a premene výsledného 1,3-dihydroizobenzofuránového derivátu na zodpovedajúcu 5-kyanozlúčeninu, to znamená na citalopram. Medzinárodná patentová prihláška č. WO 98 019 511 opisuje spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa (4-substituovaný-2-hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanolová zlúčenina podrobí cyklizačnej reakcii a výsledný 5-substituovaný 1-(4-fluórfenyl-1,3-dihydroizobenzofurán sa premení na zodpovedajúci 5-kyanoderivát, ktorý sa alkyluje s (3dimetylamino)propylhalogenidom, čím sa získa citalopram.
Nakoniec, spôsoby prípravy jednotlivých enantiomérov citalopramu sa opisujú v patente USA 4,943,590; pričom z opisu je zrejmé, že uzatvorenie kruhu medziproduktu vzorca III možno uskutočniť cez nestály ester s bázou.
Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram možno vyrábať novým výhodným a bezpečným spôsobom s využitím bežných východiskových materiálov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citalopramu, ktorý zahrnuje nasledujúce kroky:
a) zlúčenina všeobecného vzorca IV
v ktorom R je
R2^ f?
• skupina n—\ kde R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný z nižšieho
Ri ' alkylu, arylu a heteroarylu, alebo R1 a R2 sú spojené a spolu znamenajú 4alebo 5-členný reťazec, ktorý môže zahrnovať S, O alebo N atóm, alebo
-4• 4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe 4a/alebo 5- jedným alebo viacerými nižšími alkylovými, arylovými alebo heteroarylovými skupinami, sa podrobí redukčnej hydrolýze, a
b) výsledná 5-formylová zlúčenina vzorca V
(V) sa konvertuje na príslušnú 5-kyanozlúčeninu, to znamená na citalopram vzorca
(O ktorý sa izoluje vo forme bázy alebo vo forme jej farmaceutický prijateľnej soli.
Z iného hľadiska vynález poskytuje nový medziprodukt vzorca V.
Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka nových medziproduktov všeobecného vzorca IV na prípravu citalopramu.
Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka spôsobov, v ktorých zlúčenina všeobecného vzorca IV je S-enantiomér.
Ešte z iného hľadiska sa vynález týka antidepresívneho farmaceutického prostriedku obsahujúceho citalopram, ktorý je vyrobený spôsobom podľa tohto vynálezu.
V tomto opise a nárokoch sa nižší alkyl týka rozvetvenej alebo nerozvetvenej alkylovej skupiny, ktorá má od jedného do šiestich (vrátane) atómov uhlíka, ako je
-5skupina metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl1-etyl a 2-metyl-1-propyl.
Výraz aryl označuje mono- alebo bicyklickú uhlíkovú aromatickú skupinu ako je fenyl a naftyl, najmä fenyl.
Výraz heteroaryl znamená mono- alebo bicyklickú heterocyklickú aromatickú skupinu ako je indoiyl, tienyl, pyrimidyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, pyridyl a furanyl, najmä pyrimidyl, indoiyl a tienyl.
Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
Redukčná hydrolýza znamená redukciu skupiny R, nasledovanú pridaním H2O, za vytvorenia aldehydovej skupiny.
Keď R1 a R2 sú spojené a spolu znamenajú 4- alebo 5-členný reťazec, ktorý môže obsahovať S, O alebo N atóm, R1 a R2 spolu s N-atómom, ku ktorému sú naviazané, tvoria 5- alebo 6-členný kruh voliteľne majúci heteroatóm vybraný s O, S a N okrem N-atómu, na ktorý sú R1 a R2 naviazané. Príkladmi takýchto skupín sú morfolinyl, piperidyl, atď.
Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu R je morfolinokrabonyl, di(nižší alkyl)aminokarbonyl alebo 4,4-di(nižší alkyl)-1,3-oxazolidín-2-yl, najvýhodnejšie morfolinokarbonyl, dimetylaminokarbonyl alebo 4,4-dimetyl-1,3-oxazolidín-2-yl.
Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa medziprodukt vzorca IV pripraví uzavretím kruhu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca VI
Výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca VI získa z príslušného 5-Rsubstituovaného ftalidového derivátu pomocou dvoch po sebe nasledujúcich Grignardových reakcií, to znamená s Grignardovým činidlom 4-halogén-fluórfenylu a následne s Grignardovým činidlom 3-halogén-A/,/V-dimetyl-propylamínu. Keď R je
-6voliteľne substituovaná 4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-ylová skupina, zlúčenina všeobecného vzorca VI môže byť eventuálne pripravená so 4-dimetylamino-1-(4-fluórfenyl)bután-1-ónu Grignardovou reakciou s vhodne chráneným 2-(hydroxymetyl)-4-(4,5dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-fenylmagnéziumhalogenidovým derivátom.
Redukčná hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa bežne uskutoční redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV s vhodným redukčným činidlom, napríklad činidlom obsahujúcim hliník alebo bór, obyčajne Dibal-H, superhydrid, LÍAIH4, BH4' (Li+, Na+ alebo K+), atď., po čom nasleduje pridanie H2O. Keď R je 4,5dihydro-1,3-oxazol-2-ylová skupina reakcia sa môže uskutočniť alkyláciou s vhodným alkylačným činidlom, ako je napríklad Mel, dialkylsulfát alebo podobne, po čom nasleduje redukcia a hydrolýza ako bolo uvedené vyššie. Vo všetkých prípadoch sa redukcia uskutoční za prísne kontrolovaných podmienok, výhodne okolo 0 °C.
Konverzia 5-formylovej zlúčeniny všeobecného vzorca V na citaiopram sa uskutočni konverziou formylovej skupiny na oxím alebo podobnú skupinu reakciou s činidlom R3-X-NH2, kde R3 je vodík, nižší alkyl, aryl alebo heteroaryl a X je O, N alebo S, následnou dehydratáciou s bežným dehydratačným činidlom, ako je napríklad tionylchlorid, anhydrid kyseliny octovej/pyridín, pyridín/HCI alebo chlorid fosforečný. Výhodné činidlá R3-X-NH2 sú hydroxylamín a zlúčeniny kde R3 je alkyl alebo aryl a X je N alebo O.
Uzatvorenie kruhu zlúčeniny vzorca Vi sa uskutoční pomocou kyseliny alebo cez nestály ester s bázou. Kyslé uzatvorenie kruhu sa vykoná s anorganickou kyselinou, napríklad s kyselinou sírovou alebo kyselinou fosforečnou, alebo organickou kyselinou, napríklad s kyselinou metylsulfónovou, p-toluénsulfónovou alebo kyselinou trifluóroctovou. Bázické uzatvorenie kruhu sa vykoná cez nestály ester, ako je napríklad metánsulfonyl, p-toluénsulfonyl, 10-gáforsulfonyl, trifluóracetyl alebo trifluórmetansulfonylový ester v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín, dimetylanilín, pyridín, atď. Reakcia sa uskutoční v inertnom rozpúšťadle, výhodne s ochladením, najmä okolo 0 °C a výhodne sa uskutoční pomocou jednonádobového spôsobu, to znamená esterifikáciou a súbežným pridaním bázy. Pred ďalšou reakciou sa medziprodukt všeobecného vzorca VI môže rozdeliť na jeho enantioméry, čím sa získa enantiomér poskytujúci S-citalopram.
-7Grignardove činidlá 4-halogén-fluórfenylu, ktoré môžu byť použité pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú magnéziumhalogenidy, ako je napríklad chlorid, bromid alebo jodid. Výhodne sa použije magnéziumbromid. Grignardove činidlá 3-halogén-A/,A/-dimetylpropylamínu, ktoré môžu byť použité, sú magnéziumhalogenidy, ako je napríklad chlorid, bromid alebo jodid, výhodne magnéziumchlorid. Výhodne sa obe reakcie uskutočnia postupne bez izolácie medziproduktu.
Ďalšie reakčné podmienky, rozpúšťadlá, atď. sú bežné podmienky pre takého reakcie a môžu byť ľahko stanovené odborníkom v danej oblasti techniky.
5-R-substituovaný ftalid východiskových materiálov použitých vGrignardových reakciách môže byť pripravený z 5-chlórkarbonylftalidu reakciou s vhodnými amínovými zlúčeninami.
5-Chlórkarbonylftalid môže byť znovu pripravený z 5-karboxyftalidu reakciou s tionylchloridom. 5-Karboxyftalid je komerčne dostupný a môže byť pripravený pomocou dobre známych spôsobov (Tirouflet, J., Bull.Soc.Sci. Bretagne 26, 1959, 35).
Zlúčeninu všeobecného vzorca I možno použiť vo forme voľnej bázy alebo vo forme jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinami možno použiť soli, tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príklady týchto adičných solí s kyselinami zahŕňajú soli tvorené s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou ako aj s 8-halogénteofyllnmi, napríklad s 8-brómteofylínom. Príkladmi anorganických adičných soli sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
Adičné soli zlúčenín s kyselinami možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Báza reaguje buď s vypočítaným množstvom kyseliny v prostredí rozpúšťadla miešateľného s vodou, napríklad v acetóne alebo etanole a následne sa izoluje soľ skoncentrovaním a ochladením, alebo sa báza zmieša s
-8nadbytkom kyseliny v prostredí rozpúšťadla nemiešateľného s vodou, napríklad v prostredí etyléteru, octanu etylnatého alebo dichlórmetánu, pričom sa soľ vylučuje spontánne.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu možno podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme bežných sterilných injekčných roztokov.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými nosičmi a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady nosičov alebo riedidiel zahŕňajú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie prísady ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobne, pokiaľ sú kompatibilné s ostatnými zložkami.
Roztoky pre injekcie možno pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípustných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem prostriedku, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampuliek alebo liekoviek. Možno pridať akúkoľvek bežne používanú prísadu, napríklad na úpravu osmotického tlaku, konzerváciu, antioxidanty atď.
V ďalšom sa vynález bližšie objasňuje pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
5-(4-Morfolylkarbonyl)ftalid
Roztok 5-chlórkarbonylftalidu (39 g, 0,2 molu) v THF (400 ml) sa pridá k roztoku morfolínu (22 g, 0,25 molu) a trietylamínu (26 g, 0,25 molu) v THF (200 ml) pri teplote 0 °C. Zmes sa mieša 1 hodinu a zohreje sa na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa potom vleje do ľadovej vody (500 ml). THF sa odparí vo vákuu a
-9pH roztoku sa upraví na pH = 2. Roztok sa ochladí na 5 °C a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a premyjú vodou (100 ml).
Výťažok: 38,0 g, 78 %. DSC začiatok: 83 °C a 107 °C. Čistota: 99,6 % (hplc, piková oblasť). 1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 3,2-3,7 (8H, m), 5,45 (2H, s), 7,60 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=7,5 Hz). 13C NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 42,1,47,7, 66,1, 70,0,121,6,125,3,125,7,127,7, 141,2,147,7,168,0,170,1.
Anál. vypočítané pre C13H13O4N1; C, 63,15: H, 5,30: N, 5,66. Nájdené C, 62,94: H, 5,52: N, 5,53.
Príklad 2
5-(/V,/V-Dimetylkarbamyl)ftalid
Roztok 5-chlórkarbonylftalidu (32 g, 0,16 molu) v THF (300 ml) sa pridá k dimetylamínu (40 % obj. vo vode, 300 ml) a ľadu (100 g). Zmes sa mieša 1 hodinu. THF sa odparí vo vákuu a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú pri 5 °C a premyjú vodou (100 ml).
Výťažok: 30,0 g, 90 %. DSC začiatok: 154 °C. 1H NMR (DMSO-de, 250 MHz): 2,9 (3H, s), 3,03 (3H, s), 5,45 (2H, s), 7,57 (1 H, d, J=7,5 Hz), 7,70 (1 H, s), 7,90 (1H, d, J=7,5 Hz). 13C NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 34,7, 40,0, 70,0, 121,4, 125,1, 125,5, 127,6,142,1,147,6,169,0,170,1.
Anál. vypočítané pre C11H11O3N1; C, 64,38: H, 5,40: N, 6,83. Nájdené C, 64,17: H, 5,44: N, 6,61.
Príklad 3
5-(1-Hydroxy-2-metylprop-2-yl)karbamylftalid
Spôsob A)
Roztok 5-chlórkarbonylftalidu (39 g, 0,2 molu) v THF (400 ml) sa pridá k roztoku 2-amino-2-metylpropán-1-olu (22,3 g, 0,25 molu) a trietylamínu (26 g, 0,25 molu) v THF (200 ml) pri 0 °C. Zmes sa mieša 1 hodinu a zohreje sa na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa potom vleje do ľadovej vody (500 ml). THF sa odparí
-10vo vákuu a pH roztoku sa upraví na pH=2. Roztok sa ochladí na 5 °C a nechá stáť cez noc. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a premyjú studenou vodou (100 ml). Výťažok: 34,0 g, 68 %. DSC začiatok: 165 °C. Čistota: 99,7 % (hplc, piková oblasť). 1H NMR (DMSO-de, 250 MHz): 1,33 (6H, s), 3,54 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,97 (1H, d, H=7,5 Hz), 8,03 (1H, s). 13C NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 23,6, 55,4, 67,2, 70,1, 122,1, 124,8, 126,7, 128,3, 141,2, 147,3, 165,8, 170,2.
Anál. vypočítané pre Ci3Hi5O4Ni; C, 62,64: H, 6,07: N, 5,62. Nájdené C, 62,37: H, 6,13: N, 5,53.
Spôsob B)
5-Etoxykarbonylftalid (82 g, 0,4 molu) sa pridá k roztoku 2-amino-2-metylpropán-1-olu (44,6 g, 0,5 molu) v toluéne (100 ml). Zmes sa 24 hodín zohrieva na teplotu refluxu. Po ochladení sa titulná zlúčenina odfiltruje a rekryštalizuje z horúceho toluénu.
Výťažok: 85,0 g, 85 %. Čistota: 95,0 % (hplc, piková oblasť).
Príklad 4
5-(4-Morfolylkarbonyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán, oxalát
Roztok 4-fluórfenylmagnéziumbromidu, pripravený zo 4-fluórbrómbenzénu (31 g, 0,17 molu) a horčíkových pilín (6 g, 0,24 molu) v suchom THF (100 ml), sa po kvapkách pridá do suspenzie 5-(4-morfolylkarbonyl)ftalidu (36 g, 0,15 molu) v suchom THF (150 ml). Teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 5 °C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti.
Druhý Grignardov roztok, pripravený z 3-dimetylaminopropylchloridu (22,3 g, 0,17 molu) a horčíkových pilín (6 g, 0,24 molu) v suchom THF (150 ml) sa pridá do reakčnej zmesi. Teplota reakčnej zmesi sa udržiava počas pridávania pod 10 °C. Reakcia sa mieša cez noc pri teplote miestnosti.
Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody (300 ml) a nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml). THF sa odparí vo vákuu. Pridá sa dichlórmetán (300
-11 ml) a organická fáza sa oddelí a premyje vodou (2x100 ml) a soľným roztokom (50 ml). Organická fáza sa extrahuje 2M HCl (2x100 ml). Pridá sa k vodnej fáze 4M NaOH (100 ml) čím sa získa finálne pH 9 alebo vyššie. Vodná vrstva sa extrahuje DCM (400 ml) a organická fáza sa premyje vodou (100 ml), soľným roztokom (50 ml) a súši nad MgSO4 (20 g).
Trietylamín (20 g, 0,2 molu) sa pridá k organickej fáze a roztok sa ochladí na 5 °C. Po kvapkách sa pridá metánsulfonylchlorid (12 g, 0,11 molu) v DCM (100 ml) a po pridaní sa reakčná zmes mieša 1 hodinu. Reakčná zmes sa premyje s 0,1 M NaOH (2x100 ml) a organická fáza sa suší (MgSO4, 10 g) a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Takto získaný materiál sa rozpustí v acetóne (100 ml) a spracuje s bezvodou kyselinou šťavelovou (13,5 g, 0,15 molu) rozpustenou v acetóne. Zmes sa ponechá pri teplote miestnosti cez noc a vyzrážaný oxalát sa odfiltruje.
Výťažok: 19 g, 26 %. DSC začiatok: 166 °C. 1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,351,63 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=10 Hz), 2,64 (6H, s), 2,97 (2H, t, J=10 Hz), 3,3-3,7 (8H, m), 5,13 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,32 (2H, s+d, J=1,2 Hz, 7,52-7,65 (3H, t+d, J=8,5 Hz J=1,2 Hz).
Anál. vypočítané pre C24H29N1F1O3.IJ C2H2O4; C, 61,52: H, 6,15: N, 5,48. Nájdené C, 61,53: H, 6,22: N, 5,40.
Príklad 5
5-(/V,/V-Dimetylkarbamyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán, oxalát
Roztok 4-fluórfenylmagnéziumbromidu, pripravený z 4-fluórbrómbenzénu (16,5 g, 0,09 molu) a horčíkových pilín (3 g, 0,12 molu) v suchom THF (50 ml) sa po kvapkách pridá do suspenzie 5-/V,/V-dimetylkarbamylftalidu (16,5 g, 0,08 molu) v suchom THF (50 ml). Teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 5 °C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti.
Druhý Grignardov roztok, pripravený z 3-dimetylaminopropylchloridu (12 g, 0,09 molu) a horčíkových pilín (3 g, 0,12 molu) v suchom THF (50 ml) sa pridá do reakčnej zmesi. Teplota reakčnej zmesi sa počas pridávania udržiava pod 10 °C. Reakcia sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti.
-12Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody (100 ml) a nasýteného roztoku chloridu amónneho (50 ml). THF sa odparí vo vákuu. Dichlórmetán (100 ml) sa pridá a organická fáza sa oddelí a premyje vodou (2x50 ml) a soľným roztokom (50 ml). Organická fáza sa extrahuje 2M HCI (2x100 ml). K vodnej fáze sa pridá 4M NaOH (100 ml) čím sa získa finálne pH 9 alebo vyššie. Vodná vrstva sa extrahuje s dichlórmetánom (200 ml) a organická fáza sa premyje vodou (50 ml), soľným roztokom (50 ml) a suší nad MgSO4 (20 g). Dichlórmetán sa odparí vo vákuu. K takto získanému materiálu sa pridá DCM (250 ml) a trietylamín (20 g, 0,2 molu). Roztok sa ochladí na 5 °C. Metánsulfonylchlorid (18 g, 0,16 molu) sa po kvapkách pridá do reakčnej zmesi a po pridaní sa reakčná zmes mieša 1 hodinu. Reakčná zmes sa premyje 0,1 M NaOH (2x100 ml) a organická fáza sa suší (MgSO4, 10 g) a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu.
Výťažok: 16,5 g, 69 %. 1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,35-1,58 (2H, m), 2,23 (2H, t, J=8 Hz), 2,50 (6H, s), 2,83 (2H, t, J=8 Hz), 2,89 (3H, s), 2,97 (3H, s), 5,13 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,21 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,30-7,38 (2H, s+d, J=7,5 Hz, 7,54-7,66 (3H, dd+d, J=8,5 Hz J=6 Hz J=7,5 Hz).
Oxalátová soľ sa vyzráža z acetónu.
Príklad 6
5-Formyl-1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4-fluórfennyl)-1,3-dihydroizobenzofurán
Amid z príkladu 4 (0,025 molu) sa rozpustí v toluéne (100 ml). Roztok sa ochladí na 0 °C. Dibal-H (30 ml, 1 M roztoku v toluéne, 0,03 molu) sa pridá po kvapkách, zatiaľ čo teplota sa ponechá na 0 °C. Ochladenie sa zruší a roztok sa mieša ďalšie 2 hodiny. Opatrne sa pridá ľadová voda a mieša 30 minút. Pridá sa K2CO3 (20 g) a miešanie pokračuje 10 minút. Suspenzia sa filtruje a organická fáza sa premyje vodou (30 ml). Toluén s odparí vo vákuu a titulná zlúčenina (forma voľnej bázy) sa získa ako číry olej. Výťažok: 7 g, 88 %.
Oxalátová soľ sa vytvorí z acetónu: DSC začiatok: 128 °C. 1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,35-1,65 (2H, m), 2,24 (2H, t, J=8 Hz), 2,66 (6H, s), 3,02 (2H, t, J=8 Hz), 5,18 (1H, d, J=13 Hz), 5,28 (1 H, d, J=13 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, dd, J=8,5 Hz J=6 Hz), 7,75 (1 H. d, J=7,5 Hz), 7,82 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=7,5 Hz).
-13Anal. vypočítané pre C2oH22NiF102. 1,2 C2H2O4; C 61,79: H, 5,65: N, 3,22. Nájdené
C, 61,62: H, 5,86: N, 3,45.
Príklad 7
5-Formyl-1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofuránoxím
5-Formyl-1 -(3-dimetylaminopropyl)-1 -(4-fluórfeny I)-1,3-dihydroizobenzofurán (33 g, 0,1 molu) sa rozpustí v EtOH (150 ml). Pridá sa hydroxylamín, HCI (14 g, 0,2 molu) vo vode (150 ml) a pH sa upraví na pH=10 použitím NaOH (28% vodný roztok). Zmes sa mieša 14 hodín. EtOH sa odstráni vo vákuu a pridá sa EtOAc (200 ml) a voda (100 ml) a fázy sa oddelia. Oparovanie rozpúšťadiel z organických fáz poskytne oxím ako olej. Výťažok: 33 g, 96 %.
1H NMR (DMSO-de, 250 MHz): 1,15-1,43 (2H, m), 2,02 (6H, s), 2,15 (4H, t+t, J=7 Hz), 5,10 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,18 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,10-7,30 (4H, m), 7,50-7,63 (3H, m), 8,19 (1H, s), 11,34 (1 H, s).
Oxalát titulnej zlúčeniny sa kryštalizuje z acetónu. DSC: reakčný začiatok. 1H NMR (DMSO-de, 250 MHz): 1,36-1,63 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=8 Hz), 2,65 (6H, s), 3,00 (2H, t, J=8 Hz), 5,11 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,21 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,45-7,63 (5H, m), 8,15 (1H, s), 9,35-10,05 (2H, široký pík).
Anál. vypočítané pre C20H23N2O2F1. 1,05 C2H2O4; C 60,75: H, 5,79: N, 6,41. Nájdené C, 60,55: H, 6,06: N, 5,93.
Príklad 8
1-(3-Dimetylaminopropyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, a jeho oxalátová soľ
Spôsob A)
5-Formyl-1 -(3-dimetylaminopropyl)-1 -(4-fluórfeny I)-1,3-dihydroizobenzofuránoxím alebo oxalátová soľ (12 g) sa rozpustí v anhydride kyseliny octovej (20 ml) a pyridine (80 ml). Roztok sa zohrieva 2 hodiny na teplotu refluxu. Prchavé materiály sa odparia vo vákuu a zvyšky sa spoluodparia s toluénom (2x100 ml). Takto získaný
-14materiál sa rozpustí v acetóne a pridá sa kyselina octová (5 g). Roztok sa 14 hodín ponechá na 0 °C. Filtrácia poskytne titulnú zlúčeninu ako kyslú oxalátovú soľ.
Výťažok: 9,6 g, 66 %. DSC začiatok: 155 °C.
Spôsob B)
5-Formyl-1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofuránoxím, oxalátová soľ (1,0 g) sa suspenduje v toluéne (10 ml). Pridá sa SOCI2 (2 ml) a zmes sa zohrieva 15 minút na teplotu refluxu. Odparenie prchavých rozpúšťadiel vo vákuu zanechá olej. Olej sa zmieša s toluénom (10 ml) a premyje 2N NaOH (5 ml, vodný roztok) a vodou (5 ml). Odparenie toluénovej fázy poskytne titulnú zlúčeninu (voľná báza) ako olej. Výťažok = 0,62 g. 83 %, Čistota: >98,0 % (hplc, piková oblasť).
7751*Μ-£οοή

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy citalopramu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky: a) zlúčenina všeobecného vzorca IV v ktorom R je • skupina kde R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný z nižšieho alkylu, arylu a heteroarylu, alebo R1 a R2 sú spojené a spolu znamenajú 4alebo 5-členné reťazce, ktoré môžu obsahovať atóm S, O alebo N, alebo • 4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe 4a/alebo 5- jedným alebo viacerými nižšími alkylovými, arylovými alebo heteroarylovými skupinami, sa podrobí redukčnej hydrolýze, a sa konvertuje na príslušnú 5-kyanozlúčeninu, to znamená na citalopram vzorca I ch3
    CH 3
    F ktorý sa izoluje vo forme bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
  2. 2. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že konverzia 5formylovej skupiny vzorca V na citalopram sa uskutoční konverziou formylovej skupiny reakciou s činidlom R3-X-NH2, kde R3 je vodík, nižší alkyl, aryl alebo heteroaryl a X je O, N alebo S, po čom nasleduje dehydratácia s dehydratačným činidlom.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že R je
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že R1 a R2 sú nižší alkyl alebo R1 a R2 sú spojené a spolu tvoria 4- alebo 5- členné reťazce, ktoré môžu obsahovať atóm S, O alebo N.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že R1 a R2 sú oba metyl alebo R1 a R2 spolu s N-atómom, ku ktorému sú naviazané, tvoria morfolínovú skupinu.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že R je voliteľne substituovaná 4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-ylová skupina.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že R je 4,5dihydro-4,4-dimetyl-1,3-oxazol-2-yl.
    - 178. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že medziprodukt všeobecného vzorca IV sa pripraví uzavretím kruhu príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca VI v ktorom R je určené v nároku 1.
  8. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca VI sa získa z príslušného 5-substituovaného ftalidového derivátu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená s Grignardovým činidlom 4-halogén-fluórfenylu a následne s Grignardovým činidlom 3-halogén-/V,/V-dimetyl-propylamínu.
  9. 10. Spôsob podľa nárokov 6 a 8, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zlúčenina všeobecného vzorca VI sa pripraví zo 4-dimetylamino-1-(4-fluórfenyl)-bután-1-ónu Grignardovou reakciou s vhodne chráneným 2-(hydroxymetyl)-4-(1,3-oxazol-2-yl)fenylmagnéziumhalogenidovým derivátom.
  10. 11. Spôsob podľa nárokov 8 až 10, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že uzatvorenie kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa uskutoční kyslým uzatvorením kruhu použitím anorganickej kyseliny, ako je napríklad kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo organickej kyseliny, ako je napríklad kyselina metylsulfónová, p-toluénsulfónová alebo kyselina trifluóroctová.
  11. 12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 10, vyznačujúci sa t ý m, že bázické uzatvorenie kruhu sa vykoná cez nestály ester, výhodne esterifikáciou a súbežným pridaním bázy.
    -1813. Spôsob podľa nároku 12, v y z n a č u j ú c i sa tým, že nestály ester je metánsulfonyl, p-toluénsulfonyl, 10-gáforsulfonyl, trifluóracetyl alebo trifluórmetánsulfonylový ester a báza ako trietylamín, dimetylanilín alebo pyridin.
  12. 14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 13, vyznačujúci sa t ý m, že pred ďalšou reakciou, sa medziprodukt všeobecného vzorca VI rozdelí na jeho enantioméry, čím sa získa enantiomér poskytujúci S-citalopram.
  13. 15. Medziprodukt vzorca V (V) na prípravu citalopramu spôsobom podlá nároku 1.
  14. 16. Medziprodukt všeobecného vzorca IV (IV) kde R je určené v nároku 1, na prípravu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
  15. 17. Antidepresívny farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa tým, že obsahuje citalopram pripravený spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14.
    -1918. Použitie medziproduktu podľa nároku 15 na prípravu citalopramu.
  16. 19. Použitie medziproduktu podlá nároku 16 na prípravu citalopramu.
SK1440-2001A 1999-04-14 1999-04-14 Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu, medziprodukt a jeho použitie SK285604B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/DK1999/000210 WO1999030548A2 (en) 1999-04-14 1999-04-14 Method for the preparation of citalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14402001A3 true SK14402001A3 (sk) 2002-04-04
SK285604B6 SK285604B6 (sk) 2007-04-05

Family

ID=8156954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1440-2001A SK285604B6 (sk) 1999-04-14 1999-04-14 Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu, medziprodukt a jeho použitie

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6849749B2 (sk)
EP (1) EP1173431B2 (sk)
JP (1) JP3798940B2 (sk)
KR (1) KR100604156B1 (sk)
CN (1) CN1142926C (sk)
AR (1) AR018204A1 (sk)
AT (1) ATE237604T1 (sk)
AU (1) AU759716B2 (sk)
BR (1) BR9917346A (sk)
CA (1) CA2291129C (sk)
CZ (1) CZ296537B6 (sk)
DE (1) DE69907037T3 (sk)
DK (1) DK1173431T4 (sk)
EA (1) EA004033B1 (sk)
ES (1) ES2195554T5 (sk)
HK (1) HK1048122B (sk)
HU (1) HU227473B1 (sk)
IL (1) IL145615A0 (sk)
IS (1) IS2697B (sk)
IT (1) ITMI991580A1 (sk)
MX (1) MXPA01010134A (sk)
NO (1) NO327719B1 (sk)
NZ (1) NZ514671A (sk)
PL (1) PL198024B1 (sk)
PT (1) PT1173431E (sk)
SI (1) SI1173431T2 (sk)
SK (1) SK285604B6 (sk)
TR (1) TR200102957T2 (sk)
WO (1) WO1999030548A2 (sk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL199423B1 (pl) 1998-10-20 2008-09-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania citalopramu
TR200101796T2 (tr) 1998-12-23 2001-11-21 H. Lundbeck A/S 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
GB2360281B (en) 1999-10-25 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
HUP0200169A3 (en) * 1999-10-25 2002-11-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
WO2001047909A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
PL198803B1 (pl) 1999-12-30 2008-07-31 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu
ES2206177T3 (es) 2000-01-14 2004-05-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida.
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
BR0109176A (pt) 2000-03-13 2003-04-22 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopram e composto da fórmula
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CA2402553A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
IL151488A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EP1274699A1 (en) * 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
CA2354880C (en) 2000-08-18 2003-06-03 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
IL147226A (en) 2000-12-22 2006-04-10 Lundbeck & Co As H Process for the preparation of pure cithalopram
PT1181272E (pt) 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro
CA2435925A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
GB0105627D0 (en) * 2001-03-07 2001-04-25 Cipla Ltd Preparation of phthalanes
IL158031A0 (en) * 2001-05-01 2004-03-28 Lundbeck & Co As H The use of enantiomeric pure escitalopram
DE60217932T2 (de) 2001-07-31 2007-08-30 H. Lundbeck A/S, Valby Kristalline Zusammensetzung enthaltend Escitalopram
DE60108105T2 (de) * 2001-08-02 2005-12-08 Infosint Sa Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Isobenzofuranen
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
AU2003222435A1 (en) 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
GB2385051B (en) * 2002-08-29 2003-12-24 Max India Ltd Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
US20050154052A1 (en) * 2003-03-24 2005-07-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
US7019153B2 (en) 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
KR101166280B1 (ko) 2004-08-23 2013-11-27 썬 파마 글로벌 에프제트이 시탈로프램 및 에난티오머의 제조 방법
CN111533662B (zh) * 2020-04-07 2022-08-23 福建海西新药创制有限公司 一种西酞普兰中间体的合成方法
CN114763343A (zh) * 2021-01-14 2022-07-19 浙江华海药业股份有限公司 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (sk) * 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
DK213290D0 (da) 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
DE19626659A1 (de) * 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) * 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
DE19706648A1 (de) 1997-02-20 1998-08-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen
JP3526581B2 (ja) * 1997-07-08 2004-05-17 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ シタロプラムの製造方法
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
CZ292911B6 (cs) * 1997-11-11 2004-01-14 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
PL199423B1 (pl) † 1998-10-20 2008-09-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania citalopramu
TR200101796T2 (tr) 1998-12-23 2001-11-21 H. Lundbeck A/S 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot
AR022329A1 (es) * 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
US6331628B1 (en) 1999-03-29 2001-12-18 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for the preparation of benzonitrile compounds
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
GB2360281B (en) * 1999-10-25 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
JP2003512991A (ja) 1999-10-29 2003-04-08 エクソンモービル リサーチ アンド エンジニアリング カンパニー 微粒子触媒を用いる接触部分酸化方法
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
WO2001047909A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
PL198803B1 (pl) 1999-12-30 2008-07-31 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu
ES2206177T3 (es) 2000-01-14 2004-05-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida.
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) * 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
BR0109176A (pt) 2000-03-13 2003-04-22 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopram e composto da fórmula
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
CA2402553A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
IL151488A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EP1274699A1 (en) 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
EA200200332A1 (ru) 2000-07-06 2002-06-27 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
CA2354880C (en) 2000-08-18 2003-06-03 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
IL147226A (en) 2000-12-22 2006-04-10 Lundbeck & Co As H Process for the preparation of pure cithalopram
PT1181272E (pt) 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro
DE60217932T2 (de) 2001-07-31 2007-08-30 H. Lundbeck A/S, Valby Kristalline Zusammensetzung enthaltend Escitalopram

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0200678A2 (hu) 2002-07-29
IL145615A0 (en) 2002-06-30
SI1173431T1 (en) 2003-08-31
WO1999030548A3 (en) 2000-02-10
DK1173431T4 (da) 2010-01-04
CA2291129A1 (en) 1999-06-24
TR200102957T2 (tr) 2004-12-21
PL350803A1 (en) 2003-02-10
US20020040153A1 (en) 2002-04-04
JP2002509864A (ja) 2002-04-02
EP1173431A2 (en) 2002-01-23
US6849749B2 (en) 2005-02-01
WO1999030548B1 (en) 2000-03-16
SI1173431T2 (sl) 2009-12-31
ITMI991580A0 (it) 1999-07-15
DK1173431T3 (da) 2003-08-04
CA2291129C (en) 2002-10-22
BR9917346A (pt) 2002-02-26
HUP0200678A3 (en) 2002-09-30
PL198024B1 (pl) 2008-05-30
IS2697B (is) 2010-11-15
NZ514671A (en) 2003-10-31
ATE237604T1 (de) 2003-05-15
CZ296537B6 (cs) 2006-04-12
DE69907037T2 (de) 2004-01-29
DE69907037T3 (de) 2010-02-18
CN1142926C (zh) 2004-03-24
HK1048122B (zh) 2005-01-14
KR20010112421A (ko) 2001-12-20
JP3798940B2 (ja) 2006-07-19
IS6091A (is) 2001-09-28
NO20015017D0 (no) 2001-10-15
HK1048122A1 (en) 2003-03-21
EP1173431B1 (en) 2003-04-16
NO327719B1 (no) 2009-09-14
EA200101081A1 (ru) 2002-04-25
US20050124817A1 (en) 2005-06-09
KR100604156B1 (ko) 2006-07-25
AR018204A1 (es) 2001-10-31
ES2195554T3 (es) 2003-12-01
DE69907037D1 (de) 2003-05-22
PT1173431E (pt) 2003-09-30
HU227473B1 (en) 2011-07-28
CN1359382A (zh) 2002-07-17
AU3137899A (en) 1999-07-05
AU759716B2 (en) 2003-04-17
CZ20013693A3 (cs) 2002-02-13
NO20015017L (no) 2001-10-15
ES2195554T5 (es) 2010-02-02
SK285604B6 (sk) 2007-04-05
ITMI991580A1 (it) 2001-01-15
EP1173431B2 (en) 2009-08-26
EA004033B1 (ru) 2003-12-25
US7030252B2 (en) 2006-04-18
WO1999030548A2 (en) 1999-06-24
MXPA01010134A (es) 2002-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14402001A3 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu, medziprodukt a jeho použitie
SK32000A3 (en) Method for the preparation of citalopram, a pharmaceutical composition containing the same and intermediates
PL199423B1 (pl) Sposób wytwarzania citalopramu
SK285813B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt
SK9242001A3 (en) Method for the preparation of citalopram
SK6822000A3 (en) Obsahom a medziprodukty method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates
SK3202003A3 (en) Method for the preparation of citalopram, citalopram prepared by this method and pharmaceutical composition comprising same
HRP20020743A2 (en) Method for the preparation of citalopram
SK17542002A3 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu
AU2001258239A1 (en) Method for the preparation of citalopram
SK287140B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho výrobu
ZA200107956B (en) Method for the preparation of citalopram.
CZ292992B6 (cs) Způsob výroby citalopramu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140414