ITMI991579A1 - Metodo per la preparazione di citalopram - Google Patents

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Description

Titolo: "METODO PER LA PREPARAZIONE DI CITALOPRAM"
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione è relativa ad un metodo per la preparazione del farmaco antidepressivo ben noto Citalopram, (dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile .
Citalopram è un farmaco antidepressivo ben noto che è noto sul mercato da alcuni anni e ha la seguente struttura:
Formula I
Esso è un inibitore di riassorbimento della serotonina (5-idrossitriptamina; 5-HT) che agisce centralmente, selettivo, di conseguenza avente attività antidepressive. L'attività antidepressiva del composto è stata riportata in parecchie pubblicazioni, per esempio, J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol . & Blol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 and A. feravem, Acta Psychiatr. Acand., 1987, 75, 478-48^. Si è inoltre descritto che il composto mostra effetti nel trattamento della demenza e di disordini cerebrovascolari, documento EP-A-474580.
Il Citalopram è stato per la prima volta descritto nel documento DE 2.657.271 corrispondente al documento US 4.136.193. Questa pubblicazione di brevetto descrive la preparazione del Citalopram mediante un metodo e delinea un ulteriore metodo che può essere utilizzato per preparare il Citalopram.
Secondo il procedimento descritto, il corrispondente l-(4-fluorofenil) -1, 3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile viene messo a reagire con 3- (N,N-dimetilamino)propil cloruro in presenza di metilsoljonilmetide come agente condensante. Il materiale iniziale viene preparato dal corrispondente derivato 5-bromo dalla reazione con cianuro rameoso.
Secondo il metodo che viene indicato solo in termini generali, il citalopram può essere ottenuto mediante chiusura ad anello del composto :
Formula II
in presenza di un agente disidratante e seguente scambio del gruppo 5-bromo con il cianuro rameoso. Il materiali iniziale della Formula II viene ottenuto dal 5-bromoftalide mediante due reazioni successive di Grignard, vale a dire con rispettivamente 4-fluorofenilmagnesio cloruro e N,N-dimetilaminopropil magnesio cloruro.
Un nuovo e sorprendente metodo ed un intermedio per la preparazione del citalopram sono state descritti nel brevetto US N°4.650.884 secondo il quale un intermedio di formula
Formula III
viene sottoposto ad una reazione di chiusura ad anello mediante disidratazione con acido solforico forte al fine di ottenere citalopram. L'intermedio di formula III viene preparato dal 5-cianoftalide mediante due successive reazioni di Grignard, vale a dire rispettivamente con 4-fluorofenil magnesio alogenuro e N,N-dimetilaminopropil magnesio alogenuro.
Ulteriori procedimenti vengono descritti nelle domande di brevetto internazionale N°WO98019511, WO98019512 e WO98019513. I documenti WO98019512 e WO98019513 sono relativi a metodi in cui un 5-amino-, 5-carbossi- o 5- (sec-aminocarbonil)ftalide viene sottoposto a due reazioni di Grignard successive, chiusura ad anello e conversione del risultante · derivato 1,3diidroisobenzofurano al corrispondente composto 5-ciano, vale a dire citaloprara. La domanda di brevetto internazionale N°WO98019511 descrive un procedimento per la fabbricazione del citalopram in cui un composto {4-sostituito-2-idrossimetilfenilè-{4-fluorofenil)metanolo viene sottoposto a chiusura ad anello e il risultante 5-sostituito 1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofurano convertito al corrispondente derivato 5-ciano che viene alchilato con un (3-dimetilamino) propilalogenuro al fine di ottenere citalopram.
Infine, vengono descritti nel brevetto US N°4.943.590 metodi per preparare gli enantiomeri individuali del citalopram, dai quali appare che la chiusura ad anello dell'intermedio di Formula III possa essere effettuato attraverso un estere labile con una base .
Riguardo ai metodi indicati più sopra per la preparazione di citalopram il procedimento comprendente lo scambio del gruppo 5-bromo con il ciano non si è dimostrato molto conveniente su scala commerciale, poiché esso presenta una resa piuttosto bassa, il prodotto è impuro e in particolare è difficile separare il citalopram risultante dal corrispondente composto 5-bromo.
E' ora stato trovato che il citalopram può essere ottenuto in una resa elevata come un prodotto molto puro attraverso un nuovo procedimento catalitico in cui il 5-ciano viene scambiato per il gruppo 5-bromo o 5-cloro in 1- [3-(dimetilamino)propil]-1-(4-’fluorofenil)-1,3-diidro-isobenzofurano cosi evitando lo sviluppo esteso del vecchio procedimento di scambio di cianuro.
Di conseguenza, la presente invenzione è relativa a un nuovo metodo per la preparazione di citalopram comprendente la reazione di un composto di Formula IV
Formula IV
in cui R è Cl o Br con una fonte di cianuro, per esempio KCN, NaCN o (R'4N)CN dove R'4 indica quattro gruppi che possono essere uguali o differenti e sono scelti da idrogeno e alchile C1_6 a catena diritta o ramificata, in presenza di un catalizzatore di nichel e isolamento del corrispondente composto 5-ciano, vale a dire citalopram
Formula I
come base o suo sale farmaceuticamente accettabile.
Sotto un ulteriore aspetto l'invenzione è relativa al procedimento più sopra in cui il composto di Formula IV è 1'enantiomero S.
Sotto un ancora altro aspetto, la presente invenzione è relativa ad una composizione farmaceutica antidepressiva comprendente il citalopram fabbricato dal procedimento dell'invenzione.
Mediante il procedimento dell'invenzione il citalopram viene ottenuto come un prodotto puro in resa elevata così riducendo i procedimenti di purificazione costosi. Inoltre, la reazione può essere effettuata in solventi più convenienti, ad una temperatura bassa e ad un eccesso basso di CN<- >in confronto al procedimento di scambio di ciano noti. Il procedimento presenta vantaggi ambientali per il fatto che esso usa solo piccole quantità di elementi pesanti. Infine, questo procedimento da un prodotto cristallino migliorato che permette una facile conversione ai sali desiderati.
La fonte di cianuro utilizzata può essere qualsiasi fonte utile. Fonti preferite sono KCN, NaCN o (R'4N)CN dove R'4 è come definito più sopra. La fonte di cianuro è utilizzata in una quantità stechiometrica o in eccesso, preferibilmente vengono utilizzati 1-2 equivalenti per equivalente di materiale iniziale di Formula IV. R'4N<+ >può convenzionalmente essere (Bu)4N<+>. Il composto di cianuro è preferibilmente NaCN o KCN o Zn(CN)2.
Il catalizzatore di nichel può essere qualsiasi complesso adatto contenente Νί(0) o Ni(II) che agisce come un catalizzatore, quale Ni(PPh3)3, (σ-arile)-Ni(PPh3) 2C1, e così via. I catalizzatori di nichel e la loro preparazione vengono descritti nei documenti WO 96/11906, EP-A-613720 o EP-A-384392.
In una forma di realizzazione dell'invenzione la reazione viene effettuata in presenza di una quantità catalitica di Cu<+ >o Zn<2+>.·
In una forma di realizzazione particolarmente preferita un complesso di nichel (0) viene preparato in situ prima della reazione di cianazione mediante riduzione di un precursore di nichel (II) quale NÌCI2 o NiBr2 con un metallo, quale zinco, magnesio o manganese in presenza di un eccesso di leganti di complesso, preferibilmente trifenilfosfina.
Il catalizzatore di Ni è convenzionalmente utilizzato in una quantità di 0,5-10, preferibilmente 2-6, più preferibilmente circa 4-5 mol%.
Le quantità catalìtiche di .Cu<+ >e Zn<2+>, rispettivamente, significano quantità stechiometriche quali 0,1-5, preferibilmente 1-3 eq.%. Può essere utilizzata qualsiasi fonte convenzionale di Cu<+ >e Zn<2+>. Cu<+ >è preferibilmente utilizzato nella forma di Cui e Zn<2+ >è convenzionalmente utilizzato come sale Zn(CN)2 o formato in situ mediante riduzione di un composto di nichel (II) utilizzando zinco .
In una forma di realizzazione dell'invenzione, R è cloro.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita dell'invenzione un composto di Formula IV in cui R è Cl viene messo a reagire con NaCl o KCN in presenza di un Ni(PPh3)3 che è preferibilmente preparato in situ come descritto più sopra.
L'intermedio di Formula IV in cui R è bromo o cloro può essere preparato da bromo- e cloroftalide, rispettivamente, come descritto nel documento DE2657271 e nel corrispondente US 4.136.193.
La reazione può essere effettuata in un qualsiasi solvente conveniente, preferibilmente, acetonitrile, propionitrile, THF ed etilacetato .
Altre condizioni di reazione, solventi, e cosi via sono condizioni convenzionali per tali reazioni e possono facilmente essere determinate da una persona esperta nella tecnica.
Il composto di Formula I generale può essere utilizzato come base libera o come un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile. Come sali di addizione acida, possono essere impiegati quei sali formati con acidi organici e inorganici. Esempi di tali sali organici sono quelli con acido maleico, fumarico, benzoico, ascorbico, succinico, ossalico, bismetilenesalicilico, metansolfonico, etandisolfonico, acetico, propionico, tartarico, salicilico, citrico, gluconico, lattico, malico, mandelico, cinnamico, citraconico, aspartico, stearico, paimitico, itaconico, glicolico, p-aminobenzoico, glutamico, benzensolfonico e teofillinacetico, nonché 8-aloteofilline, per Esempio 8-bromoteofillina. Esempi di tali sali inorganici sono quelli con acidi cloridrico, bromidrico, solforico, solfammico, fosforico e nitrico.
I sali di addizione acida dei composti possono essere preparati mediante i metodi noti nella tecnica. La base viene messa a reagire con la quantità calcolata di acido in un solvente miscibile in acqua, quale acetone o etanolo, con isolamento seguente del sale mediante concentrazione e raffreddamento, o con un eccesso dell'acido in un solvente immiscibile in acqua, quale etiletere, etilacetato, o diclorometano, con il sale che si separa spontaneamente .
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere somministrate in un qualsiasi modo adatto e in qualsiasi forma adatta, per esempio per via orale nella forma di compresse, capsule, polveri o sciroppi, o per via parenterale nella forma di soluzioni sterili usuali per iniezioni.
Le formulazioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere preparate mediante metodi convenzionali nella tecnica. Per esempio, le compresse possono essere preparate miscelando l'ingrediente attivo con audiuvanti e/o diluenti ordinari e in seguito pressando la miscela in una macchina per compresse convenzionale. Esempi di audiuvanti o diluenti comprendono: amido di mais, amido di patate, talco, stearato di magnesio, gelatina, lattosio, gomme e simili. Può essere impiegato qualsiasi altro audiuvante o additivo coloranti, aroma, conservanti e così via a èondizione che essi siano compatibili con gli ingredienti attivi.
Le soluzioni per iniezioni possono essere preparate sciogliendo l'ingrediente attivo e i possibili additivi in una parte del solvente per iniezione, preferibilmente acqua sterile, regolando la soluzione al volume desiderato, mediante sterilizzazione della soluzione e riempimento di ampolle o fiale adatte. Qualsiasi additivo adatto convenzionalmente impiegato nella tecnica può essere aggiunto, quali agenti di tonicità, conservanti, antiossidanti, e così via.
Esempi
L'invenzione viene inoltre illustrata mediante gli esempi seguenti.
Esempio 1
Citalopram, ossalato
Sotto una atmosfera di azoto, una miscela di NiCl2 (0,077g, 0,006 mol) e trìfenilfosfina (0,63 g, 0,0024 mol) in acetonitrile (50 mi) viene scaldata a riflusso per 45 minuti. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente si aggiunge polvere di zinco (0,39 g, 0,006 mol) e si agita per 15 minuti prima di aggiungere una soluzione di 1- (4'-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropil)-5-cloroftalano (5,0 g, 0,015 mol) in acetonitrile (25 mi). Dopo aver agitato per ulteriori 10 minuti, si aggiunge NaCN (0,32 g, 0,0065 mol) e la reazione viene riscaldata a riflusso per tutta la notte, raffreddata, diluita con dietiletere, e poi filtrata attraverso celite. il filtrato viene lavato con salamoia, essiccato (MgSO4) e concentrato sotto pressione ridotta. Il residuot❖iene sciolto in acetone (50 mi) e si aggiunge con agitazione una soluzione di acido ossalico (1,35 g, 0,015 mol) in acetone (10 mi). Il citalopram ossalato viene isolato mediante filtrazione, poi ricristallizzato da etanolo e essiccato sottovuoto a puro citalopram, ossalato (3,4 g, 55%).

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di citalopram comprendente la reazione di un composto di Formula IV
    Formula IV in cui R è CI o Br con una fonte di cianuro in presenza di un catalizzatore di nichel e isolamento del corrispondente composto 5-ciano, vale a dire citalopram.
    Formula I come base o suo sale farmaceuticamente accettabile.
  2. 2. Metodo della rivendicazione 1, in cui R è cloro.
  3. 3. Metodo della rivendicazione 1 o 2 in cui la fonte di cianuro è KCN, NaNC, Zn(CN)2 o (R'4N)CN dove R'4 indica quattro gruppi che possono essere uguali o differenti e sono scelti da Idrogeno o alchile C1_6 a catena diritta o ramificata.
  4. 4. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 in cui la fonte di cianuro è NaCN o KCN.
  5. 5. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4 in cui il catalizzatore di nichel è Ni(PPh3)3 o (σ-aril)-Ni(PPh2)2C1.
  6. 6. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5 in cui il catalizzatore di nichel è un complesso di nichel (0) preparato in situ prima della reazione di cianazione mediante riduzione di un precursore di nichel(II) quale NiCl2 mediante un metallo, quale zinco, magnesio o manganese in presenza di un eccesso dei leganti del complesso.
  7. 7. Metodo della rivendicazione 6, in cui il precursore di nichel (II) è NiCl2, il metallo è zinco, e i leganti del complesso sono trifenilfosfine.
  8. 8. Metodo della rivendicazione 1 in cui un composto di Formula IV in cui R è CI viene messo a reagire con NaCN o KCN in presenza di un catalizzatore di Ni(PPh3)3.
  9. 9. Metodo della rivendicazione 10 in cui il Ni(PPh3)3 è preparato in situ prima della reazione di cianazione mediante riduzione di NiCl2 mediante zinco, in presenza di un eccesso dei leganti del complesso trifenilfosfina.
  10. 10. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-9, in cui la reazione viene effettuata in presenza di una quantità catalitica di Cu<+>, preferibilmente nella forma di Cui.
  11. 11. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-9, in cui la reazione viene effettuata in presenza di' una quantità catalitica di Zn<z+>.
  12. 12. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-11, in cui il composto di Formula IV è 1'enantiomero S.
  13. 13. Composizione farmaceutica antidepressiva comprendente il citalopram fabbricato mediante il procedimento di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-12.
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