CZ292174B6 - Způsob výroby citalopramu - Google Patents
Způsob výroby citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292174B6 CZ292174B6 CZ2001319A CZ2001319A CZ292174B6 CZ 292174 B6 CZ292174 B6 CZ 292174B6 CZ 2001319 A CZ2001319 A CZ 2001319A CZ 2001319 A CZ2001319 A CZ 2001319A CZ 292174 B6 CZ292174 B6 CZ 292174B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nickel
- process according
- compound
- formula
- citalopram
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- -1 5-cyano compound Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical class C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-purinyl)acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2 HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)OC(=O)C2=C1 GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N Citalopram Oxalate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950003769 acefylline Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- UQPSGBZICXWIAG-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide;trihydrate Chemical compound O.O.O.Br[Ni]Br UQPSGBZICXWIAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/22—Organic complexes
- B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
- B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
- B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
- B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/84—Metals of the iron group
- B01J2531/847—Nickel
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Zp sob v²roby citalopramu, kter² spo v v tom, e se nech reagovat slou enina obecn ho vzorce IV, kde R znamen atom chloru nebo bromu, se zdrojem kyanidu v p° tomnosti katalyz toru na b zi niklu a izoluje se odpov daj c 5-kyanoslou enina, to znamen citalopram vzorce I ve voln form nebo ve form farmaceuticky p°ijateln soli.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká citalopramu, l-[3-(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5izobenzofurankarbonitrilu, který je známou antidepresivní látkou.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je známá antidepresivní látka, která se běžně dodává již několik let a je možno ji
(I)·
Jde o selektivní inhibitor zpětného příjmu serotoninu, to znamená 5-hydroxytryptaminu, 5-HT, s centrálním účinkem, který má antidepresivní účinnost. Antidepresivní účinnost této látky byla popsána v řadě publikací, například v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75,478-486. Dále bylo prokázáno podle EP-A474 580, že uvedená látka má také příznivé účinky na demenci a na cerebrovaskulámí poruchy.
Citalopram byl nejprve popsán v DE 26 57 271, jemuž odpovídá US 4 136 193. Tyto patentové spisy popisují jeden zmožných způsobů výroby citalopramu a navrhují další postup, rovněž použitelný pro výrobu této látky.
Popsaný postup spočívá vtom, že se odpovídající l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí látka se připraví zodpovídajícího 5bromovaného derivátu reakcí s kyanidem měďným.
Podle postupu, který je v uvedených patentových spisech pouze obecně navrhován, je možno citalopram připravit také uzavřením kruhu ve sloučenině vzorce II
(Π) v přítomnost dehydratačního činidla s následnou výměnou atomu bromu v poloze 5 za kyanoskupinu při použití kyanidu měďného. Výchozí látka obecného vzorce II se připravuje z 5bromfitalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, to znamená působením 4fluorfenylmagneziumchloridu a pak N,N-dimethylaminopropylmagneziumchloridu.
Nový a neočekávaný způsob výroby citalopramu je spolu s novým meziproduktem popsán v US 4 650 884. Podle tohoto patentového spisu se v meziproduktu vzorce III
(ΠΙ) uzavře kruh dehydratací působením silného roztoku kyseliny sírové, čímž se získá citalopram. Meziprodukt vzorce III se připravuje z 5-kyanoftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, to znamená působením 4-fluorfenylmagneziumhalogenidu a N,Ndimethylaminopropylmagneziumhalogenidu.
Další postupy byly popsány v mezinárodních patentových přihláškách WO 98 019 511, WO 98 019 512 a WO 98 019 513. Mezinárodní přihlášky WO 98 019 512 a WO 98 019 513 popisují postupy, při nichž se 5-amino-, 5-karboxy- nebo 5-(sek.aminokarbonyl)ftalid podrobí dvěma po sobě následujícím Grignardovým reakcím, uzávěru kruhu a přeměně výsledného 1,3— dihydroizobenzofuranového derivátu na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená citalopram. V mezinárodní patentové přihlášce WO 98 019 511 se popisuje způsob výroby citalopramu, při němž se 4-substituovaný 2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl)methanolový derivát podrobí uzávěrku kruhu a výsledný 5-substituovaný l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, kteiý se pak alkyluje působením (3-dimethylaminu)propylhalogenidu za získání citalopramu.
Konečně způsoby výroby jednotlivých enantiomerů citalopramu jsou popsány v US 4 943 590. Z tohoto patentového spisu je také zřejmé, že uzávěr kruhu v meziproduktu vzorce III je možno uskutečnit přes labilní ester působením báze.
Pokud jde o svrchu popsané postupy, bylo prokázáno, že při výrobě citalopramu má způsob, při němž dochází k výměně atomu bromu v poloze 5 za kyanoskupinu některé nevýhody v průmyslovém měřítku vzhledem k tomu, že výtěžek je poměrně nízký, produkt má nízkou čistotu a současně je obtížné izolovat výsledný citalopram od odpovídajícího 5-bromovaného derivátu.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno připravit s vysokým výtěžkem a s vysokou čistotou novým katalytickým postupem, při němž dochází k náhradě 5-halogenu v 1[3-(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l ,3-dihydro-5-izobenzofuran za 5-kyanoskupinu, čímž je možno se vyvarovat pracného zavádění kyanoskupiny při známých postupech.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IV
(IV), kde R znamená Cl nebo Br, se zdrojem kyanidu, například KCN, NaCN nebo (R'4N)CN, kde R'4 znamená 4 skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku a Cl-C6alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu s následnou izolací odpovídající 5-kyanosloučeniny, to znamená citalopramu vzorce I
(I) ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
Podle dalšího provedení se vynález týká svrchu uvedeného postupu, v němž se užije sloučenina vzorce IV ve formě S-enantiomeru.
Vynález se týká také farmaceutického prostředku s antidepresivním účinkem, který obsahuje citalopram, připravený způsobem podle vynálezu.
Způsobem podle vynálezu se citalopram získá jako velmi čistý produkt ve vysokém výtěžku, takže není zapotřebí použít nákladné čisticí postupy. Mimo to je reakci možno uskutečnit ve výhodnějších rozpouštědlech, při nižších teplotách a při nižším přebytku skupin CN ve srovnání se známými postupy. Způsob má tu výhodu z hlediska životního prostředí, že se užívá pouze malých množství těžkých kovů. Konečně má produkt, získaný tímto způsobem krystalickou strukturu, takže je možno jej snadno převést na požadované soli.
Zdrojem kyanidové skupiny může být jakýkoliv vhodný zdroj. Výhodnými zdroji jsou KCN, NaCN nebo (R'4N)CN, kde R'4 má svrchu uvedený význam. Zdroj kyanidové skupiny se užije ve stechiometrickém množství nebo v přebytku, s výhodou se užijí 1 až 2 ekvivalenty na 1 ekvivalent výchozí látky obecného vzorce IV. Skupina R'4N+ je s výhodou (Bu^bT. Kyanidovou sloučeninou je s výhodou NaCN nebo KCN nebo Zn(CN)2.
-3CZ 292174 B6
Katalyzátorem na bázi niklu může být jakýkoliv komplex, jaký obsahuje Ni(0) nebo Ni(II), který působí jako katalyzátor, například Ni(PPh3)3, (a-aryl)-Ni(PPh3)2Cl a podobně (Ph znamená fenyl). Katalyzátory na bázi niklu a jejich příprava byly popsány v dokumentech WO 96/11 906, EP-A-613 720 nebo EP-A-384 392.
Podle jednoho z možných provedení se reakce uskuteční v přítomnosti katalytického množství Cu+ nebo Z2+.
Ve zvláště výhodném provedení se komplex na bázi niklu(O) připraví in šitu před kyanací redukcí 10 prekurzoru na bázi niklu(II), například chloridu nebo bromidu nikelnatého působením kovu, například zinku, hořčíku nebo manganu v přítomnosti přebytku komplexního ligandu, s výhodou trifenylfosfinu.
Katalyzátor na bázi niklu se obvykle užívá v množství 0,5 až 10, s výhodou 2 až 6 a zvláště 4 až 15 5 % molámích.
Katalytické množství Cu+ a Zn2+ znamená stechiometrické množství, například 0,1 až 5, s výhodou 1 až 3 % ekvivalentních. Je možno použít jakýkoliv běžný zdroj uvedených iontů. Jde například o jodid měďný a kyanid zinečnatý, který je možno vytvořit in šitu redukcí sloučenin, 20 obsahujících nikl(II).
V jednom z výhodných provedení se užije sloučenina vzorce IV, v níž R znamená atom chloru.
Ve zvláště výhodném provedení se postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce IV, v němž 25 R znamená atom chloru, nechá reagovat s NaCN nebo KCN v přítomnosti Ni(PPh3)3, který se s výhodou připraví in šitu, tak jak bylo popsáno svrchu.
Meziprodukt obecného vzorce IV, v němž R znamená atom bromu nebo chloru, je možno připravit z bromftalidu a chlorftalidu způsobem podle DE 26 57 271 a odpovídajícího 30 US 4 136 193.
Reakci je možno uskutečnit v jakémkoliv vhodném rozpouštědle, s výhodou acetonitrilu, propionitrilu, THF (tetrahydrofuranu) a ethylacetátu.
Další reakční podmínky, rozpouštědla a podobně snadno stanoví každý odborník.
Sloučenina vzorce I může být použita ve volné formě nebo ve formě svých farmaceutických přijatelných adičních solí s kyselinami. Je možno použít adiční soli s anorganickými i organickými kyselinami. Jako příklady organických kyselin je možno uvést kyseliny maleinovou, 40 fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofýlinoctovou, je možno užít také 8-halogentheofyliny, jako 8-bromtheofylin. Příkladem 45 anorganických kyselin mohou být kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfamová, fosforečná a dusičná.
Adiční soli citalopramu s kyselinami je možno připravit známými postupy. Volná látka se nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například 50 v acetonu nebo ethanolu, vzniklá sůl se izoluje zahuštěním roztoku a jeho zchlazením nebo je možno přidat přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, například v ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, čímž dojde k samovolnému oddělení požadované soli.
-4CZ 292174 B6
Farmaceutické prostředky s obsahem sloučeniny vzorce I je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně, obvykle ve formě sterilních roztoků pro injekce.
Farmaceutické prostředky je možno připravit obvyklými postupy. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje v běžném tabletovacím stroji. Jako příklad pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno užít i jakoukoliv jinou pomocnou látku, jako barvivo, aromatickou látku, konzervační prostředek a podobně, pokud jsou tyto látky kompatibilní s účinnou látkou.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit rozpuštěním účinné látky a přidáním dalších složek do části použitého rozpouštědla, s výhodou sterilní vody s následnou úpravou roztoku na požadovaný objem, jeho sterilizací a naplněním do ampulí nebo lahviček. Je možno přidat další složky, jako antioxidační látky, konzervační látky, prostředky pro úpravu osmotického tlaku apod.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícím příkladem, který však nemá sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1
Citalopramoxalát
V dusíkové atmosféře se zahřívá směs 0,077 g, 0,006 mol NiCl2 a 0,63 g, 0,0024 mol trifenylfosfinu v 50 ml acetonitrilu na teplotu varu pod zpětným chladičem celkem 45 minut. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá 0,39 g, 0,006 mol práškového zinku a směs se 15 minut míchá, načež se přidá roztok 5,0 g, 0,015 mol l-(4'-fluorfenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl}-5chlorftalanu ve 25 ml acetonitrilu. Směs se míchá ještě 10 minut a pak se přidá 0,32 g, 0,0065 mol NaCN a reakční směs se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zředí diethyletherem a zfiltruje přes celit. Filtrát se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 50 ml acetonu a za míchání se přidá roztok 1,35 g, 1,015 mol kyseliny šťavelové v 10 ml acetonu. Citalopram oxalát se izoluje filtrací, nechá překrystalovat z ethanolu a usuší ve vakuu, ve výtěžku 55 % se získá 3,4 g produktu.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby citalopramu, v y z n a č u j í c í se t í m , že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV), kde R znamená atom chloru nebo bromu,Me znamená methyl, se zdrojem kyanidu v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu a izoluje se odpovídající 5-kyanosloučenina, to znamená citalopram vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce IV, v němž R znamená atom chloru.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako zdroj kyanidu užije KCN, NaCN, Zn(CN)2 nebo (R'4N)CN, kde R'4 znamená 4 skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku, a Cl-C6alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
- 4. Způsob podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že se jako zdroj kyanidu užije NaCN nebo KCN.
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi niklu užije Ni(P(fenyl)3)3 nebo (a-aryl)-Ni(P-fenyl)2Cl.
- 6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi niklu užije komplex niklu(O), připravený in šitu před kyanační reakcí redukcí prekurzoru s obsahem niklu(II), například chloridu nikelnatého působením kovu, jako zinku, hořčíku nebo manganu v přítomnosti přebytku komplexních ligandů.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako prekurzor dvojmocného niklu užije chlorid nikelnatý, redukce se provádí působením zinku a jako komplexní ligandy se užijí trifenylfosfiny.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, v němž R znamená atom chloru, nechá reagovat s NaCN nebo KCN v přítomnosti Ni(Pfeny 1)3 jako katalyzátoru.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se Ni(P(fenyl)3)3 připraví in šitu před kyanační reakcí redukcí chloridu nikelnatého působením zinku v přítomnosti přebytku trifenylfosfínu jako komplexních ligandů.
- 10. Způsob podle některého z nároků laž9, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti katalytického množství Cu+, s výhodou Cul.
- 11. Způsob podle některého z nároků laž9, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti katalytického množství Zn2+.
- 12. Způsob podle některého z nároků lažll, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV užije ve formě svého S-enantiomeru.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA199900921 | 1999-06-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2001319A3 CZ2001319A3 (en) | 2001-05-16 |
CZ292174B6 true CZ292174B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=8099044
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2001319A CZ292174B6 (cs) | 1999-06-25 | 1999-11-19 | Způsob výroby citalopramu |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6750358B2 (cs) |
EP (1) | EP1105382B1 (cs) |
JP (1) | JP3389571B2 (cs) |
KR (1) | KR100491369B1 (cs) |
CN (1) | CN1129593C (cs) |
AR (1) | AR020573A1 (cs) |
AT (3) | ATE213237T1 (cs) |
AU (2) | AU1374800A (cs) |
BG (1) | BG106190A (cs) |
BR (1) | BR9917367A (cs) |
CA (1) | CA2290125C (cs) |
CH (1) | CH691304A5 (cs) |
CZ (1) | CZ292174B6 (cs) |
DE (2) | DE19983486C2 (cs) |
DK (1) | DK1105382T3 (cs) |
EA (1) | EA002661B1 (cs) |
ES (1) | ES2172356T3 (cs) |
FI (1) | FI108538B (cs) |
GB (1) | GB2354240B (cs) |
HK (1) | HK1047745B (cs) |
HU (1) | HUP0103417A3 (cs) |
IL (1) | IL145960A0 (cs) |
IS (1) | IS5862A (cs) |
IT (1) | ITMI991579A1 (cs) |
MX (1) | MXPA01010986A (cs) |
NO (1) | NO20010318L (cs) |
NZ (1) | NZ514982A (cs) |
PL (1) | PL345971A1 (cs) |
PT (1) | PT1105382E (cs) |
SE (1) | SE516689C2 (cs) |
SI (1) | SI1105382T1 (cs) |
SK (1) | SK18412001A3 (cs) |
TR (1) | TR200103700T2 (cs) |
UA (1) | UA62023C2 (cs) |
WO (1) | WO2000011926A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200108855B (cs) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1140886E (pt) | 1998-12-23 | 2003-08-29 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
ES2195554T5 (es) | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
TR200401456T1 (tr) | 1999-10-25 | 2005-04-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için yöntem. |
ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
AU778751B2 (en) | 1999-12-28 | 2004-12-16 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
ATE253568T1 (de) | 1999-12-30 | 2003-11-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
WO2001051477A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-07-19 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
PL360110A1 (en) | 2000-03-13 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 5−置換された1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
CZ20023406A3 (cs) * | 2000-03-16 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
IL148525A0 (en) * | 2000-07-06 | 2002-09-12 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
IL144817A0 (en) * | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
CA2360303C (en) * | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
EP1181272B1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-08-28 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
CA2435925A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
PL372133A1 (en) * | 2001-03-09 | 2005-07-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of citalopram |
TR200400189T2 (tr) * | 2001-07-31 | 2004-12-21 | H.Lundbeck A/S | Esitalopram içeren kristal yapılı bileşim. |
WO2003057132A2 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
PE20040991A1 (es) | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
AU2003223105A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
EP1486492A3 (en) * | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
JP2006008603A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
DE05815687T1 (de) | 2004-08-23 | 2007-10-18 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Verfahren zur herstellung von citalopram und enantiomeren |
WO2006103550A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide |
TWI347942B (en) | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
EP2017271A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-21 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of escitalopram |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1143702A (cs) | 1965-03-18 | |||
GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
CA2010159A1 (en) | 1989-02-21 | 1990-08-21 | James J. Maul | Cyanation of haloaromatics utilizing catalysts generated in situ starting with nic1 or nic1 6h 0 |
US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
DE19706648A1 (de) | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen |
DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
JP3813820B2 (ja) | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
EA002977B1 (ru) | 1998-10-20 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
PT1140886E (pt) | 1998-12-23 | 2003-08-29 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
DE10015280A1 (de) | 1999-03-29 | 2001-01-04 | Nissan Chemical Ind Ltd | Verfahren zur Herstellung von Benzonitrilverbindungen |
ES2195554T5 (es) | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
CA2360303C (en) | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
EP1181272B1 (en) | 2000-12-28 | 2002-08-28 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
-
1999
- 1999-07-15 IT IT1999MI001579A patent/ITMI991579A1/it unknown
- 1999-11-19 CN CN99816768A patent/CN1129593C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 AU AU13748/00A patent/AU1374800A/en active Pending
- 1999-11-19 AU AU2001100433A patent/AU2001100433B4/en not_active Ceased
- 1999-11-19 EP EP99968206A patent/EP1105382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 MX MXPA01010986A patent/MXPA01010986A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 NZ NZ514982A patent/NZ514982A/xx unknown
- 1999-11-19 DE DE19983486T patent/DE19983486C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 SI SI9930039T patent/SI1105382T1/xx unknown
- 1999-11-19 CZ CZ2001319A patent/CZ292174B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 AT AT99968206T patent/ATE213237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 WO PCT/DK1999/000643 patent/WO2000011926A2/en active IP Right Grant
- 1999-11-19 GB GB0101508A patent/GB2354240B/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 IL IL14596099A patent/IL145960A0/xx unknown
- 1999-11-19 EA EA200101071A patent/EA002661B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 UA UA2001117897A patent/UA62023C2/uk unknown
- 1999-11-19 DK DK99968206T patent/DK1105382T3/da active
- 1999-11-19 DE DE69900891T patent/DE69900891D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 TR TR2001/03700T patent/TR200103700T2/xx unknown
- 1999-11-19 HU HU0103417A patent/HUP0103417A3/hu unknown
- 1999-11-19 ES ES99968206T patent/ES2172356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 KR KR10-2001-7013971A patent/KR100491369B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 BR BR9917367-0A patent/BR9917367A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 PL PL99345971A patent/PL345971A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-11-19 CH CH00307/01A patent/CH691304A5/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 PT PT99968206T patent/PT1105382E/pt unknown
- 1999-11-19 JP JP2000567065A patent/JP3389571B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 AT AT0904099A patent/AT409960B/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 SK SK1841-2001A patent/SK18412001A3/sk unknown
- 1999-11-22 CA CA002290125A patent/CA2290125C/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-21 AR ARP000103080A patent/AR020573A1/es unknown
-
2001
- 2001-01-19 NO NO20010318A patent/NO20010318L/no unknown
- 2001-01-24 SE SE0100194A patent/SE516689C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 FI FI20010154A patent/FI108538B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 IS IS5862A patent/IS5862A/is unknown
- 2001-03-13 AT AT0018501U patent/AT4366U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 ZA ZA200108855A patent/ZA200108855B/xx unknown
- 2001-11-06 US US10/012,025 patent/US6750358B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 BG BG106190A patent/BG106190A/xx unknown
-
2002
- 2002-12-24 HK HK02109330.8A patent/HK1047745B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ292174B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
CZ292198B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
US6426422B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
CZ292992B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051119 |