KR101166280B1 - 시탈로프램 및 에난티오머의 제조 방법 - Google Patents

시탈로프램 및 에난티오머의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염기의 존재하에서 화학식 IVa의 화합물을 화학식 RX의 화합물과 반응시킴을 포함하는 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴의 제조 방법에 관한 것으로, 또한, 이때 RX는 상기 반응으로부터 형성된 중간체 에터 유도체인 하기 화학식 Va의 화합물이 고리화되어 하기 화학식 VI의 화합물을 형성할 수 있도록 선택되며, Z가 시아노 기가 아닌 경우, 화학식 VI의 화합물에서 기 Z를 시아노 기로 전환시켜 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴을 형성한다:
화학식 IVa
Figure 112011077135728-pct00039
화학식 Va
Figure 112011077135728-pct00040
화학식 VI
Figure 112011077135728-pct00041
상기 식에서,
R은 전자 당김 기로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고,
X는 F, Cl, Br, I, CN, OTf 및 OR1에서 선택되고, 이때 Tf는 트라이플루오로메탄설포닐 기를 나타내고, R1은 선택적으로 치환된 알킬이고,
Z는 시아노 기 또는 시아노 기로 전환될 수 있는 기이다.
본 발명은 또한 신규한 에터 화합물, 화학식 Va의 화합물 및 이의 제조 방법을 제공한다.

Description

시탈로프램 및 에난티오머의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARATION OF CITALOPRAM AND ENANTIOMERS}
본 발명은 (RS)-(±)-1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴(화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 INN 명은 시탈로프램이다) 및 이의 에난티오머, 즉, (S)-(+)-1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴(화학식 II의 화합물, (S)-(+)-시탈로프램 또는 에스시탈로프램) 및 (R)-(-)-1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴(화학식 III의 화합물) 및 이의 산 부가 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007022787197-pct00001
Figure 112007022787197-pct00002
Figure 112007022787197-pct00003
보다 구체적으로, 본 발명은 신규한 에터 중간체 화합물을 통해 시탈로프램 또는 그의 에난티오머를 제조하는 방법을 제공한다.
시탈로프램은 미국 특허 제4,136,193호에 처음 개시되어 있고, (S)-(+)-시탈로프램은 USRE 34712(이후에서는 '712호 특허)에 개시되어 있다.
미국 특허 제4,650,884호는 디올, 즉, 라세미 형태의 화학식 IV의 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴(이는 H2SO4의 존재하에서 고리화되어 시탈로프램을 생성한다; 하기 반응식 1 참조)의 용도를 개시하고 있다.
Figure 112007022787197-pct00004
'712호 특허는 화학식 IV의 에난티오머 디올 화합물, 즉, (S)-(-)-4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴)(이는 유도화되어 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 10-캄포설포닐, 트라이플루오로아세틸 또는 트라이플루오로메탄설포닐과 같은 이의 분해되기 쉬운 에스터를 생성한다)를 이용함으로써 화학식 II의 화합물인 (S)-(+)-시탈로프램을 제조함을 개시하고 있다. 분해되기 쉬운 에스터 유도체는 염기의 존재하에서 입체선택적으로 고리화되어 (+)-이성질체, 즉, (S)-(+)-시탈로프램을 형성한다(하기 반응식 2):
Figure 112007022787197-pct00005
종래 기술의 전략은 산성 조건 하에서 다이올을 고리화시켜 시탈로프램을 수득하거나, 또는 분해되기 쉬운 에스터 유도체로 유도체화시키고 염기의 존재하에서 고리화시켜 (S)-(+)-시탈로프램을 수득하는데 근거한다. 이들 종래의 방법은 산업적 용도로 규모를 증가시킬 경우 다음과 같은 단점을 갖는다:
1. 산을 이용한 고온에서의 다이올의 고리화는 아미드, 산, 인덴 부산물을 생성하여 불순한 생성물의 형성을 야기한다.
2. 시탈로프램의 에난티오머를 제조하는 것으로 입증된 분해되기 쉬운 에스터의 이용은 메탄설포닐 클로라이드와 같은 반응성 시약의 이용을 필요로 하고, 이는 비스메실레이트를 생성시킬 수 있고, 따라서, 바람직하지 않은 불순물의 형성을 야기할 수 있다.
3. 분해되기 쉬운 에스터의 제조의 경우, 유기 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 피리딘이 양성자 소거제로서 사용되고, 반응 조건하에서 형성된 3차 알콜 기의 바람직하지 않은 분해되기 쉬운 에스터는 일치되지 않는 방식으로 진행되어 키랄성 혼란과 불순물 형성을 야기한다. 사용되는 과다한 염기는 또한 반응성 에스터의 치환에 참여하여 이의 본질적인 친핵성으로 인해 상응하는 암모늄 유도체를 형성할 수 있다.
4. 분해되기 쉬운 에스터는 습기와 온도에 민감하여 분해된다.
시탈로프램과 이의 에난티오머를 효과적으로 제조하는 편리하고 강건한 공정이 필요하다. 본 발명은, 라세미 또는 에난티오머 다이올 중간체(이는 유도화되어 이의 에터 유도체를 생성하고, 이를 동일 반응계에서 고리화시켜 시탈로프램 또는 이의 에난티오머를 형성한다)를 이용함으로써 시탈로프램 및 이의 에난티오머를 제조하는 이런 공정을 제공한다. 에터 유도체는, 전자 당김기로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬과 반응시킴으로써 다이올 중간체의 1차 알콜 기에서 형성된다.
본 발명은 바람직한 에난티오머 순도를 갖는 시탈로프램 또는 이의 에난티오머, 특히 (S)-(+)-시탈로프램의 제조 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 염기의 존재하에서 화학식 IVa의 화합물을 화학식 RX의 화합물과 반응시킴을 포함하는 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴의 제조 방법을 제공하며, 또한, 이때 RX는 상기 반응으로부터 형성된 중간체 에터 유도체인 하기 화학식 Va의 화합물이 고리화되어 하기 화학식 VI의 화합물을 형성할 수 있도록 선택되며, Z가 시아노 기가 아닌 경우, 화학식 VI의 화합물에서 기 Z를 시아노 기로 전환시켜 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴을 형성한다:
Figure 112007022787197-pct00006
Figure 112007022787197-pct00007
Figure 112007022787197-pct00008
상기 식에서,
R은 전자 당김 기로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고,
X는 F, Cl, Br, I, CN, OTf 및 OR1에서 선택되고, 이때 Tf는 트라이플루오로메탄설포닐 기를 나타내고, R1은 선택적으로 치환된 알킬이고,
Z는 시아노 기 또는 시아노 기로 전환될 수 있는 기이다,
한 양태에서, 본 발명은 염기의 존재하에서 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 화학식 RX의 화합물과 반응시킴을 포함하는 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴의 제조 방법을 제공하며, 또한, 이때 RX는 상기 반응으로부터 형성된 중간체 에터 유도체인 하기 화학식 V의 화합물이 고리화되어 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴을 형성할 수 있도록 선택된다:
Figure 112007022787197-pct00009
상기 식에서,
R은 전자 당김 기로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고,
X는 F, Cl, Br, I, CN, OTf 및 OR1에서 선택되고, 이때 Tf는 트라이플루오로메탄설포닐 기를 나타내고, R1은 선택적으로 치환된 알킬이다.
본 발명은 신규한 에터 화합물인 하기 화학식 Va의 화합물 또는 이의 산 부가 염을 제공한다:
화학식 Va
Figure 112007022787197-pct00010
상기 식에서,
R은 전자 당김 기로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 에서 선택되고,
Z는 시아노 기 또는 시아노 기로 전환될 수 있는 기이다. ,
한 양태에서, 본 발명은 신규한 에터 화합물인 화학식 V의 화합물 또는 이의 산 부가 염을 제공한다:
화학식 V
Figure 112007022787197-pct00011
상기 식에서,
R은 전자 당김 기로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택된다.
본 발명은 염기의 존재하에서 화학식 IVa의 화합물을 화학식 RX의 화합물과 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 Va의 제조 방법을 제공한다:
화학식 IVa
Figure 112007022787197-pct00012
화학식 Va
Figure 112007022787197-pct00013
상기 식에서,
R은 전자 당김 기로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고,
X는 F, Cl, Br, I, CN, OTf 및 OR1에서 선택되고, 이때 Tf는 트라이플루오로메탄설포닐 기를 나타내고, R1은 선택적으로 치환된 알킬이고,
Z는 시아노 기 또는 시아노 기로 전환될 수 있는 기이다.
한 양태에서, 본 발명은 염기의 존재하에서 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 화학식 RX의 화합물과 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 V
Figure 112007022787197-pct00014
상기 식에서,
R은 전자 당김 기로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고,
X는 F, Cl, Br, I, CN, OTf 및 OR1에서 선택되고, 이때 Tf는 트라이플루오로메탄설포닐 기를 나타내고, R1은 선택적으로 치환된 알킬이다.
본원에서 사용되는 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴은 달리 특정되지 않는 한, 이의 라세미 또는 에난티오머 화합물, 특히 (S)-(+)-이성질체를 나타낼 수 있다.
화학식 IVa의 화합물, 화학식 Va의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물은 달리 특정되지 않은 한 라세미 또는 에난티오머 화합물을 나타낸다.
Z는 시아노 기 또는 시아노 기로 전환될 수 있는 기이다. 이런 기 Z는 할로겐, -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NO2, -CH3, -CH2Cl, -CH2Br, -NHR2, -COOR3, -CONR3R4, CF3-(CF2)n-SO2-O-에서 선택될 수 있고, 이때 n은 0 내지 8이고, R2는 수소 또는 C1 내지 C6 알킬카보닐이고, R2 및 R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1 내지 C6 알킬 또는 아릴 및 하기 화학식 VII의 기에서 선택된다:
Figure 112007022787197-pct00015
상기 식에서,
Y는 O 또는 S이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬에서 선택되거나, 또는 R5와 R6은 함께 C2 내지 C5 알킬렌 쇄를 형성하여 스피로 고리를 형성하고,
R7은 수소 및 C1 내지 C6 알킬에서 선택되고,
R8은 수소, C1 내지 C6 알킬, 카복시 기 또는 이의 전구체 기에서 선택되거나,
R7과 R8은 함께 C2 내지 C5 알킬렌 쇄를 형성하여 스피로 고리를 형성한다.
Z가 할로겐, 특히 브로모 또는 클로로인 경우, 화학식 VI의 화합물을 전환시켜 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴을 형성시키는 것은 당 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들면 미국 특허 제4136193호, PCT 공개 공보 제WO00/13648호, 제WO00/11926호 또는 제 WO01/02383호에 개시된 바와 같은 방법에 의해 수행될 수 있다.
Z가 CF3-(CF2)n-SO2-O-(이때, n은 0 내지 8이다)인 화학식 VI의 화합물은 PCT 공개 공보 제WO00/13648호에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴로 전환될 수 있다.
Z가 -CHO인 화학식 VI의 화합물은 PCT 공개 공보 제WO99/30548호에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴로 전환될 수 있다.
Z가 -NHR2(상기 식에서 R2는 수소 또는 알킬카보닐이다)인 화학식 VI의 화합물은 PCT 공개 공보 제WO98/19512호에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴로 전환될 수 있다.
Z가 -COOR3 또는 -CONR3R4(이때 R3 및 R4는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴에서 선택된다)인 화학식 VI의 화합물은 PCT 공개 공보 제WO98/19511호 및 제WO98/19513호에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴로 전환될 수 있다.
Z가 화학식 VII의 기인 화학식 VI의 화합물은 PCT 공개 공보 제WO00/23431호에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로 페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴로 전환될 수 있다.
Z가 -OH, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3 또는 상기 기중 임의의 것인 화학식 VI의 화합물은 PCT 공개 공보 제WO01/68632호 및 제WO01/85712호에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴로 전환될 수 있다.
화학식 VIa의 출발 물질은 본원에 참고로 인용되어 있는 상기 언급된 특허 및 특허 출원에 따라 제조될 수 있거나, 당 분야에 공지된 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 RX는 화학식 IVa의 화합물, 예를 들면 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴과 반응하여 부가-제거 유형 반응을 통해 에터 유도체인 화학식 Va의 화합물을 형성할 수 있는 화합물이고, X는 임의의 적합한 이탈기이다. 적합한 이탈기는 화학식 IVa의 화합물과 화합물 RX의 반응시 화학식 Va의 화합물로 표시되는 에터 유도체의 형성을 용이하게 하는 임의의 기이다.
바람직한 양태에서, RX는 R은 전자 당김 기로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, X는 F, Cl, Br, I, CN, OTf 및 OR1에서 선택되고, 이때 Tf는 트라이플루오로메탄설포닐 기를 나타내고, R1은 전자 당김기로 선택적으로 치환된 알킬인 화합물이다.
RX는 또한 에터 유도체인 하기 화학식 Va의 화합물을 형성할 수 있는 화합물 에서 추가로 선택된다.
본 발명의 공정에서, 화학식 Va의 화합물은, 염기의 존재하에서 화학식 IVa의 화합물과 화학식 RX의 화합물의 반응에 의해 형성된다. 화학식 Va의 화합물은 동일 반응계에서 고리화되어 화학식 VI의 화합물을 형성한다. 경우에 따라, 이를 단리한 후, 염기의 존재하에서 고리화시킬 수 있다.
바람직한 양태에서 염기의 존재하에서 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴의 화학식 RX의 화합물과의 반응에 의해 형성된 화학식 V의 에터 유도체 화합물은 동일 반응계에서 고리화되어 직접 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴을 형성한다. 그러나, 바람직하게는, 화학식 V의 에터 유도체를 단리하여, 염기의 존재하에서 고리화시킬 수 있다.
또한, 바람직하게는 화합물 RX는 종래 기술인 '712호 특허에서 사용된 메탄설포닐 클로라이드처럼 분해되기 쉽지 않고, 따라서, 취급과 저장이 더 용이하여 키랄적으로 순수한 S-(+)-시탈로프램 최종 생성물의 제조를 야기할 수 있는 이점을 갖는다. 메탄설포닐 클로라이드의 사용은 키랄성이 교란된 바람직하지 않은 불순물의 형성을 야기하는 비스메실레이트를 생성시킨다.
본 발명은 신규한 에터 화합물인 하기 화학식 Va의 화합물 또는 이의 산 부가 염, 및 염기의 존재하에서 하기 화학식 IVa의 화합물을 화학식 RX의 화합물과 반응시킴을 포함하는 이의 제조 방법을 제공한다:
화학식 IVa
Figure 112007022787197-pct00016
화학식 Va
Figure 112007022787197-pct00017
상기 식에서,
R은 전자 당김 기로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고,
X는 F, Cl, Br, I, CN, OTf 및 OR1에서 선택되고, 이때 Tf는 트라이플루오로메탄설포닐 기를 나타내고, R1은 선택적으로 치환된 알킬이고,
Z는 시아노 기 또는 시아노 기로 전환될 수 있는 기이다.
한 양태에서 본 발명은 신규한 에터 화합물인 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 산 부가 염, 및 염기의 존재하에서 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 화학식 RX의 화합물과 반응시킴을 포함하는 이의 제조 방법을 제공한다:
화학식 V
Figure 112007022787197-pct00018
상기 식에서,
R은 전자 당김 기로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고,
X는 F, Cl, Br, I, CN, OTf 및 OR1에서 선택되고, 이때 Tf는 트라이플루오로메탄설포닐 기를 나타내고, R1은 선택적으로 치환된 알킬이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(2-니트로-4-클로로페녹시메틸)-벤조니트릴인 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 산 부가 염, 및 염기의 존재하에서 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 2,5-다이클로로니트로벤젠과 반응시켜 이를 제조하는 방법을 제공한다:
보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 (S)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(2-니트로-4-클로로페녹시메틸)-벤조니트릴 또는 이의 산 부가 염, 예를 들면 하이드로클로라이드 염을 제공한다.
특히 바람직한 양태에서 본 발명은 (S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(2-니트로-4-클로로페녹시메틸)-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 제공한다.
화학식 V, Va 또는 VIII의 화합물의 산 부가 염은 화학식 V, Va 또는 VIII의 화합물을 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산 또는 옥살산, 시트르산, 숙신산, 신남산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기 산과 접촉시키는 임의의 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬"은 니트로, 할로, 시아노, 4-트라이플루오로알킬, 2,4-비스(트라이플루오로알킬), 2,6-비스(트라이플루오로알킬), -CHO, -COOR9(이때, R9는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다)에서 선택되는 하나 이상 의 전자 당김 기로 선택적으로 치환되는, C1 내지 C6의 임의의 직쇄, 분지쇄 또는 환상 알킬 기일 수 있다.
본원에서 사용되는 "알케닐"은 니트로, 할로, 시아노, 4-트라이플루오로알킬, 2,4-비스(트라이플루오로알킬), 2,6-비스(트라이플루오로알킬), -CHO, -COOR9(이때, R9는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다)에서 선택되는 하나 이상의 전자 당김 기로 선택적으로 치환되는, C1 내지 C6의 임의의 직쇄, 분지쇄 또는 환상 알킬 기일 수 있다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 니트로, 할로, 시아노, 4-트라이플루오로알킬, 2,4-비스(트라이플루오로알킬) 또는 2,6-비스(트라이플루오로알킬), -CHO, -COOR9(이때 R9는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다)에서 선택되는 하나 이상의 전자 당김 기로 선택적으로 치환되는 단일환, 이환 또는 다환 방향족 시스템, 예를 들면 페닐, 나프틸일 수 있다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일환, 이환 또는 다환 방향족 시스템일 수 있고, 예를 들면 니트로, 할로, 시아노, 4-트라이플루오로알킬, 2,4-비스(트라이플루오로알킬) 또는 2,6-비스(트라이플루오로알킬), -CHO, -COOR9(이때 R9는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다)에서 선택되는 하나 이상의 전자 당김 기로 선택적으로 치환되는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 피리디닐, 인다닐, 플루오레닐, 옥사졸릴, 피라지닐, 티에닐, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴 등이다.
본원에서 사용되는 "헤테로원자"는 바람직하게는 N, O, S 또는 P에서 선택될 수 있다.
사용되는 염기는 알콕사이드(이때, 알킬 잔기는 C1 내지 C6 선형, 분지형 또는 환상 알킬이고, 대이온은 알칼리 또는 알칼리토 금속이다), 알칼리 또는 알칼리토 금속 옥사이드, 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트 또는 아민 염기에서 선택될 수 있다. 아민 염기는 지방족 또는 방향족 아민, 환상 또는 비환상 아민에서 선택될 수 있고, 예를 들면 아이소퀴놀린, 퀴놀린, 다이알킬아릴아민, 피리딘, 치환된 피리딘이다. 염기는 비스알콕사이드의 형성을 선호하지 않아서 티올의 1차 알콜 기의 유도체화에 대한 제어를 제공하는 온화한 염기에서 선택될 수 있다.
화학식 V 또는 Va의 화합물로 표시되는 에터 유도체 화합물은 고리화되어 시탈로프램 또는 이의 에난티오머를 형성할 수 있다. 다이올 화합물, 즉, 화학식 IV 또는 IVa의 화합물을 에난티오머 형태로 사용하고, 유도화시켜 이의 에터 유도체인 화학식 V 또는 Va의 화합물을 형성하는 경우, 이는 입체선택적으로 고리화되어 에난티오머적으로 순수한 시탈로프램을 제공한다.
바람직한 양태에서, R 기는
Figure 112011077135728-pct00020
이고, 이때 a, b 및 c중 하나 이상은 탄소 또는 헤테로원자로서 동일하거나 상이할 수 있고, P 및 Q는 NO2, CF3, CN, 할로겐, COOR9(이때, R9는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다), CHO 등과 같은 전자 당김 기에서 선택될 수 있다.
다른 바람직한 양태에서, 화학식 RX의 화합물은
Figure 112007022787197-pct00021
의 화합물로 구성된 군에서 선택된다.
한 양태에서, 본 발명은 염기의 존재하에서 라세미 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 화학식 RX의 화합물과 반응시켜 라세미 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴을 형성하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 화학식 RX의 화합물은 다이클로로니트로벤젠이다.
다른 양태에서, 본 발명은 염기의 존재하에서 에난티오머 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 화학식 RX의 화합물과 반응시켜 에난티오머 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴을 형성하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 화학식 RX의 화합물은 다이클로로니트로벤젠이다.
다른 양태에서, 본 발명은 (S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 화학식 RX의 화합물과 반응시켜 (S)-(+)-1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 화학식 RX의 화합물은 다이클로로니트로벤젠이다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명은 염기의 존재하에서 (S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 2,5-다이클로로니트로벤젠과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계 및 화학식 VIII의 화합물을 고리화시키는 단계를 포함하는 (S)-(+)-1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 VIII
Figure 112007022787197-pct00022
본 발명의 방법은 임의의 적합한 용매중에서 수행될 수 있다. 사용될 수 있는 용매의 예는 메탄올, 에탄올, t-부탄올, 폴리에틸렌글리콜과 같은 알콜 용매; 아세톤, 메틸 아이소부틸 케톤과 같은 케톤 용매; 테트라하이드로푸란, 다이옥산과 같은 에터 용매; 에틸아세테이트, 부틸아세테이트와 같은 에스터 용매; 다이메틸포름아미드, 다이메틸아세트아미드와 같은 아미드 용매; 아세토니트릴과 같은 니트릴 용매; 다이메틸설폭사이드, 설폴란과 같은 양극성 비양성자성 용매; 70℃ 보다 큰 비등점을 갖는 탄화수소 및 방향족 탄화수소 용매이다.
본 발명의 방법은 주위 온도 내지 선택된 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 염기와 함께 적합한 용매중에서 수행될 수 있다. 반응은 선택된 용매 및 염기에 따라 0.5 내지 40시간, 바람직하게는 0.5 내지 20시간에 종결될 수 있다.
전형적인 공정에서, 반응물은, 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃의 범위의 온도에서 선택되는 용매중에서 생성물 용해성에 따라 2 내지 10배 부피, 바람직하게는 3 내지 8배 부피의 물을 반응 용매에 첨가함으로써 급냉되는 후처리될 수 있다. 반응 혼합물은 톨루엔, 에터, 에틸아세테이트와 같은 적합한 수-불혼화성 용매로 추출될 수 있다.
바람직한 경우, 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴을 유기산 또는 무기산으로 처리하여 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 유기산의 예는 옥살산, 푸마르산, 숙신산, 만델산, 벤조산, p-톨루엔설폰산 등이다. 무기 산의 예는 브롬화수소산, 염화수소산, 황산, 인산, 질산 등이다. 염 형성의 제조는 아세톤, 물, 메탄올, 아이소프로판올, 다이메틸포름아미드 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 방법을 예시하기 위한 것으로, 이를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
시탈로프램 옥살레이트의 제조
실온에서 50ml의 다이메틸설폭사이드(DMSO)중의 10g의 (RS)-(±) 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴의 용액에 12g의 무수 K2CO3 및 6.73g의 2,5-다이클로로니트로벤젠을 상기 반응 혼합물에 실온에서 첨가하고, 100℃에서 15시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 250ml의 물을 첨가하고, 톨루엔으로 추출하고, 톨루엔 층을 물 및 5% 수산화나트륨으로 세척하고, 산 염기 처리 후에 오일성 생성물을 수득하였다. 오일을 30℃에서 40ml의 아세톤에 용해시키고, 3.4g의 옥살산 이수화물을 첨가하고, 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, 60℃에서 건조시켰다.
무수 중량: 7.8g.
실시예 2
(S)-(+)-시탈로프램 옥살레이트의 제조
60ml의 테트라하이드로푸란(THF)중의 6g의 (S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴의 용액에 4.33g의 탈륨 3차 부톡사이드를 0 내지 10℃에서 첨가하고, 30분동안 교반하였다. 여기에 30ml의 THF중의 4.04g의 2,5-다이클로로니트로벤젠의 용액을 0 내지 10℃에서 첨가하고 실온에서 10 내지 15시간동안 교반한 후, 250ml의 물을 첨가하 였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 톨루엔 층을 물 및 5% 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 그런 다음 산 염기 처리하여 오일성 생성물을 수득하였다. 30℃에서 오일을 16ml의 아세톤에 용해시키고, 8ml의 아세톤중의 1.75g의 옥살산 이수화물을 첨가하고, 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, 60℃에서 건조시켜 (S)-(+)-1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴의 옥살산 염을 수득하였다.
건조 중량: 4.3g, [α]D=+11.8°(c=1, 메탄올)
키랄 HPLC: R-이성질체 함량: 0.64%
실시예 3
(S)-(+)-시탈로프램 옥살레이트의 제조
30ml의 DMSO중의 6g의 (S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴의 용액에 7.3g의 무수 K2CO3 및 4.04g의 2,5-다이클로로니트로벤젠을 실온에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 15.0시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 120ml의 물을 첨가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔 층을 물 및 5% 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 그런 다음 산 염기 처리하여 오일성 생성물을 수득하였다. 30℃에서 오일을 16ml의 아세톤에 용해시키고, 8ml의 아세톤중의 1.9g의 옥살산 이수화물을 첨가하고, 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, 60℃에서 건조시켰다.
건조 중량: 4.1g, [α]D=+12.62°(c=1, 메탄올)
키랄 HPLC: R-이성질체 함량: 0.2%
실시예 4
(S)-(+)-시탈로프램 옥살레이트의 제조
300리터의 DMSO중의 64Kg의 (S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴의 용액에 77.48Kg의 무수 K2CO3 및 43.06Kg의 2,5-다이클로로니트로벤젠을 실온에서 첨가하고, 100 내지 105℃에서 16시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 3000ml의 물을 약 30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 톨루엔 층을 물 및 5% 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 그런 다음 산 염기 처리하여 오일성 생성물을 수득하였다. 약 30℃에서 오일을 510리터의 아이소프로판올에 용해시키고, 20.4리터의 물을 첨가하고, 10분간 교반시키고, 20.8Kg의 옥살산 이무수물을 첨가하고, 약 70 내지 75℃로 가열하고, 교반하고, 차콜처리하고, 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 5 내지 10℃로 서서히 냉각시키고, 생성된 고형물을 여과하고, 60℃에서 건조시키고, 마이크론화하여 (S)-(+)-1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴의 옥살산 염을 수득하였다.
건조 중량: 61.5Kg, [α]D=+13.85°(c=1, 메탄올)
키랄 HPLC: R-이성질체 함량: 0.38%
HPLC에 의한 순도: 99.25%.
실시예 5
S(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(2-니트로-4-클로로페녹시메틸)-벤조니트릴 하이드로클로라이드의 제조
85ml의 THF중의 5.6g의 (S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴의 용액에 2.02g의 칼륨 3차 부톡사이드를 0 내지 10℃에 첨가하고, 10분동안 교반하였다. 3.14g의 2,5-다이클로로니트로벤젠을 0 내지 10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고 실온(30 내지 35℃)에서 10 내지 15시간동안 교반하고, 용매를 진공하에서 증발시키고, 40ml의 물을 첨가하고, 톨루엔으로 추출하고, 톨루엔 층을 물과 10% 수산화나트륨 용액으로 세척하고 증류하여 오일성 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔과 에틸 아세테이트를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 중량: 500mg.
상기 오일성 생성물을 30℃에서 10ml의 아이소프로판올(IPA)에 용해시키고, 2.0ml의 IPA-HCl을 첨가하고, 교반하고, 진공하에서 용매를 증발시키고, IPA중에서 결정화시켜 (-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(2-니트로-4-클로로페녹시메틸)-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하고, 이의 구조는 IR, NMR 및 질량 분광 자료에 의해 확인되었다.
건조 중량: 300mg, [α]D=-46.8°(c=1, 메탄올).
C26H26N3O4Cl2F에 대해 계산된 분석치: C:58.44; H:4.90; N:7.86. 실측치:C:57.42; H:4.65; N:7.33.
Figure 112007022787197-pct00023
Figure 112007022787197-pct00024
실시예 6
(S)-(+)-시탈로프램의 제조
2.0ml의 DMSO중의 100mg의 (S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(2-니트로-4-클로로페녹시메틸)-벤조니트릴 하이드로클로라이드의 용액에 30 내지 35℃에서 64.5mg의 탄산 칼륨을 첨가하고, 95 내지 100℃에서 30분동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응이 완료된 후, 40ml의 물을 첨가하고, 톨루엔으로 추출하고, 톨루엔 층을 물과 10% 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 톨루엔을 증발시켜 오일성 생성물을 수득하였다.
Figure 112007022787197-pct00025
하기 표 1에서는 A) 메탄설포닐 에스터 유도체를 이용한 종래 기술의 방법(실험 A(1), A(2) 및 A(3)), 및 B) 화합물 VIII의 에터 유도체를 이용한 본 발명의 방법(실험 B(1), B(2) 및 B(3))에 의해 제조된 (S)-(+)-시탈로프램 옥살레이트를 비교하고 있다:
Figure 112007022787197-pct00026
실험 A(1)
128ml의 다이클로로메탄중의 16g의 (S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸벤조에이트)-벤조니트릴의 용액에 41.2g의 트라이에틸아민을 첨가하고, 교반하고, 냉각시키고, 8.0g의 메탄설포닐클로라이드를 10℃ 미만에서 첨가하고, 10℃ 미만에서 1.0시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 65ml의 물을 첨가하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 다이클로로메탄 층을 물로 세척하고, 증류하고, 물질을 톨루엔중에 용해시키고, 톨루엔 층을 물로 세척하고, 증류하여 오일성 생성물을 수득하였다. 오일을 50ml의 아세톤에 용해시키고, 50ml의 아세톤중의 5.12g의 옥살산 이수화물을 실온에서 첨가하고, 교반하고 냉각시켰다. 여액을 5 내지 10℃로 서서히 냉각시키고, 생성된 옥살레이트 염을 여과하고, 60℃에서 건조시키고, 420ml의 아세톤에 용해시켜 정제하고, 환류 온도로 가열하고, 교반하여 투명한 용액을 수득하고, 차콜처리하고, 잔사 부피가 75ml가 될 때까지 증류시키고, 5 내지 10℃로 서서히 냉각시키고, 생성된 고형물을 여과하고, 60℃에서 건조시켜 (S)-(+)-1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴의 옥살산 염을 수득하였다.
건조 중량: 9.4g
[α]D=+13.1°(c=1, 메탄올)
키랄 HPLC: R-이성질체 함량: 1.04%
HPLC에 의한 순도: 99.59%
실험 A(2)와 A(3)은 실험 A(1)과 유사한 방식으로 실시되었다. 비교 실험 A(1), A(2) 및 A(3)를 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제Re34712호인 종래 기술의 개시에 따라 수행하였다.
실험 B(1):
75ml의 DMSO중의 16g의 (S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸벤조에이트)-벤조니트릴의 용액에 19.3g의 무수 K2CO3 및 10.8g의 2,5-다이클로로니트로벤젠을 실온에서 첨가하고, 100 내지 105℃에서 15시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 750ml의 물을 약 30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 톨루엔 층을 물과 5% 수산화 나트륨 용액으로 세척하고, 산 염기 처리후 오일성 생성물을 수득하였다. 오일을 125ml의 IPA와 5ml의 물의 혼합물에서 30℃에서 용해시키고, 5.3g의 옥살산 이수화물을 첨가하고, 70 내지 75℃로 가열하고, 교반하고, 차콜처리하여 투명한 용액을 수득하고, 5 내지 10℃로 서서히 냉각시키고, 생성된 옥살레이트 염을 여과하고, 60℃에서 건조시키고, 30℃에서 140ml의 아이소프로판올과 5.6ml의 물의 혼합물에 용해시키고, 70 내지 75℃로 가열하고, 교반하여 투명한 용액을 수득하고, 5 내지 10℃로 서서히 냉각시키고, 생성된 고형물을 여과하고, 60℃에서 건조시켜 (S)-(+)-1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴의 옥살산 염을 수득하였다.
건조 중량: 13.3g
[α]D=+13.2°(c=1, 메탄올)
키랄 HPLC: R-이성질체 함량: 0.34%
HPLC에 의한 순도: 99.76%
실험 B(2)와 B(3)를 본 발명의 공정을 예시한 실험 B(1)과 유사한 방식으로 수행하였다.
상기 표 1에 제시된 자료와 실시예로부터, 본 발명의 공정에 의해 제조된 (S)-(+)-시탈로프램이 0.00 내지 0.38%의 범위의 R-이성질체를 함유하는 반면, 메탄설포닐 에스터 유도체의 종래 기술 공정에 의해 제조된 (S)-(+)-시탈로프램은 0.84 내지 1.04%의 범위의 R-이성질체를 함유함이 명확하다.

Claims (14)

  1. 염기의 존재하에서 하기 화학식 IVa의 화합물을 화학식 RX의 화합물과 반응시켜 중간체 에터 유도체인 하기 화학식 Va의 화합물을 형성하고, 이어서 고리화시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 형성함을 포함하는, 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴의 제조 방법:
    화학식 IVa
    Figure 712012002531071-pct00027
    화학식 Va
    Figure 712012002531071-pct00028
    화학식 VI
    Figure 712012002531071-pct00029
    상기에서,
    RX는
    Figure 712012002531071-pct00042
    ,
    Figure 712012002531071-pct00043
    ,
    Figure 712012002531071-pct00044
    및
    Figure 712012002531071-pct00045
    에서 선택되고,
    Z는 시아노 기이고,
    R은 NO2로 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
  2. 염기의 존재하에서 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 화학식 RX의 화합물과 반응시켜 중간체 에터 유도체인 하기 화학식 V의 화합물을 형성하고, 이어서 고리화시켜 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴을 형성함을 포함하는, 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴의 제조 방법:
    화학식 V
    Figure 712012002531071-pct00030
    상기에서,
    RX는
    Figure 712012002531071-pct00046
    ,
    Figure 712012002531071-pct00047
    ,
    Figure 712012002531071-pct00048
    및
    Figure 712012002531071-pct00049
    에서 선택되고,
    R은 NO2로 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    라세미 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 화학식 RX의 화합물과 반응시켜 라세미 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴을 형성하는 제조 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    (S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 화학식 RX의 화합물과 반응시켜 (S)-(+)-1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴을 형성하는 제조 방법.
  5. 제 2 항에 있어서,
    화학식 RX에서, R 기가
    Figure 112011077135728-pct00031
    이고, 이때 a, b 및 c중 하나 이상이 탄소원자 또는 헤테로원자로서 동일하거나 상이할 수 있고, P 및 Q가 NO2, CF3, CN, 할로겐, COOR9(이때, R9는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다), CHO 등과 같은 전자 당김 기인 제조 방법.
  6. 제 2 항에 있어서,
    화학식 RX의 화합물이
    Figure 112011077135728-pct00032
    의 화합물로 구성된 군에서 선택되는 제조 방법.
  7. 하기 화학식 Va의 화합물 또는 이의 산 부가 염:
    화학식 Va
    Figure 712012002531071-pct00033
    상기 식에서,
    R은 NO2로 치환된 페닐 또는 나프틸이고,
    Z는 시아노 기이다.
  8. 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 산 부가 염:
    화학식 V
    Figure 712012002531071-pct00034
    상기 식에서,
    R은 NO2로 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
  9. 염기의 존재하에서 하기 화학식 IVa의 화합물을 화학식 RX의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 Va의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IVa
    Figure 712012002531071-pct00035
    화학식 Va
    Figure 712012002531071-pct00036
    상기에서,
    RX는
    Figure 712012002531071-pct00050
    ,
    Figure 712012002531071-pct00051
    ,
    Figure 712012002531071-pct00052
    및
    Figure 712012002531071-pct00053
    에서 선택되고,
    Z는 시아노 기이고,
    R은 NO2로 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
  10. 염기의 존재하에서 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 화학식 RX의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 V의 화합물의 제조 방법:
    화학식 V
    Figure 712012002531071-pct00037
    상기에서,
    RX는
    Figure 712012002531071-pct00054
    ,
    Figure 712012002531071-pct00055
    ,
    Figure 712012002531071-pct00056
    및
    Figure 712012002531071-pct00057
    에서 선택되고,
    R은 NO2로 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
  11. 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(2-니트로-4-클로로페녹시메틸)-벤조니트릴인 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 산 부가 염:
    화학식 VIII
    Figure 112007022787197-pct00038
  12. (S)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(2-니트로-4-클로로페녹시메틸)-벤조니트릴 또는 이의 산 부가 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    (S)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(2-니트로-4-클로로페녹시메틸)-벤조니트릴의 하이드로클로라이드 염.
  14. (±)-1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴 또는 이의 전구체의 키랄 크로마토그래피 분리 없이, (S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 또는 이의 균등한 전구체로부터 50% 초과의 수율로 수득되는, 키랄 순도 99.8% 초과의 (S)-(+)-1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴(에스시탈로프램).
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